Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Сравнительная эффективность ингибиторов протонной помпы в лечении гастропатии, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов

На правах рукописи

СТАСЕВА ИРИНА ВЯЧЕСЛАВОВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ В ЛЕЧЕНИИ ГАСТРОПАТИИ, ИНДУЦИРОВАННОЙ ПРИЕМОМ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

14.00.05 - Внутренние болезни

Автореферат диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Московском государственном медико-стоматологическом университете Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор Маев Игорь Вениаминович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Майчук Елена Юрьевна

Доктор медицинских наук

Бурков Сергей Геннадьевич

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится /У* 2005 г. в

часов на заседании диссертационного 'совета К 218.006.01 при Центральной клинической больнице № 1 ОАО «Российские железные дороги» по адресу: 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д.84.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центральной клинической больницы № 1 ОАО «Российские железные дороги» по адресу: 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д.84.

Автореферат разослан г.

Ученый секретарь диссертационного сове кандидат медицинских наук [ Лебедева Е.Г.

ШЗб

3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

H.pylori - Helicobacter pylori

СО - слизистая оболочка

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ПГ - простагландшш

ИПП - ингибиторы протонной помпы

МЭ - множественные эрозии слизистой оболочки гастродуоденальной зоны

ЯЖ - язвы желудка

ЯДК - язвы двенадцатиперстной кишки

ЯЖ+ЯДК - сочетанные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки

ПЯЛ - полиморфно-ядерные лейкоциты

ЩФ - щелочная фосфотаза

АЛТ - аланинаминотрасфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

11 i ll - гаммаглутаминтранспептидаза

ЭКГ - электрокардиография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

рН-метрия - мониторирование уровня интрагастрального pH

НПЯ - нежелательные побочные явления

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ

Ш

BHfuHiuTf ХА _C.llea-p6yj>f \РК

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) занимают второе место после Helicobacter pylori (H.pylori) среди факторов, способствующих развитию эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки (СО) желудка и двенадцатиперстной кишки (Graham D.Y. и соавт., 1996) и относятся к числу наиболее важных и часто употребляемых "симптоматических" средств, основными показаниями к назначению которых являются воспалительные процессы различной природы, боль, лихорадка, склонность к развитию тромбозов (аспирин). В результате побочного действия НПВП могут повреждать любой отдел желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - от пищевода до прямой кишки, но наиболее часто желудок и двенадцатиперстную кишку. В последние годы в практику клиницистов вошел термин НПВП-гастропатии, которая определяется как воспалительно-деструктивные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, возникающие вследствие побочных эффектов от приема НПВП (Ивашкин В.Т., 1994; Насонов E.JL, Каратеев А.Е., 2000).

Столь пристальное внимание к влиянию НПВП на состояние СО ЖКТ обусловлено не только их выраженным ульцерогенным эффектом, но и широким, часто бесконтрольным применением данных препаратов. Ежедневно в мире НПВП принимают 30 млн. человек, а ежегодно эта цифра составляет 300 млн. человек, причем только 100 млн. принимают НПВП по назначению врача (Paulus Н.Е., 1995). Протекая бессимптомно или с минимальным количеством субъективных ощущений, что в большей степени обусловлено анальгезирующим эффектом самих препаратов, НПВП-гастропатия наиболее опасна возможными серьезными осложнениями - кровотечением и перфорацией ЖКТ. Абсолютный риск желудочно-кишечных кровотечений и перфораций язв кажется невысоким и составляет 1-2% у пациентов, получающих НПВП менее 3 месяцев. Но частота 1 % означает, что ежегодно только в США наблюдается 130 тыс. госпитализаций по поводу серьезных желудочно-кишечных осложнений на фоне приема НПВП, 7 тыс. из которых заканчиваются летально (Fries J.E., 1998).

Основной механизм формирования НПВП-гастропатии, как и механизм лечебного действия НПВП, связан со снижением синтеза простагландинов (111'), что ведет к снижению защитных свойств СО ЖКТ. Таким образом ослабевают факторы защиты СО ЖКТ, на фоне чего становится преобладающим влияние факторов агрессии, основным из которых является соляная кислота. В связи с чем при лечении НПВП-гастропатии патогенетически оправдан прием препаратов, снижающих секрецию соляной кислоты, в частности, ингибиторов протонной помпы (ИПП), подавляющих последний этап синтеза соляной кислоты в результате блокирования Н\ К^-АТФазы, что выгодно отличает их от

других антисекреторных средств, которые блокируют лишь один из множества механизмов секреции соляной кислоты (Лопина О.Д., 2002).

В последние годы проведено несколько международных мультицентровых исследований по изучению сравнительной эффективности хорошо зарекомендовавшего себя омепразола и Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов в лечении НПВП-гастропатии (Graham D.Y., Agrawal N.M., Campbell O.R. et al., 2002; Ikeda S., Ikegami N.. 1998; Raskm I.B., White R.H., Jaszewsky R. et al., 1999; Wolfe F., Klemheksel S.M., Spitz P.W., et al., 1998). Исследований же по изучению сравнительной эффективности нескольких ИПП в нашей стране не проводилось. В этой связи становится актуальным и целесообразным изучение сравнительной эффективности ингибиторов протонной помпы: омепразола, лансопразола, рабепразола у больных НПВП-гастропатией.

Цель исследования

Сравнение клинической эффективности различных ингибиторов протонной помпы в лечении больных гастропатией, индуцированной приемом НПВП.

Задачи исследования

1. Сравнить скорость наступления, продолжительность и выраженность антисекреторного эффекта ингибиторов протонной помпы омепразола (лосек), лансопразола (ланзап) и рабепразола (париет) по результатам фармакологических проб при проведении 24-часового и пролонгированного мониторирования уровня интрагастрального pH (рН-метрии).

