Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Сравнительная эффективность и преимущество ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина (кораксана) в лечении больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей бронхиальной астмой

005009275

МАЛАХОВ Анатолий Иванович

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И-ЦРЕИМУЩЕСТВО ИНГИБИТОРА И-КАНАЛОВ СИНУСОВОГО УЗЛА ИВАБРАДИНА (КОРАКСАНА) В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С СОПУТСТВУЮЩЕЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

о 6 ЯНВ Ш1

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград - 2012

005009275

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Недогода Сергей Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор

Дубина Диляра Шагидуллаевна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Защита состоится февраля 2012 г. в_часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « » О^ 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук,

профессор Бабаева А. Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания с середины 20-го века до настоящего времени остаются основной причиной смерти населения во всем мире, при этом 42 % случаев в структуре кардиоваскулярной смертности представлены ишемической болезнью сердца (ИБС) (WHO, 2008).

В публикациях последних лет все чаще отмечается сочетание ИБС с бронхообструктивной патологией (Карпов 10. А, 2008; Stephen J., 2008; Soriano J.B., 2010). Наличие бронхообструкгивного заболевания (как и тип бронхиальной обструкции) лимитируют практического врача в выборе препаратов для лечения ИБС. Так, если при сопутствующей хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) возможно использование препаратов из группы бета-адреноблокаторов для лечения ИБС (улучшают и прогноз ИБС, и качество жизни с максимальным уровнем доказательности), то наличие бронхиальной астмы является абсолютным противопоказанием к их использованию (Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers, 2004).

При этом нельзя забывать о результатах многочисленных исследований, которыми было установлено, что терапия бронхиальной астмы коротко- и длительнодействующими бета-2-агонистами может приводить к увеличению ЧСС, ухудшать течение ИБС, провоцировать нарушения ритма и повышать риск развития внезапной смерти (Lemaitre R.N., et al., 2002; Salpeter S.R., 2004; Cazzola M., 2005).

Контроль ЧСС у больных ИБС очень важен: результаты исследования BEAUT7/UL продемонстрировали более высокий риск развития инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых осложнений в группе пациентов с ИБС, сердечной недостаточностью и ЧСС > 70 уд/мин (Fox К., 2008). В этой ситуации в арсенале врача - при лечении ИБС на фоне астмы из групп препаратов, способных контролировать ЧСС и обладающих доказанным антиангинальным и анти-ишемическим эффектом, до последнего времени оставались только недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил SR, дилти-азем SR). Ингибиторы If-каналов - новая группа антиангинальных средств с селективным механизмом действия, направленным на подавление автоматической активности синусового узла (в результате чего также обладающие отрицательным хронотропным действием), являются другой возможной альтернативой бета-адреноблокаторам.

Сравнительных исследований эффективности недигидропиридиновых антагонистов кальция длительного действия (верапамил SR) и ингибитора lf-каналов синусового узла (ивабрадин) в лечении ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой не проводилось.

Способность обеих групп препаратов достигать целевого уровня ЧСС у больных ИБС с бронхообструктивным синдромом не известна. Кроме того, исследования, изучавшие влияние ивабрадина на скоростные показатели фуикции внешнего дыхания (ФВД) у больных бронхиальной астмой, были немногочисленными и кратковременными (Babu К. S., 2008), а долгосрочное влияние ивабрадина на течение сопутствующей бронхиальной астмы не оценивалось. Необходимость уточнения поставленных вопросов стала причиной выполнения настоящей работы.

Цель исследования - улучшение результатов лечения больных ИБС с безболевой ишемией миокарда II типа и сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяже-лого/ тяжелого персистирующего течения с помощью ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина.

Основные задачи исследования

1) По данным ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования проанализировать частоту назначения антиангинальных препаратов с отрицательным хронотропным действием, а также способность различных режимов антиангинальной терапии контролировать ЧСС у больных ИБС на фоне бронхообструкгивных заболеваний.

2) Сравнить способность ивабрадина и верапамила SR достичь целевого уровня ЧСС у больных. ИБС со стенокардией напряжения ФКI-II и безболевой ишемией миокарда И типа на фоне контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы среднетажелого/ тяжелого персистирующего течения.

3) Сравнить антиангинальную и антиишемическую активность ивабрадина и верапамила SR у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы средне-тяжелого/ тяжелого персистирующего течения.

4) Сравнить толерантность к физической нагрузке при назначении ивабрадина и верапамила SR больным ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-11 и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы сред-нетяжелого/ тяжелого персистирующего течения.

5) Сравнить качество жизни больных ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой на фоне стандартной базисной терапии ИБС и астмы при присоединении к терапии ивабрадина или верапамила SR.

6) Оценить влияние препаратов ивабрадин и верапамил SR на показатели бронхиальной проходимости и клиническое течение бронхиальной астмы у больных ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого персистирующего течения.

Научная новизна

1) Впервые в условиях реальной клинической практики проанализирована способность достижения целевого уровня ЧСС при назначении различных видов антиангинальной терапии больным ИБС на фоне сопутствующих бронхообструктивных заболеваний.

2) Впервые проведена сравнительная оценка антиангинального/ антиишемического эффектов ивабрадина и верапамила БИ в режиме индивидуального подбора доз у больных ИБС со стенокардией 1-Н ФК и безболевой ишемией миокарда II типа с сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/ тяжелого персистирующего течения.

3) Впервые проведено сравнительное изучение переносимости физической нагрузки на фоне назначения ивабрадина и верапамила БЯ у больных ИБС с сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/ тяжелою персистирующего течения.

4) Впервые выполнено сравнительное изучение качества жизни больных ИБС с сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/ тяжелого персистирующего течения на фоне терапии ивабрадином и верапамилом БК.

5) Впервые изучено влияние 16-недельной терапии ивабрадином на клиническое течение и показатели ФВД у больных ИБС с сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/ тяжелого персистирующего течения.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов

исследования в практику

1) Обоснован оптимальный выбор антиангинального препарата у больных ИБС на фоне контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/ тяжелого течения.

2) Разработаны рекомендации по применению ивабрадина и верапамила 8 К у больных ИБС и сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/ тяжелого течения.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, терапии и семейной медицины ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту

1) Ивабрадин обладает сопоставимой с верапамилом ЯК антиангинальной/ антиишемической активностью у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-11 и безболевой ишемией миокарда II типа на

фоне сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/ тяжелого персистирующего течения.

2) Ивабрадин превосходит верапамил БЯ по способности достижения целевого уровня ЧСС, переносимости физической нагрузки и качеству жизни у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК1-Н, безболевой ишемией миокарда II типа и сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/ тяжелого персистирующего течения.

3) Длительная (16 недель) терапия ивабрадином статистически значимо не изменяет показатели ФВД у больных ИБС с сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/ тяжелого течения.

