Коррекция костно-метаболических нарушений у больных псориатическим артритом

КАСИМОВА, СУРАЯ ГЕЙЗАЛИЕВНА

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Коррекция костно-метаболических нарушений у больных псориатическим артритом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

КАСИМОВА, СУРАЯ ГЕЙЗАЛИЕВНА Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Коррекция костно-метаболических нарушений у больных псориатическим артритом

КАСИМОВА СУРАЯ ГЕЙЗАЛИЕВНА

КОРРЕКЦИЯ КОСТНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ

14.01.10 - кожные и венерические болезни 14.01.22-ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 ШР 20П

Москва-2011

4840419

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Баткаев Эдгем Абдулахатович доктор медицинских наук, профессор Бадокин Владимир Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шарова Наталья Михайловна доктор медицинских наук, профессор Торопцова Наталья Владимировна

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится "_" _ 2011г. в 14.00 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.10 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» по адресу: 117997, г.Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ.

Автореферат разослан "_"_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор И.В. Хамаганова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

В настоящее время псориаз является одной из наиболее актуальных и сложных проблем современной научной и практической дерматологии, что связано не только с высокой распространенностью заболевания среди населения, неясностью этиологии, но и с увеличением инвалидизирующих форм (Шарапова Г.Я. и соавтор, 1993; Владимиров В.В., 1997; Нестеров П.Н., 1997; Юцковский А.Д., 1999; Шилов В.Н.,2001; Johnston Л., Arnadottir S., Gudjonsson J. E., 2009).

В последние десятилетия многие исследователи рассматривают псориаз как системное заболевание (Шахмейстер И.Я., 1996; Хилаль Э.А., 1997; Бадокин В.В., 1998; Свистунов И.В., 1998; Филимонкова Н.Н., 2001; Nair R.P., Ding J., Callis-Duffm К. 2008), при котором поражается не только кожа, но и развиваются патологические изменения в различных органах и системах.

По данным ряда авторов (Morii H., Ohashi Y., Taketani Y. et al.,

2003) y 12-15% больных псориазом возникают прогрессирующие изменения суставов в виде псориатического артрита, одной из наиболее тяжелых и инвалидизирующих форм этого дерматоза (Pi M., Quarles LD.

2004). При прогрессирующем течении псориатического артрита наблюдаются выраженные изменения костной ткани (Meunier PJ, Roux С, Seeman E, Ortolani S, 2004). Механизмы, лежащие в основе остеолиза костной ткани при псориатическом артрите до конца еще не выяснены. По данным ряда исследований у пациентов с псориатическим артритом наблюдается повышение количества циркулирующих предшественников остеокластов. Известно (Warren RB, Smith RL et al., 2009), что псориатический артрит может протекать по типу moho-, олигоартрита, полиартирита, приобретая характер тяжелого деструктивного артрита или злокачественной его формы с поражением внутренних органов. Костно-

суставной синдром может развиваться параллельно кожному процессу или, напротив, может являться манифестацией псориатического процесса (Stafford L., Youssef P.P.,2002).

Тем не менее, состояние костной активности воспалительного процесса суставов, взаимосвязь костно-суставного синдрома с тяжестью и распространенностью патологического кожного процесса недостаточно изучены (Reginster J.Y., Seeman Е., De Vernejoul М.С., 2005).

В последние годы предложено новые методы лечения псориатического артрита, однако, они не всегда достаточно эффективны и безопасны, в процессе их применения нередко возникают серьезные побочные и действия и осложнения (Valdimarsson Н., et al., 2007). На современном этапе не разработаны вопросы медикаментозной остеокоррекции, способной предотвратить появление и развитие прогрессирования остеопороза у больных псориатическим артритом. Поэтому актуальна разработка подходов к оценке активности суставного синдрома и состояния костной ткани, поиск новых методов их коррекции. В частности исследования костного ремоделирования по уровню остеокальцина, который является одним из специфических маркеров костного метаболизма (Агабабова Э.Р. и соавт., 1997; Ritchlin С., 2006) и определения костной резорбции с помощью маркеров В-Cross Laps.

Цель исследования: Разработать критерии ранней диагностики костно-метаболических нарушений у больных псориатическим артритом и методы их медикаментозной коррекции.

Задачи исследования:

1. Оценить тяжесть течения псориаза (PASI) и активность костно-суставного синдрома, их взаимосвязь с длительностью патологического процесса, возрастом и полом больных, а также предшествующим лечением.

2. Изучить влияние бивалоса на минеральную плотность кости у больных псориатическим артритом с использованием ультразвуковой денситометрии, рентгенографии.

3. Изучить динамику уровня специфического белка остеокальцина и маркера B-Cross Laps у больных с проявлениями псориатического артрита при лечении бивалосом.

4. Определить клиническую эффективность препарата Бивалос при комплексном лечении больных псориатическим артритом.

Научная новизна.

Выявлена определенная специфичность нарушений метаболизма костной ткани у больных псориазом с явлениями псориатического артрита по показателям специфического белка остеокальцина и маркера B-Cross Laps. Определена корреляция активности костно-суставного синдрома, тяжести кожного воспалительного процесса с длительностью заболевания, возрастом и полом больных. Разработаны новые патогенетически значимые подходы к нормализации метаболических нарушений костной ткани у больных псориазом. Применение бивалоса стимулировало образование костной ткани, репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена, уменьшало резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности. После проведенного лечения по данным рентгенографии и ультразвуковой денситометрии наблюдалось достоверно значимое повышение минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Практическая значимость.

Выявлены факторы риска развития остеопороза у больных псориазом при оценке состояния костной резорбции, минеральной плотности кости и уровня остеокальцина. Разработан высокоэффективный и безопасный комплексный метод лечения больных псориазом с поражением суставов, включающий применение метотрексата и бивалоса.

Внедрение результатов работы. Практическая значимость состоит в том , что на основании клинико-лабораторных данных разработан и внедрен в практическое здравоохранение обоснованный метод терапии псориатического артрита препаратом «Бивалос». Предложенный метод используется в лечении больных псориатическим артритом в ГКБ №14 им. В.Г. Короленко и используются на циклах ОУ и ТУ последипломной подготовки дерматологов на кафедре дерматовенерологии и косметологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на XII, XIII междисциплинарных симпозиумах «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (Москва, 2007,2008). Положения, выносимые на защиту:

Остеопороз у больных псориазом ассоциируется с высокой активностью костно-суставного синдрома, длительностью течения псориатического процесса, возрастом и полом больных.

Развитие остеопенического синдрома у больных псориазом обусловлено снижением уровня специфического белка остеокальцина, уменьшением минеральной плотности ткани и увеличением концентрации маркеров B-Cross laps.

Бивалос оказывает нормализующее влияние на метаболизм костной ткани у больных псориазом, значительно улучшает Т- и Z-критерии.

Лечение бивалосом в комбинации с метотрексатом приводит к значительному снижению клинических проявлений псориатического артрита (боль, утренняя скованность, отечность, число болезненных суставов, количество воспаленных суставов и др.).

Применение бивалоса снижает риск негативного влияния метотрексата на состояние метаболизма костной ткани у больных псориазом с проявлениями артрита.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практически х рекомендация, списка литературы. Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, включает 14 рисунков и 19 таблиц. Указатель литературы содержит 209 источников, из них 38 - отечественных и 171 -зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Общая характеристика больных.

Под нашим наблюдением с 2005 по 2008 гг. в городской

клинической больнице №14 им. В.Г. Короленко находилось 103 больных псориазом с проявлениями псориатичсского артрита (Г1А). Диагноз псориатического артрита устанавливался на основании диагностических критериев, разработанных отечественными ревматологами (Бадокин В.В., 2003).

Все больные были разделены на 2 группы. В первую группу вошли пациенты, которые получали лечение препаратами бивалос и метотрексат. Во вторую группу включены больные, получившие терапию метотрексатом.

2. Методы исследования.

2.1. Общеклинические методы обследования

При изучении анамнеза и данных объективного исследования, уточнялись первичные проявления заболевания и первичная диагностика, факторы, непосредственно предшествующие заболеванию, взаимоотношения основных синдромов, последовательность вовлечения в патологический процесс суставов и позвоночника.

Особенно тщательно анализировался суставной синдром, в частности локализация воспалительного процесса, симметричность поражения, наличие экссудативного компонента в пораженных

суставах и параартикулярных явлений, характер деформаций и их направленность, функция опорно-двигательного аппарата. Оценка функционального статуса больного производилась с помощью опросника состояния здоровья HAQ и по следующим показателям:

1. интенсивность боли;

2. длительность утренней скованности (мин);

3. выраженность утренней скованности (мм);

4. глобальная оценка активности заболевания пациентом (ВАШ, мм);

5. глобальная оценка активности заболевания врачом (ВАШ, мм);

6. число болезненных суставов (ЧБС);

7. число воспаленных суставов (ЧВС).