2. Провести сравнительную оценку динамики болевого синдрома, скорости и частоты эпителизации эрозивно-язвенных дефектов у больных гастропатией, индуцированной приемом НПВП, на фоне применения вышеперечисленных ингибиторов протонной помпы.

3. Провести фармахо-экономический анализ с изучением соотношения "стоимость/эффективность" для ингибиторов протонной помпы омепразола (лосека), лансопразола (ланзапа) и рабепразола (париета) в составе схем терапии НПВП-гастропатии.

Научная новизна работы

Впервые была проведена сравнительная оценка ингибиторов протонной помпы нового поколения - лансопразола и рабепразола, в составе схем терапии гастропатии, индуцированной приемом НПВП - их антисекреторного эффекта и влияния на динамику болевого синдрома, скорость и частоту эпителизации эрозивных и язвенных дефектов. А также был проведен фармахо-экономический анализ исследуемых схем терапии НПВП-гастропатии.

Практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования показали, что применение у пациентов с НПВП-гастропатией схем терапии на основе ингибиторов протонной помпы нового поколения - омепразола (лосека), лансопразола (ланзапа) и рабепразола (париета) позволяет добиться высоких показателей частоты эпителизации эрозивных и язвенных дефектов. Относительно эпителизации эрозивных дефектов все три исследуемых препарата показали высокую клиническую эффективность, однако учитывая результаты проведенного фармако-экономического анализа с оценкой параметра "стоимость/эффективность" с экономической точки зрения более предпочтительным является использование лансопразола (ланзапа). Для лечения язвенных дефектов наиболее предпочтительной по сравнению с двумя другими представляется схема на основе рабепразола, так как применение данного препарата за счет наиболее высоких клинических результатов позволяет сокращать не только сроки, но и стоимость лечения данной группы больных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Между показателями антисекреторного действия изученных ингибиторов протонной помпы - омепразола (лосека), лансопразола (ланзапа) и рабепразола (париета) существуют достоверные различия в пользу рабепразола (париета). Тем не менее, все эти препараты обладают выраженным антисекреторным эффектом и позволяют поддерживать уровень интрагастрального рН>4 в среднем от 10 (лосек) до 15 (париет) часов, что считается достаточным для достижения высокой степени эпителизации эрозивных и язвенных дефектов желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Болевой синдром при лечении НПВП-гастропатии купировался достоверно быстрее на фоне приема рабепразола (париета) (р<0,01); при сравнении скорости заживления эрозивных дефектов все три вышеперечисленных препарата показали сопоставимо высокие, без достоверных различий результаты (рХ),1); при сравнении скорости заживления язвенных дефектов через 14 дней от начала лечения более эффективным оказался рабепразол (париет) (р<0,01), через 21 день от начала лечения достоверных различий в эффективности рубцевания язв между исследуемыми препаратами получено не было (рХ),1).

3. На основании проведенного фармако-экономического анализа с изучением соотношения "стоимость/эффективность" для ингибиторов протонной помпы омепразола (лосека), латтсопразола (ланзапа) и рабепразола (париета) были сделаны выводы о предпочтительности лечения НПВП-гастропатии в виде эрозий слизистой оболочки гастродуоденальной зоны лансопразолом (ланзапом), а язвенных дефектов рабепразолом (париетом).

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы Главного клинического госпиталя МВД РФ, Центральной клинической больницы МПС РФ, а также в учебный процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены 27 января 2005 года на совместном заседании сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета, врачей МСЧ № 33 г. Москвы. Материалы диссертационного исследования доложены на научно-практической конференции Главного клинического госпиталя МВД РФ (Москва 2004 г.) и XXVI научной конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2004 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста и состоит из оглавления, введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает в себя 278 источников, в том числе 70 отечественных и 208 иностранных. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы н методы исследования.

Под нашим наблюдением находилось 119 больных 111ШП-гастропатией, верифицированной на основании данных комплексного обследования больных (рисунок 1).

Критериями включения в исследование являлись:

• прием НПВП в анамнезе,

• эрозивные (в количестве не менее 3) или язвенные дефекты слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, верифицированные данными ЭГДС,

• отсутствие резистентности пациента как минимум к одному из антисекреторных препаратов, включенных в схемы лечения: омепразолу, лансопразолу или рабепразолу (по данным фармакологических проб на фоне 24-часовой рН-метрии).

• клинического: сбор жалоб, анамнеза (прием НПВП),

физикальное обследование

Данные • лабораторного: общ. ан. крови, б/х ан. крови

методов (общ. билирубин, ЩФ, АЛТ, ACT, 11 "111, амилаза,

исследований холестерин, глюкоза, общ. белок, мочевина,

креатинин), общ. ан. мочи

• инструментального: ЭКГ, УЗИ органов

брюшной полости, ЭГДС

И

24-часовое/пролонгированное исследование уровня интрагастралъного рН с проведением фармакологических проб с исследуемыми

ингибиторами протонной помпы _

Рандомизация по группам с учетом результатов фармакологических проб

Рисунок 1. Схема обследования больных.

Основными критериями исключения из исследования являлись:

• возраст меньше 18 и старше 70 лет,

• кислотозависимые заболевания в анамнезе: язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, хронический панкреатит,

• наличие в анамнезе хирургических вмешательств на пищеводе, желудке, двенадцатиперстной кишке,

• гиперчувствительность или аллергия к исследуемым препаратам,

• потребность в сопутствующей терапии препаратами, влияющими на уровень внутрижелудочного pH,

• беременность или лактация,

• алкогольная зависимость и наркозависимость,

• наличие тяжелых сопутствующих заболеваний различных органов и систем.

