Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Сравнительная эффективность иммуномодуляторов Т-активина и нуклеината натрия в комплексном лечении больных системной красной волчанкой

РГо ОЯ

На правах рукописи

ЗЯБЛОВ АНДРЕЙ ВАЛЕНТИНОВИЧ

Сравнительная эффективность иммуномодуляторов Т-активина и нуклеината натрия в комплексном лечении больных системной красной волчанкой

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ВОРОНЕЖ - 1996

Работа выполнена в Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Э. В. Минаков

доктор медицинских наук, профессор А.М.Земсков

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В.И. Пыцкий доктор медицинских наук, профессор А.В.Никитин

Ведущее научное учреждение: ГНЦ Института иммунологии МЗМПРФ

Защита диссертации состоится ^дде

в на заседании диссертационного совета

Д 084.62.01 при Воронежской государственной медицинской демии им. Н.Н.Бурденко /г. Воронеж, ул. Студенческая, 1

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке академии.

Автореферат разослан ^995 года_

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор А. Ф. Нере'

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В последние годы раннее распознавание и адекватное систематическое лечение с назначением глюкокортикостероидов. цитостати-ков, рациональным применением пульс терапии и экстракорпоральных методов очищения крови привели к улучшению прогноза у больных системной красной волчанкой.

Однако, традиционное лечение глюкокортикостероидами и имму-нодепрессантами, дает большое количество осложнений, нередко развивается резистентность к лечению (В.А.Насонова, 1989; Я.А.Сиги-дин,1994; М.М.Иванова,1995).Кортикостероидная терапия не предотвращает развития почечного процесса и не оказывает существенного влияния на его течение. Многие видные клиницисты отмечают ее симптоматический характер и ограниченность применения (И.Е.Тарее-ва,1990;P.A.Mlescher,1988). В связи с этим необходимы поиски новых путей к патогенетической терапии аутоиммунных заболеваний и СКВ, в частности.

В последние годы при аутоиммунных заболеваниях апробированы различные методы иммуномодулирущей терапии (Е.Л.Насонов, 1995; М.В.Великая,1992;Р.М. Хаитов, 1989; J. Alkocer-Vare-1а,1989; N.Abdou et al.,1994; M.Blanc et al.,1990), включающей спленоперфузию, парентеральное введение иммуноглобулина, иммуно-модулятора AS-101,интерферона. Однако из-за высокой стоимости,наличия побочных эффектов опыт их применения ограничен.

Иммунные нарушения при системной красной волчанке характеризуются дисбалансом в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, системе иммуноцитокинов, затрагивают систему фагоцитоза и комплемента. Следует отмётить.что в патогенезе заболевания большую роль играют нарушения синхронизации последовательного многозвеньевого процесса тимической селекции (М.В. Головазин, 1993; S.Shiva-kumar et al.,1989).Основное место при этом отводят нарушениям супрессорных функций Т-лимфоцитов, которые обусловливают безудержную гиперпродукцию аутоантител (В.А. Насонова,1989; J.F.Brian, 1983).

- г -

Вполне естественными являются попытки нормализовать про: селекции в тимусе путем применения препаратов, получаемых тракцией из вилочковой железы (И.Я.Арион,1984; H.A.Ах: ва, 1993; В. В.Базарный, A.B. Осипенко, 1991; Р.М.Балабанова,Б.Бара кат,1990).По применению тимусных препаратов при системной кр; волчанке имеются лишь единичные публикации (А.В.Бирюков, И.П.Титова,1987).

Положительный эффект от клинического применения одног-наиболее изученных иммуномодулирующих препаратов дрожжевой : нуклеината натрия отмечен при лечении больных бронхиальной а .ревматоидным артритом,ревматизмом, аутоиммунным тиреоидито: лергической крапивницей ( А. Г. Чучалин, 1989;Е.Б.Войтекунас, В. М. Земсков и др. 1990; А. М. Земсков и др., 1994; А. М. Борисова, 1 Из всех известных иммуномодуляторов нуклеинат натрия наиболе зиологичен,практически не имеет побочных эффектов. Однако с ний по использованию нуклеината натрия при лечении больных темной красной волчанкой в литературе обнаружить не удалось.

Целью исследования является изучение возможности повы клинической эффективности традиционной терапии больных сист красной волчанкой включением в комплексное лечение иммукомо, рующих препаратов - Т активина и нуклеината натрия.

Исходя из поставленной цели были определены задачи исс вания:

1. Изучить кинетику клинических,биохимических,иммунолог ких показателей у больных системной красной волчанкой.получ традиционную терапию кортикостероидами и цитистатиками.