Количественная и качественная оценка болевого синдрома производилась с применением визуальной аналоговой шкалы боли (ВАШЕ). Оценку болевого синдрома проводили на 1, 6, 12 месяцы терапии. Эффективность терапии также оценивалась с помощью критериев ответа на терапию псориатического артрита - PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Одним из критериев оценки терапии использовали критерии, предложенные Американской коллегией ревматологов - ACR20, ACR50 и ACR70 (Brockbanr J.E. et al., 2001). Для оценки тяжести кожных проявлений и динамики клинических изменений в процессе проводимой терапии использовали индекс распространенности и тяжести - PASI.

2.2. Лабораторные методы исследования

Для оценки состояния костного метаболизма больным было проведено исследование уровня специфического белка остеокальцина (ОКЦ) и маркера B-Cross Laps до начала лечения, через 12 месяцев терапии. Были исключены пациенты с различными заболеваниями и состояниями, приводящими к развитию остеопоретических процессов в костной ткани, а также с тяжелыми соматическими заболеваниями.

2.3. Инструментальные методы исследования

2.3.1. Рентгенологическое исследование.

Рентгенография костей и суставов включала обязательное исследование кистей, дистальных отделов стоп и таза, даже при отсутствии клинической симптоматики поражения илеосакралыюй области. Всем больным проводилась рентгенография различных отделов позвоночника и других пораженных суставов. Установление рентгенологической стадии изменений в суставах проводилось по Steinbrocker по суммарным изменениям в мелких суставах кистей и дистальных отделов стоп.

2.3.2. Денситометрические методы исследования.

Основными показателями минеральной плотности костной ткаки (МПКТ), получаемыми с помощью рентгеновской денситометрии являются содержание минералов в костной ткани (Bone mineral content-ВМС) и минеральная плотность костей (bone mineral density -BMD).

В ходе данного исследования измеряли МПКТ в проксимальных отделах бедренной кости и поясничном отделе позвоночника.

Степень снижения минеральной плотности кости оценивалась согласно принятой классификации ВОЗ по Т- и Z- критериям.

3. Методы лечения.

Бивалос применялся в дозе 2 г/сутки, через 3 часа после ужина 1 раз в день на протяжении 12 месяцев. Метотрексат вводился внутримышечно в дозе 10-15 мг 1 раз в неделю на протяжении 12 месяцев.

4. Статистическая обработка полученных результатов.

Обработку полученных данных проводили с помощью программы статистической обработки результатов с расчетом среднего значения, среднеквадратичного отклонения, коэффициента Стьюдента и коэффициента корреляции. Результаты считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. I. Клиническая характеристика наблюдаемых больных.

Под нашим наблюдением находилось 103 больных псориазом с явлениями псориатического артрита. Среди них было 51 женщина и 52 мужчины в возрасте от 21 года до 75 лет. Длительность заболевания псориазом варьировала от 1 года до 34 лет, причем длительность течения псориатического артрита от 2 лет до 31 года.

Таблица №1. Распределение больных псориазом по полу и возрасту.

возраст 1 группа (п=52) И группа (п=51)

Женщины Мужчины Женщины Мужчины

Абс % Абс % Абс % Абс %

Менее 30 1 0.9 - 1 0.9 -

31-40 5 4.8 1 0.9 4 3.9 -

41-50 S 7.8 5 4.8 12 11.6 4 3.9

51-60 10 9.7 4 3.9 18 17.5 2 1.9

61-75 14 13.6 4 3.9 7 6.8 3 2.9

всего 38 36.9 14 13.6 42 40.7 9 8.7

Согласно индексу PASI больные были распределены на 3 группы: легкая степень тяжести (PASI 6,9+1,4) - у 18 (17,4%) больных, средняя степень тяжести (PASI 24,2+2,1) - у 54 (52,4%) больных и тяжелое течение псориаза (PASI 62,9+4,6) у 31 (31,1%) больного. Среди наблюдавшихся больных у 60 (58,2%) выявлен вульгарный псориаз, у 14 (13,6%) больных констатирована экссудативная разновидность псориаза, у 10 (9,7%) - интертригинозный псориаз, у 12 (11,6%) - ладонно-подошвенный псориаз, у 7 (6,8%) больных патологический процесс протекал по типу оригродсрмии. Псориаз I типа (первая манифестация кожных проявлений в возрасте до 25 лет с отягощенной наследственностью) прослеживался у 42 (40,8%) больных, II тип псориаза отмечен у 61 (59,2%) больных.

У всех больных на момент первичного осмотра была констатирована прогрессирующая стадия кожного процесса, характеризовавшегося резко положительной псориатической триадой и феноменом Кебнера,

появлением свежих высыпаний, субъективными ощущениями. Среди наблюдавшихся больных преобладал недифференцированный тип псориаза 68 (66%), когда не наблюдалось клинической ремиссии на протяжении 14-18 месяцев.

У 32 (31,1%) больных наблюдалась высокая активность псориатического артрита, характеризовавшегося множественностью поражения суставов, выраженной и длительной утренней скованностью, наличием выраженной воспалительной реакции.

Таблица № 2. Активность суставного воспалительного процесса

Степень активности I группа II группа

N=52 % N=51 %

Минимальная (I) 8 7,6% 8 7,6%

Умеренная (II) 28 27,2% 27 26,2%

Высокая (Ш) 16 15,5% 16 15,5%

У 55 (53,4%) больных отмечалась умеренная активность суставного синдрома, у 16 (15,5%) больных - минимальная активность воспалительного процесса.

В соответствии с характером поражения суставов больные распределялись следующим образом: по числу пораженных суставов: моно - и олигоартрит наблюдался у 24 (23,3%) и 21 (20,4%) больных, полиартрит - у 58 (56,3%). По локализации суставных изменений: дистальная разновидность псориатического артрита с поражением мелких суставов кистей и стоп диагностирована у 53 (51,4%) пациентов.

Таким образом, среди наблюдавшихся больных преобладали лица со средней и тяжелой степенью тяжестью кожного процесса и высокой активностью суставного синдрома.

II. Состояние костной плотности у больных пеориатическим артритом в процессе лечения метотрексатом и бивалосом.

При исследовании Т-критериев, отражающих состояние костной плотности, в зависимости от продолжительности заболевания нами были

получены следующие результаты: у больных I группы до лечения Т-критерий составлял -2,03±0,41 при продолжительности заболевания до года, что указывало на развитие остеопении, тогда как при продолжительности заболевания более 20 лет данный показатель составил -2,7±0,52, что свидетельствовало о наличии у больных остеопороза.

У пациентов из контрольной группы наблюдалась та же тенденция: Т-критерий составлял -2,04±0,38 при продолжительности заболевания до года, что соответствовало критериям остеопении, а при продолжительности заболевания более 20 лет данный показатель составил -2,69±0,43, что говорит о развитии у больных остеопороза. Прослеживалась определенная взаимосвязь изменений плотности костной ткани с возрастом и полом больных псориатическим артритом. Как в I, так и во II группе у больных псориатическим артритом наиболее низкие значения Т-критерия выявлялись у женщин в возрастном интервале от 55 лет и до 60 и более лет (-2,9+0,6), а также у лиц обоих полов многократно получавших системную кортикостероидную терапию.

Статистически значимых различий между двумя группами до лечения выявлено не было.

Выявлена тенденция снижения Т-критерия у лиц, страдавших псориатическим артритом с тяжелыми распространенными поражениями кожи (РАБГ более 62,9+6,4). Выраженное снижение Т-критерия также наблюдалось у лиц с ограниченными по площади высыпаниями, протекавшими по типу экссудативного и интертригинозного псориаза.

При исследовании Т-критерия через 12 месяцев проводимой терапии у больных I группы данный показатель плотности костной ткани достоверно увеличился до -2,14+0,5, что свидетельствовало о повышении минеральной плотности костной ткани. У больных II группы, получавших лечение метотрексатом достоверных изменений Т-критерия

не наблюдалось (до лечения -2,58+0,15 и -2,49+0,19 через 12 месяцев лечения).

Таблица 3. Динамика показателей плотности костной ткани у больных псориатическим артритом до и после проведенной терапии.

Показатель I группа II группа

п=52 п=51

'Г-критсрий

До лечения -2,67±0,18 -2,58+0,15

После лечения -2,14±0,15* -2,49+0,19

* - р<0,05 (достоверно но сравнению с исходным уровнем)

III. Состояние костного метаболизма у больных псориатическим артритом до и после проведенной терапии.

Для оценки состояния костного метаболизма всем больным было проведено исследование уровня специфического белка остеокальцина и маркера B-Cross Laps.

Проведенные исследования показали, что у больных псориатическим артритом наблюдалось снижение концентрации остеокальцина в сыворотке крови, обусловленное длительностью течения заболевания.

Рисунок 1. Уровень остеокальцина в сыворотке крови больных псориатическим артритом с различной давностью заболевания. Наиболее низкий уровень остеокальцина (13,9+1,2) выявлен у лиц с псориатическим артритом с давностью заболевания более 20 лет. Снижение содержания остеокальцина в сыворотке крови прослеживалось у лиц женского пола и лиц, неоднократно получавших системную кортикостероидную терапию.

Таблица 4. Содержание остеокальцина в сыворотке крови больных псориатическим артритом в зависимости от длительности заболевания

в I и во И группах.