Эндоскопическое исследование проводилась с помощью

гастрофибродуоденоскопа фирмы "Olympus" (тип GIF PQ-30 и GIF PQ-

20, Япония). Исследование осуществлялось утром строго натощак.

Исследование интрагастрального рН мы осуществляли с помощью портативного ацидогастрометра "Гастроскан-24" ("Исток-Система", Россия), который автоматически фиксирует рН в течение суток. Исследуемые параметры: рН в диапазоне от 0 до 10 ед. с погрешностью 0.5 ед. Частота регистрации рН в данном приборе составляет один раз в 20 секунд. Во время исследования проводились фармакологические пробы с омепразолом (лосеком), лансопразолом (ланзапом) или рабепразолом (париетом). Положительный результат фармакологической пробы позволял нам включить пациента в одну из групп в зависимости от того, с каким препаратом проводилась проба. Выбор препарата для проведения фармакологической пробы осуществлялся случайным произвольным образом. В случае резистентности пациента к препарату исследования, проба повторялась с другим И1111.

Общая характеристика пациентов.

В исследование было включено 62 мужчины и 57 женщин, средний возраст пациентов составил 46,2 ± 1,5 лет. Множественные эрозии гастродуоденальной зоны (МЭ) были диагностированы у 37 больных - 18 мужчин и 19 женщин, язвы желудка (ЯЖ) диагностированы у 47 больных -22 мужчин и 25 женщин, язвы двенадцатиперстной кишки (ЯДК) диагностированы у 24 больных - 15 мужчин и 9 женщин, сочетанные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ЯЖ+ЯДК) диагностированы у 11 больных - 7 мужчин и 4 женщины.

На основании результатов фармакологических проб с омепразолом (лосеком), лансопразолом (ланзапом) и рабепразолом (париетом) все пациенты были рандомизированы соответственно на 3 группы (таблица 1).

Таблица 1.

Распределение пациентов по группам.

Сравниваемые показатели Вся выборка (п=119

1 группа омепразол (лосек) (п=41) 2 группа лансопразол (ланзап) (п= 38) 3 группа рабепразол (париет) (п= 40)

Мужчины Женщины 22(18,5%) 19(16,0%) 18(15,1%) 20(16,8%) 22(18,5%) 18(15,1%)

МЭ ЯЖ ЯДК ЯЖ+ЯДК 13 (10,9%0 16(13,4%) 8 (6,7%) 4(3,4%) 12(10,1%) 15 (12,6%) 7 (5,9%) 4 (3,4%) 12 (10,1%) 16(13,4%) 9(7,6%) 3 (2,5%)

После окончания фазы обследования пациентам назначалось лечение.

Пациентам 1 группы лечение проводилось по следующей схеме: омепразол (лосек) 20 мг 2 раза в сутки в течение 3 недель.

Пациентам 2-й группы назначалась следующая схема: лансопразол (ланзап) 30 мг 2 раза в сутки в течение 3 недель.

Пациентам 3-й группы назначалась схема: рабепразол (париет) 20 мг 2 раза в сутки в течение 3 недель.

Через 2 и 3 недели от начала лечения пациентам проводилось эндоскопическое исследование с целью оценки частоты заживления эрозивно-язвенных дефектов.

При проведении фармако-экономического анализа был использован критерий "стоимость-эффективность" (СБА - cost-effectiveness analysis). Анализ такого рода позволяет учесть и соотнести как расходы, так и эффективность (результаты) лечения. Соотношение "стоимость-эффективность", показывающее стоимость достижения желаемого результата, рассчитывается по формуле CEA=C/Ef, где "СБА" показывает стоимость лекарственных средств на единицу эффективности, "С" -средняя стоимость лечения (стоимость медикаментов + стоимость пребывания в стационаре), "Ef" - эффективность лечения (вероятность достижения положительного результата по выбранному критерию эффективности). В качестве положительного результата было выбрано заживление эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

Для статистической компьютерной обработки данных использовалась программа Microsoft Excel-97 с расчетом относительных величин (%) и их ошибок, средних величин, среднеквадратичных отклонений и ошибок средних.

Результаты собственных исследований н их обсуждение

Соотношение мужчин и женщин, включенных нами в исследование, было, примерно, одинаковым (62 и 57 человек соответственно). Чаще встречались поражения гастро дуоденальной зоны в виде множественных эрозий и изолированных язв желудка (31,1% и 39,5% от общего числа больных, соответственно). Распределение больных по возрасту относительно локализации эрозивно-язвенных дефектов показало, что большую часть больных НПВП-гастропатией в виде сочетанных язв желудка и двенадцатиперстной кишки составили пациенты в возрасте от 51 года до 69 лет (81,8% от числа пациентов с ЯЖ+ДДК), а с изолированными поражениями гастродуоденальной зоны - более молодые люди в возрасте от 41 года до 50 лет (38,7%).

Анализ данных обследования показал, что наиболее часто НПВП-гастропатия протекала бессимптомно - 63 пациента (52,9%). При наличии

жалоб ведущим клиническим признаком заболевания явился болевой абдоминальный синдром различной интенсивности, который регистрировался у 56 пациентов (47,1%), преобладали боли слабой интенсивности (24,3%, 23,7% и 27,5% соответственно в 1, 2 и 3 группах). Распределение умеренных и выраженных болей было примерно одинаковым и составило от 7,5% до 13,2% в группах. Данные представлены на рисунке 2.

Размеры эрозивных дефектов колебались от 1 до 3 мм и в среднем по группам составили: 1,75 ± 0,72 мм в 1-й группе, 1,48 ± 0,64 мм во 2-й группе и 1,68 ± 0,69 мм в 3-й группе. Размеры язвенных дефектов в среднем по группам составили: 9,12 ± 0,68 мм (от 5 до 22 мм) в 1-й группе, 7,93 ± 0,74 мм (от 3 до 25 мм) во 2-й группе и 8,24 ± 0,39 мм (от 4 до 18 мм) в 3-й группе и достоверно не различались (р>0,1).