2. Исследовать клинико-иммунологическую эффективность лексной терапии с включением Т активина и нуклеината натрия.

3. Определить иммунологические и биохимические мишени твия традиционного и комплексного лечения с включением имму дуляторов.

4. Проанализировать сравнительную эффективность использ иммуномодуляторов Т активина и нуклеината натрия.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

В наблюдении за больными системной красной волчанкой впервые проведено исследование сравнительной эффективности иммуномодули-рующих препаратов с различным механизмом действия: препарата ви-лочковой железы - Т активина и дрожжевой РНК - нуклеината натрия.

Изучены основные иммунологические и биохимические мишени действия традиционного и комплексного лечения. Проведено проспективное наблюдение за больными, получающими поддерживающую иммуно-модулирующую терапию.

ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕАЛИЗАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

На основании полученных результатов исследований можно рекомендовать включение иммуномодуляторов - Т активина (ТА) и нуклеината натрия (НН) в комплексную терапию больных системной красной волчанкой (СКВ) как в период обострения, так и в период относительной клинической ремиссии в виде поддерживающей терапии при наличии иммунологической недостаточности . Результаты научной -работы внедрены в практическую деятельность ревматологическое центра Воронежской областной клинической больницы, поликлиники 1Г г.Воронежа, кардиологического отделения Липецкой областной больницы, а также в учебный процесс на кафедре госпитальной терапии ВГМА.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на учебно-практической конференции "Иммунологический статус организма при инфекционной и неинфекционной патологии,иммунокоррекция" (Воронеж, 1991),на юбилейной конференции, посвященной 50-летию ВГМА (Воронеж, 1994), на Первом интернациональном конгрессе-по иммунореаби-литации (Сочи,1994), на Втором Российском конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995), на межкафедральном научной конференции с участием кафедр госпитальной терапии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, пропедевтики внутренних болезней ВГМА им. Н.Н.Бурденко. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.Оформлено 2 рационализаторских предложения.

СРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена-на^-страницах машинописного текс состоит из введения, обзора литературы, описания материал методов исследования с подробной клинической характерно больных, трех глав результатов собственных исследований, зак ния, выводов, практических рекомендаций. Работа илюстрирован таблицами, 9 рисунками. Указатель литературы содержит 248 р из них 163 отечественных и 85 зарубежных.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Под наблюдением находилось 87 больных СКВ. Исследование водились на базе ревматологического отделения Воронежской ос ной клинической больницы в 1989-1995 г. I группу (ТТ) сосп 33 больных СКВ, получавших только традиционную терапию,кс включала прием преднизолона в среднесуточной дозе 30мг, щп тиков в стандартных дозах ( циклофосфомид, азатиоприн), антш лянты, гипотензивные, антиагреганты и др.; II группу (ТА) - ; циентов. которые кроме традиционной терапии получали иммунс лятор Т-активин в дозе 100 мкг в сутки подкожно ежедневно в ние 8-10 дней с последующим введением по ЮОмкг один раз в f в течение 1-6 месяцев; в III группу (НН)было включено 26 6oj которые кроме традиционной терапии (ТТ) получали нуклеинат i по 1,0 г/сутки в три приема в течение 21 дня. Для контроля нологических методик обследовано 15 здоровых людей в возраг 20 до 43 лет.

Средний возраст больных составил 30,2 лет .длительное болевания 5,2 года. Лица женского пола составляли среди об< ванных 96,6%. Диагноз СКВ ставился на основании критериев , кандкой ревматологической ассоциации (АРА,1982). Для опред степени активности и вариантов течения СКВ использовались ; рии разработанные В.А.Насоновой с соавт.(1989), а также Евр' кие согласованные критерии активности СКВ (ECLAM,1992).

Данные по клинической характеристике больных, представ, в табл.1, показывают, что исследованные группы были сопоста по возрасту, полу, длительности заболевания, встречаемости ных синдромов болезни.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных

Признак Сравниваемые группы больных

TT ТА НН

Число больных 33 28 26

Возраст,(лет) 34,5 26, 3 30,9

Длительность 6,4 3,6 5,8

заболевания, (лет)

Мужчин 1 1 1

Женщин 32 27 25

Характер течения

острое 2(6, 2%) 1(3,5%) 1(3,82)

подострое 15(45,4%) 18(64,2%) 11(42,4%)

хроническое 16(48, 4%) 9(32,3%) 14(53,8%)

Активность процесса

I - степень 6(17.6%) 1(3.6%) 3(11,5%)

II - степень 15(47, 2%} 17(60,1%) 13(502)

III- степень 12(35,2%) 10(35,1%) 10(38,5%)