Продолжительность заболевания" Содержание ОКЦ в1 группе М±ш п Содержание ОКЦ в 11 группе М±гп п

От 1 года до 5 лет 24,8±1,03 8 25,1± 1,05 8

От 6 до 10 лет 22,9±0,91 11 22,1+0,89 9

От 11 до 20 лет 20,4±0,58 15 19,2±0,49 18

Более 20 лет 16,1+0,91* 18 15,8+0,87* 16

*- р<0,001 по сравнению с продолжительностью заболевания от года до 5 лег

При исследовании динамики показателей остеокальцина в сыворотке крови больных псориатическим артритом было выявлено статически значимое повышение уровня данного белка при применении Бивалоса и метотрексата при всех вариантах костно-суставного синдрома.

Таблица 5. Динамика уровня остеокальцина в сыворотке крови больных псориатическим артритом до и после лечения.

Больные псориатическим артритом Содержание остеокальцина (нг/мл)

До лечения После лечения

1 группа 20,1+0,5 26,2+0,4*

II группа 20,5+0,3 21,3+0,3

*р<0,05- достоверно по сравнению с исходными данными При исследовании содержания маркера B-Cross Laps в сыворотке крови больных псориатическим артритом наблюдалась обратная

зависимость: у больных псориатическим артритом с продолжительностью заболевания до 5 лет содержание маркеров fa-Cross Laps в сыворотке крови не отличалось от референтных значений, тогда как при продолжительности заболевания более 5 лет отмечено достоверное увеличение уровня маркера B-Cross Laps.

Наиболее высокий уровень маркера B-Cross Laps выявлен у больных, страдавших псориатическим артриторм более 20 лет, а также у лиц, неоднократно и длительно получавших системную кортикостероидную терапию и у женщин постклимактерического периода.

Таблица 6. Содержание B-Cross Laps в сыворотке крови больных

псориатическим артритом в зависимости давности заболевания.

Продолжительность заболевания Содержание B-Cross Laps в I группе М±ш (нг/мл) п Содержание B-Cross Laps в II группе М±т (нг/мл) п

От 1 года до 5 лет 0,40±0,03 8 0,39±0,02 8

От 6 до 10 лет 0,61±0,04 11 0,58±0,05 9

От 11 до 20 лет 0,63±0,03 15 0,61±0,02 18

Более 20 лет 0,72±0,04 1S 0,70±0,03 16

Как видно из представленных данных, существенных различий в содержании маркера B-Cross Laps у больных псориатическим артритом I и II группы не выявлено.

Анализ динамики маркера B-Cross Laps показал, что у больных I группы наблюдалось статистически достоверное снижение данного показателя через 12 месяцев терапии Бивалосом и метотрексатом по сравнению с исходными данными (таблица 6). В то время как лечение метотрексатом не оказывало влияния на уровень B-Cross Laps, а в ряде случаев, особенно у лиц женского пола наблюдался рост количества данного маркера в сыворотке крови.

Таблица 7. Динамика уровня маркера B-Cross Laps в сыворотке крови больных псориатическим артритом до и после лечения.

Больные псориатическим артритом Содержание B-Cross Laps (нг/мл)

До лечения После лечения

I группа 0,59+0,03 0,39+0,02*

II группа 0,57+0,03 0,63+0,03

* р<0,05 - достоверно по сравнению с исходными данными

Таким образом, проведенные исследования показали, что применение бивалоса в комплексном лечении больных псориатическим артритом привело к достоверному уменьшению активности костной резорбции, характеризовавшейся снижением продуктов деградации коллагена I типа (маркер B-Cross Laps) и значительном увеличении процессов формирования костной ткани, проявляющейся повышением уровня остеокальцина в сыворотке крови.

IV. Клиническая эффективность комплексной терапии больных псориатическим артритом.

Оценивая динамику костно-суставного синдрома после проведенного комплексного лечения, мы пришли к заключению, что данная терапия оказала положительное влияние на течение псориатического процесса. Так, у больных псориатическим артритом отмечалось уменьшение продолжительности утренней скованности, болей в суставах, числа воспаленных суставов и количества болезненных суставов. Однако, если у больных I группы данные изменения носили статистически значимый характер, то у больных II группы положительная клиническая симптоматика не носила столь выраженного характера

Таблица 8. Динамика костно-суставного синдрома у больных псориатическим артиритом до и после лечения.

показатели I группа II группа

До лечения После лечения До лечения После лечения

Утренняя скованность (мин) 64,6+16,7 15,4+8,6* 69,1+15,9 28,2+11,4*

Утренняя скованность 91,06+12,75 24,22+10,08* 98,65+16,64 45,61+8,06*

(баллы)

Боль в суставах (баллы) 58,81+14,79 25,63+9,94* 54,55+16,51 40,71+13,95*

ЧВС 13,9±9,8 4,8+5,5* 17,2+9,7 9,7+6,9*

ЧБС 19,5+11,0 4,2+5,2* 19,5+11,1 10,2+7,9*

* - р<0,05 достоверно по сравнению с исходными данными

Выраженность боли в покое и при активном движении значительно уменьшилась. Важным показателем воспалительной активности является наличие и длительность утренней скованности, которая оказывает существенное влияние на качество жизни пациентов. Уменьшились выраженность или исчезли полностью «стартовые» боли, возникающие после периода покоя в течение дня.

До лечения, как в I, так и во II группах наблюдались умеренные нарушения функциональной активности больных. В исходном фоне общий балл НАР составил 1,9±0,4. К 3-му месяцу терапии не было выявлено статистически значимых различий между группами (НАС2 в I группе был равен 1,4+0,2, а НАр во II группе составил 1,7±0,4). Таким образом, в это период нарушения жизнедеятельности также трактовались как умеренные. К 12-му месяцу терапии у пациентов в группе, получающих Бивалос в сочетании и метотрексат, данный показатель составил 0,7±0,1 балла, что позволяло говорить о минимальных нарушениях жизнедеятельности. Тогда как во II группе этот показатель также уменьшился, но не достиг уровня миним&чьных изменений (1,2±0,3).

Для оценки эффективности проводимого лечения применялись критерии ответа на терапию псориатического артрита (РбАЯС), учитывающие ЧВС, ЧБС, глобальную оценку активности заболевания пациентом врачом по шкале ЫксП. К 3-му месяцу терапии 48 (93%) больных, получающих комплексное лечение, 35 (68%) больных, которым

был назначен метотрексат, соответствовали критериям РэЛЯС, а к концу 12-го месяца - все наблюдаемые больные I группы и 44 (87%) больных II группы, соответствовали данным критериям (р<0,05).

100%

100%-, 90%-) 80% 70% 60% 50% 40% 30% -20% 10%-0%

93%

68%

87%

¡3' группа я II группа

Рисунок 4. Оценка эффективности терапии по критерию РбАРХ.

При индивидуальной оценке эффективности комбинированной терапии бивалосом и метотрексатом по критериям АСК. к 3 месяцу наблюдения не было пациентов, достигших 70% улучшения. Число пациентов с 50% улучшением к 3 месяцам в I группе составило 4 человек (7,7%). В этот же временной период больных, не ответивших на лечение по критериям АС11, было среди получавших бивалос в сочетании с метотрексатом -17 человек (32,7%).

При индивидуальной оценке эффективности по критериям АСЯ к 12 месяцу наблюдения пациентов, достигших 70% улучшения, было 19 (36,5%) человек. Число пациентов с 50% улучшением к 6 месяцу в I группе составило 17 человек (32,7%). Количество больных, не ответивших на лечение по критериям АСЫ, среди получавших Бивалос в сочетании с метотрексатом составило 5 человек (9,7%).

Таблица 9. Оценка эффективности терапии з I группе больных псориатическим артритом по критериям АСй.

I i I

ARC 3 мес. п=52 12 мес. п=52

ACR20 Минимальный эффект 31 (59,6%) 11 (21,1%)

ACR50 Хороший эффект 4 (7,7%) 17(32,7%)

ACR 70 Очень хороший эффект 19 (36,5%)

Неответчики 17 (32,7%) 5 (9,7%)

| Во II группе пациентов при индивидуальной оценке эффективности

по критериям АСЯ к 3 месяцу наблюдения также не обнаружено пациентов, достигших 70% улучшения. Число пациентов с 50% | улучшением к 3 месяцам во И группе составило I человек (1,9%).

| Больных, не ответивших на лечение по критериям АСЯ - 22 человека

I (43,2%).

| При дальнейшем индивидуальном анализе полученных данных

I отмечено по критериям АСЯ, что к 12 месяцу наблюдения количество

I пациентов, достигших 70% улучшения, составило 8 человек (15,7%).

! Число пациентов с 50% улучшением к 12 месяцу во II группе составило

| 12 человек (23,5%). Количество больных этой группы, не ответивших на

лечение по критериям ЛСК, составило 14 человек (27,5%). I Таким образом, в I группе число неответчиков по критериям АСЯ

[ было статистически значимо меньше, чем во II группе (р<0,05).

Таблица 10. Оценка эффективности терапии в II группе больных псориатическим артритом по критериям АСЯ.

