Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Эффективность и безопасность использования ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина (кораксана) у больных ишемической болезнью сердца на фоне обострения хронической обструктивной болезни легки

ПОДОЛЬСКАЯ АННА НИКОЛАЕВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИНГИБИТОРА 1гКАНАЛОВ СИНУСОВОГО УЗЛА ИВАБРАДИНА (КОРАКСАНА) У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА НА ФОНЕ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 С ЯН8 2012

Волгоград - 2012

005009274

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Косолапов Вадим Анатольевич

Умерова Аделя Равильевна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Защита состоится « /Г» 0% 2012 г. в 'Ю - часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией молено ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « >6» 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Бабаева А. Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается главной причиной смерти населения во многих экономически развитых странах (Rayner М., Allender S., Scarborough P., 2009). В Российской Федерации 24,4 % больных ИБС имеют сопутствующую бронхообструк-тивную патологию, большинство из которых (17 %) страдают хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (Карпов Ю. А., Деев А. Д., 2008). Частое сочетание ХОБЛ и ИБС можно объяснить высокой распространенностью заболеваний в популяции, общими факторами риска (Fox К., Alonso Garcia М.А., Ardissino D., et al., 2006) и вкладом персистирующего системного воспаления при ХОБЛ в патогенез атеросклероза (Agusti A., Soriano J. В., 2008).

Сопутствующие заболевания оказывают значимое влияние на клиническое течение ИБС, риск развития безболевой ишемии миокарда, качество жизни больных, ограничивают физическую активность, увеличивают частоту госпитализаций и смертность (Caughey G. Е., Vitry A. I., Gilbert A. L., et al., 2008). Синдром взаимного отягощения особенно выражен в стадии обострения ХОБЛ. Гипоксемия на фоне прогрессирующей дыхательной недостаточности приводит к гиперреактивности сердечно-сосудистой системы, развитию тахикардии, что увеличивает потребность миокарда в кислороде, повышает частоту приступов стенокардии и риск развития осложнений (Sidney S., Sorel М, Quesenberry С. Р., et al., 2005). В результате в структуре летальности больных, госпитализированных с обострением ХОБЛ, на долю острого инфаркта миокарда и острой сердечно-сосудистой недостаточности приходится 37 % смертей (Keistinen Т., Tuuponen Т., Kivela S. L., 1998). Таким образом, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания можно рассматривать как независимый фактор риска смерти больных, госпитализированных по поводу обострения бронхообструктивного заболевания (Almagro P., Calbo Е., Ochoa de Echaguen A., et al., 2002; Holguin F., Folch E„ Redd S. С., et al., 2005).

Резко возрастающая потребность в бронхолитиках в терапии обострения ХОБЛ вносит дополнительный вклад в повышение ЧСС и увеличение риска коронарных событий (Salpeter S. R., Buckley N. S., Ormiston Т. M., et al., 2006). Применение бета2-агонистов короткого действия может провоцировать развитие аритмий, ишемии миокарда и сердечной недостаточности (Salpeter S. R., Onriiston Т. М., Salpeter Е. Е.,

2004; Salpeter S. R., Buckley N. S., Ormiston T. M., et al., 2006), при этом кардиотоксическое действие зависит от получаемой пациентом дозы брон-холитика (Au D. H., Curtis J. R., Eveiy N. R., et a]., 2002). Также появились данные о повышении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и наджелудочковых нарушений ритма и при назначении ипратропия бромида (Anthonisen N. R., Connett J. Е., Enright P. L., et al., 2002).

В условиях спровоцированной гипоксемией и действием брон-холитиков тахикардии для терапии ИБС идеально подошли бы бета-адреноблокаторы, благодаря выраженному отрицательному хронот-ропному, антиаритмическому эффекту, доказанному антиангиналь-ному действию и положительному влиянию на прогноз у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (Чазов Е. И., Беленков Ю. Н., 2006). Однако применение даже высоко селективных бета-адреноблокато-ров опасно в период обострения ХОБЛ из-за риска усиления брон-хоспазма (Дзизинский А. А., Краснова Ю. Н., 2005).

Появление новой группы препаратов с брадикардитическим действием - ингибиторов If-каналов синусового узла, открывает дополнительные возможности для выбора адекватной антиангинальной терапии в данной клинической ситуации. Ивабрадин изолированно угнетает автоматическую активность синусового узла (Camm A. J., Lau С. Р., 2004) и в отличие от антагонистов кальция и бета-блока-торов не оказывает влияния на сократимость миокарда (Vilaine J. R, Bidouard J. P., besage L., et al, 2003; Sulfi S., Timmis A. D., 2006; Tardif J. C., 2008). Механизм действия ивабрадина не предполагает влияния на бронхиальную проходимость (Babu К. S., Gadzik R, Holgate S. T., 2008) и патогенетически воздействует на основную причину риска утяжеления коронарной патологии в условиях дыхательной недостаточности и стресса. В связи с высокой специфичностью действия и доказанным антиишемическим эффектом (Tardif J. С., Ford I., Tendera M., et al., 2005; Borer J. S., Fox К., Jaillon P., et al., 2003; Borer J. S., Fox K., Jaillon P., et al., 2003) применение ивабрадина выглядит перспективным для лечения больных ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями, но требует дополнительного изучения в стадии обострения ХОБЛ, поскольку таких исследований не проводилось.