Клинический синдром

лихорадка 24(70, 1+7,9) 24(85,3+6,8) 17(65,4+9,5)

кожный 28(82,2+6,6) 20(67,5+9,0) 18(69,6+9,2)

легочный 18(52,6+8,6) 15(53,3+9,6) 13(50+10)

почечный 22(64,9+8,3) 20(71,4+8,7) 17(65,1+9,5)

суставной 30(88, 7+5, 6) 26(92,1+5,2) 20(76, 6-1-8, 5)

усталости* 31(91,6+4,9) 27(96,2+3,7) 24(92,5+5,4)

поражение сердца 14(41,3+8,5) 13(46,4+8,6) 12(46,2+9,9)

поражение ЦНС 12(35,9+8,6) 10(36,3+9,2) 14(54,5+9,9)

гепатолиенальный 12(35,5+8,6) 9(32, 7+8, 9) 13(50+10, 0)

Примечание: * - с учетом согласованных Европейских критериев

СКВ (ЕСЬАМ,1992). Перед скобками - абсолютные числа, в скобках относительные (проценты).

Всем больным проводилось комплексное обследование, включаю-

щее клинические, биохимические, инструментальные,иммунологии методы, при поступлении в стационар и на 20-22-й день лечен показаниям проводили ультразвуковое исследование сердца,ор брюшной полости, почек, КТ органов. Часть больных обследов амбулаторно во время поддерживающей терапии в неактивную фаз болевания.

Характеристика применявшихся методов исследования

Исследование уровня острофазовых белков, общего белка, ковых фракций,фибриногена и др. проводилось по традиционным дикам.

Иммунологические методы исследования включали: опреде общей популяции "Т-лимфоцитов" в реакции розеткообразован эритроцитами барана (E-РОК) по Jondall et al. (1972), опреде "хелперов" (ТФР-РОК) в реакции розеткообразования с теофил по S.Limatibul et.al (1978),определение "Т супрессоров" как ницы между E-РОК я ТФР-РОК (там же), определение "нулевых кле по N. Thopson et al.(1977), определение "В-лимфоцитов" в ре розеткообразования с эритроцитами барана, нагруженными антит в среде комплемента (ЕАС-РОК), по C.Blanco et al. (1970),оп ление индекса супрессии проводили путем деления числа ТФР-РО абсолютное число ТФЧ-РОК, определение циркулирующих имм комплексов (ДИК) в реакции преципитации с полиэтиленгликоле M.Dlgeon et.al. (1977), определение иммуноглобулинов класса по G.Mancini et.al. (1965), определние фагоцитарной актив нейтрофилов периферической крови с вычислением фагоцитарног декса (ФИ) и фагоцитарного числа (ФЧ) по стандартной методик

Диагностика степени иммунодефицита проводилась по фо А.М.Земскова (1988). Использовался частотный анализ для опре ния количества больных в процентах, имеющих 2-3 степень имму гической недостаточности (СИН) или гиперфункции (ГИС) по тем иным иммунологическим показателям.По иммунологическим параме наиболее отличающимся от уровня нормальных или достоверно с лированных, с использованием коэффициента диагностической з мости Kj определяли формулу расстройств иммунной системы (ФР иммунологические мишени (А.М.Земсков, 1995).

Для объективной клинической оценки проведенного лечения

отобрано 7 наиболее информативных, подверженных динамике синдромов болезни. Выраженность проявлений каждого синдрома оценивали в баллах от 0 до 3:0 - отсутствие; 1 - слабая; 2 - умеренная; 3 -сильная выраженность. Таким образом, максимальная сумма величин информативности проявлений болезни была принята за 21.

В дальнейшем суммарную оценку эффективности проведенного лечения с учетом изменения степени активности болезни, динамики объективных жалоб больного проводили в трех градациях: хорошим результатом лечения считали снижение степени активности заболевания с 2-3 до минимальной с уменьшением суммы баллов признаков болезни на 7 и более, нормализацией или значительным снижением уровня лабораторных показателей воспаления и значительным уменьшением субъективных жалоб больного; удовлетворительный результат констатировали, когда сумма баллов основных показателей болезни уменьшалась на 4-6, наблюдалось незначительное снижение уровня основных лабораторных маркеров воспаления и субъективных жалоб больного; неудовлетворительным считали результат лечения в случаях, когда проводимая терапия не оказывала влияния на клинические и лабораторные показатели, сумма баллов объективных признаков болезни уменьшалась на 3 и менее или наблюдалось прогресспрованпе болезни.