Апробация работы

По результатам исследования опубликовано 19 работ, из них 6 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Российских национальных конгрессах кардиологов ВНОК (Москва, 2009; 2010), XVII Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2010), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии в клинической практике» (Волгоград, 2010). Полученные результаты были включены в методические рекомендации для студенток и слушателей факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета.

Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 178 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 52 отечественных и 166 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 43 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Работа выполнена на базе кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор В.И.Петров) и состояла из одномоментного ретроспективного фармакоэнидемиологического исследования, а также сравнительного рандомизированного клинического исследования.

Проведение клинического исследования было одобрено Региональным Независимым Этическим Комитетом (протокол № 89-2009 от 4.02.2009 г.), поправок к исходному протоколу РНЭК не было. Все испытуемые подписывали Форму информированного согласия до момента включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинкской Декларации, Европейским предписаниям по GCP и Правилам проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации.

Фармакоэпидемиологическое исследование проводили в НУЗ ОКБ ст. Волгоград 1 ОАО «РЖД» (клинической базе кафедры клинической фармакологии ВолгГМУ). Анализу подверглись все истории болезней пациентов, госпитализированных в пульмонологическое и кардиологическое отделение с 01.01.2009 г. по 31.12.2009 г. и соответствующие следующим критериям:

1) Основной/сопутствующий диагноз ИБС в виде одной из следующих хронических форм (стабильная стенокардия, вариантная стенокардия, безболевая ишемия миокарда I-I1 типа, постинфарктный кардиосклероз).

2) Основной/сопутствующий диагноз «бронхиальная астма» и/или «хроническая обструктивная болезнь легких».

3) Обращение но поводу одной из вышеперечисленных нозологии.

Истории болезни пациентов с острым коронарным синдромом не

включали.

Основные изучаемые показатели: - частота назначения антиан-гинальных препаратов с отрицательным хронотропным действием, а также способность различных режимов антиангинальиой терапии контролировать ЧСС и достигнуть целевого уровня ЧСС (55-60 уд/мин) у больных ИБС на фоне бронхообструкгивных заболеваний.

Клиническая часть работы была выполнена в дизайне простого открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах.

После подписания информированного согласия на участие в исследовании проводилось первичное обследование (скрининг) пациента, по результатам которого устанавливали соответствие пациента критериям включения / исключения.

Критерии включения:

1) Пациенты 40 - 80 лет обоего пола.

2) Верифицированный диагноз ИБС.

3) Стенокардия напряжения ФКI-II.

4) Безболевая ишемия миокарда (ББИМ) II типа.

5) Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) ФК I-I1 (NYHA).

6) Контролируемая/ частично контролируемая бронхиальная астма среднетяжелого/ тяжелого персистирующего течения (GIN А, 2007).

7) Дыхательная недостаточность (ДН) 0-1 степени тяжести.

8) Подписание информированного согласия.

Диагноз ишемической болезни сердца верифицировали на основании документально подтвержденного перенесенного инфаркта миокарда (наличие очаговых (рубцовых) изменений на ЭКГ и / или операций реваскуляризации миокарда в анамнезе). Диагноз безболевой ишемии миокарда, функциональный класс стабильной стенокардии и хронической сердечной недостаточности определяли согласно рекомендациям ВНОК (Диагностика и лечение стабильной стенокардии, 2008; Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, 2007).

Диагноз бронхиальной астмы устанавливался в соответствии с критериями «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» (G1NA, 2007). Степень дыхательной недостаточности (ДН) определялась по данным пульсоксиметрии (Пульмонология: национальное руководство, 2009).

Основными критериями исключения являлись:

1) Пациенты, перенесшие в последние 3 месяца инфаркт миокарда или реваскуляризацию коронарных артерий, инсульт или транзиторную ишемическую атаку, а также пациенты с запланированной коронарной реваскуляризацией.

2) Пациенты с синдромом слабости синусового узла, синоатриаль-ной блокадой, врожденным синдромом удлиненного интервала QT, ат-риовентрикулярной блокадой 2-3 степени, фибрилляцией предсердий.

3) Наличие у пациента нарушений ритма сердца, требующие активной антиаритмической терапии.

4) Исходные значения ЧСС < 60 уд/мин в отсутствие приема препаратов с отрицательным хронотропным действием.

5) Тяжелая или неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление (САД) > 180 mmHg или диасто-лическое артериальное давление (ДАД) >110 mmHg).

6) Тяжелая сердечная недостаточность (Ш-IV ФК NYHA) на момент отбора.

7) Аспириновая астма.

Включенным в исследование пациентам назначалась или корректировалась базисная терапия ИБС (иАПФ, аспирин, статины). Коррекция базисной терапии бронхиальной астмы осуществлялась по стандарту лечения этого заболевания (ингаляционные глюкокортико-стероиды (ИГКС) в монотерапии или в комбинации с бета-2-агонис-тами длительного действия (БАДД) (формотерол или сальметерол) (GINA, 2007). После оценки исходного состояния проводилась стратификационная рандомизация, по результатам которой пациенту назначался один из препаратов исследования: ивабрадин (Кораксан, Les

Laboratories SERVIER INDUSTRIE, Франция) или верапамил SR (Изоптин CP, ABBOT GmbH & Co. KG, Германия) в начальных дозах. Дозы препаратов исследования корректировались по уровню ЧСС и переносимости терапии через I и 4 недели лечения, после чего не менялись до окончания исследования. Продолжительность исследования составила 16 недель. Контрольные визиты осуществлялись через 1,4, 8,12 и 16 недель терапии.

Основные изучаемые показатели:

- Антиангинальная активность препаратов оценивалась на всех визитах по числу приступов стенокардии в неделю и потребности в нитратах короткого действия (НКД) в неделю по «Дневникам пациентов».

- Антиишемическая активность препаратов оценивалась по данным 24-часового мониторирования ЭКГ регистратором Cardiotens ЕС-ЗН ECG (Meditech, Венгрия) исходно и каждые 4 недели наблюдения. Помимо ишемии миокарда оценивали за сутки динамику значений ЧСС среднесуточной, ЧСС среднедневной, ЧСС средненочной, а также минимальный и максимальный уровни ЧСС за сутки. Дневными считались часы с 6.00 до 22.00, ночными - с 22.00 до 6.00.

- Влияние препаратов на клиническое течение бронхиальной астмы оценивалось на всех визитах по динамике частоты приступов удушья, потребности в бронхолитиках короткого действия и числу бессимптомных дней поданным «Дневника пациента».

-Влияние препаратов на показатели бронхиальной проходимости оценивали по показателям ФВД, которые регистрировались каждые 4 недели наблюдения на компьютерном спирографе «FlowScreen» (Erich Jaeger, Германия) по стандартному протоколу. Определяли форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ,), отношение ОФВ/ФЖЕЛ. При оценке динамики ОФВ, до и после ингаляции бронхолитика (200 мкг сальбутамола) проба считалась положительной при увеличении значения ОФВ, более 12 %.