Визуальная оценка состояния слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при проведении ЭГДС и исследование гастробиоптатов гистологическим методом выявило у всех пациентов воспаление слизистой оболочки желудка различной степени активности, характеризующееся инфильтрацией ПЯЛ и мононуклеарными клетками (рисунок 3).

Сформированные группы были сопоставимы между собой по полу и возрасту пациентов, интенсивности болевого синдрома, длительности предшествующего приема НПВП, локализации и размерам эрозивно-язвенных дефектов и исходному уровню интрагастрального рН.

При оценке результатов фармакологических проб, латентный период был наиболее коротким при приеме рабепразола (париета) и наиболее продолжительным - при приеме омепразола (лосека). С наибольшей достоверностью этот показатель различался у омепразола и рабепразола в пользу последнего (р<0,001), несколько меньшая достоверность имела место при сравнении продолжительности латентного периода лансопразола и омепразола (р<0,05) и лансопразола и рабепразола (р<0,05). Такое достоверно более быстрое наступление антисекреторного действия, по-видимому, связано со способностью рабепразола быстрее, по сравнению с другими И1111, конвертироваться в активную форму, как было продемонстрировано M. Morii и соавт. в 1990 году и М.Р. Williams и соавт. в 1999 году.

Общая продолжительность антисекреторного действия, уровень максимального подъема рН и А рН также были достоверно выше после приема рабепразола по сравнению с лансопразолом (р<0,05) и омепразолом (р<0,001).

Величины площади защелачивания и индекса ощелачивания, которые учитывают не только продолжительность действия препарата, но и степень повышения рН, также были наиболее высокими для рабепразола и наименьшими для омепразола, показатели лансопразола занимали

промежуточное положение. Достоверность отличий была наиболее высокой при сравнении показателей рабепразола и омепразола (р<0,001 при сравнении площади защелачивания и р<0,01 при сравнении индекса ощелачивания). С меньшей достоверностью отличались эти показатели у лансопразола и рабепразола (р<0,01 и р<0,05 соответственно). При сравнении омепразола и лансопразола площадь защелачивания была достоверно больше у последнего (р<0,01), величины индекса ощелачивания достоверно не отличались, хотя среднее значение (1ср.) было выше у лансопразола.

Такие показатели антисекреторного действия препаратов, как индекс ощелачивания и площадь защелачивания более целесообразно учитывать, на наш взгляд, при детальном изучении фармакологических характеристик препаратов. Для практического же врача при оценке результатов фармакологических проб достаточно рассмотрения продолжительности латентного периода и времени с рН более 4, так как, зная величину этих параметров, уже можно с достаточной точностью предсказать успех лечения тем или иным антисекреторным препаратом.

Продолжительность времени с рН>4 было достоверно выше после приема рабепразола по сравнению с лансопразолом (р<0,01) и омепразолом (р<0,001). В свою очередь, лансопразол обеспечивал достоверно большую продолжительность времени с рН>4 по сравнению с омепразолом, хотя степень достоверности была не велика (р<0,05). Количество времени с рН>4 (в процентном отношении от всего периода антисекреторного действия) также отличалось у этих трех препаратов с высокой степенью достоверности.(р<0,01) и было наибольшим после приема рабепразола (81,76 ± 0,01%) и наименьшим после приема омепразола (72,83 ± 0,02%). Данные представлены на рисунке 1.

100

14 й*

81,76

0 -

1 2

3

1- омепразол (лосек) О/Л р<0,001

2 - лансопразол (ланзап) Л/Р р<0,001

3 - рабепразол (париет) О/Р р<0,001

Рисунок 1. Время интрагастрального рН>4 на фоне приема омепразола, лансопразола и рабепразола (% от времени антисекреторного действия).

Таким образом, полученные результаты показывают, что эффект лансопразола выглядит достоверно более мощным по сравнению с таковым омепразола, но уступает рабепразолу. Данные приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Основные показатели антисекреторного действия омепразола, лансопразола и рабепразола по результатам фармакологических проб

(М±т).

Показатели Омепразол Лансопразол Рабепразол Р

Продолжительн. латентного периода (мин) 163,91 ±9,12 175,12 ±8,09 106,38 ±8,06 0/Лр<0,001 Л/Р р<0,05 Р/О р<0,05

Продолжительн. действия препарата (мин) 925,41 ± 26,48 988,56 ± 34,47 1102,36 ±32,41 О/Л р<0,05 Л/Р р<0,05 РЮр<0,001

Продолжительн. времени с рН>4 690,31 ±37,21 740,63 ± 32,45 912,42 ±30,68 О/Л р<0,05 Л/Рр<0,01 РЮр<0,001

% времени рН>4 от всего времени действия пр-та 72,83 ±0,02 75,68 ±0,03 81,76 ±0,01 0/Лр<0,001 Л/Р р<0,001 р/0р<0,001

рНтах 7,97 ±0,05 8,01 ± 0,04 8,61 ± 0,07 0/Лр<0,01 Л/Р р<0,05 РЮр<0,001

ДрН" 7,0 ±0,07 7,23 ± 0,05 7,82 ±0,08 0/Лр<0,01 Л/Р р<0,05 р/0р<0,001

Площадь защелачивания 3256,94 ± 106,45 3864,56 ± 131,52 4386,43 ±118,75 0/Лр<0,01 Л/Рр<0,01 р/0р<0,001

Индекс ощелачивания 5245,68 ± 340,35 5421,73 ±345,12 6052,41 ± 389,64 0/Лр>0,1 Л/Р р<0,05 р/0р<0,01

Полученные нами клинические результаты, в целом показали высокую эффективность всех применяемых схем лечения, выражающуюся в адекватном купировании клинических симптомов, значительном улучшении морфологической картины слизистой оболочки желудка, частоте заживления эрозий и язв во всех группах.