Ранговая оценка применялась для сравнения клинико-иммунологической эффективности иммуномодулирующих воздействий. Анализировались показатели больных, получающих разные варианты лечения. Наибольшее их изменения в позитивную сторону измерялись одним рангом, затем соответственно уменьшению показателей двумя и т.д. Минимальная сумма рангов характеризовала максимальный эффект воздействия.

Статистический анализ всех полученных результатов проводили на ЭВМ IBM с использованием средней арифметической, среднего квадратичного отклонения, ошибки средней арифметической. Для оценки существенности различий применяли критерий Стъюдента-Фишб-ра и критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Проводили корреляционно-регрессионный анализ. (Л.С.Каминский, 1964; Е.К.Меркурьева, 1970; Е.В.Гублер, 1978; М.Б.Славин, 1989).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Оценка исходных биохимических и иммунологических изменеш

Всем больным при поступлении в стационар было про! комплексное клинико-иммунологическое обследование. Анализ ( мических показателей активности воспаления выявил повышена 0,05) уровня острофазовых белков,гамма - фракции глобулинов, достоверное снижение концентрации альбуминов плазмы крови вс трех группах. При сравнении иммунологического статуса у бс СКВ в первые дни госпитализации и у здоровых лиц выявлено ^ верно (р< 0,05) изменение 10 из 12 исследованных иммунолога показателей. Были снижены абсолютные значения уровня лейко1 лимфоцитов, Е-РОК, ТФР-РОК, ТФЧ-РОК во всех трех группах.

Исходные изменения иммунологических показателей по ^ Е-РОК, ТФР-РОК, ТФЧ-РОК в группе традиционной терапии (ТТ) несколько менее выражены, чем в опытных группах. Это объясни

тем, что часть пациентов группы традиционной терапии (ТТ) имели несколько более легкое течение заболев чем больные в опытных группах и соответственно менее вкраа иммунодефицит по основным иммунокомпетентным клеткам (ИКК). согласуется с данными литературы (М. В.Великая, 1995; А.В.Цзе 1995).

Количество ЕАС-РОК было на верхней границе нормы или н товерно повышено. Во всех трех группах были повышены уровни ЦИК. Концентрация 1§А была достоверно повышена тол группе ТА.

Фагоцитарная активность имела тенденцию к снижению, д верную только в группе НН. Формула расстройств имунной си для общей группы больных СКВ была следующей: ТФЧ-РОК (-37); (+38); ^А (+29), где цифры в скобках означают величину, на рую средний процентный показатель у больных больше (+) или-м (-) соответствующего показателя у здоровых лиц. Проведенный тотный анализ показал, что количество больных в процентах, тавляющих группу риска, с 2-3 СИН по основным ИКК и иммуног линам было исходно несколько выше в опытных группах по срав с группой традиционной терапии.

Анализ клинической эффективности традиционного и комплексного лечения

Согласно результатам проведенной на 20-22-й день оценки клинической эффективности лечения в группе больных, получающих только традиционную терапию, положительный результат отмечен у 78,8% пациентов. что на 17,8% меньше, чем в группе больных, леченных комплексно с включением Т активина, и на 13,5% меньше, чем в группе больных, получающих нуклеинат натрия.

Состояние 7 пациентов из 33 (21,2%) не изменилось или ухудшилось (рис.1). Доля больных с 2-3 степенью активности заболевания уменьшилась с 82,0% до 51,4%. В группе больных с включением Т активина в результате лечения у 96,3% больных отмечено клиническое улучшение. Только у 1 из 28 больных результаты лечения были неудовлетворительными (см. рис.1). Процент больных с 2-3 степенью активности уменьшился с 96,4% до 39,3%.

На фоне проведенного лечения с включением нуклеината натрия у 92,2% больных получены хорошие и удовлетворительные результаты. У 2 из 26 больных (7,6%) результаты лечения оказались неудовлетворительными (см. рис.1). Доля больных с 2-3 степенью активности заболевания уменьшилась с 88,4% до 45,9%. Комплексная терапия с использованием Т активина и нуклеината натрия (р< 0,05) улучшила результаты традиционного лечения соответственно по 5 и 4 из 10 основных исследованных синдромов болезни (рис.2). Отмечено, что в группах с включением Т активина и нуклеината натрия по сравнению с группой традиционного лечения после проведенной терапии достоверно эффективнее уменьшились проявления суставного, легочного, гепатолиенального, лихорадочного синдромов, люпус-нефрита, поражений кожи (см. рис.2). Во влиянии на поражение серозных оболочек, нервной системы, кардита, проявления синдрома усталости достоверных различий между опытными и контрольной группами не было.

