Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-функциональные особенности и прогнозирвоание гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности

На правах рукописи

Збитнева Наталья Павловна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ГАСТРОПАТИЙ, ИНДУЦИРОВАННЫХ НЕСТЕРОИДНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ С РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНЬЮ СЕЛЕКТИВНОСТИ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на- Дону 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Кокуева Ольга Васильевна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Яковлев Алексей Александрович,

доктор медицинских наук, профессор Борисов Юрий Юрьевич

btmUiCctS.

организация- Ставропольская государственная медицинская академия

. OG

Защита состоится «Z4 » (%&JxJZc¿tg 2008 г в ТС часов на заседании диссертационного совета Д 208 082 02 при ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет по адресу 344022, Ростов -на -Дону, переулок Нахичеванский, 29

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «¿0 » ¿¿¿-¿^/г

008

Учшый секретарь

диссертационного совета к м н Кузина ТН

Общая характеристика работы

Актуальность исследования Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу препаратов, широко применяющихся в клинической практике, и в частности в ревматологии (Me Donald S V, Morant G С, 2003) Их повсеместное использование обусловлено высокой распространенностью заболеваний, в лечении которых эти препараты оказывают выраженный противовоспалительный, аналь-гетический, антиагрегантный, жаропонижающий эффект (Москале-вич Б , Насонова В А , 1994, 2001, -Талина Т Л, 2001, Зупанец И А , Коваленко В H, 2002)

Гастропатия, вызываемая НПВП признана одним из самых распространенных серьезных осложнений терапии НПВП Термин НПВП- гастропатия был предложен (S H Roth 1986) для того, чтобы отличить специфическое поражение слизистой оболочки (СО) желудка, возникающее при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни Фатальные осложнения заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта остаются серьезной проблемой современной гастроэнтерологии Особенность гастродуоденальных язв и эрозий, индуцированных приемом НПВП, в том, что манифестация этих поражений зачастую связана с внезапным кровотечением и перфорацией До 40% пациентов с ревматической патологией госпитализируют по поводу НПВП - гастропатий и лечение достигает огромных затрат (Краймер Б, Билхари JIИ 2000, Насонова В А, Каратеев А Е, 2000, Brzozowski Т, Conturec PC et al 2000, Bigard M, 2004, Goldstein J L, 2004) Известно о ежегодном росте числа госпитализаций и смертей, связанных с приемом НПВП, возрастают экономические затраты на их лечение (Felts W, Yelin Е, 1989, Badley Е M, 1995) Около 60% госпитализированных с желудочными кровотечениями в анамнезе указывают предшествующий прием НПВП

Медико-социальная значимость этой проблемы довольно высока, ревматологи называют НПВП-гастр опатиго «второй ревматической болезнью» Оказалось, что больные с ревматическими заболеваниями, получавшие НПВП гибнут от

желудочно-кишечных кровотечений и перфораций язв в 2 раза чаще, чем пациенты, не принимавшие эти препараты Устойчивая тенденция к росту смертности от желудочно-кишечных кровотечений во многом связана с ростом употребления НПВП во всем мире Стало очевидно, что половина серьезных осложнений спровоцирована приемом НПВП, и что от гастродуоденальных осложнений, связанных с приемом этих препаратов, погибают тысячи людей (Насонова В А, Фоломеева О М, 2001)

Развитие эрозивных гастропатий, индуцированных НПВП известны, но их высокая частота возникновения, неоднородность проявлений, тяжесть последствий, связанных с ульцерогенезом -кровотечения, которые приводят к летальным исходам или ухудшают течение основного заболевания, заставляют искать новые пути к прогнозированию и тактике ведения больных с НПВП-гастропатией В последние годы появились первые сведения о возможном воздействии адипокининов на гастродуоденальный комплекс (Imamine S , Akbar F , Mizukami Y, et al, 2001, Chiou S K, Tamgawa T, Akahoshi T et al ,2005, Singh V P, Patil С S , Kulkarni S К , 2005)

Лепгин, секретируемый, преимущественно адилоцитами, осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, но его влияние на слизистую оболочку желудка остается не изученным

Сведения о возможности прогнозирования гастропатий имеются в работах различных авторов (Алексеева А В , Муравьев ЮВ, 2000; Насонов ЕЛ, 2001, Каратеев АЕ, 2003, Зиганшина Л Е , А Ф Султанова, Хазиахметова В Н и др , 2002, Roth S Н ,1986, Griffin М R , 1998) Однако до настоящего времени не разработано прогнозирование гастропатий в зависимости от степени селективности применяемых НПВП с учетом Н pylon и уровня лептина Методики ранней диагностики и прогнозирования не разработаны, что определяет актуальность исследования Изучение вышеперечисленных показателей позволит по новому подойти к вопросу прогнозирования и тактике ведения гастропатий, индуцированных НПВП

Цель исследования Выявить клинико-функциональные особенности и оптимизировать тактик}-' прогнозирования и ведения

гастропатий, индуцированных нестероидиыми противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности у больных с остеоартрозом

Теоретическая значимость исследования

Показано преимущество дополнительного исследования лептина у пациентов высокой группы риска для ранней диагностики гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспали-тельными препаратами

Выявлена взаимосвязь уровня лептина и состояния слизистой оболочки гастродуоденального комплекса

Определено значение Helicobacter pylori в развитии гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степепенью селективности

Назначение селективных нестероидных противовоспалительных препаратов показано во всех случаях, когда пациент нуждается в лечении НПВП, но имеет более одного фактора риска Однако, необходимо учитывать клинико-функциональные особенности и течение заболевания для прогнозирования возможности возникновения НПВП-гастропатий

Определены новые подходы к тактике прогнозирования и ведения больных с учетом комплексной оценки клинико-функцио-налъных показателей гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности

Предложено эффективное лечение гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами ингибиторами протонной помпы (ИПП)

Задачи исследования:

1 Определить клинико-функциональные особенности гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности у больных с остеоартрозом

2 Исследовать особенности эндоскопической картины верхнего отдела желудочно-кишечного тракта при гастропатиях, индуциро-

ванных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности у больных с остеоартрозом

3 Выявить взаимосвязь уровня лептина и состояния слизистой оболочки гастродуоденального комплекса