- Электрофизиологическая безопасность препаратов оценивалась по продолжительности ЭКГ-интервалов (Р, PQ, QRS, QT, QTc) по данным ЭКГ покоя в 12 отведениях с помощью электрокардиографа Cardiovit АТ-1 (Shiller, Швейцария) исходно и каждые 4 недели наблюдения.

- ЧСС покоя оценивалась на каждом визите при объективном обследовании и по данным ЭКГ-покоя.

- Толерантность к физической нагрузке оценивалась исходно и каждые 4 недели наблюдения с помощью теста 6-минутной ходьбы (6МТ) (ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test, 2002). По результатам теста определяли функциональный класс ХСН в соответствии с классификацией NYHA (Национальные клинические рекомендации ВНОК, 2007).

- Оценку степени тяжести дыхательной недостаточности определяли по парциальному напряжению кислорода в капиллярной крови (Пульмонология: национальное руководство, 2009).

- Качество жизни пациентов оценивалось исходно, через 4 и 16 недель лечения. Качество жизни, связанное со стенокардией, оценивали с помощью стандартизированного Сиэтловского опросника качества жизни (SAQ). Общее качество жизни пациентов оценивали с помощью стандартизированного опросника MOS SF-36, показатели всех шкал которого нормировали по среднепопуляционным нормам исследования «МИРАЖ» (Амирджанова В. Н., Горячев Д. В., 2008).

- Нежелательные лекарственные явления, которые пациенты самостоятельно отмечали в «Дневнике пациента», анализировали на каждом визите.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов непараметрической статистики, реализованной в пакетах программ SPSS-11.0 и «BIOSTAT». Результаты представлены в виде медианы и квартилей (Me (LQ; UQ)). Для выявления внутригрупповых различий повторных измерений с исходом применяли критерии Фридмана и Даннета. При отсутствии промежуточных данных для установления внутригрупповых различий между исходными и окончательными результатами использовали критерий Вилкоксона. Для межгрупповых сравнений использовали критерии Манна-Уитни и двусторонний критерий Фишера. Статистически значимыми считались значения р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 478 историй болезни пациентов пульмонологического и кардиологического отделений, госпитализированных с ХОБЛ, астмой и хроническими формами ИБС, для фармакоэпидемиологнческого исследования было отобрано 100 историй болезней (21 %), соответствовавших критериям включения. В данной группе преобладали больные пульмонологического отделения с основным диагнозом ХОБЛ/ бронхиальная астма (84/100 - 84 %) и сопутствующей ИБС. У большинства пациентов (91 /100 - 91 %) была зарегистрирована стабильная стенокардия, преимущественно И (48/100 - 48 %) и III (38/100 - 38 %) функциональных классов. Было установлено, что антиангинальную терапию получали 67 % (67/100) пациентов. Лечение 61 % (41/67) пациентов проводилось в виде монотерапии, еще 39 % (26/67) больных получали комбинированную антиангинальную терапию.

Препараты, урежающие ЧСС, принимали 77,6 % (52/67) больных, в основном это были традиционные препараты - бета-адреноблокаторы (53,8 % - 28/52) или недигидропиридиновые антагонисты кальция

(32,7 %-17/52). Ингибиторы 11-каналов врачи применяли редко(13,5 %-7/52), что, скорее всего, было связано с недавним появлением ивабради-на в нашей стране. ЧСС-урежающие препараты чаще назначали больным астмой 68,4 % (13/19), чем больным ХОБЛ -47,4 % (18/38) или на фоне сочетания этих диагнозов - 30,2 % (13/43).

Основными монопрепаратами у больных были бета-блокаторы 36,6 % (15/41), антагонисты кальция 34,1 % (14/41), преимущественно недигидропиридиновые 71,4 % (10/14) и нитраты 24,4 % (10/41). Реже всего назначался в режиме ионотерапии ивабрадин 4,9 % (2/41). Мио-кардиальные цитопротекторы в монотерапии не использовали.

При анализе ЧСС в указанных подгруппах было установлено, что у больных, которые получали только ЧСС-урежающие препараты, показатель ЧСС покоя по данным ЭКГ перед выпиской составлял 72,5±8,8 уд/мин, в то время как в группе, принимавших нитраты и ди-гидропиридиновые антагонисты кальция этот показатель был 82,1 ± 12,4 уд/мин. ЧСС в отдельных группах представлена на рис. 1А.

ЩАиИЧ [

ВВ6 ем ОНДСПАК ЕДГПАК ОН1П

ги>,ййи уд/мин

78,«' 10.fi УД/МИН

ШУШ

уд/мин

ПН, ВНДГПАк В К ОД|>угке

Рис. 1. ЧСС покоя на фоне антиангинальной моио- (А) и комбинированной (Б) терапии.

Примечание: ББ - бета-блокаторы; - ингибиторы ^-каналов СУ, ДГП АК - дигид-ропиридиновые антагонисты кальция; НДГП АК - недигидропиридиновые антагонисты кальция; Нит- нитраты.

У пациентов, которые принимали в монотерапии бета-блокаторы, ЧСС покоя соответствовала целевому уровню в 20 % (3/15) случаев. При назначении других антиангинальных препаратов в монотерапии цели лечения не достиг никто.

Комбинированная терапия бета-адреноблокаторами с препаратами, не влияющими на ЧСС (нитраты, дигидропиридины, миокарда-альные цитопротекторы), была выявлена у 46,2 % (12/26) больных и привела к достижению целевого уровня ЧСС у 25 % (3/12) больных. Недигидропиридиновые кальциевые антагонисты комбинировали с препаратами без отрицательного хронотропного действия в 23,1 % (6/26) случаев, целевого ЧСС не достиг никто. Ингибиторы ^-каналов в комбинации определяли у 19,2 % (5/26) больных, целевой уровень ЧСС был установлен у 1 из 5 пациентов (20 %). ЧСС в указанных группах представлена на рис. 1Б. Общее число пациентов, кото-

рые достигли целевого уровня ЧСС на фоне какой-либо антиангиналь-ной терапии, составило 10,4 % (7/67).

В результате проведенного анализа было установлено, что, несмотря на достаточно высокую частоту (77,6 %) применения препаратов с отрицательным хроашропным действием у стационарных больных ИБС на фоне астмы и ХОБЛ, целевого уровня ЧСС достигли только больные, получавшие бета-блокаторы (как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами без отрицательного хронотропного эффекта); не-дишдропиридины не составили альтерантивы бета-блокаторам по способности достижения целевого ЧСС и урежению ЧСС в комбинированной терапии с нитратами; несмотря на небольшое число назначений ингибиторов И-каналов, в этой группе также был выявлен пациент, достигший целевого уровня ЧСС. Однозначным ограничением проведенного нами анализа была небольшая численность ретроспективных данных. В связи с этим можно только предварительно сказать, что ингибиторы ^-каналов синусового узла обладают более мощным потенциалом в способности достижения целевого уровня ЧСС, чем не-дигидропиридиновые антагонисты кальция.