Анализ изменений биохимических и лабораторных маркеров воспаления в процессе лечения

Оценка кинетики лабораторных и биохимических показателей, проведенная на 20-22-й дни лечения выявила в группе традиционной терапии достоверное улучшение только 4 из 9 показателей: уровня фибриногена, серомукоида, гексоз, гамма-глобулинов. Мишенями действия традиционной терапии оказались церулоплазмин (-14), се-

I (ТРАДИЦИОННАЯ )

ТЕРАПИЯ _

18,1 %

□

хороший результат

удовлетворительный результат

неудовлетворительный результат

21.2 %

Рис. 1 Клиническая эффективность лечения больных СКВ в группах.

□ традиционная терапия □ т. актмвин

100

90 / □ нуклеинат натрия

80 -х т

70

60

50

40 '¿'У \ ■ г

30 \ Г 1 м»

20 ! * ->

10 ^ 4

0 <3 >

поражение суставов пневмонит люпуснефрит лихорадка

Рис. 2 Доля больных СКВ (в%) с уменьшением проявлений основных синдромов болезни в исследуемых группах.

ромукоид (-36), фибриноген (-34).

В группе ТА достоверно улучшилось 8 из 9 изученных биохимических и лабораторных маркеров воспаления: уровень фибриногена, сиаловых кислот, серомукоида, гексоз, церулоплазмина, альбуминов и гамма-глобулинов, СОЭ, причем уровень церулоплазмина достиг нормальных величин (р< 0,05). Отмечено также, что снижение уровня гексоз, церулоплазмина, гамма-глобулинов в группе ТА было достоверно более значимо, чем в группе традиционного лечения.

Мишенями действия Т активина оказались церулоплазмин (-20); серомукоид (-31); фибриноген (-29). В группе больных НН (р<0,05) улучшилось 7 из 9 измененных биохимических и лабораторных показателей. Нормализовался уровень церулоплазмина, альбуминов, гамма-глобулинов плазмы крови.

Достоверное устранение диспротеинемии в группе НН, по-видимому, связано с улучшением белковосинтезирующей функции печени. Отмечено, что показатели сиаловых кислот, серомукоида, гексоз, церулоплазмина, альбуминов в группе НН снизились достоверно более значимо по сравнению с группой традиционного лечения.

Оценка изменений показателей иммунного статуса, в процессе лечения

Анализ иммунологических показателей периферической крови больных СКВ после проведенного лечения показал , что в группе традиционной терапии у больных достоверно увеличилось только общее количество лейкоцитов и "нулевых клеток". Отмечена тенденция к увеличению показателей абсолютного количества Е-РОК, ТФР-РОК (табл.2).

Таблица 2

Кинетика показателей ИКК у больных СКВ в процессе традиционного и комплексного лечения (М 1 м)

Показатели Сравниваемые группы больных

Здоровые ТТ ТА НН

п=15 п=зз П=28 П=26

количество ИКК (Х109)

лимфоциты 2,04+0,19 1,39+0,1* 1,17±0, 08* 1.13±0, 08'

1,58+0, 1 1,69+0,12# 1,53+0,1#

Е-РОК 1.19+0,15 0,93+0,06* 0, 69±0, 05* 0,65+0, 05;

0,98+0, 06 1, 11+0,08# 1,05±0, 07!

ТФР-РОК 0, 89+0, 092 0,67+0,05* 0, 51+0, 04* 0, 50±0, 04!

0, 78±0, 05 0, 77+0, 05# 0, 62±0. 044

ТФЧ-РОК 0, 32±0, 039 0, 24+0, 02 0,18+0,01* 0.162+0, о;

0,21+0,01 0,33+0,03# 0,315+0, о:

ЕАС-РОК 0,14+0,015 0, 16+0,01 0,14±0, 01 0,16+0,02^

0,20+0,02 0,23±0,02# 0,20+0,02+

Примечание: в числителе - исходные показатели, в знаменг - после лечения; * - достоверная разница в сравнении со здор ми, # - достоверная разница в сравнении с исходными данным! 0.05).

Обнаружена тенденция к уменьшению как абсолютного, так и относительного количества субпопуляции ТФЧ-РОК, дефицит которой был наиболее выражен исходно. Регуляторный индекс увеличился с 3,5±0,21 до 4,1+0,32. В группе ТТ достоверного изменения уровня иммуноглобулинов не было, прослеживалась только тенденция к снижению уровня и 1£А (табл.3).