4 Определить степень обсемененности желудка Н pylori у больных при гаетропатиях, индуцированных нестероидными препаратами с различной степенью селективности

5.Разработать тактику прогнозирования и ведения гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности у больных остеоартрозом

Научная новизна работы

1 На основе комплексной оценки клинико-функциональных показателей определены новые подходы к прогнозированию и тактике ведения гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности

2 Исследована взаимосвязь лептина и морфофункционального состояния слизистой оболочки желудка (СОЖ) при гаетропатиях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности

3 Определена степень обсемененности Helicobacter pylori (HP) у больных при гаетропатиях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности

4 Определена степень безопасности применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 и эффективность лечения ИПП гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами

Практическая значимость работы

Впервые на основе комплексной оценки клинико-функциональных показателей у больных с гастропатиями, индуцированными нестероидными противовоспалительными препаратами с

различной степенью селективности, предложен способ их прогнозирования

Впервые на основании комплексного исследования клинико-морфо-функциональных показателей и уровня дептина определены предикторы возникновения гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности

Впервые проведен сравнительный анализ влияния терапии целебрексом и диклоф енаком на клинико-функциональные проявления гастропатии Изучение этих показателей является основой для дифференцированного подхода к лечению пациентов с НПВП-гастроиатиями и выделения среди них группы лиц с высоким риском ее развития

Результаты динамического изучения клинико-функциональных показателей у больных могут быть использованы для ранней диагностики и прогнозирования гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратам

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1 Частота встречаемости гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, у больных остеоартрозом, принимающих неселективный нестероидный противовоспалительный препарат (диклофенак), по данным клинико-морфологического исследования, составляет 23,6%, 34,1,6% пациентов с верифицированной гастропатией имеют бессимптомное течение заболевания, у 72,5% больных симптомы желудочной и кишечной диспепсии не ассоциированы со структурными изменениями слизистой оболочки желудка

2 Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами, возникает на фоне угнетения антитромбо-генной активности сосудистой стенки, снижением содержания в ней растворимых фибрин-мономерных комплексов и нарушением реологических свойств крови

3 Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами у больных с остеоартрозом ассоциирована с повышением концентрации лептина Выявлена взаимосвязь уровня лептина и морфофуикционального состояния

слизистой оболочки желудка Установлена высокая степень корреляционной связи уровня лептина с индексом массы, умеренная с уровнем холестерина, гематокрита, тромбокрита, мочевины, ПТВ 4 Выраженность проявлений гастропатии определяется типом применяемого препарата Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 (диклофенак) вызывают достоверно чаще эрозивно-язвенные поражения СОЖ в сравнении с селективным ингибитором ЦОГ-2 (целебрексом)

5 Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целебрекса) в комплексном лечении больных, имеющих высокий риск развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, патогенетически обосновано, так как при лечении данным препаратом не возникает повреждений СО желудка, всех звеньев гемостаза и реологии крови _ 6 На основе комплексной оценки клинико-функциональных показателей с учетом уровня лептина определены новые подходы к прогнозированию и тактике ведения гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на СлавяноБалтийском форуме Гастро-2005 (Санкт-Петербург 2005), IV съезде ревматологов России (Казань 2005), на VI съезде гастроэнтерологов России (Москва 2006), XIII национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2006), заседании Краснодарского научно-практического общества терапевтов и Краснодарского общества гастроэнтерологов (Краснодар 2006), на межкафедральных конференциях кафедр абдоминальной хирургии и гастроэнтерологии ФПК и ППС и факультетской терапии

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ

Сведения о внедрении результатов исследования в практику и рекомендации пг< их дальнейшему использованию

На основании полученных данных предложены новые подходы к прогнозированию и ведению гастропатий,

индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности Методы и результаты исследования внедрены в лечебную практику гастроэнтерологического, кардиологического отделений Краснодарского многопрофильного лечебно диагностического объединения №2 (3500087 Краснодар, ул Красных Партизан 6/2) Результаты исследований используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре абдоминальной хирургии и гастроэнтерологии Кубанского государственного медицинского университета

Полученные результаты могут быть использованы в гастроэнтерологических, ревматологических, терапевтических отделениях лечебных учреждений и поликлиниках для прогнозирования и ведения гастропагий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа оформлена на 158 страницах машинописи, состоит из введения, описания материалов исследования, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 25 таблицами и 18 рисунками Список литературы содержит 254 источника, из них 121 отечественных и 133 зарубежных авторов

Материалы и методы исследования

В исследование, состоявшее из двух этапов были включены 174 пациента, с остеоартрозом, принимающие нестероидные противовоспалительные препараты с различной степенью селективности неселективные (ингибитор ЦОГ-1) НПВП-диклофенак-150 мг/сутки и селективные НПВП (ингибитор ЦОГ-2)-целебрекс 400 мг /сутки) более 12 недель, из них-124 женщины, 50 мужчин Средний возраст исследуемых пациентов составил 62± 6,65 года

На первом этапе работы нами для определения частоты встречаемости побочных реакций со стороны ЖКТ, индуцированных приемом НПВП среди больных, получавших

НПВП проводился тщательный опрос, сбор анамнеза и эзофагодуоденоскопия с прицельной биопсией по показаниям (метаплазия слизистой оболочки пищевода, язвы, эрозии желудка)

Опрос показал, что 59,8% больных, принимавших (н-НПВП) диклофенак, предъявляли жалобы на боли в животе и/или диспепсические расстройства, при этом боли в эпигасгральной области отмечались в 59,7% случаев, симптомы диспепсии - изжога (25,7%), тошнота (0,7%), отрыжка (19,7%), рвота (1,7%) Реже наблюдались симптомы кишечной диспепсии - метеоризм (20,7%) Более 50% больных при появлении симптомов диспепсии не обращались к врачу, а с целью купирования симптомов диспепсии самостоятельно корригировали диету (22,4%) или эпизодически принимали невсасывающиеся антациды (24,7%), при этом 39% пациентов не связывали появление жалоб со стороны ЖКТ с приемом НПВП и не были предупреждены врачом возможности их появления Как известно частота развития НПВП-гастропатии зависит от селективности НПВП Нами изучалась частота приема НПВП с различной степенью селективности, предшествующей обследованию Наиболее часто из неселективных препаратов применялся диклофенак (56,3%), напроксен (6,9%), остальные неселективные НПВП -3,4%, из селективных - целебрекс (18,4%), мовалис-11,5%, нимесулид-3,4% Значительную часть составили пациенты с поражением опорно-двигательного аппарата (97,7%), в том числе с остеоартрозами (69,5%) и ревматоидным артритом (9,8%)