Цель исследования: оптимизация терапии больных ИБС со стенокардией напряжения и безболевой ишемией миокарда на фоне обострения сопутствующей ХОБЛ путем назначения ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку антиангинальной и антиише-мической активности ивабрадина, верапамила БИ и амлодипина у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-И, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-Й (Ъ]УНА) на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

2. Сравнить влияние ивабрадина, верапамила 811 и амлодипина на толерантность к физической нагрузке у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Н, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-Н (ЫУНА) на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/ тяжелого течения.

3. Оценить влияние ивабрадина на клиническое течение и показатели бронхиальной проходимости у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Й, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-И (ЛУНА) на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

4. Сравнить влияние ивабрадина, верапамила 811 и амлодипина на качество жизни у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Н, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-И (ЫУНА) на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

Научная новизна:

1. Впервые проведен сравнительный анализ антиангинальной/ антиишемической эффективности ивабрадина, верапамила БЯ и амлодипина у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Н, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-Н (ЫУНА) на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

2. Впервые проведен сравнительный анализ безопасности ивабрадина, верапамила 811 и амлодипина у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Й, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-И (КУНА) на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

3. Впервые проведен сравнительный анализ влияния терапии ивабрадином, верапамилом Б Я и амлодипином на толерантность к физической нагрузке у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Й и безболевой ишемией миокарда II типа с ХСН ФК 1-Н (ЪГУНА) II типа на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

4. Впервые проведен сравнительный анализ влияния терапии ивабрадином, верапамилом 811 и амлодипином на качество жизни у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Н и безболевой ишемией миокарда II типа с ХСН ФК 1-Й (МУНА) II типа на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования в практику:

1. Обоснован оптимальный выбор антиангинального препарата у больных ИБС на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

2. Разработаны рекомендации по применению ивабрадинау лиц, страдающих ИБС с сопутствующим обострением ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, терапии и эндокринологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ивабрадин, верапамил ЯЯ и амлодипин обладают сопоставимой антиангинальной и антиишемической активностью у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК1-11, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-П (ЫУНА) на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

2. Ивабрадин по сравнению с верапамилом БЛ позволяет большему числу пациентов достигать целевого уровня ЧСС. Преимуществом ивабрадина перед верапамилом БЯ и амлодипином является более выраженное улучшение переносимости физической нагрузки. Ивабрадин и амлодипин превосходят верапамил БЯ по оценке пациентами качества жизни.

3. Ивабрадин, верапамил ЯЯ и амлодипин не оказывают негативного влияния на бронхиальную проходимость в условиях обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

Апробация работы

По результатам исследования опубликовано 12 работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Российских национальных конгрессах кардиологов ВНОК (Москва, 2010), XVII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), конференции молодых ученых НИИЭМ СЗО РАМН «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2010), конференциях молодых ученых ВолГМУ (Волгоград, 2010), II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2010), межре-

гионалыюй научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии в клинической практике»(Волгоград, 2010).

Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 142 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 40 отечественных и 158 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 32 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу работы положены клинические наблюдения и исследования, выполненные на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (ректор и заведующий кафедрой - академик-РАМН, д. м. н., профессор В. И. Петров) за период с 2009 по 2011 гг.

Проведение исследования было одобрено Региональным Независимым Этическим Комитетом (протокол № 10-2010 от 28.02.2010 г.).

Работа выполнена в дизайне простого открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах.

После подписания информированного согласия на участие в исследовании проводилось первичное обследование (скрининг) пациентов, по результатам которого устанавливали соответствие критериям включения/исключения.

Критерии включения в исследование.

1. Пациенты 40—80 лет обоего пола.

2. Документально подтвержденная ИБС.

3. Стенокардия напряжения I—XI функционального класса (ФК I-II). Безболевая ишемия миокарда 11 типа.

4. ХСН I-1I функциональных классов (NYHA).

5. ХОБЛ стадии средней тяжести/тяжелого течения, обострение.

6. Дыхательная недостаточность I-II степени тяжести (ДН I-II).

7. Подписание информированного согласия.

Верификацию диагноза ИБС проводили на основании документально подтвержденного перенесенного инфаркта миокарда и/или операций реваскуляризации. Безболевую ишемию миокарда и функциональный класс стабильной стенокардии определяли по критери-

7

ям рекомендаций «Диагностика и лечение стабильной стенокардии» (ВНОК, 2008 г.). Функциональный класс ХСН определяли на основании Национальных рекомендаций по диагностике и лечению ХСН (II пересмотр) (ВНОК и ОССН, 2009 г.).

Верификацию диагноза, степень тяжести ХОБЛ, критерии обострения определяли в соответствии с «Глобальной стратегией диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких» (GOLD, 2008 г.). Степень тяжести хронической ДН определяли на основании газометрических показателей крови (Пульмонология: Национальное руководство, 2009 г.).

Основными критериями исключения являлись:

1. Пациенты, перенесшие в последние 3 месяца инфаркт миокарда или реваскуляризацию коронарных артерий, инсульт или тран-зиторную ишемическую атаку, а также пациенты с запланированной коронарной реваскуляризацией.