ARC 3 мес. п=51 12 мес. п=51

ACR 20 28 (54,9%) 17(33,3%)

Минимальный эффект

АСЯ 50 Хороший эффект 1 (1,9%) 12(23,5%)

АСЯ70 Очень хороший эффект 8 (15,7%)

Неответчики 22 (43,2%) 14 (27,5%)

Оценка эффективности лечения врачом и пациентом практически совпадала за весь период наблюдения и лечения. Так, в I группе, до лечения активность болезни по ЦкеЛ составила 2,89 и 2,92 баллов по оценке врачом и пациентом соответственно, а уже к 3-му месяцу исследования данный показатель снизился до 1,94 и 1,96 при оценке врачом и пациентом соответственно. К 12-му месяцу терапии данный показатель составил 1,08 и 1,12 баллов (р<0,05).

■ Оценка пациентом □ Оценка врачом

До лечения Через 3 месяца Через 12 месяцев

Рисунок 5. Динамика общей оценки пациентом и врачом активности болезни по ЫкеЛ в 1 группе.

Во И группе, до лечения активность болезни по 1лкеП составила 2,85 и 2,81 балла по оценке врачом и пациентом соответственно, к 3-му месяцу исследования данный показатель снизился до 2,12 и 2,04 при

оценке и врачом и пациентом. К 12-му месяцу терапии данный показатель составил 1,92 и 1,90 баллов соответственно.

Рисунок 6. Динамика общей оценки пациентом и врачом активности болезни по Likert во II группе.

Таким образом, полученные результаты при оценке активности заболевания по Likert свидетельствовали о том, что комплексная терапия бивалосом и метотрексатом оказывает более выраженный эффект по сравнению с метотрексатом.

При оценке эффективности применяемых методов лечения на течение кожного патологического процесса следует отметить, что у больных I и II группы наблюдалась выраженная положительная динамика, характеризовавшаяся почти двухкратным снижением индекса тяжести и распространенности псориаза (PASI) в первый месяц лечения метотрексатом.

Выводы.

1. Установлена корреляция между степенью активности костно-суставного синдрома у больных псориатическим артритом, тяжестью и распространенностью кожного патологического процесса, возрастом, полом больных и кратностью системной стероидной терапии псориаза.

■ Оценха пациентом □ Оценка врачом

До лечения Через 3 месяца Через 12 месяцев

2. Выявлено, что применение бивалоса способствует значительному увеличению минеральной плотности костной ткани по данным рентгенографии и ультразвуковой денситометрии.

3. При лечении бивалосом нормализуются процессы формирования костной ткани, характеризующиеся повышением в сыворотке крови специфического белка остеокальцина, и оптимизируются процессы резорбции костной ткани, что выражается в статистически достоверном снижении уровня маркера B-Cross Laps у больных псориатическим артритом.

4. Показана высокая эффективность комплексного лечения бивалосом и метотрексатом, позволившая значительно снизить активность костно-суставного синдрома и патологического кожного процесса

Практические рекомендации.

1. Больным псориатическим артритом рекомендуется проведение денситометрического исследования для определения состояния плотности костной ткани и уточнения стадии и распространенности поражения костной ткани, а также выявления высокого риска развития тяжелых деформаций пораженных суставов.

2. Изучение уровня остеокальцина и B-Cross Laps в сыворотке крови больных псориатическим артритом позволяет оценить состояние костного метаболизма и выделить группы риска в общей популяции больных.

3. Больным со средней и тяжелой степенью активности псориатического артрита с явлениями остеопении и остеопороза рекомендуется длительное применение в комплексе лечебных мероприятий бивалоса.

Список, опубликованных научных работ по теме диссертации.

1. Баткаев Э.А., Бадокин В.В., Касимова С.Г. Особенности метаболизма костной ткани у больных псориатическим артритом.//Вестник последипломного медицинского образования. Москва - 2007г. №2. С.24-36.

2. Баткаев Э.А., Касимова С.Г. Метаболизм костной ткани у больных псориатическим артритом (предварительные данные). Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского. Москва -2008г. С.69-71.

3. Бадокин В.В., Баткаев Э.А., Касимова С.Г. Результаты шестимесячной терапии Бивалосом больных псориатичесим артритом.//Сборник трудов юбилейной конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии». Москва - 2008г. С. 12.

4. Касимова С.Г., Бадокин В.В. Нарушение костного метаболизма у больных псориатическим артритом.// Материалы X Всероссийского съезда дерматовенерологов Москва-2008г. С.24.

5. Касимова С.Г. Костный обмен у больных псориатическим артритом. Методы его оценки.//Вестник последипломного медицинского образования. Москва- 2009г. С.17-19.

6.Баткаев ЭА.,Касимова С.Г.Опыт применения стронция ранелата в коррекции костного метаболизма у больных псориатическим артритом.//Материалы VI-научно-практической конференции (посвященная памяти профессора А.Л. Машкиллейсона) Москва-2010г. С.6

7.Касимова С.Г. Метаболизм костной ткани у больных псориатическим артритом при лечении стронция ранелатом.// Вестник последипломного медицинского образования. Москва -2010г. №3-4. С.9-11.

8.Касимова С.Г. Остеопороз и остеопения у больных псориатическим артритом. //Вестник последипломного медицинского образования. Москва- 2010г. №3-4 С.49-51.

Подписано в печать:

24.02.2011

Заказ №5033 Тираж-100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации КАСИМОВА, СУРАЯ ГЕЙЗАЛИЕВНА :: 2011 :: Москва

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Этиология, патогенез и классификация псориатического артрита.

1.2 Современные представления об остеопорозе и специальные биохимические маркеры костного метаболизма.

1.3 Современные представления о терапии псориатического артрита.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Клиническая характеристика наблюдаемых больных.

Глава 4. Состояние костной плотности у больных псориатическим артритом в процессе лечения метотрексатом и бивалосом.

Глава 5. Состояние костного метаболизма у больных псориатическим артритом до и после проведенной терапии.

Глава 6. Клиническая эффективность комплексной терапии больных псориатическим артритом.

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", КАСИМОВА, СУРАЯ ГЕЙЗАЛИЕВНА, автореферат

В настоящее время, псориаз является одной из наиболее актуальных и сложных проблем современной научной и- практической дерматологии, что связано не только1 с высокой распространенностью заболевания» среди населения, неясностью^ этиологии, но и с увеличением- инвалидизирующих форм (Шарапова? Г .Я. и соавтор; 1993; Владимиров В.В., 1997; Нестеров П.Н., 1997; ЮцковскийА.Д., 1999; Шилов В.Н., 2001; Johnston A., Arnadottir S., Gudjonsson J. Е., 2009):

В последние десятилетия многие исследователи рассматривают псориаз как системное- заболевание (Шахмейстер И.Я., 1996; Хилаль Э.А., 1997; - Бадокин В.В., 1998; Свистунов И.В., 1998; Филимонкова Н.Н., 2001; Nair R.P., Ding J., Callis-Duffin К. 2008), при котором поражается не только кожа, но и развиваются патологические изменения в различных органах и системах.

По данным ряда авторов (Morii H., Ohashi Y., Taketani Y. et al.,

2003) y 12-15% больных псориазом возникают прогрессирующие изменения суставов в виде псориатического артрита, одной из наиболее тяжелых и инвалидизирующих форм этого- дерматоза (Pi M., Quarles ED.

2004). При прогрессирующем течении псориатического5 артрита наблюдаются, выраженные изменения костной ткани (Meunier PJ, Roux G, Seeman E, Ortolani S, 2004). Механизмы, лежащие в основе остеолиза костной ткани при псориатическом артрите до конца еще не выяснены. По данным ряда исследований у пациентов с псориатическим артритом наблюдается повышение количества циркулирующих предшественников остеокластов. Известно (Warren RB, Smith RL et al., 2009), что псориатический артрит может протекать по типу моно-, олигоартрита, полиартирита, приобретая характер тяжелого деструктивного артрита или злокачественной его формы с поражением внутренних органов. Костно-суставной синдром может развиваться параллельно кожному процессу или, напротив, может являться манифестацией псориатического процесса (Stafford L., Youssef P.P.,2002).

Тем не менее, состояние костной активности воспалительного процесса суставов; взаимосвязь костно-суставного синдрома с тяжестью и распространенностью патологического кожного процесса недостаточно изучены (Reginster J.Y., Seeman Е., De Vernejoul М.С., 2005).

В последние годы предложено новые методы лечения псориатического артрита, однако, они не всегда достаточно эффективны и безопасны, в процессе их применения нередко возникают серьезные побочные и действия и осложнения (Valdimarsson Н., et al., 2007). На современном этапе не разработаны вопросы медикаментозной остеокоррекции, способной, предотвратить появление и развитие прогрессирования остеопороза у больных псориатическим артритом. Поэтому актуальна разработка подходов к оценке активности суставного синдрома и состояния костной' ткани, поиск новых методов их коррекции. В частности исследования костного ремоделирования по уровню остеокальцина, который является одним из специфических маркеров костного метаболизма (Агабабова Э.Р. и соавт., 1997; Ritchlin С., 2006) и определения костной резорбции с помощью маркеров B-Cross Laps.