Для достижения репрезентативности выборки, нивелирова ния влияния дополнительных факторов на результаты, из исследования исключались больные сопутствующими злокачественными онкологическими заболеваниями, воспалительными процессами в фазе обострения, пациенты длительно, принимающие иммуносупрессивную терапию по поводу сопутствующей патологии

На первом этапе у 41(23,6%) пациентов, получавших неселективные нестероидные противовоспалительные препараты (н-НПВП) были выявлены геморрагии, эрозии, язвы СО ЖКТ

Диагностика НПВП-гастропатии основывалась на комплексной оценке анамнеза, жалоб и ЭФГДС.

Пат эгномичным признаком НПВП-гастропатии являлось обнаружение патологии верхних отделов ЖКТ, возникающей в хронологической связи с приемом НПВП и характеризующейся развитием геморрагий, эрозий, язв, и их осложнений -кровотечений, перфораций (Насонов Е Л, КаратеевА Е 2006) Верификацию НПВП-гастропатии осуществляли на основании эндоскопических и морфологических критериев (Аруин Л И Капуллер Л Л, Исаков В А, 1998) Диагноз гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами основывался на результатах комплексного обследования пациентов, жалоб, данных фязикального, лабораторного, инструментального исследований) в соответствии с классификацией МКБ-10

На втором этапе исследования с целью выявления клинико-функциональных особенностей и факторов риска развития НПВП-гастропатии осуществлялось углубленное клинико-функциональное обследование 101 пациента с остеоартрозом, из которых на первом этапе исследования у 41(23,6%) пациента, принимавших диклофенак 150 мг сутки при ЭФГДС была выявлена НПВП-гастропатия. 40 пациентов принимающих диклофенак в такой же дозе без развития НПВП-гастропатии и 20 пациентов, принимавших селективные НПВП (с-НПВП) целебрекс в суточной дозе 400 мг в сутки более 12 недель без развития НПВП-гастропатии Контрольная группа состояла из 15 практически здоровых добровольцев, с эндоскопически интактной СО ЖКТ, отсуствием клинических, биохимических, иммунологических показателей патологии верхних отделов ЖКТ. Представители контрольной группы рандомизированы по полу и возрасту с обследуемым контигентом

На основании поставленного диагноза и в соответствии с задачами исследования все пациенты были разделены на 3 группы

I группа- 41 пациент с НПВП-гастропатией (из них -31 женщина, 10 мужчин) получали неселективный НПВП (н-НПВП)- диклофенак в дозе 150 мг в сутки Средний возраст

составил 66,85±9,07 Продолжительность лечения составила не менее 12 недель

II группа - 60 пациентов, получавшие н-НПВП- диклофе-нак в дозе 150 мг в сутки без НПВП-гастропатии, были разделены на 2 подгруппы

2а- 40 пациентов, получали н-НПВП (диклофенак в дозе 150 мг в сутки), из них 30 женщин, 10 мужчин, средний возраст составил 57,35±8,71 Продолжительность лечения составила не менее 12 недель

26-20 пациентов, получали с-НПВП (целебрекс в дозе 400 мг в сутки), из них 15 женщин, 5 мужчин Средний возрасг 58,1±10,21 Продолжительность лечения составила также не менее 12 недель

Iii группа контрольная (п =15)

Значительная часть больных с НПВП-гастропатией была представлена женщинами -75,6%, количество мужчин в сравниваемых группах было одинаковым Указанный факт находится в полном соответствии с данными статистических исследований, которые свидетельствуют о доминировании женщин при данном заболевании (Brandt К, 2000) Таким образом, приведенные нами данные по возрастному составу обследованных лиц позволяют прийти к выводу о том, что подобранные группы соответствуют критериям репрезентативности

Пациенты с впервые выявленными остеоартрозом составили в I группе -70,7 %, тогда как незначительная часть страдала им более 5 лет -9,8 % Отмечался рост частоты развития гастроэнтерологической патологии с возрастанием длительности приема неселективных НПВП Хронический гастрит (16%), хронический панкреатит (14,8%) чаще встречались при длительности приема НПВП от 10 до 20 лет, а хронический панкреатит чаще встречается при длительности приема неселективных НПВП от 6 до 10 лет (12,3)

Язвенная болезнь наиболее часто отмечалась в группе пациентов с давностью приема НПВП от 1 до 5 лет (4,9%), в группе от 6 до 10 лет и в группе, принимавших НПВП свыше 20 лет язвенная болезнь ДПК встречалась с одинаковой частотой Наибольшее

количество пациентов с патологией ЖКТ отмечается при длительности приема НП8П свыше 5 лет В группе пациентов, принимавших НПВП свыше 20 чет частота патологии ЖКТ снижалась

Всем пациентам выполнялись общеклинические исследования, включающие общий анализ крови, мочи, биохимические исследования, коагулограмма. иммуноферментный анализ определения Helicobacter pylon (HP), лептина, эзофагодуоденоскопию с прицельной биопсией слизистой оболочки (СО) желудка и определением степени обсемененности HP, цитологическое исследование мазков -отпечатков биоптатов СОЖ, ультразвуковое исследование печени, поджелудочной железы, селезенки, рентгенография суставов, ле! ких, анкетирование общего состояния по визуально-аналоговой шкале (ВАШ 0-10 см)

С целью верификации НПВП-гастропатии больным производилось эндоскопическое исследование пищевода, желудка и начальных отделов ДПК на основе общеприняюй методики гибким фиброз ндоскоп jm «ОНТРИЗ» с торцевым и боковым расположением оптики

Эндоскопический метод является ведущим, наиболее точным и информативным в диагностике НПВП-гастропатии, поэтому ему принадлежит решающее значение в обнаружении поражения СО ЖКТ Для скрининга инфицированности HP у всех больных применялся иммуноферментный метод определения AT Jg G HP