Напрямую оценить эффективность терапии ивабрадином и верапа-милом ¿К у больных ИБС со стабильной стенокардией и эпизодами ББИМ на фоне контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/ тяжелого персистирующего течения позволило выполненное нами клиническое исследование. После предварительного скрининга 184 пациентов в исследование было включено 40 больных, соответствовавших критериям включения/исключения.

Исходная характеристика групп, сформированных после рандомизации, представлена в табл. 1.

Таблица 1

Исходная характеристика групп

Показатель Ивабрадин (п = 20) Верапамил SR (п = 20)

Пол, (м/ж) 9/11 14/6

Возраст (М ± а), лет 62,6 ±9,5 63,1 ±9,7

ИМТ (М ± о), кг/м2 31,9 ±6,4 28,4 ± 5,8

Стаж ИБС (М ± а), лет 12,3 ± 8,3 8,5 ±6,1

Стаж БА (М ± <у), лет 9,5 ± 7,0 9,5 ± 8,8

Стенокардия напряжения (ФК I/II) 7/13 5/15

NYHA ХСН (ФК 1/11) 5/15 5/15

ХСН, стадия 1/11А 7/13 9/11

БА, среднетяжелое/тяжелое течение 12/8 12/8

БА, контролир./частично контролир. 9/11 9/11

ДН, степень 0/1 14/6 14/6

Примечание: М - среднее, а - стандартное отклонение.

Начальная доза препарата в группе ивабрадина составила 10 мг/сут, в группе верапамила SR - 240 мг/сут. При титровании доз в группе ивабрадина через 1 и 4 недели терапии средняя доза увеличилась до 12,5 и 14,6 мг/сут, а в группе верапамила SR до 354 и 462 мг/сут, соответственно.

Пульсурежающий эффект препаратов был очевидным по достоверному уменьшению ЧСС покоя в обеих группах по сравнению с исходом на всех контрольных визитах (аускультация и данные ЭКГ). Известно, что отрицательный хронотропный эффект ивабрадина зависит от дозы препарата и исходной ЧСС (Vilaine J.Р., 2003; DiFrancesco D., 20 Î0). Это было подтверждено и в нашем исследовании. Наиболее значимое снижение ЧСС отмечалось через 1 и 4 недели терапии (с увеличением дозы препарата). На фоне 10 мг/сут произошло уменьшение ЧСС покоя на 10 уд/мин. Увеличение дозы до 12,5 мг/сут снизило ЧСС на 12 уд/мин в сравнении с исходом. Дальнейшее увеличение дозы препарата через 4 недели до 14,6 мг/сут привело к достоверному снижению ЧСС покоя на 16 уд/мин через 8 недель терапии, что сохранялось до окончания исследования. В группе верапамила SR прием препарата в дозе 240 мг/сут снизил ЧСС на 8 уд/мин. Увеличение дозы препарата до 354 мг/сут и 462 мг/сут привело к дальнейшему уменьшению ЧСС покоя через 4 недели и 16 недель терапии на 9 уд/мин на 14 уд/мин, соответственно, в сравнении с исходом (рис. 2). Полученные нами данные не противоречат результатам исследования Borer J.D. с со-авт., показавшему более значимое урежение ЧСС при назначении более высокой дозы ивабрадина (в дозе 5 мг/сут - на 6 уд/мин, 10 мг/cyr-на 12 уд/мин, 20 мг/сут- на 17 уд/мин) (Borer J.D., et al., 2003).

90 1 ЧСС ПОКОЯ

wo (объективно), уд/мин

ВИвлбрадйн QBepanawluSR

9« 1 WD ЧСС ПОКОИ (ЭКГ).

уд/мин

недель

»Ивабрадмн сзВералашш SB

Рис. 2. ЧСС покоя по данным объективного обследования и ЭКГ.

ЫБ - недостоверно (критерий Манна-Уитни).

Между группами достоверных различий выявлено не было. Однако, через 16 недель терапии, проявилось преимущество ивабрадина перед верапамилом БК по числу пациентов, достигших целевых значений ЧСС (8/20) против (2/20) (рис. 3).

Пациенты с целевым ЧС С

о 48 12 16 недель

йМппбрздип □Верапамил SK

_____06>ек1и«|теоес|)вв.овлнис—...............

Рис. 3. Достижение целевой ЧСС в группах ивабрадина и верапамила SR.

ND - недостоверно, р - критерий Манна-Уитни

Другими исследователями также отмечалось, что применение ивабрадина в дозе 10-15 иг!сут у больных ИБС со стабильной стенокардией ФК II-III приводило к снижению ЧСС в сравнении с исходом на 20 %, при этом 70 % пациентов достигли целевых значений ЧСС (60 уд/мин и менее) (Маколкин В.И., 2008).

На фоне уменьшения значений ЧСС, оба препарата исследования показали сопоставимо высокую антиангинальную активность, которая увеличивалась вместе с повышением дозы препарата. Через J 6 недель терапии количество приступов стенокардии в группе ивабрадина снизилось на 85 %, в группе верапамила SR - на 76 %. Потребность в нитратах короткого действия снизилась на 98 % в группе ивабрадина и на 93 % в группе верапамила SR (рис. 4).

В исследовании Koster R. и соавт. прием ивабрадина в дозе 10-15 мг/сут достоверно уменьшал количество приступов стенокардии с 2,4 прист./нед. до 0,4 прист. /нед., потребность в НКД при этом также достоверно уменьшилась с 3,3 таб./нед. до 0,6 таб./нед. (Koster R., 2009).

|\зр Приступов/нед

ND ыо

Иваёрадин Et Верапзмил 5Н

1 4 с 32 зс недель р ИоабрадИн ШЁерлламил SR

Рис. 4. Аитиангинапьная эффективность ивабрадина и верапамила SR. ND - недостоверно (критерий Манна-Уитни)

Оба препарата также показали высокую антиишемическую активность: уже через 4 недели терапии ББИМ была полностью устранена у 95 %(19/20) пациентов обеих групп, а через 12 недель терапии эпизоды ББИМ были полностью устранены в обеих группах. Меж-групловых различий антиишемической активности на всех этапах

исследования выявлено не было. Полученные результаты были ожидаемы и соответствуют имеющимся литературным данным (Borer J., Fox К., Jai Поп P., 2003; Tardif J.С., Ford I., Tendera M., et al., 2005).

Учитывая механизм действия ивабрадина, равноценная антианги-нальная активность могла быть реализована только за счет более выраженного действия на ЧСС по сравнению с верапмилом SR. Все показатели ЧСС по данным 24-часового монитерирования ЭКГ в нашем исследовании исходно между группами достоверно не различались.

В группе ивабрадина статистически значимое снижение ЧССмда по сравнению с исходом наблюдалось уже через 4 недели терапии, ЧСС , ЧСС , - через 8 недель терапии. В группе верапамила

ср /сут Ср./дн * V*

SR по данным показателям достоверных изменении внутри группы выявлено не было (рис. 5).