Задачи исследования:

1. Оценить тяжесть течения псориаза (PASI) и активность* костно-суставного синдрома, их взаимосвязь с длительностью патологического процесса, возрастом и полом больных, а также предшествующим лечением.

3. Изучить, динамику уровня, специфического белка остеокальцина и маркера B-Cross Laps у больных с проявлениями псориатического артрита при лечении бивалосом.

4. Определить клиническую эффективность препарата Бивалос при комплексном лечении, больных псориатическим артритом.

Научная новизна.

Выявлена определенная специфичность нарушений метаболизма костной ткани у больных псориазом с явлениями псориатического артрита по показателям специфического белка остеокальцина- и маркера B-Cross Laps. Определена корреляция активности костно-су ставного-синдрома, тяжести кожного воспалительного процесса с длительностью заболевания, возрастом и полом больных. Разработаны новые патогенетически значимые подходы к нормализации метаболических нарушений костной ткани у больных псориазом. Применение бивалоса стимулировало образование костной ткани, репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена, уменьшало резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности. После проведенного лечения по данным рентгенографии и ультразвуковой денситометрии наблюдалось достоверно значимое повышение минеральной плотности костной ткани (МПЕСТ).

Практическая значимость.

Внедрение результатов работы. Практическая значимость состоит в том , что на-основании клинико-лабораторных данных разработан и внедрен в практическое здравоохранение 1 обоснованный метод терапии псориатического артрита препаратом «Бивалос». Предложенный метод используется в лечении больных псориатическим артритом в ГКБ №14 им. В.Г. Короленко и используются на циклах ОУ и ТУ последипломной подготовки дерматологов на4 кафедре дерматовенерологии и косметологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Положения, выносимые на защиту:

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендация, списка литературы. Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, включает 14 рисунков и 19 таблиц. Указатель литературы содержит 209 источников, из них 38 -отечественных и 171-зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Коррекция костно-метаболических нарушений у больных псориатическим артритом"

Выводы.

Практические рекомендации.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, КАСИМОВА, СУРАЯ ГЕЙЗАЛИЕВНА

1. Агабабова Э.Р., Годзенко A.A., Гусева И. А. и соавт. Анкилозирующий спондилоартрит: современное состояние проблемы и вопросы классификации. Клинич. ревматол. 1997; 1: 2-8,

2. Агабабова ЭР., Бадокин В.В., Эрдес Ш.Ф. и соавт. Разработка и апробация диагностических критериев псориатического артрита. Тер. архив. 1988; 12: 117-21.

3. Антоньев A.A., Суворова К.Н., Башлыкова Т.М. Об общих ошибках в диагностике и лечении артропатического псориаза // Сов. медицина,— 1977.—№4.—С. 105—109.

4. Бадокин В.В. Вторичный системный амилоидоз у больных псориатическим артритом. Научно-практич. ревматол. 2001; 4: 84-90.

5. Бадокин В.В. К вопросу о классификации псориатической артропатии // Клинич. медицина.— 1995.— №1.— С. 53—57.

6. Бадокин В.В. Псориатический артрит и псориаз: проблемы взаимосвязи и взаимообусловленности. Избранные лекции по клинической ревматологии, под ред. Насонова В.А., Бунчука H.B. М. «Медицина» 2001.

7. Бадокин В.В. Псориатический артрит: клиника, диагностика, лечение. Дисс. докт. мед. наук. Москва, 2003: 188-97.

8. Баженов А.Н., Трусов В.В. Ревматоидный артрит и остеопороз. Клиническая медицина. 1998; 7: 15-20.

9. Беляев Г.М., Ющенко А.П. О лечении больных артропатическим псориазом // Вестн. дерматол.— 1984.— №3.— С. 41—44.

10. Беневоленская Л.И., Эрдес Ш., Яковлева Д.Б. Антигены гистосовместимости при псориатическом и серонегативном ревматоидных артритах // Тер. архив.— 1986.— №7.— С. 17—19.

11. Бурдейный А.П. Сравнительная эффективность медленно действующих противоревматических препаратов при псориатическом артрите, Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1995.

12. Вавилов А.М., Самсонов В. А., Завалишина Л.Э. Иммуноморфологические исследования Т-лимфоцитов в коже больных псориазом. Вести, дерматол. 2000; 4: 4-5.

13. Важбии Л.Б., Хлыстов Ю.А., Карлов В.В. и соавт. Псориаз^ и очаги фокальной инфекции в JIOP-органах. Вестн. дерматол. 1995; 6: 39-40.

14. Варшавский В.А., Панасюк H.H., Антонов М.В., Фальковская О.В. Морфологическая характеристика псориатической нефропатии. Арх. патол. 1990; 6: 32-6.

15. Васильев A.A. Лучевая диагностика изменений костей и суставов при псориазе // Автореф. дисс. канд. мед. наук.— К., 1992.— 25 с.

16. Владимиров В.В., Меньшикова Л.В. Современные представления о псориазе и методы его лечения // Русс. мед. журнал.— 1989.— Т.6, №20.— С. 1318—1323.

17. Гиляревский СР., Орлов В.А., Шагонянова Г.С. и др. Базисная терапия метотрексатом и системные проявления ревматоидного артрита: собственное наблюдение и данные литературы. Клин, ревматология. 1997; 2: 50.

18. Годзенко A.A., Гусева И.А., Гусейнов Н.И. Перекрестные формы серонегативных спондилоартритов // Тер. архив.— 1997. —N5.— С. 43—46.

19. Довжанский-СИ., Утц СР. Псориаз и псориатическая болезнь. Изд. Саратовского университета. 1992, ч 1, 176.

20. Евстафьев В.В., Шейкман А.Ш. Прогностическое значение иммунопатологических показателей- при псориазе // Росс. журн. кож. вен. болезней.— 2000.— №1.— С. 28—30.

21. Загретдинова P.M., Шараев П.Н., Колясева A.A., Шарипова З.А. Показатели обмена соединительной ткани при псориатической болезни // Вестн. дерматол.— 2002.— №5.— С. 47—48.

22. Ибрагимов Ш.И. Клинико генетический анализ артропатической и обычной форм псориаза // Автореф. дисс.канд. мед. наук.— М., 1983.— 27 с.

23. Каратаев А.Е., Насонова В.А., Муравьев Ю.В. Серонегативные спондилоартриты // Тер. архив.— 1999.— №2.— С. 26—-29.

24. Клинышков И.А. Особенности кожного поражения, повышающие риск развития суставной патологии у больных псориазом, Сб. науч. работ врачей, посвященный 100-летию Отделенческой больницы на ст. Омск. Омск, 1996; 158-61.

25. Корсун В.Ф., Станкевич A.B., Яговдик Н.Э. О вирусной этиологии псориаза // Вестн. дерматол.— 1999.— №4.— С. 9—11.

26. Лашииа И.Ю., Асеева Е.А., Соловьев С.К. Эффективность пульс-терапии глюкокортикостероидами и метотрексатом при ревматоидном артрите. Научно-практич. ревматол. 2000; 1: 55-60.

27. Милевская С.Г. Роль кальциевого обмена и кальцийрегуляторной гормональной системы в патогенезе псориатического артрита // Автореф. дисс. канд. мед. наук.— Томск, 1991.— 36 с.

28. Мылов Н.М. Спектр рентгенологических проявлений псориатического артрита и дифференциальная диагностика его в группе ревматических болезней. Вестн. Дерматол. 1992; 1:43.

29. Мылов Н.М., Эрдес Ш.Ф., Мордовцев В.Н. Клинико-рентгенологическое исследование костно-суставного аппарата при обычном псориазе. Вестн. дерматол. венерол. 1988; 3:54-58.

30. Насонов E.JL, Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии. М: 2000: 12-8.

31. Рак С Y., Sakhaee К, Adams-Huet В. et al. Treatment of postmeaopausal osteoporosis with slow-release sodium fluoride. Final report of a randomized controlled trial // Ann. Intern. Med — 1995. — Vol. 123. — p. 401— 408

32. Ремикейд. Монография по препарату. Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ. 2005, 55 с.

33. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. Москва 2001, стр.64-67.

34. Соловьев С.К., Иванова М.М., Насонов E.JI. Интенсивная терапия ревматических заболеваний: Пособие для врачей. М.: МИК, 2001. -40 с.

35. Трунина JI.C. Разработка дифференциально-диагностических признаков псориатического и ревматоидного артритов // Автореф. дисс. канд. мед. наук.— Mi, 1983.— 26 с.

36. Шарапова Г.Я., Короткий Н.Г., Молоденков М.Н. Псориаз: иммуномеханизмы патогенеза и методы лечения Москва, 1989, стр.220.

37. Шахтмейстер И.Я., Каменных Е.В. К вопросу распространенности псориатического артрита // Вестн. дерматол.— 1990.— №10.—С. 55—57.

38. Янгуразова Д.Р., Арифжанов К.Р., Шакиров Э.А. Клинико-МРТ-диагностика некоторых серонегативных спондилоартритов // Тез. докл. конф. "Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия".— М., 2000.— С. 705—707.