2. Пациенты с любым из следующих критериев:

® синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, врожденный синдром удлиненного интервала QT, атриовентрикуляр-ная блокада H-III степени, фибрилляция предсердий;

• нарушения сердечного ритма, требующие активной антиаритмической терапии;

• ЧСС < 60 уд/мин в отсутствие приема препаратов с отрицательным хронотропным действием;

• тяжелая или неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 180 mmHg или диастоличес-кое артериальное давление >110 mmHg);

• тяжелая сердечная недостаточность (I11-IV ФК (NYHA)) на момент отбора;

• обострение ХОБЛ, требующее вспомогательной вентиляции легких или лечения в палате интенсивной терапии.

На каждого пациента, соответствующего критериям включения и согласившегося принять участие в исследовании, заполнялась индивидуальная регистрационная карта. Пациентам проводилась коррекция терапии ИБС (ацетилсалициловая кислота, аторвастатин, эналап-рил) и выдавался «дневник пациента» для оценки исходных показателей клинического течения ИБС и бронхообструктивнош заболевания. После этого по результатам стратификационной рандомизации назначался один из препаратов исследования: ивабрадин (Кораксан, Les Laboratories SERV1ER INDUSTRIE, Франция), верапамил SR (Изоп-

тин CP, ABBOT GmbH & Co. KG, Германия) или амлодипин (Норваск, PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GmbH, Германия). Дозы препаратов исследования подбирались индивидуально в течение 4 первых суток участия в исследовании, затем не изменялись до его завершения. Терапия обострения ХОБЛ соответствовала стандартам лечения (GOLD, 2008). В результате стратификации потребление бета-2-агонистов короткого и длительного действия, связанное с тяжестью обострения, было сопоставимым между группами лечения. Критериями завершения исследования были критерии купирования обострения ХОБЛ в соответствии с GOLD (2008).

Основные параметры, контролируемые в течение исследования:

Гемодиномические параметры - частота сердечных сокращений в покое (ЧСС), систолическое артериальное давление (САД), диасто-лическое артериальное давление (ДАД). Критерием эффективности верапамила и ивабрадина считали способность достигать целевых уровней ЧСС (55-60 уд/мин).

Антиангиналъную активность препаратов оценивали по числу приступов стенокардии и потребности в нитратах короткого действия за сутки по дневникам пациентов. Критерием эффективности препарата считали уменьшения количества приступов стенокардии и количества нитратов короткого действия для их купирования.

Антиишемическая активность препаратов оценивалась по данным 24-часового мониторирования ЭКГ по Холтеру (СХЭМ) (Meditech, Венгрия). В качестве ишемии расценивали эпизоды горизонтальной или косонисходящей депрессии ST амплитудой 1 мм и продолжительностью 1 минута и более с интервалом между эпизодами не менее 1 минуты. При мониторировании ЭКГ рассчитывали количество эпизодов, суточную длительность ишемии миокарда, максимальную глубину снижения ST.

Оценка продолжительности ЭКГ-интервалов (Р, PQ, QRS, QT) проводилась по данным ЭКГ покоя, зарегистрированной в 12 отведениях 3-канальным аппаратом Cardiovit АТ-1 (Shiller, Швейцария), корригированное (QTc) рассчитывали по формуле Базетта.

Влияние препаратов на толерантность к физической нагрузке оценивали с помощью теста 6-минутной ходьбы в соответствии с рекомендациями Американского Торакального общества(АТ8 Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test, 2002). Во время теста оценивались: величина пройденной дистанции, прирост дистанции по сравне-

нию с исходом, процент пройденной дистанции от должных значений, наличие/отсутствие остановок во время теста, ЧСС, и сатурация кислорода (Sa02) до и после теста, а также степень выраженности одышки и утомляемости по шкале Borg до и после теста.

Степень тяжести дыхательной недостаточности определяли на основании газометрических показателях крови (Пульмонология: Национальное руководство, 2009). Измерение уровня Sa02, % проводилось с помощью монитора пациента РМ-9000 Express (Mindray, Китай).

Влияние препарата на клиническое течениеХОБЛоценивали по объективным и субъективным критериями. По дневнику пациента оценивалась частота приступов удушья и дополнительная потребность в бронхолитиках короткого действия. Показатели функции внешнего дыхания (ФВД) определяли на компьютерном спирографе «FlowScreen» (Erich Jaeger, Германия) по стандартному протоколу. Оценивали динамику показателей: ОФВр ФЖЕЛ, ОФВ, / ФЖЕЛ до и после ингаляции бронхолитика (80 мкг ипратропиума бромида) в начале лечения и перед выпиской. Проба с бронхолитиком считалась положительной при увеличении ОФВ, на 12 %.

Общее качество жизни оценивали с помощью стандартизированного опросника MOS SF-36 однократно перед завершением исследования. После перекодировки шкал опросника по 100-балльной шкале рассчитанные показатели всех шкап нормировали (NBS - norm-based score) по среднепопуляционным нормам, полученным в результате популяционно-го исследования «МИРАЖ» (Амирджанова В. Н., Горячев Д. В., 2008).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакетов программ SPSS 11.0 и BIOSTAT. Результаты представлены в виде медианы и квартилей Me (LQ; UQ). Для выявления внутригрупповых различий повторных измерений с исходом применяли критерии Фридмана и Даннета. Для межгрупповых сравнений использовали критерии Крускала-Уоллиса, Ныомена-Кейлса и критерий х2. Статистически значимыми считались значения р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведено обследование 293 пациентов, госпитализированных в пульмонологическое отделение в связи с обострением ХОБЛ стадии 1I-III, имеющих сопутствующую ИБС со стенокардией напряжения ФК I-I1, безболевой ишемией миокарда И типа и ХСН ФК 1-Й (NYHA). В результате скрининга 84 пациента соответствовали критериям вклю-

чения. Пациенты рандомизированы на три группы, которые были сопоставимы по всем основным характеристикам (таблица 1).