ЧСС ср./сут-, уд/мин

píO.OJ

П

0 <1 8 12 16 3 Ибэбрадин О Верапамил 5R

ЧСС ср./дн..

0 4 8 12 16 ы Ивабрадии

ЧСС ,, и ЧСС в груп-

ср./О». макс. ^

Рис. 5. Межгрупповое сравнение значений ЧСС^^ пах ивабрадина и верапамила Ж.

ЫБ - недостоверно; р - критерий Манна-Уитни.

Межгрупповое сравнение через 16 недель терапии показало достоверное преимущество ивабрадина перед верапамилом 8К в снижении ЧСС в период выраженной двигательной активности по значениям ЧСС ЧСС , и ЧСС . Наименьшие значения ЧСС в перио-

""ср/сут, ср/ДН мам^ /Т *Т Ч _ ^

ды минимальной двигательной активности (4ССср/ноч, ЧСЦ1ин) на протяжении большей части исследования были зарегистрированы в группе ивабрадина (рис. 6).

ср/дн

0 4 8 12 16 ■ Ивабрадин D Верапамил SR

20 .Число

пациент. 15 -сЧСС<50 уд/мин

10

5 -0

0 4 8 12 16 te Ивабрадии □ Верапамил SR

Рис. 6. Межгрупповое сравнение ЧСС-урежающего эффекта препаратов исследования по данным суточного мониторирования ЭКГ (ночные часы). N0 - недостоверно; р - критерий Манна-Уитни

Это сопровождалось большим количеством пациентов с эпизодами выраженной брадикардии (< 50 уд/мин) в этой группе (6/20), чем в группе верапамила SR - (3/20), однако межгрупповые различия оказались статистически недостоверными. Снижение показателя среднесуточной ЧСС отмечалось по данным мониторирования ЭКГ на фоне приема ивабрадина в группе больных ИБС со стабильной стенокардией (Копылов Ф.Ю., 2009), а также при добавлении ивабрадина к стандартной терапии ИБС в качестве антиангинального препарата (Коломоец Н.М., 2008).

Более выраженный контроль ЧСС отмечался в группе ивабрадина и на фоне физической нагрузки по данным 6МТ. Это уменьшение ЧСС было значимым на всех контрольных визитах и достоверно отличалось от группы верапамила SR. Через 16 недель терапии в группе ивабрадина снижение ЧСС после окончания 6-ти минутного теста составляло 20 уд/мин по сравнению с исходным уровнем постнагрузочной ЧСС, а в группе верапамила SR - 13 уд/мин. (р = 0,02).

В обеих группах отмечалось увеличение переносимости пациентами физической нагрузки по результатам 6МТ. Исходно сопоставимые дистанции 6МТ в группах ивабрадина (391 (312,5; 431) м) и верапамила SR (371 (312,3; 431,5) м) достоверно увеличились к моменту окончания исследования в обеих группах, но межгрупповое сравнение статистически значимых различий не выявило. Однако прирост пройденной дистанции 6МТ через 12 и 16 недель терапии показал статистически достоверное (р=0,04) преимущество ивабрадина (62 (17,3; 78,5) м) перед верапамилом SR (24,5 (13,5; 47,3) м). Также начиная с 4-й недели терапии и до окончания исследования, в группе ивабрадина отмечалось уменьшение доли пациентов (с 12/20 до 3/20), которые исходно не смогли выполнять ходьбу в течение 6-ти минут без остановок и отмечено увеличение доли больных с ФК I (NYHA) (с 5/20 до 12/20). В группе верапамила SR также отмечено уменьшение числа пациентов (с 9/20 до 7/20), которые не могли выполнить 6МТ без остановок, и к моменту окончания исследования через 16 недель также отмечено увеличение доли больных с ФК I (NYHA) (с 5/20 до 8/20). Однако различий между группами по данным показателям установлено не было. Улучшение переносимости физической нагрузки на фоне назначения ивабрадина было выявлено при проведении аналогичного 6МТ теста (Коломоец Н.М., 2008; Шилов А., 2008), при велоэргометрическом стресс-тесте (Tardif J.C., 2005; Ruzyllo W., 2007; Татарченко И.П., 2008), а также при спироэргомет-рии (Копылов Ф.Ю., 2009).

При сопоставимом антиангинальном/антиишемическом эффекте было отмечено статистически значимое улучшение оценки качества жизни связанной со стенокардией через 16 недель терапии в обеих

группах лечения по сравнению с исходом по всем шкалам Сиэтловс-кого опросника качества жизни (SAQ). При этом пациенты из группы ивабрадина на момент окончания исследования отмечали менее значимое влияние стенокардии на переносимость физических нагрузок (шкала PL), чем пациенты из группы верапамила SR и данное различие между группами (56,6 баллов в группе ивабрадина против 50,7 баллов в группе верапамила SR) стало достоверным (р = 0,02). Улучшение качества жизни больных со стабильной стенокардией принимавших препарат ивабрадин было также показано в клинической части исследования АЛЬТЕРНАТИВА (Карпов Ю.А., Деев А.Д., 2008). Показатели общего качества жизни через 16 недель терапии, оцененные с помощью опросника MOS SF-36, увеличились как в группе ивабрадина, так и в группе верапамила SR. При этом ивабрадин вновь продемонстрировал ряд преимуществ перед препаратом сравнения верапамилом SR по достоверно (р = 0,01) более высокой оценке общего здоровья (GH), жизнеспособности (VT), а также достоверно (р = 0,01) более высоким оценкам объединенных показателей физического (PCS) и психического благополучия (MCS).

В рамках проводимого нами исследования важно было оценить возможное влияния ивабрадина на течение сопутствующей бронхиальной астмы. По данным дневников пациентов было установлено, что в группе ивабрадина произошло уменьшение количества приступов удушья (с 1,8 (1; 2,5) до 1(0; 2) прист./нед.) и связанной с этим потребности в бронхолитиках короткого действия (с 2,3 (1 ; 4) до 1 (0; 3,5) доз/нед.). Указанное уменьшение оказалось сопоставимое группой верапамила SR (с 2,5 (1; 3) до 1 (0; 2) прист./нед.; с 4,5 (1; 6) до 2 (0; 4) доз/нед.) уже через 1 неделю после терапии. К моменту окончания исследования, через 16 недель терапии в группе ивабрадина значения указанных показателей еще уменьшились (до 0,9 (0; 1,9) прист./нед. и 0,9 (0; 2,9) доз/нед.) и были сопоставимы с группой верапамила SR (0,8 (0; 2) прист./нед. и 0,8 (0; 3,8) доз/нед.). Показатели ФВД достоверно не изменились в течение 16 недель терапии обоими препаратами. В небольшом (п=20) плацебо-контролируемом исследовании назначение ивабрадина в дозе 20 мг/сут в течение 4,5 дней больным с контролируемой бронхиальной астмой не приводило к статистически значимым изменениям скоростных показателей ФВД (ОФВ1 и ПОС) по сравнению с исходом и группой плацебо (Babu K.S., 2008). Уменьшение числа приступов, возможно, было связано с изменением клинического течения ИБС на фоне астмы, когда часть ишемических эпизодов сопровождается не ангинозными приступами, а чувством нехватки воздуха или одышкой.