39. Abu-Sharka М., Gladman D.D., Thome J.C. et al. Long-term methotrexate therapy in psoriatic arthritis: clinical and radiological outcome. J. Rheumatol. 1995; 22(2): 241-5.

40. Abu-Sharka, M, Gladman, DD. Aetiopathogenesis of psoriatic arthritis. Rheumatology Reviews 1994; 3: 1-4.

41. Aguierre M.A., Velez A., Romero M. et al. Gynecomastia and sexual impotence associated with methotrexate treatment. J. Rheumatol. 2002; 29: 17934.

42. Ahmed Q., Chung-Park M., Mustafa M.; Khan M.A. Psoriatic spondyloarthropathy with secondary amyloidosis. J. Pheumatol. 1996; 23: 110710.

43. American association of endocrinoiogists (AACE) medical guidelines for the prevention and treatment of postmenopausal g isteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003 // Endocr Pract 2003. - Vol. 9, №6. - P. 544-564.

44. Ammann R Rizzoli R, Deloffre P, Tsouderos Y Meyer JM, Bonjour

45. JR The increase in vertebral bone mass induced in intact rats, by long-term administration of the strontium salt S-12911 is directly correlated with5 vertebral bone strength. Osteoporos Int 1996;6(Sl):259(Ptu706).

46. Amor B. Data management in spondyloarthropathies. Rheumatology in Europe. 1996; 25:92-5.

47. Anderson D.M., Marashovsky E., Billingsley W.L., Dougall W.C., et al. A homologue of the TNF receptor and its ligand enhance T-cell growth and dendritic cell function. Nature, 1997;390:175-179.

48. Antoni C, Smolen J. The infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial (IMPACT): 61th Annual Meeting of Am. Acad, of Dermatology. San Francisco. 2003; 31: 73-6.

49. Arnett, F.C., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988; 31:315-324.

50. Assouere M.N., Belhadja H., Albes B. Psoriasis: relationships, between joint and skin disease // Ann. Dermatol. Venerol.— 2002.— Vol. 129.— P: 1S749.

51. Azuma, Y., Kaji, K., Katogi, R., Takeshita, S., and Kudo, A. Tumor necrosis factor-alpha induces differentiation of and bone resorption by osteoclasts. J. Biol. Chem. 2000; 275:4858-4864.

52. Baek H.J., Yoo CD., Shin K.C. et al. Spondylitis in the most common pattern of psoriatic arthritis in Korea. Rheumatol. Int. 2000; 19: 89-94.

53. Baron R, Tsouderos Y In vitro effects of SI2911-2 on osteoclast function and bone marrow macrophage differentiation. Eur J Pharmacol 2002;450 :11-17.

54. Battistone M.J., Manaster B.J., Reda D.J., Clegg D.O. The prevalence of sacroiliitis in psoriatic arthritis: A new perspectives from large, multicenter cohort. A department of Veterans Affairs Cooperative Study. Skeletal Radiol. 1999; 28: 196-201.

55. Bhalerao, J, Bowcock, AM. The genetics of psoriasis: a complex disorder of the skin and immune system. Hum. Mol. Genet. 1998; 7: 1537-45.

56. Bianchi L., Paro Vidolin A., Neto I., Esposito M. Efficacy and safety of infliximab in the treatment of severe plaque or arthropathic psoriasis // Ann. Dermatol. Venerol.—2002. Vol. 129.—P. 1S751.

57. Boivin G, DeLoffre P, Perrat B et al. Strontium distribution and interactions with bone mineral in monkey iliac bone after strontium salt (S 12911) administration. J Bone Miner Res 1996;11:1302-1311.

58. Bologna C, Endo L., Anaya L.M. et al, Methotrexate concentrations in synovial membrane and trabecular and cortical bone in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum. 1994; 37; 12: 1770-3.

59. Braun J., Sieper J. Role of novel biological therapies in psoriatic arthritis: effects on joint and skin. BioDrugs. 2003; 17: 87-99.

60. Brockbank J.E., Schentag C, Rosen C. et al. Psoriatic arthritis (PsA) is common among patients with psoriasis and family medicine clinical attendees. Arthritis Rheum. 2001; 44,94-96.

61. Brockbank J.E., Stein M, Schentag CT., Gladman D.D. Characteristics of dactylitis in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. 2000; 43, Suppl.: 104. Bruce I.N., Simian AJ. The aetiology of psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford). 2001; 40: 363-6.

62. Bromley, M., and Woolley, D.E. Chondroclasts and osteoclasts at subchondral sites of erosion in the rheumatoid joint. Arthritis Rheum. 1984; 27:968-975.

63. Brown♦ JR., Josse R.G. 2002 clinical practice guidelines and management of osteoporosis in Canada // CMAJ. 2001 ~ Vol. 167, №10. Suppl. -P. S1-S34.

64. Bucay N., Sarosi I., Dunstan C.R., et al. Osteoprogenin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes Dev., 1998;12:1260-1268.

65. Bywaters, E.G., and Dixon, A.S. Paravertebral ossification in psoriatic arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1965.; 24:313-331.

66. Canalis E, Hott M, Deloffre P, Tsouderos Y Marie PJ. The divalent strontium salt S12911 enhances bone cell replication and bone formation in vitro. Bone 1996 ;18 :517-523.

67. Center JR, Nguyen TV, Schneider D, Sambrook PN, Eisman JA. Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study. Lancet 1999;353:878-82.

68. Chapuy MC, Arlot M, Delmas P, Meunier PJ. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women. BMJ, 1994, 308:1081-1082.

69. Christopher T. Ritchlinl,2, Sally A. Haas-Smithl,2, Ping Li2, David G. Hicks3 and Edward M. Schwarz2 Mechanisms of TNF-a- and RANKL-mediated osteoclastogenesis and bone resorption in psoriatic arthritis J. Clin. Invest, 2003 111(6): 821-831.

70. Collin-Osdoby, P., et al. Receptor activator of NF-kappa B and osteoprotegerin expression by human microvascular endothelial cells, regulation by inflammatory cytokines, and role in human osteoclastogenesis. J. Biol. Chem. 2001;276:20659-20672.

71. Committee for Proprietary Medicinal Products. Note for Guidance on Post Menopausal Osteoporosis in Women Rev. 1 (CPMP adopted January2001).

72. Costello P, Bresnihan B, O'Farrelly C, FitzGerald O. Predominance of CD8+ T lymphocytes in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1999;26:1117-24.

73. Costello PJ, Winchester RJ, Curran SA, Peterson KS, Kane DJ, Bresnihan B, et al. Psoriatic arthritis joint fluids are characterized by CD8 and CD4 T cell clonal expansions appear antigen driven. J Immunol 2001;166:2878-86.

74. Coulombe J, Faure H, Robin B, Tsouderos Y Ruat M. Activation of the rat and mouse cation-sensing receptor by strontium ranelate and its modulation by extracellular calcium. Osteoporos Int 2002; 13 (suppl 1): P70.

75. Creamer D, Jaggar R, Allen M, Bicknell R, Barker J. Overexpression of the angiogenic factor platelet-derived endothelial cell growth factor/thymidine phosphorylase in psoriatic epidermis. Br J Dermatol 1997;137:851-5.

76. Cummings RS, Melton LJ 3rd. Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures. Lancet 2002;359:1761-7.

77. Danning, C.L., et al. Macrophage-derived cytokine and nuclear factor kappa B p65 expression in synovial membrane and skin of patients with« psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. 2000; 43:1244-1256.

78. Demulder, A., Takahashi, S., Singer, F.R., Hosking, D.J., and Roodman, G.D. Abnormalities in; osteoclast precursors and marrow accessory cells in Paget's disease. Endocrinology. 1993; 133:1978—1982.

79. Donaldson LJ; Gook Aj Thomson;RG. Incidence of fractures in a^ geographically defined population. J Epidemiol Community Health 1990:: 44:241-245.

80. Downs R.W. Jr. Bell N.H. Ettinger M.P. etal. Comparison of alendronate and intranasal1 calcitonin for treatment of osteoporosis in postmenopausal women J. Clin: Endocrinol; Metab. — 20001— Vol 85. — P. 1783—1788.

81. Edwards CJ, Arden NK, Fisher D, et al. The changing use of disease-modifying anti-rheumatic drugs in individuals with rheumatoid arthritis from the United Kingdom General Practice Research Database. Rheumatology 2005;

82. Espinoza LRZakraqui L, Espinoza CG, et al. Psoriatic arthntis: clinical response and side effects to. methotrexate therapy. J. Rheumatol 1992- 19-■872"

83. Faust, J., et al. Osteoclast markers accumulate on cells developing from human peripheral blood mononuclear precursors. J. Cell. Biochem. 1999; 72:67-80.

84. FDA, Draft,Guidance Postmenopausal Osteoporosis. Preclinical and Clinical Evaluation of Agents Used in the Prevention or Treatment of Postmenopausal Osteoporosis (Issued 4/1994).

85. Fearon U., Veal DJ. Pathogenesis of psoriatic arthritis. Clin. Exp. Dermatol. 2001; 26: 333-7.

86. Fedotov V.P., DyudyunA.D., Svyatenko T.V. Psoriatic arthritis and chlamidial infection correlation and interdependency // JEADV.— 2000.— Vol. 14.—P. 247.