Таблица 1

Характеристика исследуемых групп после рандомизацин

Параметр нпабраднн п= 28 верапамил SR п = 28 амлодипнн п =28

Пол, мужчины/женщины 10/18 14/14 14/14

Возраст, (М ± SD),jict 66,9 ± 7,9 68,1 ±9,3 62,9 ± 6,9

Стаж ИБС, (М ± SD) лет 10,1 ±8,5 8,9 ±7,9 9,1 ±7,6

ФК стенокардии I/II 8/20 10/18 10/18

ХСНФКпо NYHAI/I1 4/24 4/24 4/24

Стаж ХОБЛ, (М ± SD) лег 13,9 ±7,2 12,0 ±7,6 10,3 ±6,7

Степень тяжести ХОБЛ средней тяжести/тяжелое течение 18/10 17/11 18/10

Степень ДН I/1I 18/10 17/11 16/12

Доза препарата (М ± SD), мг/сут 15,0 ±0 295,7 ± 145,1 6,3 i 2,7

Примечание: M - среднее значение, SD - среднеквадратичное отклонение.

В результате исследования во всех группах лечения произошло достоверное сопоставимое снижение количества приступов стенокардии за сутки и потребности в нитратах короткого действия: в группе пациентов, принимающих ивабрадин, на 70,8 и 89,5 % соответственно; в группе пациентов, принимающих верапамил SR, - на 64,8 и 78,5 % соответственно, а в группе амлодипина - на 77,8 и 72,5 % соответственно.

Полученные результаты соответствуют литературным данным. Так, по данным исследования INITIATIVE (Tardif J. С., Ford I., Tendera M., et al., 2005), оба показателя в группе ивабрадина уменьшились на 70 и 75 % соответственно от исходных значений. В 3-месячном исследовании Ruzyllo W. ивабрадин в дозах 7,5 и 10 мг дважды в день не уступал по антиангинальной и антиишемической активности амлодипину (Ruzyllo W., Ford I. F., Tendera M. T., et al., 2004). В ходе исследования КОРОНА при сравнении эффективности ивабрадина (14,4 мг/сут) и верапамила короткого действия (219 мг/сут) у больных ИБС (п = 61) с противопоказаниями к назначению бета-адреноблокаторов антианги-нальный эффект препаратов был сопоставим через 12 недель терапии (Кузнецова Т. Н, Минаков Э. В., Поповская Ю. В. и соавт., 2009).

Поданным СХЭМ, ивабрадин, верапамил ЯЯ и амлодипин в проведенном нами исследовании показали также сопоставимую анти-ишемическую активность: эпизоды горизонтальной депрессии исходно сопоставимые по продолжительности во всех группах (14 (8; 22) мин/сут, 11 (8; 32) мин/сут, и 13 (8; 24) мин/сут соответственно), были устранены у всех пациентов.

Антиишемическое действие ивабрадина реализуется только посредством отрицательного хронотропного действия (Сатт А. I, Ьаи С. Р., 2004) и для получения сопоставимого с антагонистами кальция антиишемического эффекта его ритмурежающая активность должна быть максимально выраженной. Назначение ивабрадина и верапами-ла 8Я достоверно уменьшило ЧСС покоя как при объективном (на 25,6 ± 13,8 и 20,4 ± 10,4 уд/мин соответственно), так и при инструментальном исследовании (ЭКГ) (на 23,6 ± 14,0 и 18,9 ± 11,9 уд/мин соответственно) (рис. 1).

100

и и о о.

CT¡

et во Í2

m 70

и

и &

60

__исходно_______ ____________выписка

¡Hивабрадин Цверапамил SR Намлодипин

Рис. 1. ЧСС по данным ЭКГ исходно и при выписке пациентов на фоне терапии ивабрадином, верашшилом SR и амлодипином

Примечание: * - р < 0,05 по сравнению с другими группами лечения, критерии Крускала-Уоллиса и Ньюмена-Кейлса.

В исследовании INITIATIVE терапия ивабрадином в дозе 15 мг в сутки приводила к снижению ЧСС покоя в среднем на 14,3 ударов в минуту (Tardif J. С., Ford I., Tendera M., et al., 2005). Vilaine при анализе пульсурежающего эффекта ивабрадина показал, что, несмотря на дозозависимое действие, уменьшение ЧСС покоя и постнагрузочной ЧСС на фоне назначения ивабрадина ограничивается 18-20 % от исходного уровня (Vilaine J. P., Thollon С., Villeneuve N., 2003).

94

!

Г -

te

•It' 73

•il

-re-

При анализе хронотропных эффектов ивабрадина и верапамила 8Я, полученных в нашем исследовании, учитывалось, что обострение ХОБЛ сопровождается прогрессированием хронической гипок-семии, что на фоне терапии бронходилататорами приводит к развитию тахикардии (Чучалин А. Г., 2009). Этим фактом можно объяснить урежение ЧСС во всех группах лечения на фоне купирования обострения. Так, и в группе пациентов, принимающих амлодипин, не обладающий пульсурежающим действием, ЧСС снизилась на 9,6 ± 6,0 ударов в минуту при объективном исследовании и на 8,0 ± ] 1,2 ударов в минуту по данным ЭКГ (рис. 1).