Не смотря на то, что в целом результаты оказались сопоставимо успешными во всех группах, тем не менее, прослеживается зависимость между выраженностью антисекреторных эффектов ИПП и регрессией абдоминальных болей, а также динамикой эндоскопической картины (заживлением эрозивно-язвенных дефектов и стиханием воспалительных явлений в СО).

Так, купирование болевого синпрома выглядит лучше в 3-й группе на фоне приема рабепразола по сравнению с 1-й и 2-й группами (100% против 84,2% и 94,4% соответственно к 3 дню лечения) (рисунок 2). К концу 4 дня лечения болевой синдром полностью купировался во всех группах.

ло ! ? Ч лп 1 ? 71П 1 1 Ч

□ слабые боли О умеренные боли ■ выраженные боли

Рисунок 2. Динамика купирования болевого синдрома в 1, 2 и 3 группах - показаны данные до лечения, в 1,2,3 дни лечения (% больных).

При повторном эндоскопическом исследовании обращало на себя внимание достоверное уменьшение активности воспалительного процесса в СО желудка по сравнению с данными эндоскопического исследования до лечения. Во всех группах до лечения явления выраженного гастрита преобладали над умеренным воспалением. При сравнении активности воспаления СО желудка после лечения доля умеренного воспаления увеличилась за счет достоверного уменьшения доли выраженного воспаления (р<0,001 при сравнении показателей степеней активности гастрита до и после лечения в 1, 2 и 3 группах). Данные представлены на рисунке 3.

до лечения после лечения

□ Выраженный гастрит ■Умеренный гастрит

Рисунок 3. Динамика активности гастрита до и через 3 недели после лечения в 1,2 и 3 группах (% больных).

При анализе частоты заживления эрозивных дефектов у пациентов с МЭ гастродуоденальной зоны через 2 недели от начала лечения были получены следующие результаты: в 1 группе полное заживление произошло у 100% больных, во 2 группе - у 91,7%, в 3 группе - у 100%. Данные представлены на рисунке 4.

Рисунок 4. Заживление эрозивных дефектов через 2 недели после лечения в 1,2 и 3 группах (% больных).

При анализе частоты заживления язвенных дефектов через 2 недели от начала лечения были получены достоверные различия в пользу рабепразола (р<0,01): 53,5%, 57,8% и 89,2% в 1, 2 и 3 группах соответственно. Однако к концу 3 недели лечения эти различия нивелировались и частота заживления язвенных дефектов в группах

достоверно не различалась: 92,8%, 92,4% и 100% в 1, 2 и 3 группах соответственно (р>0,1). Данные представлены на рисунке 5.

Рисунок 5. Частота заживления язвенных дефектов желудка и двенадцатиперстной кишки в 1, 2 и 3 группах через 2 и 3 недели от начала лечения (% больных).

Частота нежелательных побочных явлений (НПЯ) во всех группах была относительно невысокой и достоверно между группами не отличалась (р>0,1). Чаще всего это была горечь во рту - в 34,4%, 40% и 38,9% случаев соответственно в 1,2 и 3 группах (рисунок 6).

□ Горечь во рту

П сухость во рту

□запор

■ метеоризм

□ аллергические

реакции 0 тошнота

Группы

Рисунок 6. Нежелательные побочные явления в 1, 2 и 3 группах (%больных).

Возникшие НПЯ не потребовали изменения режима или отмены терапии ни у одного пациента. Однократно (у пациентки с аллергической

реакцией в виде крапивницы) потребовалась коррекция антигистаминными препаратами, однако учитывая тот факт, что кожные проявления появились у нее к концу 2-й недели и при проведении контрольной ЭГДС было отмечено полное заживление ранее регистрировавшихся эрозий, пациентка не была исключена из исследования. Большая часть НПЯ купировалась самостоятельно после окончания курса лечения.

Нами проведен Фармако-экономический анализ с изучением соотношения "стоимость/эффективность" для применяемых схем лечения на основе ингибиторов протонной помпы - омепразола (лосека), лансопразола (ланзапа) и рабепразола (париета). С учетом стоимости этих препаратов в аптеках г. Москвы на декабрь 2004 г. - январь 2005 г., мы рассчитали их среднюю стоимость на 2 и 3-недельный курс лечения НПВП-гастропатии. Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Стоимость препаратов в аптеках г. Москвы на декабрь 2004 г. -

январь 2005 г.

Мш Мах Средняя

Препараты стоимость стоимость стоимость (руб.)

(руб.) (руб.)

2-х недельный курс

Лосек 2420,0 2810,0 2535,25±30,45

Ланзап 245,0 322,0 280,09±22,37

Париет 1470,0 1620,0 1302,32±26,48

3-х недельный курс

Лосек 3630,0 4215,0 3835,5±29,35

Ланзап 367,5 483,0 424,25±33,35

Париет 2205,0 2430,0 2304,50±30,42

Так как все используемые нами схемы лечения показали сопоставимо высокие клинические результаты относительно купирования болевого синдрома, эпителизации эрозивных дефектов (к концу 2-й недели у 100%, 96% и 100% в 1,2 и 3 группах соответственно) (р>0,1), то исходя из наших рассчетов и учитывая, что стоимость прямых и непрямых затрат во всех схемах была одинаковой, наиболее экономичным представляется использование для лечения эрозивных повреждений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, развившейся на фоне приема НПВП, лансопразола (ланзапа). Его средняя стоимость на 2-недельный курс лечения в дозе 20 мг 2 раза в сутки составляет 280 р. 09 к., что в 9 раз ниже средней стоимости лосека (2535 р. 25к.) и в 4,6 раза ниже средней стоимости париета (1302 р. 32 к.).