При контроле электрофизиологической безопасности препаратов исследования через 8 недель терапии и до окончания исследования

было выявлено достоверное увеличение интервала РС в группе ве-рапамила 811. Различие между группами по интервалу Р() через 16 недель терапии стало статистически значимым (р=0,002). Произошло удлинение интервалов (}Т как при назначении ивабрадина, так и верапамила, но корректированный по ЧСС интервал ОТс в группе ивабрадина достоверно уменьшился к момент)' окончания исследования, а в группе верапамила БИ. не изменялся по данным контрольных визитов. Полученные нами результаты о влиянии ивабрадина на продолжительность кардиоинтервалов не противоречат имеющимся литературным данным (Коломоец Н.М., 2008; Минаков Э., 2009; Царева В.М., 2011).

Помимо эффективности мы оценивали НЛР по дневникам пациентов на каждом визите, общее количество которых в обеих группах было минимальным. В группе ивабрадина были отмечены 2 случая развития фотопсий (10 %) через 8 недель терапии, сохранявшиеся до конца исследования, но не потребовавшие отмены или коррекции дозы препарата. В группе верапамила 5Я через 1 неделю терапии отмечено снижение САД до 110 мм.рт.ст. у 1 пациента (доза 240 мг/сут.), а также развитие АВ-блокады I степени через 4 недели терапии у 1 пациента (доза 360 мг/сут), что ограничивало увеличение дозы верапамила БК в обоих случаях.

В результате проведенного сравнительного исследования был подтвержден антиангинальный и антиишемический эффект ивабрадина, сопоставимый с эффектами верапамила БЯ в терапии больных ИБС с сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения. Показаны преимущества ивабрадина перед верапамилом Б К (в первую очередь по способности достижения целевого уровня ЧСС и ряду других показателей), что указывает на необходимость более широкого использования ивабрадина в реальной клинической практике.

ВЫВОДЫ

1) По данным ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования стационарным больным ИБС со стабильной стенокардией на фоне бронхообструктивных заболеваний ЧСС-урежающие препараты назначали в 78 % случаев, преимущественно бета-адреноб-локаторы (55 %) и недигидропиридиновые антагонисты кальция (33 %). Целевого уровня ЧСС достигли пациенты, которым в качестве антиангинального препарата назначали бета-адреноблокатор в монотерапии (20 %) или в комбинации с нитратами или дигидропиридино-выми антагонистами кальция (25 %), а также при назначении ингибиторов 11>каналов синусового узла в комбинации с нитратами (20 %). Назначение недигидропиридиновых антагонистов кальция (моноте-

рапия или комбинация с нитратами) не позволяло достичь целевого уровня ЧСС ни одному пациенту.

2) У больных ИБС со стенокардией напряжения ФК1-11 и ББИМ 11 типа на фоне контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/ тяжелого течения 16-ти недельная терапия ивабрадином (14,6 мг/сут) приводит к уменьшению приступов стенокардии на 84,6 %, потребности в короткодействующих нитратах на 98,1 % и устранению эпизодов ишемии миокарда у всех пациентов сопоставимо с назначением верапамила ЭИ. (462 мг/сут).

3) Ивабрадин в дозе 14,6 мг/сут приводит к достоверно (р = 0,04) большему приросту дистанции 6-ти минутного теста (62 (17,3; 78,5) м) через 16 недель терапии у больных ИБС с ФК 1-11 (7ч1УНА) на фоне контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/ тяжелого течения по сравнению с терапией ве-рапамилом БЯ (24,5 (13,5; 47,3) м) в дозе (462 мг/сут).

4) Больные ИБС со стабильной стенокардией ФК 1-11 и сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/ тяжелого течения при назначении ивабра-дина (14,6 мг/сут) в течение 16 недель демонстрируют достоверно более высокие показатели общего качества жизни (объединенные показатели физического и психологического благополучия) и качества жизни, связанного со стенокардией (шкала ограничения физической нагрузки), чем назначение верапамила ЯИ в дозе 462 мг/сут.

5) Назначение ивабрадииа (14,6 мг/сут) и верапамила (462 мг/сут) в течение 16 недель не приводит к ухудшению бронхиальной проходимости у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-11 с ББИМ И типа на фоне контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/ тяжелого течения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Рекомендовать назначение ивабрадииа как препарата выбора больным ИБС с контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/ тяжелого течения для антиангиналь-ной/ антиишемической терапии стенокардии напряжения ФК 1-Н и ББИМ II типа.

2) Рекомендовать назначение верапамила ЯII как препарата выбора больным ИБС с контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/ тяжелого течения для антианги-нальной/ антиишемической терапии стенокардии напряжения ФК 1-11 с ББИМ II типа в случае противопоказаний к назначению ивабрадииа (фибрилляция предсердий).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Магницкая О.В., Малахов А.И., Лиходеева Ю.В., Подольская А.Н. Сравнительная эффективность кораксаиа (ивабрадина) и изоп-тина СР (верапамила БЛ) у больных ИБС на фоне брохообструк-тивных заболеваний И Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Вып. 3 (35). - С. 33-36.

2. Магницкая О. В., Лиходеева Ю. В., Малахов А. И., Подольская А. Н. Сравнительная оценка качества жизни у больных ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями на фоне назначения кораксана (ивабрадина) и изоптина СР (верапамила ЭК) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Вып. 4 (36). - С. 34-38.

3. Малахов А.И., Лиходеева Ю.В., Магницкая О.В. Результаты 16-неделыюй терапии больных ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой вне обострения препаратами ивабрадин (кораксан) и верапамил 8И (изоптин СР) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - Вып. 1 (37). -С. 31-34.

4. Магницкая О.В., Лиходеева Ю.В., Малахов А.И. Влияние препаратов ивабрадин, верапамил вИ и бисопролол на переносимость физических нагрузок у больных ИБС на фоне ХОБЛ вне обострения // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - Вып.1 (37). - С. 35-38.

5. Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Магницкая О.В. Эффективность лечения ишемической болезни сердца на фоне сопутствующей ХОБЛ ивабрадииом, верапамнлом и бисопрололом // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - Выи. 2 (38). - С. 42-45.

6. Петров В.И., Магницкая О.В., Лиходеева Ю.В., Малахов А.И. Эффективность ивабрадина и верапамила 8И у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями // Саратовский научно-медицинский журнал. -2011. - Т.7, № 2. - С. 410-415.

Другие работы, опубликованные по теме диссертации

7. Магницкая О.В., Барканова О.Н., Еременко А.С., Малахов А.И. Что рекомендуют больным ИБС после выписки из стационара? // Человек и лекарство: материалы VI Дальневосточного регионального конг-

ресса с международным участием (Владивосток, 2009) // Тихоокеанский медицинский журнал-2009. - № 4, приложение. - С. 100-101.

8. Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Магницкая О.В. Потребление лекарственных средств для лечения стабильной стенокардии (фармакоэ-пидемиологический анализ) // Кардиология: реалии и перспективы: материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2009) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т.8. -№ 6, приложение 1. - С. 213.

9. Магницкая О.В., Лиходеева Ю.В., Малахов А.И. Новые возможности терапии ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с бронхо-обструктивцыми заболеваниями// Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области (Волгоград, 2009): сборник научных трудов. - Волгоград: изд-во ВолГМУ, 2009. - С. 247-250.

10 Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Магницкая О.В. Опыт использования нвабрадина (кораксана) в лечении ишемической болезни сердца у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями // Материалы XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», .(Москва, 2010): сборник тезисов докладов. —2010. - С. 170.

11. Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Мартыщенко А.Н., Магницкая О.В. Сравнительный анализ эффективности ивабрадина (кораксана) и верапамила Б К (изоптина СР) в лечении ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2010 т. - С. 200-201.

12. Мартыщенко А.Н., Малахов А.И., Лиходеева Ю.В., Магницкая О.В. Сравнительная антиишемическая и антиангинальная активность кораксана и изоптина СР у больных ИБС на фоне бронхиальной астмы // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2010.-С. 201-202.

13. Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Подольская А.Н., Толкачев Б.Е., Магницкая О.В. Сравнительный анализ эффективности ивабрадина (кораксана) и верапамила ЭЯ (изоптина СР) в лечении ишемической болезни сердца у больных с хронической обструктивной болезнью легких // Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии: материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых (Волгоград, 2010) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Приложение. - С. 11-12.

14. Подольская А.Н., Малахов А.И., Лиходеева Ю.В., Толкачев Б.Е., Магницкая О. В. Сравнительная эффективность кораксана (ивабрадина) и изоптина CP (верапамила SR) у больных ишемической болезнью сердца на фоне обострения сопутствующих бронхообструктивных заболеваний // Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии: материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых (Волгоград, 2010) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Приложение. -С. 14-15.

15. Пономарева Ю.В., Лиходеева Ю.В., Подольская А.Н., Малахов А.И., Магницкая О.В. Качество жизни больных ИБС с сопутствующими бронхообструкгивными заболеваниями на фоне терапии ивабрадином (ко-раксаном) // Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии: материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых (Волгоград, 2010) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Приложение.-С. 15-16.

16. Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Мартыщенко А.Н., Магницкая О.В. Влияние препарата ивабрадин (кораксан) на толерантность к физической нагрузке у больных ИБС в сочетании с бронхообструкгивными заболеваниями // Материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2010) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика- 2010. - Т.9. - № 6, приложение 1. - С. 190.

17. Малахов А.И., Лиходеева Ю.В., Мартыщенко А.Н., Магницкая О.В. Опытиспользования ивабрадина (кораксана) в лечении больныхИБС с сопутствующей бронхообструктивной патологией // Материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2010) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9. - № 6, приложение 1.-С. 197.

18. Мартыщенко А.Н., Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Магницкая О.В. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина (кораксана) у больных ИБС на фоне обострения бронхообструктивных заболеваний // Материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2010) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика,- 2010. - Т.9.-№ 6, приложение 1. - С. 204.

19. Лиходеева Ю.В., Малахов А.И., Подольская А.Н., Магницкая О.В. Изучение эффективности нового антиангинального препарата ивабрадин (кораксан) у больных ИБС // Медицинский академический журнал. -2010.-Том 10.-№5.-с.164.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

6МТ - тест 6-минутной ходьбы

БКД - бронхолитики короткого действия

НКД - нитраты короткого действия

НЛР - нежелательные лекарственные реакции

ОФВ,- объем форсированного выхода за 1 секунду

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФК- функциональный класс

МАЛАХОВ Анатолий Иванович

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПРЕИМУЩЕСТВО ИВАБРАДИНА (КОРАКСАНА) В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙБОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С СОПУТСТВУЮЩЕЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 10.01.12. Формат 60 х 84/16. Бум. тип. № 1. . Усл. печ. л. 1.0 Тираж 100. Заказ у.

Издательство Волгоградского государственного медицинского университета 400006, Волгоград, ул. Дзержинского, 45.

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания с середины XX века до настоящего времени остаются основной причиной смерти населения во всем мире, при этом 42 % случаев в структуре кардиоваскулярной смертности представлены ишемической болезнью сердца (ИБС) (WHO, 2008). Не является исключением и Российская Федерация, где летальность, связанная с заболеваниями сердца и сосудов, составляет 56,5 % смертности от всех причин, половина случаев которой связана с ИБС (Российский статистический ежегодник, 2010).

В публикациях последних лет все чаще отмечается сочетание ИБС с бронхообструктивной патологией (Карпов Ю. А., 2008; Stephen J., 2008; Soriano J. В., 2010). Наличие бронхообструктивного заболевания (как и тип бронхиальной обструкции) лимитирует практического врача в выборе препаратов для лечения ИБС. Так, если при сопутствующей ХОБЛ возможно использование препаратов из группы бета-адреноблокаторов для лечения ИБС (улучшают и прогноз ИБС, и качество жизни с максимальным уровнем доказательности), то наличие бронхиальной астмы является абсолютным противопоказанием к их использованию (Lopez-Sendon J., Swedberg К., McMurray J., 2004).

При этом нельзя забывать о результатах многочисленных исследований, которыми было установлено, что терапия бронхиальной астмы коротко- и длительнодействующими бета-2-агонистами может приводить к увеличению ЧСС, ухудшать течение ИБС, провоцировать нарушения ритма и повышать риск развития внезапной смерти (Lemaitre R. N., et al., 2002; Salpeter S. R., 2004; Cazzola M., 2005).

Контроль ЧСС у больных ИБС очень важен: результаты исследования BEAUTIFUL продемонстрировали более высокий риск развития инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых осложнений в группе пациентов с ИБС с сердечной недостаточностью и ЧСС > 70 уд/мин (Fox К., 2008). В этой ситуации в арсенале врача при лечении ИБС на фоне астмы из групп препаратов, способных контролировать ЧСС, обладающих доказанным антиангинальным и антиишемическим эффектом, до последнего времени оставались только недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил SR, дилтиазем SR). Ингибиторы If-каналов - новая группа антиангинальных средств с селективным механизмом действия, направленным на подавление автоматической активности синусового узла (в результате чего также обладающие отрицательным хронотропным действием), - являются другой возможной альтернативой бета-блокаторам.

Сравнительных исследований эффективности недигидропиридиновых антагонистов кальция длительного действия (верапамил SR) и ингибитора If-каналов синусового узла (ивабрадин) в лечении ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой не проводилось. Способность обеих групп препаратов достигать целевого уровня ЧСС у больных ИБС с бронхообструктивным синдромом не известна. Кроме того, исследования, изучавшие влияние ивабрадина на скоростные показатели функции внешнего дыхания (ФВД) у> больных бронхиальной астмой, были немногочисленными и кратковременными (Babu К. S., 2008), а долгосрочное влияние ивабрадина на течение сопутствующей бронхиальной астмы не оценивалось. Необходимость уточнения поставленных вопросов стала причиной выполнения настоящей работы.