При межгрупповом сравнении ЧСС покоя, исходно сопоставимая, стала достоверно различаться между всеми группами терапии. Отрицательные хронотропные эффекты ивабрадина подтверждались и в способности достигать целевой ЧСС (55-60 уд/мин). По сравнению с другими группами только ивабрадин позволил достичь целевой ЧСС в 25 % случаев (7/28), при этом все пациенты получали максимальную рекомендованную суточную дозу ивабрадина (15 мг).

В нашем исследовании только ивабрадин достоверно приводил к уменьшению всех показателей ЧСС в течение суток (рис. 2). Среднесуточная ЧСС снизилась на 6,5 ± 6,4 ударов в минуту, ЧСС в дневные и ночные часы - на 9,0 ± 7,3 и 5,8 ± 8,6 ударов в минуту, максимальная и минимальная ЧСС - на 18,1 ± 7,9 и 5,4 ± 5,6 ударов в минуту соответственно (рис. 2).

и ва брад ин

ЧССср ЧСС ср дне вн ЧСС ср мочи ЧСС макс

|щисходно ЙВыписка"]

Рис. 2. Динамика ЧСС при СХЭМ на фоне терапии ивабрадинам Примечание: * - р < 0,001 по сравнению с исходом, критерий Вилкоксона.

У другого препарата с пульсурежающей активностью - верапа-мила SR, также была отмечена тенденция к снижению ЧСС, но эта разница оказалась недостоверной.

По данным литературы, недигидропиридиновые антагонисты кальция урежают сердечный ритм в меньшей степени, чем бета-блокаторы и ивабрадин (Загидуллин Н. Ш., Загидуллин Ш. 3., 2009). В максимальной дозе дилтиазем урежает ритм в среднем на 6,9 уд/мин, а верапамил -на 7,2 уд/мин по сравнению с уменьшением ЧСС на 15 уц/мин при назначении атенолола, метопролола или ивабрадина (Lefrandt J. D., vari Roon A. M., van Gessel, 1999; Boden W. E., Vray M., Eschwege E., 2001).

Амлодипин статистически значимо по сравнению с исходом увеличил максимальную ЧСС в среднем на 3,3 ± 18,9 ударов в минуту, что подтверждает способность дигидропиридиновых антагонистов кальция вызывать рефлекторную активацию симпатической нервной системы (Hjemdahl Р., Wallen N. H., 1997).

Полученные нами данные согласуются с результатами других исследований. В рандомизированном, двойном слепом исследовании VAMPHYRE сравнивали клиническую эффективность и влияние ве-рапамила SR (240 мг) и амлодипина (10 мг) у больных артериальной гипертензией на активность симпатической нервной системы (Lefrandt J. D., van Roon A. ML, van Gessel, 1999). Антигипертензив-ная активность препаратов была одинаковой, однако верапамил SR снижал ЧСС, в то время как на фоне терапии амлодипином наблюдалась тенденция к повышению ЧСС.

При оценке пульсурежающей активности препаратов необходимо рассматривать их влияние на ЧСС не только в покое, но и на фоне физической нагрузки. После теста с 6-минутной ходьбой ивабрадин достоверно урежал ЧСС на 17,1 ± 11,0 ударов в минуту. В группе верапамила SR и амлодипина тоже произошло достоверное снижение постнагрузочной ЧСС по сравнению с исходом (на 9,8 ± 8,8 и 4,9 ± 6,1 ударов в минуту соответственно) при купировании обострения ХОБЛ. Однако изменение этого показателя в группе ивабрадина было более выраженным, что привело к достоверным различиям между группами (рис. 3).

В исследовании INITIATIVE терапия ивабрадином (15 мг/сут) приводила к снижению постнагрузочной ЧСС в среднем на 8,6 ударов в минуту через 4 месяца терапии (Tardif J. С., FoTd I., Tendera M., et al., 2005). Дополнительный вклад в снижение постнагрузочной ЧСС в нашем исследовании, по-видимому, также вносит лечение обострения бронхообструктивного заболевания.

........""TW

исходно выписка

[sИвабрадин ВШерапамил CP НАмлодипшГ|

Рис. 3. ЧСС после теста 6-минутной ходьбы при выписке пациентов в группах ивабрадина, верапамила SR и амлодипина

Примечание: * р < 0,05 по сравнению с другими группами, критерии Крускала-Уоллиса и Иьюмена-Кейлса.

Высокая антиангинальная и антиишемическая активность препаратов исследования сопровождалась достоверным увеличением толерантности пациентов к физической нагрузке. Продолжительность дистанций 6-минутного теста достоверно увеличилась по сравнению с исходом: в группе ивабрадина - на 20 (14; 39) м, в группе верапамила SR - на ) 4,5 (7; 25) м, в группе амлодипина - на 18 (6; 23) м. В группе ивабрадина этот показагель достоверно отличался от двух других групп.

В других исследованиях с ивабрадином у больных ИБС также получено повышение толерантности к физической нагрузке при проведении нагрузочных тестов (Коломоец H. M., Бакшеев В. И., Зарубина Е. Г., 2008; Tardif J. С., Ford I., Tendera M., et al., 2005; Ruzyllo W., Tendera M., Ford 1., et al., 2.007).