Сравниваемые препараты показали высокие мало отличающиеся результаты относительно частоты рубцевания язвенных дефектов за 3-х

недельный срок - 92,8%, 92,4% и 100% в 1, 2 и 3 группах соответственно (р>0,1). Однако при сравнении частоты рубцевания язвенных дефектов за 2-х недельный срок были получены достоверные различия в пользу рабепразола (париета) - 53,5%, 57,8% и 89,2% соответственно в 1, 2 и 3 группах (р<0,05).

Несмотря на то, что стоимость курса 3-х недельной терапии ланзапом в 3 раза ниже стоимости 2-х недельного курса терапии париетом (424 р. 25 к. и 1302 р. 32 к. соответственно), экономически более выгодным представляется лечение пациентов с язвенными дефектами париетом. Так как при расчете стоимости лечения пациента за 3-х недельный срок необходимо учитывать и стоимость пребывания в стационаре, которая составляет в течение 1 недели от 4200 р. до 9800 р., в стационарах, где проводилось наше исследование.

Стоимость 7-дневного пребывания в стационаре, учитывая только расходы на "койко-день" представлена в таблице 4.

Таблица 4.

Стоимость 7-дневного пребывания в стационаре на декабрь 2004 г. -

январь 2005 г.

Стационар Стоимость 7-денвного пребывания

ГКГ МВД РФ 3-х местная палата 2-х местная палата 1-местная палата ЦКБ МПС РФ 1-местная палата 600 р. х 7 = 4200 р. 700р. х 7 = 4900 р. 800 р. х 7 = 5600 р. 1400 р. х 7 = 9800 р.

Стоимость стационарного лечения пациента сопоставима с экономическими потерями государства в связи с отсутствием пациента на рабочем месте, что не делает предпочтительным длительное амбулаторное лечение больного более дешевыми лекарственными средствами.

Таким образом, экономически обоснованным представляется лечение НПВП-гастропатии, проявляющейся в виде эрозий гастродуоденальной зоны лансопразолом (ланзапом), а НПВП-гастропатии в виде язв - рабепразолом (париетом).

ВЫВОДЫ

1. Между показателями антисекреторного действия изученных ингибиторов протонной помпы - омепразола (лосека), лансопразола (ланзапа) и рабепразола (париета) существуют достоверные различия в пользу рабепразола (париета). Тем не менее, все эти препараты обладают выраженным антисекреторным эффектом и позволяют поддерживать уровень интрагастрального рН>4 в среднем от 10 (лосек) до 15 (париет) часов, что считается достаточным для достижения высокой степени

эпителизации эрозивно-язвенных дефектов желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Болевой синдром при лечении НПВП-гастропатии купировался достоверно быстрее на фоне приема рабепразола (париета) (р<0,01).

3. При сравнении скорости заживления эрозивных дефектов все три вышеперечисленных препарата показали сопоставимо высокие, без достоверных различий результаты (р>0,1). При сравнении скорости заживления язвенных дефектов через 14 дней от начала лечения более эффективным оказался рабепразол (париет) (р<0,01), через 21 день от начала лечения достоверных различий в эффективности заживления язв между исследуемыми препаратами получено не было (р>0,1).

4. На основании проведенного фармако-экономического анализа с изучением соотношения "стоимость/эффективность" для ингибиторов протонной помпы омепразола (лосека), лансопразола (ланзапа) и рабепразола (париета) были сделаны выводы о предпочтительности с экономической точки зрения лечения НПВП-гастропатии в виде эрозий слизистой оболочки гастродуоденальной зоны лансопразолом (ланзапом), для лечения же НПВП-гастропатии в виде язвенных дефектов как с клинической так и с экономической точки зрения предпочтителен выбор рабепразола (париета).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В программу комплексного обследования больных НПВП-гастропатией рекомендуется включать суточное/пролонгированное мониторирование интрагастрального рН с проведением фармакологических проб для адекватного подбора антисекреторных средств.

2. При оценке результатов фармакологических проб практическим врачам целесообразно учитывать такие параметры как продолжительность латентного периода и времени интрагастрального рН > 4.

3. Так как все исследуемые препараты показали высокие и не различающиеся клинические результаты относительно заживления эрозий, то наиболее предпочтительным с экономической точки зрения для лечения НПВП-гастропатии, проявляющейся в виде эрозий слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, рекомендуется считать ингибитор протонной помпы лансопразол (ланзап) в дозе 30 мг 2 раза в сутки.

4. Оптимальным для лечения НПВП-гастропатии, проявляющейся в виде язв слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, рекомендуется считать ингибитор протонной помпы рабепразол (париет) в дозе 20 мг 2 раза в сутки, с учетом скорости купирования симптомов, частоты эпителизации язвенных дефектов и результатов фармако-экономического анализа с изучением соотношения "стоимость/эффективность".

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Терапия НПВП-гастропатий с использованием коллоидного субцитрата висмута. // Тезисы симпозиума "Современные аспекты терапии заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта", проводимого в рамках 9-ой Российской Гастроэнтерологической Недели. М. - 2003. - С. 1213. (В соавторстве с Маевым И.В., Вьючновой Е.С.)

2. Сравнительная оценка различных схем терапии НПВП-гастропатии // Российский Журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Приложение № 19. Материалы VI Международного симпозиума "Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori". -Екатеринбург. - 2003. - С. 73. (В соавторстве с Маевым И.В., Вьючновой Е.С.).