Гистологическую оценку обсемененности СОЖ производили по методике, предложенной Л И Аруином и соавторами Для гистологических исследований применяли окраску по Гимзе без дифференцировки Материал для исследования получали прицельно из трех участков желудка (2 - из тела и 1 - из антрадьного отдела (АО) желудка) Для оценки состояния СОЖ и обнаружения HP исследовали три биопгата Для бактериологического исследования использовались мазки -отпечатки, полученные из биоптатов СО, взятых из вышеуказанных участков желудка При обнаружении в мазках отпечатках HP выявлялась также клеточная инфильтрация, с наличием лимфоцитов, плазматических клеток, нейтрофилов, эозинофилов

При морфологическом исследовании желудка активность хронического воспаления оценивали полуколичественным методом (Dixon et ai ,1996)

Исследования системы гемостаза и реологии крови выполнены на базе клинико-биохимической лаборатории и отделения переливания крови МУЗ ГБ№2 «КМЛДО»

Для оценки анатомо-топографического состояния гепатоанкре-атодуоденальной зоны, а также косвенно морфологического состояния поджелудочной железы в работе использованы данные ультразвукового исследования поджелудочной железы, печени, как наиболее информативного и неинвазивного метода диагностики УЗИ выполнено двухмерным методом с помощью сканера «Aloka» 880-650 (Japan)

При ультразвуковом обследовании пациентов I группы с НПВП-гастропатией заключение о жировой дистрофии печени было получено у 16 больных (39%) У этих пациентов выявлялись повышение эхогенности структуры печени, сосудистый рисунок обеднен у 17 (41,5 %) Маркеры вирусного гепатита В и С у всех пациентов были отрицательными, вирусного гепатита в анамнезе не было Объективно выявлялись увеличение печени в размерах у 11 больных (26,8%), болезненность при пальпации в правом подреберье у 34 пациентов (82,9%)

Исследуемым пациентам проводили определение концентрации лептина в сыворотке крови Исследование выполнено на базе иммунологического отделения МУЗ ГБ№2 «КМЛДО».

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакета прикладных программ в системе Statistica 6,0 для Windus фирмы Statsolt Inc (США) Создание способа прогнозирования и диагностики гастропатии основано на использовании одного из многомерных статистических методов дискриминантнош анализа (Тюрин В В , Морев И А , Волчков В А , 2003) Данный метод предназначен для изучения различий между исследуемыми группами, описанных по комплексу показателей Достоверными считали различия при р<0,05, при вероятности различия более 95 % Корреляционные зависимости определяли по Спирмену При значении коэффициента корреляции менее 0,3

отмечали отсуствие корреляционной связи между сравниваемыми показателями, при значении 0,3- слабую степень корреляции, 0,31-0,5-умеренную степень, при 0,51-0,7 выраженную, более 0,7 высокую степень корреляции

Результаты их обсуждения

Среди факторов риска, способствующих развитию НПВП-гастропатии, привычные интоксикации выявлены более чем у половины исследуемых пациентов с НПВП- гастропатией В том числе алкоголь употребляли 51,2% больных с НПВП-гастропатией, а во II группе - 38,3% пациентов (р<0,05) Кофе и крепкий чай употребляли 87.8% и 87,9% соответственно в двух сравниваемых группах Никотиновая зависимость выявлена у 56,1 % пациентов I группы и у 60% II группы Исходя из наших данных, курение не является самостоятельным фактором риска развития НПВП-гастропатии Проведенный анализ выявил отсуствие достоверной разницы в исследуемых группах (р> 0,05)

Заболевания сердечно-сосудистой системы (82,9%), язвенный анамнез (17,1%), НПВП-гастропатия в анамнезе (24,4%), наличие ревматоидного артрита (31,7%), сахарного диабета (14,6%) у пациентов I группы с гастропатией, индуцированной н-НПВЩдиклофенак) являются факторами риска развития НПВП-гастропатии Среди сопутствующих заболеваний На группы сердечно- сосудистые заболевания составила -25%, ревматоидный артрит -12,5%, стеатогепатит-7,5%, сахарный диабет-15%

НПВП-гастропатия характеризуется преобладанием болевого синдрома -51,2% над синдромом желудочной диспепсии -14,6%, и зачастую бессимптомным течением -34,1% НПВП-гаетропатии в 41,5% развиваются в течение первых месяцев приема препаратов и у 24, 4% пациентов имеют рецидивирующее течение Во На группе сравнения преобладал диспепсический синдром 72,5% над болевым-10% Нами отмечено, что среди пациентов с НПВП-гастропатией преобладали пациенты с 0 (I) группой крови -51,2%, во 2а группе без НПВП-гастропатии I группа крови- у 32,5% (р<0,05) НПВП-гастропатия у 41,5% пациентов возникла в первые месяцы приема НПВП (р<0,05)

НПВП-гастропатия у 53,7 % пациентов сочетается с хроническим Н ру1оп-ассоциированиым гастритом, а 46,3% пациентов развивается на фоне неизмененной слизистой оболочки желудка У пациентов I группы в 43,9 % выявлен хронический атрофический гастрит с I и II степени обсемененности Н pylori (85,8%), у пациентов II группы без НПВП-гастропатии преобладал поверхностный гастрит (80%) также I и II степени обсемененности Н pylon (91,4%) Достоверной разницы в степени обсемененности Н pylon между сравниваемыми группами не выявлено (р>0,05) В группе пациентов с НПВП-гастропатии отмечено снижение AT IgG Н pylori -2,18±1,78, по сравнению с группой без НПВП-гастропатии 3,62±1,82(р<0,05) Нами установлено, что у 71,4% HP-позитивных пациентов с НПВП-гастропатией выявлены эрозивно-язвенныс поражения, а среди HP- негативных - 92,3%, геморрагии у HP- позитивных- 28,6%, у НР-негативных- 7,7 % соответственно (р<0.05) У 41(23,6%) пациента на первом этапе исследования были выявлены повреждения СО ЖКТ различной степени- геморрагии, эрозии, язвы различной локализации У больных с НПВП-гастропатией достоверно чаще в СО всречались эрозии и язвы у 32(78%), множественные геморрагии у 9(22%) пациентов, располагались чаще в АО желудка, ДПК(р<0,05) При приеме селективных НПВП повреждение было в виде единичных геморрагий (5,6%) в антральном отделе желудка