Таблица 3

Кинетика показателей гуморального звена иммунитета у больных СКВ в процессе традиционного и комплексного лечения (М - м)

Пока- Единицы Группы больных

затели измере- Здоровые ТТ ТА НН

ния п=зз п=28 п=26

г/л 12, 3+1, 0 16,2+1,3* 19,01+1,3* 22, 2+2,2«

15,0+0,8 16. 1 + 1, 0 14,3±1.2-

ш г/л 1,38+0,089 1,38+0,1* 1,54+0,15* 1,41+0, 1«

1, 42±0, 07 1,38+0. И 1,24+0, 1#

ш г/л 2,1+0,35 2, 5±0, 23 3,3+0.4* 2,3+0,1

2, 3+0,1 2,1+0. 19# 2,1+0,1

ЦИК Ед 62+1,0 149,2+24,1* 124.1+18.9* 226,3+40*

111,4+14,9 106.0+23,9 81,2+17.8*

Примечание: в числителе - исходные данные, в знаменателе -показатели после лечения; * - достоверность различия по сравнек;э со здоровыми, # - достоверность различий с исходными показателя;.:;! (р< 0,05).

Иммунологическими мишенями действия традиционного ле' были ЕАС-РОК (+25); ^А (-10); ЦИК (-25). Очевидно, что по. тельное действие традиционной терапии затрагивало только по: тели гуморального звена иммунитета.

В группе с включением Т активина улучшилось в результат чения 7 из 12 иммунологических показателей (р< 0, 05). Увелич: достоверно (р< 0,05) количество лимфоцитов , Е-РОК, ТФР-ЕАС-РОК. Нормализовался уровень ТФЧ-РОК. Регуляторный индекс зился с 3,5+0,27 до 2,5±0,12. Достоверно уменьшился уровень Иммунологические мишени действия Т активина были следующие: : (+60); ТФЧ-РОК (+83); 1ёА (-35). Было установлено, что м; действия ТА преимущественно совпали с иммунологическими миш' поражаемыми патологическим процессом.

Лечение 26 больных СКВ с включением нуклеината натрия и лило достоверно улучшить 8 из 12 измененных иммунологических казателей. Анализ средних значений в группах показал увели (р< 0,05) абсолютного количества лимфоцитов, Е-РОК, ТФЧ ТФР-РОК, ЕАС-РОК, причем, что особенно важно, уровень субпо: ции ТФЧ-РОК достиг нормальных величин, регуляторный индекс у! шился с 4, 3±0,17 до 2,5+0,54, (см. таб. 2), уменьшилась конце, ция 1вс, ЦИК.

Повысилась фагоцитарная активность нейтрофилов. Более 1 женное снижение концентрации ЦИК в группе (НН) (см.таб.3), и димому, связано с достоверным улучшением фагоцитарной актив» А поскольку фагоциты участвуют в элиминации иммунных компле: повышение их активности способствует уменьшению иммуннокомп. ного воспаления.

Для выявления кинетики процента больных с 2-3 степенью недостаточности (СИН) или гиперфункции (ГИС) имунной системы был проведен частотный анализ. Оказалось, что в группе ТА более эффективно, чем в группе традиционной терапии, была устранена 2-3 СИН по Е-РОК, ТФЧ-РОК, ТФР-РОК (табл.4), а также 2-3 ГИС по ^А (р<0, 05) (табл.5).

Таблица 4

Изменение количества больных (в абсолютных числах и в %) с 2-3 СИН в процессе традиционного и комплексного лечения

Показатели Группы больных

тт ТА нн

п=33 П=28 П=26

Е-РОК 11(33,3%) 14,(50,0%) 15(57,6%)

8(24,2%) 6(21,4%)** 7(26,9%)**

ТФР-РОК 13(39,3%) 15(53,5%) 13(50,С/)

7(21,2%)* 8(28,5%)* 8(30,7%)«

ТФЧ-РОК 12 (36, 3%) 12(42.8%) 13(50%)

12(36,3%) 3(10,7%)*# 4(15,3%)*#

ЕАС-РОК 14(42,4%) 13(46,4%) 14(53, 8%)

10(30,3%)* 7(25,0%)* 8(30,7%)*

Примечание: в числителе - показатели до лечения, в знаменателе - после лечения. Перед скобками - абсолютный показатель, в скобках - процент больных. * - достоверное различие с исходным уровнем, # - достоверное различие с показателями базовой терапии (р< 0,05) по проценту больных с устраненной 2-3 СИН или ГИС.