3. Де-нол в комплексной терапии НПВП-гастропатии, ассоциированной с Helicobacter pylori. // Сборник научных трудов третьего международного семинара гастроэнтерологов лечебно-профилактических учреждений железнодорожного транспорта ОАО "РЖД". - Тула. - 2004. - С. 3-8. (В соавторстве с Вьючновой Е.С., Лебедевой Е.Г.).

4. Сравнительная оценка эффективности ингибиторов протонной помпы при лечение НПВП-гастропатии // Сборник трудов XXVI итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ. - М. - 2004. - С. 43-44.

5. Сравнительная оценка различных схем терапии гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами // Терапевтический архив - 2004. - Т.76. - № 2. - С. 27-30. (В соавторстве с Маевым И.В., Вьючновой Е.С.).

6. Клиническая эффективность комплексной терапии НПВП-гастропатии. // Материалы V съезда общества гастроэнтерологов России и XXXII сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии. - М. - 2005. -С. 117-118. (В соавторстве с Маевым И.В., Вьючновой Е.С., Дичевой Д.Т., Петровой Е.Г.).

Заказ № 345. Объем 1 пл. Тираж 500 эю.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

\ t

щ

*

I \

}

*

I

\

I

I yf&W'W?

РНБ Русский фонд

2005-4 46236

í

'i /

i ф

1079

? 2 ДПР 2005

Актуальность проблемы.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) занимают второе место после Helicobacter pylori (H.pylori) среди факторов, способствующих развитию эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки (СО) желудка и двенадцатиперстной кишки и относятся к числу наиболее важных и часто употребляемых "симптоматических" средств, основными показаниями к назначению которых являются воспалительные процессы различной природы, боль, лихорадка, склонность к развитию тромбозов (аспирин) [130]. В результате побочного действия НПВП могут повреждать любой отдел желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - от пищевода до прямой кишки, но наиболее часто желудок и двенадцатиперстную кишку.

Столь пристальное внимание к влиянию НПВП на состояние СО ЖКТ обусловлено не только их выраженным ульцерогенным эффектом, но и широким, часто бесконтрольным применением данных препаратов [12,18,20,26,68,74, 155, 174, 185]. Ежедневно в мире НПВП принимают 30 млн. человек, а ежегодно эта цифра составляет 300 млн. человек, причем только 100 млн. принимают НПВП по назначению врача [217]. Протекая бессимптомно или с минимальным количеством субъективных ощущений, что в большей степени обусловлено анальгезирующим эффектом самих препаратов, гастропатия, индуцированная приемом НПВП, наиболее опасна возможными серьезными осложнениями - кровотечением и перфорацией ЖКТ. Абсолютный риск желудочно-кишечных кровотечений и перфораций язв кажется невысоким и составляет 1-2% у пациентов, получающих НПВП менее 3 месяцев. Но частота 1 % означает, что ежегодно только в США наблюдается 130 тыс. госпитализаций по поводу серьезных желудочно-кишечных осложнений на фоне приема НПВП, 7 тыс. из которых заканчиваются летально [30,45,46,54,67,77,84,96,100,113,120,135].

Основной механизм формирования НПВП-индуцированных поражений гастродуоденальпой зоны, как и механизм лечебного действия НПВП, связан со снижением синтеза простагландииов (ПГ), что ведет к снижению защитных свойств СО ЖКТ. Таким образом ослабевают факторы защиты СО ЖКТ, на фоне чего становится преобладающим влияние факторов агрессии, основным из которых является соляная кислота. В связи с чем при лечении гастропатии, возникающей на фоне приема НПВП, патогенетически оправдан прием препаратов, снижающих секрецию соляной кислоты [48, 49, 132, 136, 142, 143, 148, 247-250]. В частности, ингибиторов протонной помпы (ИПП), подавляющих последний этап синтеза соляной кислоты в результате блокирования Н+, К+-АТФазы, что выгодно отличает их от других антисекреторных средств, которые блокируют лишь один из множества механизмов секреции соляной кислоты [11,31,35,37,193,257,258,262,276].

В последние годы проведено несколько международных мультицентровых исследований по изучению сравнительной эффективности хорошо зарекомендовавшего себя омепразола и Нг-блокаторов гистамиповых рецепторов в лечении гастропатии, индуцированной приемом НПВП [71, 80, 111, 115, 157]. Исследований же по изучению сравнительной эффективности нескольких ИПП в нашей стране не проводилось. В этой связи становится актуальным и целесообразным изучение сравнительной эффективности ингибиторов протонной помпы: омепразола, лансопразола, рабенразола у больных гастропатией, индуцированной приемом НПВП.

Цель исследования.

Целью работы явилось сравнение клинической эффективности различных ингибиторов протонной помпы в лечении больных гастропатией, индуцированной приемом НПВП.

Задачи исследования:

1. Сравнить скорость наступления, продолжительность и выраженность антисекреторного эффекта ингибиторов протонной помпы омепразола (лосек), лансопразола (ланзап) н рабепразола (париет) по результатам фармакологических проб при проведении 24-часового и пролонгированного мониторирования уровня интрагастрального рН (рН-метрии).

2. Провести сравнительную оценку динамики болевого синдрома, скорости и частоты эпителизации эрозивно-язвенных дефектов у больных гастропатией, индуцированной приемом НПВП, на фоне применения вышеперечисленных ингибиторов протонной помпы.

3. Провести фармако-экономический анализ с изучением соотношения "стоимость/эффективность" для ингибиторов протонной помпы омепразола (лосека), лансопразола (ланзапа) и рабенразола (париета) в составе схем терапии НПВП-гастропатии.

Научная новизна работы.

Впервые была проведена сравнительная оценка ингибиторов протонной помпы - лансопразола и рабепразола, в составе схем терапии гастронатии, индуцированной приемом НПВП - их антисекреторного эффекта и влияния на динамику болевого синдрома, скорость и частоту эшгтелизации эрозивных и язвенных дефектов. А также проводился фармако-экономический анализ исследуемых схем терапии гастропатии, индуцированной приемом НПВП.