Цель исследования - улучшение результатов лечения больных ИБС с безболевой ишемией миокарда II типа и сопутствующей контролируемой/ частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/тяжелого персистирующего течения с помощью ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина.

Основные задачи исследования

1. По данным ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования проанализировать частоту назначения антиангинальных препаратов с отрицательным хронотропным действием, а также способность различных режимов антиангинальной терапии контролировать ЧСС у больных ИБС на фоне бронхообструктивных заболеваний.

2. Сравнить способность ивабрадина и верапамила БЯ достичь целевого уровня ЧСС у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-И и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/тяжелого персистирующего течения.

3. Сравнить антиангинальную и антиишемическую активность ивабрадина и верапамила 8Я у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Й и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/тяжелого персистирующего течения.

4. Сравнить толерантность к физической нагрузке при назначении I ивабрадина и верапамила БЯ больным ИБС со стенокардией напряжения' ФК 1-П и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/тяжелого персистирующего течения.

5. Сравнить качество жизни больных ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой на фоне стандартной базисной терапии ИБС и астмы при присоединении к терапии ивабрадина или верапамила 8Я.

6. Оценить влияние препаратов «Ивабрадин» и «Верапамил Б Я» на показатели бронхиальной проходимости и клиническое течение бронхиальной астмы у больных ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого персистирующего течения.

Научная новизна

1. Впервые в условиях реальной клинической практики проанализирована способность достижения целевого уровня ЧСС при назначении различных видов антиангинальной терапии больным ИБС на фоне сопутствующих бронхообструктивных заболеваний.

2. Впервые проведена сравнительная оценка антиангинального/анти-ишемического эффектов ивабрадина и верапамила 811 в режиме индивидуального подбора доз у больных ИБС со стенокардией 1-П ФК и безболевой ишемией миокарда II типа с сопутствующей контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжело-го/тяжелого персистирующего течения.

3. Впервые проведено сравнительное изучение переносимости физической нагрузки на фоне назначения ивабрадина и верапамила 8Я у больных ИБС с сопутствующей контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/тяжелого персистирующего течения.

4. Впервые выполнено сравнительное изучение качества жизни больных ИБС с сопутствующей контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/тяжелого персистирующего течения на фоне' терапии ивабрадином и верапамилом БЯ.

5. Впервые изучено влияние 16-недельной терапии ивабрадином на клиническое течение и показатели ФВД у больных ИБС с сопутствующей контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/тяжелого персистирующего течения.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования

1. Обоснован оптимальный выбор антиангинального препарата у больных ИБС на фоне контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/тяжелого течения.

2. Разработаны рекомендации по применению ивабрадина и верапамила БЯ у больных ИБС и сопутствующей контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/тяжелого течения.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, терапии и семейной медицины ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту

1. Ивабрадин обладает сопоставимой с верапамилом 8Я антианги-нальной/антиишемической активностью у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне сопутствующей контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/тяжелого персистирующего течения.

2. Ивабрадин превосходит верапамил БИ. по способности достижения целевого уровня ЧСС, переносимости физической нагрузки и качеству жизни у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П, безболевой ишемией миокарда II типа и сопутствующей контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/тяжелого персистирующего течения.

3. Длительная (16 недель) терапия ивабрадином статистически значимо не изменяет показатели ФВД у больных ИБС с сопутствующей контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/тяжелого течения.

Апробация работы

По результатам исследования опубликовано 19 работ, из них 6 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Российских национальных конгрессах кардиологов ВНОК (Москва, 2009; 2010), XVII Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), II Всероссийском научнопрактическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2010), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии в клинической практике» (Волгоград, 2010). Полученные результаты были включены в методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета.

Объем и структура работы

ВЫВОДЫ

1. По данным ретроспективного фар^акоэпидемиологического исследования стационарным больным ИБС со стабильной стенокардией на фоне бронхообструктивных заболеваний ЧСС урежающие препараты назначали в 78 % случаев, преимущественно бета-адреноблокаторы (55 %) и недигидропиридиновые антагонисты кальция (33 %). Целевого уровня ЧСС достигли пациенты, которым в качестве антиангинального препарата назначали бета-адреноблокатор в монотерапии (20 %) или в комбинации с нитратами или дигидропиридиновыми антагонистами кальция (25 %), а также при назначении ингибиторов И-каналов синусового узла в комбинации с нитратами (20 %). Назначение недигидропиридиновых антагонистов кальция (монотерапия или комбинация с нитратами) не позволяло достичь целевого уровня ЧСС ни одному пациенту.

2. У больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/тяжелого течения 16-недельная терапия ивабрадином (14,6 мг/сут.) приводит к уменьшению приступов стенокардии на 84,6 %, потребности в короткодействующих нитратах на 98,1 % и устранению эпизодов ишемии миокарда у всех пациентов сопоставимо с назначением верапамила БЯ (462 мг/сут.).

3. Ивабрадин в дозе 14,6 мг/сут. приводит к достоверно (р = 0,04) большему приросту дистанции 6-минутного теста (62 (17,3; 78,5) м) через 16 недель терапии у больных ИБС с ФК 1-П (ЫУНА) на фоне контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/тяжелого течения по сравнению с терапией верапамилом БЯ (24,5 (13,5; 47,3) м) в дозе (462 мг/сут.).

4. Больные ИБС со стабильной стенокардией ФК 1-П и сопутствующей контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/тяжелого течения при назначении ивабрадина (14,6 мг/сут.) в течение 16 недель демонстрируют достоверно более высокие показатели общего качества жизни (объединенные показатели физического и психологического благополучия) и качества жизни, связанного со стенокардией (шкала ограничения физической нагрузки), чем назначение верапамила БЯ в дозе 462 мг/сут.

5. Назначение ивабрадина (14,6 мг/сут.) и верапамила БЯ (462 мг/сут.) в течение 16 недель не приводит к ухудшению бронхиальной проходимости у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П с ББИМ II типа на фоне контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмы среднетяжелого/тяжелого течения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать назначение ивабрадина как препарата выбора больным ИБС с контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/тяжелого течения для антиангинальной/антиишемичес-кой терапии стенокардии напряжения ФК 1-И и безболевой ишемии миокарда II типа.

2. Рекомендовать назначение верапамила 8Я как препарата выбора больным ИБС с контролируемой/частично контролируемой бронхиальной астмой среднетяжелого/тяжелого течения для антиангинальной/антиишемической терапии стенокардии напряжения ФК 1-Н с безболевой ишемией миокарда II типа в случае противопоказаний к назначению ивабрадина (фибрилляция предсердий).