Нами выявлено, что у пациентов I группы с НПВП- гастропа-тией уровень лептина составил- 52,97 ±4,32, что достоверно выше его значения во Н-а группе 36,86±2,47, II-6 42,17± 4,7 мг/л (р<0,05) Выявлена высокая степень корреляционной связи уровня лептина с индексом массы (г-0,7), умеренная (г-0,5) с уровнем общего холестерина, гемато крита (г-0,48), тромбокрита (г-0,38), мочевины (г-0,36), ГТТВ (г-0,45) (р<0,05) Однако корреляционной связи концентрации лептина с полом (г-0,08) и возрастом у пациентов(г-0,2) не обнаружено (р>0,05)

Нами установлено более низкий уровень концентрации фибрииогена-3,85±0,95, протромбинового индекса-85,08±4,4 в крови пациентов с НПВП-гастропатией по сравнению с концентрацией фибриногена (4,45±1,59), ПТИ (97,01±4,05) у пациентов 2а группы без НПВП-гастропатии

Антикоагулянтную активность крови оценивали по активности антитромбина III Нами выявлен более низкий уровень этого показателя в крови пациентов с НПВП-гастропатией 84,1 ±27,7, по сравнению с пациентами Па группой-106,5±27,8 (р<0,05) Перечисленные сдвиги сопровождались достоверным повышением в крови больных с НПВП-гастропатией растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК)-7,69±2,91 (р<0,05) При НПВП-гастропатии отмечается более низкий уровень тромбокрита (0,20±0,05) и фибринолиза (165,76±43,02), что связано с падением коагуляционной способности крови, а также снижением фибриногена в этой группе пациентов

Установлено, что прием неселективных НПВП (диклофенак) связан с наибольшим (23,6%), а прием НПВП-селективных ЦОГ-2 (целекоксиб) - с наименьшим риском развития НПВП-гастропатии (5,6%) по данным нашего исследования

Установлено, что целебрекс не уступает по эффективности диклофенаку и превосходит его в отношении безопасности Это свидетельствует о целесообразности преимущественного использования целебрекса при остеоартрозе у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированной гастропатии

Всесторонний анатиз клинико-функциональных показателей с учетом уровня лептина в сопоставлении с показателями гемостаза и гемореологии является серьезным вкладом в изучение указанной проблемы и способен улучшить качество прогнозирования НПВП-индуцированной гастропатии

С учетом значительного числа случаев бессимптомного течения эрозивно-язвенных поражений гастродуодечнльной зоны при приеме НПВП существенное значение приобретают методы объективной диагностической оценки заболевания, основанные на математических принципах

Использованный в работе метод дискриминантного анализа позволил оценить клинико-диагно стичесго е значение изученных показателей у больных с остеоартрозом при НПВП-гастропатии Данный метод предназначен для изучения различий между группами по комплексу показателей К несомненному достоинству метода, позволяющему использовать его для решения диагностических задач, относится возможность построения

функции, определяющей принадлежность исследуемого пациента к одной из групп

Полученные коэффициенты регрессии и значимость факторов по Б-критерию позволили до начала приема Н11ВП у пациентов с остеоартрозом прогнозировать развитие НПВП-гастропатии Наиболее значимыми критериями в диагностике НПВП-гастропатии у пациентов служат возраст (Х2), длительность приема НПВП (Х4), язвенный анамнез (Х9)показатели антитромбина III плазмы крови (Х27), РФМК плазмы крови (Х21), уровень лептина (Х31), ревмафактор (х29), (ХЗО)- СРБ, масса тела (Х32), индекс массы тела (ХЗЗ), (Х34)-гематокрит, (Х35) -МСУ (Х35)-МРУ (Х36), КЭШ (Х40), тромбокрит (Х39), РО\У (Х39), фибринолиз (Х40;, ПТВ (Х42),

АПТВ (Х41), прогромбиновый индекс (Х42), АСТ-(Х24), креатинин -(Х43) Для создания способа прогнозирования НПВП-гастропатии обработаны наиболее информативные показатели, что дало возможность оценить различные характеристики значимых факторов Информативные показатели представлены в табл 1

Таблица 1

Диагностическая модель значимости показателей у пациентов с НПВП-гастропатией

Лямбда Уилкса Б-включения р-1еуе1

протр ИНД 0,28 46,97 0,00

АПТВ 0,18 3,79 0,04

гематокрит 0,17 2,26 0,01

0,19 10,92 0,00

АСТ 0Д9 9,81 0,00

антшромбин 0,19 7,20 0,01

РФМК 0,18 6,14 0,02

лептин 0,18 3,79 0,04

СРБ 0,18 3,31 0,03

НР 0,18 3,74 0,05

креатинин 0,18 3,18 0,02

фибринолиз 0,17 1,66 0,20

примечание р-1еуе1 - вероятность ноль-гипотезы

Как следует из табл 1 из 42 учтенных признаков в наиболее информативные вошли показатели антитромбина III плазмы крови (Х27), РФМК плазмы крови -(Х21), уровень лептина -(Х31) Х30- СРБ, М>\¥- (Х37), гематокрит- (Х34), фибринолиз-(Х40), АПТВ- (Х41), протромбиновый индекс (Х42), креатинин -(Х43), НР-(Х17), АСТ-(Х24), которые позволили получить прогностическую функцию, определяющей с высокой вероятностью риск развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами По результатам

дискриминантного анализа была выведена формула, позволяющая прогнозировать гастропагию у пациентов, принимавших н-НПВП Данные представлены в табл 2

Таблица 2

Оценка диагностики НГЮП-гастропатии у пациентов методом дискриминантного анализа поправочных коэффициентов