Практическая значимость работы.

Результаты проведенного исследования показали, что применение у пациентов с гастропатией, индуцированной приемом НПВП, схем терапии на основе ингибиторов протонной помпы нового поколения - омепразола (лосека), лансопразола (ланзапа) и рабепразола (париета) позволяет добиться высоких показателей частоты эпителизации эрозивных и язвенных дефектов. Относительно эпителизации эрозивных дефектов все три исследуемых препарата показали высокую клиническую эффективность, однако учитывая результаты проведенного фармако-экономического анализа с оценкой параметра "стоимость/эффективность" с экономической точки зрения более предпочтительным является использование лансопразола (ланзапа). Для лечения язвенных дефектов наиболее предпочтительной представляется схема на основе рабепразола, так как применение данного препарата за счет наиболее высоких клинических результатов позволяет сокращать не только сроки, но и стоимость лечения данной группы пациентов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Между показателями антисекреторного действия изученных ингибиторов протонной помпы - омепразола (лосека), лансопразола (ланзапа) и рабепразола (париета) существуют достоверные различия в пользу рабепразола (париета). Тем не менее, все эти препараты обладают выраженным антисекреторным эффектом и позволяют поддерживать уровень интрагастрального рН>4 в среднем от 10 (лосек) до 15 (париет) часов, что считается достаточным для достижения высокой степени эпителизации эрозивных и язвенных дефектов желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Болевой синдром при лечении НПВП-гастропатни купировался достоверно быстрее на фойе приема рабепразола (париета) (р<0,01); при сравнении скорости заживления эрозивных дефектов все три вышеперечисленных препарата показали сопоставимо высокие, без достоверных различий результаты (р>0,1); при сравнении скорости заживления язвенных дефектов через 14 дней от начала лечения более эффективным оказался рабепразол (париет) (р<0,01), через 21 день от начала лечения достоверных различий в эффективности рубцевания язв между исследуемыми препаратами получено не было (р>0,1).

3. На основании проведенного фармако-экономического анализа с изучением соотношения "стоимость/эффективность" для ингибиторов протонной помпы омепразола (лосека), лансопразола (ланзапа) и рабепразола (париета) были сделаны выводы о предпочтительности лечения НПВП-гастронатии в виде эрозий слизистой оболочки гастродуоденальной зоны лапсопразолом (ланзапом), а язвенных дефектов рабепразолом (париетом).

Пути реализации результатов исследования.

Полученные результаты включены в работу кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО МГМСУ и используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами и слушателями сертификационных курсов и курсов тематического усовершенствования ФПДО ГОУ ВПО МГМСУ. Результаты исследования были доложены на конференции молодых ученых состоявшейся 20 апреля 2004 года, по итогам которой было занято 2-е место, научно-практической конференции в ГКГ МВД РФ состоявшейся 15 декабря 2004 года.

ВЫВОДЫ

1. Между показателями антисекреторного действия изученных ингибиторов протонной помпы - омепразола (лосека), лансопразола (ланзапа) и рабепразола (париета) существуют достоверные различия в пользу рабепразола (париета). Тем не менее, все эти препараты обладают выраженным антисекреторным эффектом и позволяют поддерживать уровень иптрагастралыюго рН>4 в среднем от 10 (лосек) до 15 (париет) часов, что считается достаточным для достижения высокой степени эпителизации эрозивно-язвепных дефектов желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Болевой синдром при лечении НПВП-гастропатии купировался достоверно быстрее на фоне приема рабепразола (париета) (р<0,01).

3. При сравнении скорости заживления эрозивных дефектов все три вышеперечисленных препарата показали сопоставимо высокие, без достоверных различий результаты (р>0,1). При сравнении скорости заживления язвенных дефектов через 14 дней от начала лечения более эффективным оказался рабепразол (париет) (р<0,01), через 21 день от начала лечения достоверных различий в эффективности заживления язв между исследуемыми препаратами получено не было (р>0,1).

4. На основании проведенного фармако-экономического анализа с изучением соотношения "стоимость/эффективность" для ингибиторов протонной помпы омепразола (лосека), лансопразола (ланзапа) и рабепразола (париета) были сделаны выводы о предпочтительности с экономической точки зрения лечеиия НПВП-гастропатии в виде эрозий слизистой оболочки гастродуоденальной зоны лансопразолом (ланзапом), для лечения же НПВП-гастропатии в виде язвенных дефектов как с клинической так и с экономической точки зрения предпочтителен выбор рабепразола (париета).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В программу комплексного обследования больных НПВП-гастропатией рекомендуется включать суточное/пролонгированное мониторирование интрагастрального рН с проведением фармакологических проб для адекватного подбора антисекреторных средств.

2. При оценке результатов фармакологических проб практическим врачам целесообразно учитывать такие параметры как продолжительность латентного периода и времени интрагастрального рН > 4.

3. Так как все исследуемые препараты показали высокие и не различающиеся клинические результаты относительно заживления эрозий, то наиболее предпочтительным с экономической точки зрения для лечения НПВП-гастропатии, проявляющейся в виде эрозий слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, рекомендуется считать ингибитор протонной помпы лансопразол (ланзап) в дозе 30 мг 2 раза в сутки.

4. Оптимальным для лечения НПВП-гастропатии, проявляющейся в виде язв слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, рекомендуется считать ингибитор протонной помпы рабепразол (париет) в дозе 20 мг 2 раза в сутки, с учетом скорости купирования симптомов, частоты эпителизации язвенных дефектов и результатов фармако-экономического анализа с изучением соотношения "стоимость/эффективность".