Таблица 5

Изменение количества больных (в абсолютных числах и в %) с ГИС в процессе традиционного и комплексного лечения

Показатели Группы больных

тт ТА НН

п=33 П=28 П=26

180 17(51,5%) 20(71,4%) 21 (80, 7л)

20(60, 6%) * 17 (60,1%) *# 11(42,3%)

им 10(30,3%) 13(46,4%) 7(26, 9;1)

7(21, 2%) 9(32,1%)* 5(19,21)

1ёА 10(30,3%) 16(57,1%) 7(26,92)

5(15, 1%)* 4(14,2%)* 6(23,Ога)

Примечание: в числителе - показатели до лечения, в зна теле - после лечения. Перед скобками - абсолютный показател скобках - процент больных. * - достоверное (р< 0,05) различ исходным уровнем, # - достоверность различий с показателями вой терапии.

В группе традиционной терапии не было уменьшения про больных, входящих в группу риска, с 2-3 СИН по ТФЧ-РОК.

В группе (НН) отмечено более значимое (р< 0,05) по орав с группой базового лечения уменьшение больных с 2-3 СИН по и ТФЧ-РОК (см.таб.4), а также уменьшение (р< 0,05) процента ных с 2-3 ГИС по ^ (см.таб.5).

Проведенный корреляционно-регрессионный анализ показал, что в группах больных получена прямая корреляция между уровнем иммуноглобулинов, количеством "нулевых клеток", ЕАС-РОК и уровнем циркулирующих иммунных комплексов.

Обратная корреляция выявлена между уровнем Е-РОК, ТФЧ-РОК и

ЦИК.

Оценка сравнительной клинико-иммунологической эффективности включения в комплексную терапию нуклеината натрия и Т активина

Для определения сравнительной клинической эффективности Т активина и нуклеината натрия проведено определение собственного эффекта действия иммуномодуляторов от уровня базового лечения (A.M. Земсков, 1995).

Так, в группе ТА на 20-22-й день лечения у 82% больных было отмечено уменьшение лихорадки, у 53л - снижение активности кожных проявлений, у 85% - уменьшение проявлений суставного синдрома, что соответственно на 21,1%; 8,2%; 16,3% эффективнее, чем в группе НН. В группе, получавшей нуклеинат натрия, у 46% пациентов отмечалась регрессия люпус-нефрита, у 38% больных уменьшились проявления гепатолиенального синдрома, что на 7,5% и 10,255 эффективнее, чем в группе ТА. Из биохимических показателей воспаления достоверное различие получено по уровню сиаловых кислот: в группе НН снижение их уровня было более значимым (р< 0,05).

Для комплексного сравнения объективной зависимости клики-ко-иммунологической эффективности лечения от вида иммуномодулиру-ющей терапии проведена процедура ранжирования по числу достоверно изменившихся иммунологических, биохимических показателей с учетсм частотного анализа, процента больных в группах с уменьшением признаков основных синдромов заболевания.

Наибольшее изменение показателя в позитивную сторону измерялось одним рангом, затем,■ соответственно уменьшению показателя, двумя, тремя й т.д.. Минимальная сумма рангов характеризовала максимальный эффект воздействия. Оказалось, что сумма рангов з группе с использованием Т активина была минимальной - 6; в группе больных, получавших нуклеинат натрия - 10; в группе традиционней терапии - 14. Следовательно, по клинико-иммунологической эффективности исследованных вариантов лечения группы распределились з том же порядке.

Установлено, что в группах ТА и НН по сравнению с гр базовой терапии проводимое лечение быстрее и эффективнее уст ло проявления стоматита, хейлита, herpes zoster, исчезали т ческие нарушения, отмечалось быстрое заживление ран.

Проспективное наблюдение за 13 больными, получившими р виды терапии, показало, что у пациентов, принимавших нукл натрия, стойкое улучшение показателей клеточного и гуморал звеньев иммунитета продолжалось до 3 месяцев. Проведение по живающей терапии Т активином по 100 мкг в неделю позволило с нить стойкий эффект в отношении субпопуляции ИКК до 6 месяце группе традиционной терапии за 6 месяцев наблюдения отмеч углубление дефицита основных ИКК, сопровождавшееся активацие морального звена иммунитета.

ВЫВОДЫ

1. У больных СКВ в период клинического обострения при туплении в стационар выявлены выраженные иммунологические тройства как в клеточном, так и гуморальном звене иммуни Формула иммунологических и биохимических расстройств имеет с ющий вид: ТФЧ-РОК (-37); IgG (+48); IgA (+29); СОЭ (+25); се коид (+97); церулоплазмин (+43).

2. Традиционная терапия приводит к клиническому улучше 78, 8% больных СКВ, оказывает некоторое положительное влиян гуморальное звено иммунитета, углубляет исходный дефицит суб ляции ТФЧ-РОК. Мишенями действия традиционной терапии явля ЕАС-РОК (+25); IgA (-10); ЦИК (-25); церулоплазмин (-14); се коид (-36); фибриноген (-34).