87. Frediani B, Allegri A, Falsetti P, et al. Bone mineral4 density in patients with psoriatic arthritis. J Rheumatol 2001;28:13 8-43.

88. Fujikawa, Y., Sabokbar, A., Neale, S., and Athanasou, N.A. Human osteoclast formation and bone resorption.by monocytes and synovial macrophages in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1996; 55: 816-822.

89. Geilen C.C., Orfanos C.E. Standart and innovative therapy of psoriasis. Clin. Exp. Rheumatol. 2002; 20, Suppl: 28: S81-7.

90. G enant H., Wu C/.Kuijik C., Nevitt M. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J. Bone Miner. Res, 1993, 8, 137-1148.

91. Genant HK, Wu CY van Kuijk C, Nevitt MC. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Miner Res 1993 :8> :1137-48.

92. Gladman D.D. Effectiveness of psoriatic arthritis therapies. Semin. Arthritis Rheum. 2003; 33: 29-37.

93. Gladman D.D., Brockbank J. Psoriatic arthritis. Expert Opin Investig. Drugs 2000; 9: 1511-22.

94. Gladman D.D., Farewell V.T., Pellett F. et al. HLA is a candidate region for psoriatic arthritis. Evidence for excessive HLA sharing in sibling pairs. Hum. Immunol. 2003; 64: 887-92.

95. Gladman DD, Anhorn KA, Schachter RK, Mevart H. HLA antigens in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1986;13:586-92.

96. Gladman, D.D. Psoriatic arthritis. 1998. Rheum. Dis. Clin. North Am. 24:829-844.

97. Goedkoop A.Y., Dinant H.Y., Van Kuijk A.W. Alefacept improves psoriatic arthritis and reduces synovial inflammatory infiltrate // Ann. Dermatol. Venerol.—2002.—Vol. 129.—P. 1S756.

98. Gori, F., et al. The expression of osteoprotegerin and RANK ligand and the support of osteoclast formation by stromal-osteoblast lineage cells is developmentally regulated. Endocrinology. 2000; 141:4768-4776.

99. Gottieb A., Bürge D., Wanke L. Etanercept improves healthrelated quality of life in psoriatic arthritis patients // Ann. Dermatol. Venerol.— 2002.— Vol. 129.—P. 1S756.

100. Gottlieb SL, Gilleaudeau P, Johnson R, Estes L, Woodworth TG, Gottlieb AB, et al. Response of psoriasis to a lymphocyte-selective toxin (DAB389IL-2) suggests a primary immune, but not keratinocyte, pathogenic basis. Nat Med 1995; 1:442-7.

101. Gravallese, E.M., and Goldring, S.R. Mechanisms of bone loss in inflammatory arthritis: diagnosis and therapeutic implications. Arthritis Res. 2000; 2 :33—37.

102. Gravallese, E.M., et al. Identification of cell types responsible for bone resorption in rheumatoid arthritis and juvenile rheumatoid arthritis. Am. J. Pathol. 1998; 152:943-951.

103. Gravallese, E.M., et al. Synovial tissue in rheumatoid arthritis is a source of osteoclast differentiation factor. Arthritis Rheum. 2000; 43 :250—258.

104. Gregoretti, M.G., et al. Osteoclast precursors circulate in the peripheral blood of patients with aggressive multiple myeloma. Leukemia. 1995; 9:1392-1397.

105. Helliwell, P., Marchesoni, A., Peters, M., Barker, M., and Wright, V. A re-evaluation of the osteoarticular manifestations of psoriasis. Br. J. Rheumatol, 1991. 30:339-345.

106. Hoehler Т., Marker-Hermann E. Psoriatic arthritis: clinical aspects, genetics and the role of T cells. Curr. Opin. Rheumatol. 2001; 13: 273-9.

107. Hofbauer, L.C., and Heufelder, A.E. The role of osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand in the pathogenesis and treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001; 44:253-259.

108. Hofbauer, L.C., and Heufelder, A.E. The role of receptor activator of nuclear factor-kappa В ligand and osteoprotegerin in the pathogenesis and treatment of metabolic bone diseases. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85:23552363.

109. Horowitz M.C., Xi Y.,Wilson К., Kacena M.A. Control of osteoclastogenesis and bone resorption by members of the TNF family of receptors and ligands// Cytokine Growth Factor Rev.- 2001.-V.12, № 1.-P.9-18

110. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. 3rd edition* July 2004. www.icsLorg (дата последнего посещения 11.10.2004).

111. Jackson C.G. Immunomodulating drugs in the management of psoriatic arthritis. Am. J. Clin. Dermatol. 2001; 2(6): 367-75.

112. Ji, H., Ohmura, K., Mahmood, U., et al (2002) Arthritis critically dependent on innate immune system players. Immunity 16, 157-159.

113. Jiang Y., Zhao J.J., Mitlak B.H. et al. Recombinant human parathyroid hormone (1-34) Teriparatide. improves both cortical and cancellous bone structure // J. Bone Miner. Res. 2003. - Vol. 18. - P. 1932-1941.

114. Jolly E.E., Bjarnason N.H., Neven P., Plouffe L. Jr et al. Prevention of osteoporosis and uterine effects in postmenopausal women taking ratoxifene for 5 years. // Menopause. 2003. - Vol. - 10 #4. - P.337-344.

115. Kane D, Roth J, Frosch M, Vogl T, Bresnihan B, FitzGerald O. Increased perivascular synovial membrane expression of myeloid-related proteins in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:1676-85.

116. Khan M.A., Gladman D.D. Clinical and radiological changes during psoriatic arthritis disease progression. J. Rheumatol. 2003; 30: 1022-6.

117. Kim WJ, Laterza OF, Hock KG, Pierson-Perry JF, Kaminski DM, Mesguich M, et al. Performance of a revised cardiac troponin method that minimizes interferences from heterophilic antibodies. Clin Chem 2002;48:1028-1034.

118. Kobayashi, K., et al. Tumor necrosis factor alpha stimulates osteoclast differentiation by a mechanism independent of the ODF/RANKLRANK interaction. J. Exp. Med. 2000; 191:275-286.

119. Kong Y-Y., Yoshida H., Sarosi I., et al. OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymp-node organogenesis. Nature, 1999;397:315-323.

120. Kong, Y.Y., et al. Activated T cells regulate bone loss and joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegerin ligand. Neurosurgery. 1999; 402:304-309.

121. Koo T., Nagy Z., Sesztak M. et al. Subsets in psoriatic arthritis formed by cluster analysis. Clin. Rheumatol. 2001; 20: 36-43.

122. Kotake, S., et al. Activated human T cells directly induce osteoclastogenesis from human monocytes: possible role of T cells in bone destructions rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum. 2001; 44:1003-1012.

123. Krueger G., Lebwohl M., Gottlieb A.B., Mease A J. Etanercept improves psoriasis in patient with psoriatic arthritis: results of a phase 3 multicenter clinical trial // Ann. Dermatol. Veneroll— 2002.— Vol. 129.— P. 1S760.

124. Lacaille D, Stein HB, Raboud J, Klinkhoff AV. Longterm therapy of psoriatic arthritis: intramuscular gold or methotrexate? J Rheumatol 2000; 27:1922-7.

125. Lacey, D.L., et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell. 1998; 93:165-176.

126. Laloux L, Voisin MC, Allain J, et al. Immunohistological study of entheses in spondylarthropathies: comparison in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2001; 60:316-321.

127. Lam, J., et al. TNF-a induces osteoclastogenesis by direct stimulation of macrophages exposed to permissive levels of RANK ligand. J. Clin. Invest. 2000; 106:1481-1488.

128. Marguerie L, Flipo RM, Grardel B, Beaurain D, Duquesnoy B, Delcambre B. Use of disease-modifying antirheumatic drugs in patients with psoriatic arthritis. Joint Bone Spine 2002; 69:275-81.

129. Markham T, Fearon U, Mullan R, et al. Anti-TNF alpha therapy in psoriasisxlinical and angiogenic responses. Br J Dermatol. 2003;143(suppl 59):40.

130. Martel, W., Hayes, J.T., and Duff, I.F. The pattern of bone erosion in the hand and wrist in rheumatoid arthrits. Radiology. 1965; 84:204-208.

131. Marzo-Ortega, H., McGonagle, D., O'Connor, P., and Emery, P. Efficacy of etanercept in the treatment of the entheseal* pathology in resistant spondylarthropathy: a clinical and magnetic resonance imaging study. Arthritis Rheum. 2001; 44:2112-2117.

132. Massey, H.M., and Flanagan, A.M. Human osteoclasts derive from CD14-positive monocytes. Br. J. Haematol. 1999; 106:167-170.

133. McGowan, N.W., Walker, E.J., Macpherson, H., Ralston, S.H., and Helfrich, M.H. Cytokine-activated endothelium recruits osteoclast precursors. Endocrinology. 2001; 142:1678-1681.

134. Mease, P.J., et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet. 2000; 356:385-390.

135. Mease, P.J., Goffe, B., Metz, J., and Vanderstoep, A. Embrel (etanercept) in patients with psoriatic arthritis and psoriasis. Arthritis Rheum. 1999; 42:377. (Abstr.)