показатели Р- коэфициент

Протромбиновый индекс Х42 -0,166

АПТВ Х41 0,040

Гематокрит Х34 0,012

RDW Х37 0,288

АСТХ24 0,046

Антит ромбик Х27 -0,024

РФМК Х21 0,024

Лептин Х31 0,010

СРБ ХЗО 0,016

HP Х17 0,011

Креатинин Х43 0,017

Масса Х32 -0,012

Фибринолиз Х40 -0,005

Constant 9,553

Для создания диагностической модели на основании дискри-минантного анализа нами обработаны наиболее информативные показатели (табл 3), на основании чего была построена формула, позволяющая прогнозировать развитие НПВП-гастропатии у пациентов с остеоартрозом

DF- - 0,166 х42 + 0,040 х41+ 0,012 х34 + 0,288 х37 + 0,046 х24 - 0,024 х27 + 0,024 х21 + 0,010 х31 + 0,016 хЗО +0,011x17 +0,017 х43 -0,012x32 - 0,005x40 + 9,553

DF-дискриминантная функция, р- поправочный коэффициент, х-показатели

Если дискриминантная функция >1,767 то у пациента, принимавшего диклофенак, можно прогнозировать развитие гастропатии Если дискриминантная функция <1,767 то риск развития гастропатии маловероятен

Следовательно, динамическое изучение клинико-функцио-нальных показателей с учетом лептина позволит осуществлять раннюю диагностику гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами

Нами проведено сравнение клинических, функциональных, гемостазиологических, морфологических показателей у 20 пациентов II б группы, принимающих селективный нестероидный противовоспалительный препарат целебрекс- 400 мг/сутки не менее 12 недель и у 40 пациентов Па группы, принимающих неселективный препарат диклофенак в суточной дозе 150 мг/сутки не менее 12 недель, у которых при проведенном обследовании не выявлено НПВП- гастропатии У пациентов II б группы выявлены язвенная болезнь в анамнезе- (25%), сердечно-сосудистые заболевания - 40%, ревматоидный артрит - 30 %, сахарный диабет -15% больных Все пациенты этой группы имели более одного фактора риска Согласно принятым рекомендациям все пациенты отнесены к группе высокого риска развития гастропатии

У пациентов Па группы, без НПВП-гастропатии наиболее выражены - тяжесть в эпигастрии -72,5% изжога-в 15%, отрыжка -15%, тошнота-10% У пациентов, принимающих целебрекс значительно реже встречался диспепсический синдром изжога-1(5%), отрыжка-2(10%), тошнота -1 в (5 %), метеоризм- 1(5%), по сравнению с II а группой, принимающих диклофенак без НПВП-

гастропатии (р<0,05) Состояние СО ЖКТ оценивали по результатом эзофагодуоденоскопии, проведенной до начала приема целебрекса и после окончания лечение (12недель) При проведении ЭФГДС отмечали наличие эрозий, язв желудка и ДНК, геморрагий (их размеры, глубину, количество) Эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны у обследованных пациентов с ОА, принимающих целебрекс, выявлено не было У 1 пациента при ЭФГДС на фоне проводимой терапии целебрексом обнаружены были единичные (2) геморрагии тела желудка, после назначения ИПП (лосек 20 мг/ сут), через 2 недели после повторной ЭФГДС изменений СО ЖКТ выявлено не было

Среди пациентов с ОА, принимающих целебрекс, при эндоскопическом исследовании у 15 (75%) отмечался поверхностный гастрит, очаговый атрофический гастрит с умеренной степенью атрофии у 3 (20%) пациентов У больных Па группы бе", НПВП-гастропатии преобладал поверхностный активный гастрит (80%), хронический атрофический гастрит слабой и умеренной степени атрофии отмечен у 6 (15%) пациентов этой группы Достоверных различий по стпени обсемененности НР СОЖ между группами не выявлено (р>0,05)

Нами установлено, что у пациентов, принимавших целебрекс 16 (80%)-НР-позитивных, 4 (20%) НР- негативных, достоверных различий по сравнению со Па группой не выявлено -87,5% и 12,5% соответственно (р>0,05)

Приведенные данные показывают отсуствие отрицательной динамики показателей на фоне лечения целебрексом, что свидетельствует о безопасности применения препарата в назначенных дозах

Таким образом, можно сделать вывод, что прием селективных НПВП (целебрекса) более безопасен, чем неселективных НПВП (диклофевака), они значительно реже вызывают повреждения СО ЖКТ с риском развития язв и множественных эрозий верхних отделов ЖКТ

Под нашим наблюдением находились 41 пациент с НПВП-гастропатией, индуцированной н-НПВП (диклофенак), из них- 31 женщина, 10 мужчин, средний возраст 66,85±9,07 и 1 пациент, 72 лет с НПВП-гастропатией, индуцированной С-НПВП Основанием

для включения в исследование служили выявление при плановом эндоскопическом исследовании язв или множество эрозий СО желудка или ДПК, геморрагий на фоне лечения НПВП Критериями исключения были аллергия к исследуемым препаратам, прием ингибиторов протонной помпы на момент проведения первой эзофагогастродуоденоскопии (ЭФГДС)

Нами установлено, что у пациентов I группы с НПВП-гастро-патией уровень лептина составил -52,97±4,32, у пациента с НПВП-гастропатией, индуцированной С-НПВП -46,905 Инфицирован-ность Н pylon по результатам гистологического исследования биоптатов СОЖ в I группе с НПВП-гастропатией достигла 68,3%

В зависимости от проводимой терапии пациенты с НПВП-гастропатией были разделены на две группы 1а-21 (16 женщин, 5 мужчин), I б - 20 (15 женщин, 5 мужчин) Пациентам обеих групп проводили традиционную эрадикационную терапию (амоксициклин 1000 мг 2 раза в сутки, кларктромицин 500 мг 2 раза в сутки, курс 10 дней) Больные I а группы получали нексиум 20 мг 2 раза в сутки, амоксициклин 1000 мг 2 раза в сутки, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки 7 дней Пациенты I б группы для повышения эффективности терапии кроме этого дополнительно получали висмут субцитрат коллоидный, обладающий цитопротективным действием Висмут субцитрат коллоидный назначали по 240 мг утром за 30 минут до завтрака и вечером перед сном При выборе ингибиторов протонной помпы предпочтение отдавалось нексиуму, как препарату более эффективному в контроле желудочной секреции Использование нексиума в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней приводило к быстрому купированию симптомов заболевания, а в составе комбинированной антихеликобактерной терапии (амоксициклин по 1000 мг 2 раза, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки) к эффективному заживлению эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и снижению риска развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта

Эффективность проводимой терапии оценивали по динамике клинических симптомов, Н pylon статуса, эндоскопической и гистологической динамике ЭФГДС проводили после 2 и 4 недели от начала лечения. Терапия считалась эффективной в случае рубцевания язв и эпителизации эрозий. Курс противоязвенной

терапии закончили все пациенты На фоне проводимого лечения к 3 дню у всех пациентов с НПВП-гастропатией исчезли боли, к концу второй недели наблюдалось уменьшение диспепсических проявлений, которые сохранились у 5 (23,8%) у пациентов 1а группы и у 3 (14,3%) 16 группы К концу 4 недели лечения у всех пациентов зафиксировано отсуствие симптоматики (100%) При эндоскопическом наблюдении за динамикой было установлено достоверно более быстрое заживление дефектов СО желудка у пациентов 16 подгруппы, получавших дополнительно висмута субцитрат коллоидного в суточной дозе 480 мг/сут Через 2 недели от начала лечения заживление деструктивных поражений СО наблюдалось у 10 (47,6%) в 1а подгруппе, и у 15(71,4%) в 16 подгруппе На 28 день наблюдения эпителизация зафиксирована у 19 (90,5%) 1а группы и у всех пациентов 16 группы (100%)

При эндоскопическом наблюдении за динамикой эпителизации эрозивно-язвенных повреждений СОЖ было выявлено достоверно более быстрое их заживление в группе пациентов, получавших в составе комплексной терапии висмута субцитрат коллоидный, способствующего нормализации самочувствия больных (р<0,05) Оценка эффективности эрадикационной терапии к 5-6 неделе после окончания лечения достигла 87,8%, а уровень продукции лептина составил-40,31±2,32(р<0,05)

Высокая эффективность противоязвенной терапии в обеих группах связана с использованием эффективной антихеликобактер-ной терапии и нексиума (ИНН) в суточной дозе 20 мг/ сутки Всем пациентам На группы без НПВП-гастропатии, с учетом риск-факторов для профилактики НПВП-гастропатии была проведена антихеликобактерная терапия по показаниям, с обязательным включением нексиума в схему лечения На фоне применения нексиума отмечалось купирование диспепсических симптомов у пациентов Па группы- в конце первой недели от начала лечения тяжесть в эпигастрии отмечали -9 (22,5%), тошноту -1(2,5%), метеоризм -4 (10%), боль в эпигастрии - 2 (5%), нарушение стула с преобладанием диареи - 3 (7,5%) пациентов К концу второй недели диспепсические симптомы полностью отсуствовали у всех пациентов этой группы Из-за выраженных явлений диспепсии 5 пациентов прекратили прием диклофенака, с дальнейшим переходом на прием целебрекса -400 мг/сутки

Таким образом, ингибиторы протонной помпы являются препаратами выбора для лечения индуцированной гастропатии Включение нексиума в комбинированную антихеликобактерную терапию приводит к быстрому эффективному заживлению эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и купированию диспептических явлений

Включение в схему терапии НПВП гастропатии препарата с гастропротективным действием - висмута субцитрата коллоидного способствует более быстрому и эффективному процессу эпителиза-ции эрозивно-язвенной поражений СО гастродуоденальной зоны, а следовательно более высокому фармакоэкономическому эффекту

Использование селективных НПВП позволяет существенно уменьшить вероятность развития язв, эрозий и их осложнений, по сравнению с неселективными НПВП

Если пациент нуждается в противовоспалительной и анальгетической терапии, но при этом имеет, как минимум один фактор риска развития НПВП-гастропатии, необходимо назначать селективные НПВП

Проведенный сравнительный анализ влияния терапии целебрексом и диклофенаком на клинико-функциональные проявления гастропатии станет основой для дифференцированного подхода к лечению пациентов НПВП-гастропатией и выявления среди них пациентов с высоким риском ее развития Результаты динамического изучения клинико-функциональных показателей с учетом лептина у больных могут быть использованы для ранней диагностики и прогнозирована гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратам

Выводы

1 Гасгропатия, индуцированная ингибитором ЦОГ-1 (диклофенаком) характеризуется преобладанием болевого синдрома - у 51,2% над синдромом желудочной диспепсии - у 14,6% , у 34,1% протекает бессимптомно, у 41,5% развивается в течении первых месяцев приема препарата, у 24, 4% больных имеет рецидивирующее течение В группе пациентов, принимающих тот же ингибитор ЦОГ-

2 (диклофенак) без развития гастрспатии отмечается преобладание диспепсического синдрома над болевым (72,5% и 10% соответственно)

2 Эндоскопическая картина при гастропатии, индуцированной н-НПВГТ (диклофенаком) характеризуется язвенным у 17(41,5%), у 15(36,6%) эрозивным поражением желудка и двенадцатиперстной кишки и у 9 (21,9%) геморрагия ми АО желудка У 1 пациента при ЭФГДС на фоне проводимой терапии целебрексом обнаружены были единичные (2) геморрагии тела желудка Эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны у обследованных пациентов с О А, принимающих целебрекс, выявлено не было

3 Гастропатия, индуцированная н-НПВП (диклофенаком) у 53,7% пациентов сочетается с хроническим Н ру!оп-ассоциированиым гастритом, а у 46,3% пациентов развивается на фоне неизмененной слизистой оболочки желудка Изучая показатели обсемененности, мы выявили, отсуствие достоверной разницы показателей между I группой с НПВП-гастропатией и Па без НИВП-гастропатии (р>0,05) У пациентов с НПВП-гастропатией установлено более выраженное поражение СОЖ при НР-негативном статусе

4 Развитие гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами сопровождается снижением прокоа-гулянтной, антикоагулянтной, способности и повышением фибрин-мономерных комплексов

5 Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами ассоциирована с повышением концентрации лептина в сыворотке крови у пациентов Выявлена высокая степень корреляционной связи уровня лептина с индексом массы (г-0,7), умеренная (г-0,5) с уровнем общего холестерина, гематокрита (г-0,48), тромбокрита (г-0,38), мочевины (г-0,36), ПТВ (г-0,45) (р<0,05) Однако корреляционной связи концентрации лептина с полом (г-0,08) и возрастом у пациентов(г-0,2) не обнаружено (р>0,05)