В результате отличия при выписке были получены и по количеству пациентов, у которых снизился ФК ХСН (NYHA). Исходное соотношение пациентов составляло 4/24 пациента с ФК I относительно ФК II в каждой группе. В группе верапамила SR ФК ХС.Н (NYHA) изменился с ФК И до ФК 1 у наименьшего числа (1/28) пациентов, в группе ивабрадина - у 9/28 пациентов, в группе амлодипина - у 3/28 пациентов. В результате соотношение ФК I/ФК II стало достоверно различаться между группами: 13/15 - в группе ивабрадина, 5/23 - в группе верапамила SR и 7/21 - в группе амлодипина.

Известно, что ивабрадин не обладает отрицательным инотропным действием (Vilaine J. R, Bidouard J. R, besage L., et a!., 2003; Sulfi S.,

Timmis A. D., 2006; Tardif J. C., 2008) и показывает эффективность и безопасность в терапии ХСН (Manz M., Reuter M., Lauck G., et al., 2003; Fox K., Ford I., Steg P. G., et al., 2008; Swedberg K., Komajda M., Böhm M., et al., 2010) в отличие от антагонистов кальция (Hjemdahl P., Wallen N. H., 1997). Даже дигидропиридиновые антагонисты кальция могут вызывать кардиодепрессию, но этот эффект нивелируется рефлекторной активацией симпатической нервной системы (Hjemdahl Р., Wallen N. Н„ 1997).

Кроме ожидаемых были выявлены и дополнительные эффекты при назначении ивабрадина. В нашем исследовании терапия ивабрадином способствовала полному купированию желудочковой экстрасистолии, которая регистрировалась исходно у 42 % пациентов (12/28) при СХЭМ (0 (0; 130) экстрасистол/сут исходно и 0 (0; 0) экстрасистол/сут при выписке). В группах сравнений произошло только снижение количества экстрасистол за сутки (с 4,5 (0; 80) экстрасистол/сут до 0 (0; 13) экстрасистол/сут в группе верапамила SR; с 15,5 (0; 241) экстрасистол/сут до 5 (0; 30) экстрасистол/сут в группе амлодипина).

В настоящее время известно, что If ток регистрируется не только в синоатриальных пейсмейкерных клетках, но и в кардиомиоцитах желудочков, однако в последних является слабым и не способен опосредовать спонтанную диастолическую деполяризацию (Yu H., Chang F., Cochen I. S., 1993). В ремоделированном миокарде выявлен феномен "up-regulation" if тока (Cerbai Е., Barbieri M., Mugelli A., 1996; Stilli D., Sgifo A., Macchi E., 2001) и гиперэкспрессия HCN-каналов (Biel M., Scheider A., Wahl С., 2002). Предполагается, что данный феномен может выступать одним из механизмов аритмогенной активности желудочков у больных с ХСН (Podrid P. J., 2004). Способность ивабрадина уменьшать количество желудочковых экстрасистол отмечена еще в ряде исследований (Коломоец H. М., Бакшеев В. И., Зарубина Е. F., 2008; Никитин А. Э., 2003). Возможно, это связано с ингибированием If-каналов, число которых увеличивается в ремоделированном миокарде желудочков (Cerbai Е., Barbieri M., Mugelli А., 1996; Stilli D., Sgifo A., Macchi E., et al., 2001), a также со способностью ивабрадина улучшать коронарную перфузию миокарда за счет удлинения диастолы.

При контроле ЭКГ не выявлено достоверных изменений продолжительности зубца Р и комплекса QRS. Продолжительность интервала PQ, исходно сопоставимая, в группах ивабрадина и верапамила SR оказалась достоверно больше (0,19 (0,18; 0,2) мс и 0,17 (0,16; 0,2) мс

соответственно), чем в группе амлодипина (0,16 (0,16; 0,19) мс) (р < 0,05). Удлинение интервала PQ на фоне терапии верапамилом SR связано со способностью препарата замедлять скорость проведения в АВ-узле (Белоусов Ю. Б., 2009). АВ-блокадаI степени (PQ 210 мс) выявлена у 14,3 % (4/28) пациентов этой группы, была не стойкой в течение суток и ассоциирована с урежением ЧСС. Удлинение интервала PQ в группе ивабрадина в нашем исследовании не приводило к возникновению АВ-блокады и, возможно, было связано со значительным урежением сердечного ритма (Орлов В. Н., 2007).

Ивабрадин высокоселективно, дозозависимо угнетает If ток в пейсмейкерных клетках синусового узла (Bois P., Bescond J., Renaudon В., et al., 1996; Di Francesco D., Camm J. A., 2004) и не оказывает значимого влияния на скорость проведения в АВ-узле (Camm J., Tendera M., 2006).

Все исследуемые препараты достоверно удлиняли интервал QT по сравнению с исходом, что мы связываем с уменьшением ЧСС. При пересчете на QTc в группе ивабрадина и верапамила- SR мы наблюдали, наоборот, достоверное уменьшение продолжительности QTc на 28,6 мс. В группе амлодипина интервал QTc изменился недостоверно. В других исследованиях интервал QT на фоне назначения ивабрадина также увеличивался при уменьшении ЧСС, но при пересчете на ЧСС (корригированный интервал QTc) это влияние оказалось недостоверным (Savelieva I., Camm A. J., 2006). В исследовании INITIATIVE (Tardif J. С., Ford 1., Tendera M., et al., 2005) QTc снизился в среднем на 10 мс через 4 месяца терапии иваб-радином (15 мг/сут).