136. Meunier P, Slosman D., Delmas P. et al. Strontium ranelate: Dose dependent effects in established postmenopausal vertebral osteoporosis: A 2 year randomized placebo controlled trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87, 20602066.

137. Meunier PX Sebert J.L., Reginster J.Y etal Fluoride salts are no better at preventing new vertebral fractures than calcium-vitamin D in ostmenopausal osteoporosis: the FAVO Study I I Qsteoporos. Int— 1998 VoL 8. P. 4-12.

138. Moll, J.M., Wright V. Psoriatic arthritis. Semin. Arthritis Rheum. 1973;3:55-78.

139. Myers, D.E., et al. Expression of functional RANK on mature rat and human osteoclasts. FEBS Lett. 1999; 463:295-300.

140. Nakagawa, N., et al. RANK is the essential signaling receptor for osteoclast differentiation factor in osteoclastogenesis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 253:395-400.

141. Neer R.M., Arnaud C.D., Zanchetta J.R. et al. The effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis // N. Engl. J. Med. — 2001. Vol. 344. #19.-P. 1434-1441.

142. Nicholson, G.C., et al. Induction of osteoclasts from CD14-positive human peripheral blood mononuclear cells by receptor activator of nuclear factor kappaB ligand (RANKL). Clin. Sci. 2000; 99:133-140.

143. NIH Consensus Development Conference on Osteoporosis: Prevention, Diagnosis and Therapy // JAMA. 2000. - Vol. 287. - P.785-795

144. Niki Y, Yamada H, Seki S, et al.: Macrophage- and neutrophil-dominant arthritis in human IL-1 alpha transgenic mice. J Clin Invest 2001, 107:1127- 1135.

145. Pagani F, Bonetti G, Stefmi F, Cuccia C, Panteghini M. Serum and plasma samples for ACS: Systems cardiac markers. Clin Chem 2000;46:1020-1022.

146. Paiva ES, Macaluso DC, Edwards A, et al.: Characterization of uveitisin patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2000, 59:67-70.

147. Papadopoulos NG, Alamanos Y, Papadopoulos IA, et al. Disease modifying antirheumatic drugs in early rheumatoid- arthritis: a, long term observational study. J Rheumatol 2002; 29L 261-266

148. Partsch, G., et al. T cell derived cytokines in psoriatic arthritis synovial fluids. Ann. Rheum. Dis. 1998; 57:691-693.

149. Pettit, A.R., et al. TRANCE/RANKL knockout mice are protected from bone erosion in a serum transfer model of arthritis. Am. J. Pathol. 2001; 159:1689-1699.

150. Pi M, Quarles LD. A novel cation-sensing mechanism in osteoblasts is a molecular target for strontium. J Bone Miner Res 2004 ;19 : 862-9.

151. Raffayova H, Rovensky J, Malis F. Treatment with cyclosporin in patients with psoriatic . arthritis. Int J Clin Pharmacol Res. 2000; 20:1-11.

152. Redlich, K., et al. Tumor necrosis factor alpha-mediated joint destruction is inhibited by targeting osteoclasts with osteoprotegerin. Arthritis Rheum. 2002; 46:785-792.

153. Reece, R.J., Canete, J.D., Parsons, W.J., Emery, P., and Veale, D.J. Distinct vascular patterns of early synovitis in psoriatic, reactive, and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1999; 42:1481-1484.

154. Reginster J., Deroisy R., Dougados M. et al. Prevention of early postmenopausal bone loss by strontium ranelate: The randomized, two year, double blind, dose ranging, placebo controlled trial. Osteopor. Int., 2002, 13, 925931.

155. Reginster JY Deroisy R, Dougados M, Jupsin I, Colette J, Roux C. Prevention of early postmenopausal bone loss by strontium ranelate: the randomized, two-year, doublemasked, dose-ranging, placebo-controlled PREVOS trial. Osteoporos Int 2002; 13:925-31.

156. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S, Compston J, Phenekos C, et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in post-menopausal women with osteoporosis: tropos study. J Clin Endocrinol Metab 2005, 34:73-8.

157. Rejnmark I , Vestvrgaant P., Toffetig C.L, et at. Response rates to estrogen treatment in perimenopausal women: 5-year data from The Danish sreoporosis Prevention Study (DOPS) // Maturitas. 2004. - - Vol. 48. - 307 - 320.

158. Resnick, D., and Niwayama, G. Psoriatic arthritis. In Bone and joint imaging. D. Resnick, editor. W.B. Saunders Co. Philadelphia, Pennsylvania, USA, 1989. 320-328.

159. Resnick, D., and Niwayama, G. Psoriatic arthritis. In Diagnosis of bone and joint disorders. D. Resnick and G. Niwayama, editors. W.B. Saunders Co. Philadelphia, Pennsylvania, USA., 1981. 1103-1109.

160. Ritchlin С, Haas-Smith SA, Hicks D, Cappuccio J, Osterland CK, Looney RJ. Patterns of cytokine production in psoriatic synovium. J Rheumatol 1998;25:1544-52.

161. Ritchlin C. Newer therapeutic approaches: spondylarthritis and uveitis // Rheum Dis Clin North Am 2006; 32: 75-90.

162. Ritchlin, C., and Haas-Smith, S.A. Expression of interleukin 10 mRNA and protein by synovial fibroblastoid cells. J. Rheumatol. 2001; 28:698705.

163. Ritchlin, C., et al. Patterns of cytokine production in psoriatic synovium. J. Rheumatol. 1998; 25:1544-1552.

164. Salem A., Kady В., Tarshouby W., Olama S. HLA antigens in patients with psoriatic arthritis // Ann. Dermatol. Venerol.— 2002.— Vol. 129.— P. 1S767.

165. Salvarani, C., Cantini, F., Olivieri, I. et al. (2002) Corticosteroid injections in polymyalgia rheumatica: a double-blind, prospective, randomized, placebo controlled study. Journal of Rheumatology 27(6), 1470-1476.

166. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) # -Management of osteoporosis: a national clinical guideline, June 2003. www.sign.ac.uk (дата последнего посещения 11.10.2004).

167. Seeman E. Pathogenesis of bone fragility in women and men. Lancet 2002;359: 1841-1850.

168. Shalhoub, V., et al. Characterization of osteoclast precursors in human blood. Br. J. Haematol. 2000; 111:501-512.

169. Shigeyama, Y., et al. Expression of osteoclast differentiation factor in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2000; 43:2523-2530.

170. Simoner W.S., Lacey D.L., Dunstan C.R., et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell, 1998;93: 165-176.

171. Simonet, W.S., et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell. 1997; 89:309-319.

172. Suda, T., et al. Modulation of osteoclast differentiationandfunction by the new members of the tumor necrosis factor receptor and ligand families. Endocr. Rev. 1999; 20:345-357.

173. Takahashi N, Sasaki N, Tsouderos Y SudaT. S12911-2 inhibits osteoclastic bone resorption in vitro. J Bone Miner Res 2003;! 8 :1082-87.

174. Takayanagi, H., et al. A new mechanism of bone destruction in . rheumatoid arthritis: synovial fibroblasts induce osteoclastogenesis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997; 240:279-286.

175. Takayanagi, H;, et al. T-cell-mediated regulation of osteoclastogenesis by . signalling cross-talk between RANKL and IEN-gamma. Neurosurgery. 2000; 408:600-605.

176. Tassiulas I, Duncan SR, Cèntola M et al. Clonal characteristics of T cell infiltrates in skin Clin Diagn Lab Immunol 1999; 6:85-8.

177. Teitelbaum, S.L. Bone resorption by osteoclasts. Science: 2000.; 289:1504-1508.

178. Toritsuka, Y., et al. Osteoclastogenesis in iliac bone marrow of patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1997; 24:1690-1696.

179. Ujfalussy I, Koo E, Sesztak M, Gergely P. Termination of disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis and in psoriatic arthritis. A comparative study of 270 cases. Z Rheumatol. 2003 Apr;62(2): 155-60.t . ■ .

180. Uusi-Rasi K, Beck T. J., Sievunen H: et jt. Associations* of Hormonereplacement therapy, with bone structure and physical performance among-postmenopausal women // Bone. 2003. - Vol. 32.—P. 704 710. ■

181. Valimaki MJ., Laitinen K.A., Tahtela R.K. et al. The effects; of transdermal- estrogen therapy on bone mass and turnover in early postmenopausal smokers, controlled study // Am: J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 189- P. 12131220.

182. Veale D, Rogers S, Fitzgerald O. Immunolbcalization of adhesion molecules in psoriatic arthritis, psoriatic and normal skin. Br J Dermatol 1995;132:32-8. = •

183. Veale DJ, Barnes L, Rogers S; FitzGerald O; Immunohistochemical markers for arthritis;in psoriasis. Ann?RHeum Dis 1994;53:450-L4.

184. Whiting-O'Keefe QE, Fye KH, Sack KD. Methotrexate and histologic hepatic abnormalities: a meta-analysis. Am J Med 1991; 90:711-6.