6 Установлено, что целебрекс не уступает в эффективности дикло-фенаку и превосходит его в отношении безопасности При применении ингибитора ЦОГ-2 (целебрекса) у пациентов с остеоартрозом диспепсический синдром развивается в 5,6% случаев, частота встречаемости гастропатии, индуцированной ингибитором ЦОГ-2 (целебрекс) составляет -5,6%

7 Определена эффективность терапии НПВП-гастропатии ингибиторами протонной помпы с оценкой по данным ЭФГДС При эндоскопическом наблюдении за динамикой эпителизациии эрозивно-язвенных повреждений СОЖ было выявлено достоверно более быстрое их заживление в группе пациентов, получавших в составе комплексной терапии висмут субцитрат коллоидный, способствующего нормализации самочувствия больных

8 Разработанный нами способ прогнозирования и ведения НПВП-гастропатий основан на использовании метода дискриминантного анализа, с изучением наиболее информативных показателей, на основе которых была построена формула, позволяющая прогнозировать развитие НПВП-гастропатии у пациентов

9 На основе анализа клинико-функциональных показателей у исследуемых больных с учетом определения уровня лептина разработаны новые подходы к прогнозированию и тактике ведения у пациентов с НПВП-гастропатии Для практического использования предложен новый способ прогнозирования гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами гастропатии и выбора оптимального лечения этой патологии

Практические рекомендации

1 Для оптимизации тактики ведения больных с остеоартрозом, получающих нестероидные противовоспалительные препараты и выделения среди них группы высокого риска развития НПВП-гастропатии проведение эндоскопического исследования желудка с прицельной биопсией СОЖ в ранние сроки лечения (первые 1-2 месяца) является обязательным и адекватным методом профилактики тяжелых осложнений

2 В комплексное обследование больных с остеоартрозом, получающих нестероидные противовоспалительные препараты, следует включать исследование лептина, коагучяционных и фибринолитических, антитромбогенных показателей системы гемостаза Показатели антитромбина III, фибринолиза, концентрации фибрин-мономерных комплексов плазмы крови, MCV, RDW, гематокрита, уровня лептина могут быть использованы в качестве ранних доэндоскопических критериев диагностики

гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами

3 Больным имеющим высокую степень риска развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, в лечении целесообразно назначение целебрекса, обеспечивающее сохранение СО гастродуоденальной области, гемореологии Использование комбинированной терапии целебрекса и И1111 (нексиума) предпочтительно в лечении пациентов с высоким риском развития эрозивно-язвенных поражений СОЖ

4 Разработанный способ прогнозирования поражения СО гастро-дуоденального комплекса представляет возможность по нового подхода к диагностике и тактике ведения НПВП-гастропатий у пациентов с высокой степенью риска ее развития

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Елисеева Л H, Кокуева О В, Збитнева Н.П., Новоселя H В Клинические варианты ятрогенных гастропатий //Гастроэнтерология, гепатология, колопроктология, фармакотерапия, питание -СПб -2005 -№1 -С 160

2 Збитнева Н. П, Кокуева О В Клинико-функциональные особенности течения жировой дистрофии печени при гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - M ,-2005 -№ 1 -С 69

3 Елисеева Л H, Давыдова А Ф , Леончик С В , Збитнева Н.П. Клиническая эффективность кондра-нова в лечении остеоартрита //Научно-практическая ревматология -2005 -№ -3 -С 149

4 Кокуева О В, Збитнева Н.П., Каменева Е С. Клиническая эффективность терапии лосеком гастропатий у больных остеоартрозом //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии -М , -2005 №5 -С 29

5 Збитнева Н.П, Кокуева О В, Новоселя H В , Середа С А Факторы риска развития НПВП-гастропатии //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - M ,-2006 -№5 -С 45

6 Збитнева Н.П., Кокуева О В, Каменева Е С , Овчинникова О В Клинико - гемостазиологичесие особенности гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами у больных остеоартрозом // Сборник материалов XIII Российского национального конгресса «Человек и Лекарство» 3-7 апреля -М2006 - С 139

7 Збитнева Н.П., Кокуева О В Патогенетические аспекты гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами, у больных остеоартрозом //Сборник Материалов XIV Российского Национального Конгресса «Человек и Лекарство» -М,- 2007 -С 97-98

8 Збитнева Н.П., О В Кокуева Роль гормона лептина в развитии гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами у больных остеоартрозом // Известия высших учебных заведений Северо-Кавказский регион «Проблемы гастроэнтерологии Юга России» Ростов-на -Дону-2007 - С 37-38

9 Збитнева Н.П.. Кокуева О В Обсемененность слизистой оболочки Н ру 1оп и ее роль в развитии гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами у больных остеоартрозом // Известия высших учебных заведений Северо-Кавказский регион «Проблемы гастроэнтерологии Юга России» Ростов-на -Дону- 2007 - С 38-39

10 Збитнева Н. П Тактика ведения, прогнозирования и реабилитации пациентов высокой группы риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности //Сибирский весгаик гастроэнтерологии и гепатологии -Томск-2007 -№ 21 - С 23-24

Список использованных сокращений

AT- антитела

ВАШ визуально-аналоговая шкала ДПК- двенадцатиперстная кишка ЖКТ желудочно-кишечный тракт ИНН- ингибиторы протонной помпы ИФА иммуноферментный анализ

НПВП нестероидные противовоспалительные препараты Н-НПВП неселективные нестероидные препараты OA остеоартроз СО слизистая оболочка

С-НПВП селекгивные нестероидные препараты

ЦОГ-1 циклооксигеназа -1

ЦОГ-2 циклооксигеназа-2

HP Helicobacter pylon

MCV средний объем эритроцитов

MPV средний объем тромбоцитов

PDW ширина распределения тромбоцитов

RDV ширина распределения эритроцитов

табл таблица

формат 60x84/16 бумага офсетная, заказ № 101 Тираж 100 экз отпечатано в ООО Издательский дом "Стиль" 350000 г Краснодар ул Чапаева 84 оф 2 тел/факс 259-46-17