Принципиальным условием нашей работы было наличие сопутствующего ИБС обострения ХОБЛ, что требовало контроля влияния на бронхиальную проходимость исследуемых препаратов. На фоне лечения произошло достоверное уменьшение приступов удушья в сутки с 5 (3; 6) до 1,5 (0,6; 1,7) в группе ивабрадина, с 3,5 (3; 4) до 1,0 (0,9; 1,2) приступов - в группе верапамила SR и с 4 (4; 6) до 1,2 (0,7; 1,8) приступов/сутки при выписке - в группе амлодипина, что сопровождалось уменьшением потребности в бронхо-литиках короткого действия (БКД). Статистически значимых различий между группами исходно и при выписке по этим параметрам не выявлено. Данные спирографии также демонстрировали значительное улучшение ФВД на фоне терапии обострения бронхообст-руктивного заболевания (рис. 4).

[Нивабрадин Щверяпамил SR 0амлодиппн

Рис. 4. Динамика приступов удушья и потребности в бронхолитиках короткого действия на фоне терапии ивабрадином, верапамилом SR и амлодипином

Примечание: * - р < 0,001 по сравнению с исходом, критерий Вилкоксона.

Назначение ивабрадина не приводило к увеличению сроков госпитализации (12,4 ± 3,2 сут) по сравнению с верапамилом SR (13,0 ± 2,7 сут) и с амлодипином (12,6 ±2,7 сут). Таким образом, ивабрадин, верапамил SR и амлодипин не ухудшали течение бронхообструктив-ных заболеваний в фазе обострения ХОБЛ.

Отсутствие отрицательного влияния ивабрадина на бронхиальную проходимость уже продемонстрирована в ряде исследований (Гарганеева А. А., Багреева С. М., 2,010; Комлев А. Д., Кузяев А. И., Ласкин Г. М. и соавт., 2010; Коломоец Н. М., Бакшеев В. И., Зарубина Е. Г. и соавт., 2008), но в периоде стабильного течения ХОБЛ.

В исследованиях с антагонистами кальция выявлена их способность селективно ингибировать медленный кальциевый ток, играющий важную роль в сокращении гладкой мускулатуры не только сосудистой стенки, но и бронхов, а также участвующий в секреции медиаторов воспаления тучными клетками (Gupta S., Меепа И. S., Chopra R., et а!., 1993). В нашем исследовании верапамил SR и амлодипин не показали преимуществ по влиянию на бронхообструкцию по сравнению с ивабрадином.

Так как группы в нашем исследовании исходно были сопоставимы по основным показателям, в том числе по тяжести проявлений ИБС и ХОБЛ, различия в субъективной оценке состояния могли быть обусловлены только влиянием назначенной терапии. Показатели об-

щего качества жизни на момент выписки пациентов во всех группах были ниже среднепопуляционной нормы. Наиболее значительно были снижены во всех группах показатели шкал физического функционирования РР и общего здоровья 011 (от ! до 2 стандартных отклонений), что свидетельствует об ограничении всех видов физической активности и низкой оценке состояния здоровья.

Достоверно более низкий объединенный показатель физического благополучия (34,8 (33,2; 38,6) баллов, р < 0,05) в группе верапа-мила БЛ по сравнению с группами ивабрадина (41,1 (35,3; 43) баллов) и амлодипина (39 (34,6; 42) баллов), вероятно, был связан с максимально выраженным отрицательным инотропным эффектом в группе верапамила БЯ, что также подтверждалось и наименьшим числом изменений ФК ХСН (1МУНА) в этой группе пациентов (рис. 5).

Баллы

+ 1 о 60------------------------

PCS MCS

а ивабрадин Е верапа мил SR _ 0амлодипин J

Рис. 5. Объединенные показатели качества жизни при выписке пациентов, по данным опросника, SF-36 в группах ивабрадина, верапамила SR и амлодипина

Примечание: *-р< 0,05 по сравнению с другими группами, критерии Крускала-Уоляиса и Ньюмена-Кешса.

По данным American Lung Association более половины всех пациентов с ХОБЛ имеют ограничения для профессиональной деятельности, 70 % имеют снижение физической работоспособности, 56 % испытывают трудности в повседневной работе по дому, 53 % - социально неактивны, 50 % отмечают нарушения сна (Pauwels R. A., et al., 2001; Kunik М. Е., et al., 2005). В исследованиях российских ученых (СтасюкО. П., Ульянова М. И., 2010; Чучалин А. Г., Белевский А. С., Черняк Б. А., 2005; Ахмедова О. С., 2007) выявлено, что ХОБЛ ока-

зывает выраженное негативное воздействие на качество жизни пациентов, в первую очередь, на их физический статус, и оценка качества жизни зависит от выраженности симптомов.