3. Включение в комплексное лечение больных СКВ Т акт позволяет добиться положительного клинического эффекта у пациентов, приводит к улучшению 8 из 9 биохимических и 7 измененных иммунологических показателей, что особенно в улучшает показатели субпопуляции ТФЧ-РОК. Мишенями действия тивина являются: Е-РОК (+60); ТФЧ-РОК (+83); IgA (-35); цер лазмин (-20); серомукоид (-31); фибриноген (-29).

4. Комплексная терапия с включением нуклеината натрия о вает положительный клинический эффект у 92, 2% больных СКВ, п дит к улучшению 7 из 9 биохимических маркеров воспаления и

12 измененных иммунологических показателей, нормализует уровень субпопуляции ТФЧ-РОК. Мишенями действия нуклеината натрия являются: ТФЧ-РОК (+94); да (-35); ЦИК (-64); церулоплазмин (-13); се-ромукоид (-27); гамма-глобулины (-20).

5. Проведенные исследования позволили выявить выраженное положительное влияние иммуномодулирующей терапии с использованием Т активина и нуклеината натрия на основные иммунологические мишени, пораженные при системной красной волчанке.

6. Нормализация уровня альбуминов плазмы крови и положительная динамика течения гепатолиенального синдрома у больных СКВ в группе с включением нуклеината натрия свидетельствует о положительном влиянии нуклеината натрия на белковосинтезирующую функцию печени, его метаболическом, детоксицирующем действии.

7. Эффект Т активина превосходит действие нуклеината натрия по положительному влиянию на проявления кожного, суставного, лихорадочного синдромов.

Нуклеинат натрия более эффективен по сравнению с Т активином в положительном влиянии на течение люпус-нефрита, гепатолиенального синдрома.

8. Сравнительный анализ эффективности лечения больных СКВ позволил распределить изученные варианты лечения- в следующей последовательности: на первом месте - терапия с включением Т активина; на втором - терапия с нуклеинатом натрия; на третьем месте -традиционное лечение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных СКВ, учитывая степень иммунологической недостаточности, во время обострения заболевания рекомендуется включение в комплексную терапию иммуномодуляторов Т активина и нуклеината натрия.

2. После выписки из стационара, в период относительной клинической ремиссии, под контролем иммунограммы рекомендуется поддерживающая терапия Т активином по 100 мкг подкожно 1 раз в 10-14 дней в течение 3-6 месяцев.

3. Включение Т активина в комплексную терапию больных СКВ предпочтительнее при преимущественном поражении суставов, кожи.

4. Действие комплексной терапии с нуклеинатом натрия более

.эффективно в уменьшении проявлений люпус-нефрита и гепатолие ного синдрома.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Побочное действие цитостатиков у больных системной ной волчанкой и их уменьшение применением модуляторов Т звен мунитета. //Сборник научных трудов ВГМИ. - Воронеж, 1992.-С. 5

2. Связь иммунологической реактивности с группой крови ных // Факторы клеточного и гуморального звена иммунитет различных физиологических и патологических состояниях./ -бинск, 1992. - С. 39-40. Соавт. : ЗемсковА.М., Захарова И. А., A.C., Золоедов В.И., Полекарпова С.Д., Соломахин Г.Г., Коч Т.Н.

3. Иммунореабилитация больных системной красной волча // Интернациональный журнал по иммунореабилитации. Тез.I инт ционального конгресса по имунно реабил итации : Сочи-Дагом 1994. - С. 238. Соавт.: Минаков Э.В., Земсков A.M.

4. Иммунологические расстройства, характерные для разл патологических процессов // Там же - С.392. Соавт.: Земсков Золоедов В. И., Полякова С.Д., Новикова Л.А., Ковалевская Евстратова А.Ю.

5. Системная красная волчанка // Комбинированная иммуно рекция. - М., Наука, 1994, - С. . 171-180. Соавт. : Земск A.M., Караулов А. В.. Земсков В. М., ЗябловаН. М.

6. Влияние Т активина на соотношение субпопуляций Т лим тов у больных системной красной волчанкой. // Тез.докл. II сийского конгресса "Человек и лекарство". - М., 199 С.137-138. Соавт.: Минаков Э.В., Земсков A.M.

7. Иммуномодулирущая терапия больных СКВ // Вопросы ностики, лечения и профилактики болезней внутренних органов, докладов XV Воронежской областной конференции терапевтов, июня 1995г., Воронеж, - 95, - С.41-43. Соавт.: Земсков A.M. наков Э.В., Сорокина М.Т., Козлова С.И.