В нашем исследовании все препараты показали хорошую переносимость пациентами. Наиболее ожидаемым побочным явлением, связанным с приемом ивабрадина, было появление фотопсий (до 15 %, по данным Demontis G. С., Moroni A., Gravante В., et al.), но зрительных симптомов у пациентов в нашем исследовании не возникало. На фоне назначения ивабрадина при СХЭМ у 32 % (9/28) пациентов регистрировалась ЧСС < 50 ударов в минуту в ночное время, но не снижалась до 40 ударов в минуту, и симптомов, связанных с брадикардией, выявлено не было. По литературным данным, частота выраженной бради-кардии при использовании ивабрадина в монотерапии составляет менее 1 % (Tardif J. С., 2008), в исследовании INITIATIVE частота бради-кардии составила 2,2 % при терапии ивабрадином в дозе 15 мг/сут. Безопасность ивабрадина обусловлена его избирательным действием на повышенную ЧСС: при ЧСС менее 50 ударов в минуту он практически не оказывает воздействия, так как большая часть f-каналов синусового узла закрыта (Bois P., Bescond J., Renaudon В., et al., 1996). Даже в масштабном исследовании BEAUTIFUL частота серьезных неблагоприятных событий в группе кораксана была сопоставимой с группой плацебо (Fox К., Ford I., Steg P.G., Tendera M., Ferrari R., 2008).

В группе верапамила SR 10,7 % (3/28) пациентов предъявляли жалобы на общую слабость на фоне лечения. AB-блокада I степени выявлена у 14,3 % (4/28) пациентов этой группы, что препятствовало увеличению дозы, но не влияло на гемодинамику. В группах амлоди-пина и верапамила SR и снижение САД до 110 мм. рт. ст. ограничивало наращивание дозы у 75 % (21/28) пациентов и 82 % (23/28) пациентов, при этом нежелательных, более низких, значений артериального давления зарегистрировано не было.

Основываясь на полученных данных, можно утверждать, что ивабрадин является одним из наиболее эффективных и хорошо переносимых современных антиангинальных и антиишемических средств лечения ИБС и может быть рекомендован как препарат выбора для терапии стабильной стенокардии с безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК II (NYHA) у больных с сопутствующей ХОБЛ в стадии обострения. Амлодипин и верапамил SR также доказали свою эффективность и безопасность на фоне обострения бронхообструктивного заболевания и могут назначаться в качестве альтернативных препаратов.

выводы

1. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина в дозе 15 мг/сут (уменьшение количества приступов стенокардии на 70,8 %, потребности в нитратах короткого действия на 89,5 %, полное устранение эпизодов безболевой ишемии миокарда) сопоставима с активностью верапамила 811 (296 мг/сут) или амлодипина (6,3 мг/сут) у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК1-Н, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-П (ЫУНА) на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

2. У больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Н, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-11 ЫУНА на фоне обострения ХОБЛ стадии П-Ш ивабрадин (15 мг/сут) достоверно превосходит верапамил БИ. (296 мг/сут) и амлодипин (6,3 мг/сут) по показателям переносимости физической нагрузки: увеличение дистанции 6-минутного теста (на 20,0 (14; 39) метров) и доли пациентов с ФК I ХСН (ЫУНА) (13/28).

3. Назначение ивабрадина, верапамила 8 Я и амлодипина больным ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-П (ЫУНА), госпитализированных с обострением ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения, не оказывает негативного влияния на бронхиальную проходимость и не приводит к увеличению сроков госпитализации.

4. Больные ИБС со стабильной стенокардией ФК 1-П, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-11 (ЫУНА), госпитализированные с обострением ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения оценивают качество жизни (объединенный показатель физического благополучия, опросник М08 БР-Зб) на фоне терапии ивабрадином (15 мг/сут) или амлодипином (6,3 мг/сут) достоверно выше, чем пациенты группы лечения верапамилом 8Ы (296 мг/сут).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать ивабрадин как препарат выбора для лечения больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-П (ЫУНА) на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

2. Рекомендовать верапамил БЯ как альтернативный препарат для лечения больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Н, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-П (ЫУНА) на фоне обо-

стрения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения в случае непереносимости ивабрадина или при наличии фибрилляции предсердий.

3. Рекомендовать амлодипин как альтернативный препарат для лечения больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Й, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК MI (NYHA) на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения в случае непереносимости ивабрадина и верапамила SR: при тенденции к брадикардии (ЧСС < 60 уц/мин) или наличии атриовентрикулярной блокады II-III степени.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Магницкая О. В., Малахов А. И., JIиходеева Ю. В., Подольская А. Н. Сравнительная эффективность кораксана (ивабрадина) и изоптина СР (верапамила SR) у больных ИБС на фоне бронхообегрукгавных заболеваний // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2010. - Вып. 3 (35). - С. 33-36.

2. Магницкая О. В., JIиходеева Ю. В., Малахов А. И., Подольская А. Н. Сравнительная оценка качества жизни у больных ИБС с сопутствующими бронхообстру юпивными заболеваниями на фоне назначения кораксана (ивабрадина) и изоптина СР (верапамила SR) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Вып. 4 (36). - С. 34-38.

3. Подольская А. Н., Магницкая О. В. Сравнительная эффективность ивабрадина, верапамила SR и амлодипина у больных ишемической болезнью сердца на фоне обострения ХОБЛ и бронхиальной астмы // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2011.-Вып. 4 (40). -С. 34-36.

Другие работы, опубликованные по теме диссертации

4. Лиходеева Ю. В., Малахов А. И., Мартыщенко (Подольская) А. Н., Магницкая О. В. Сравнительный анализ эффективности ивабрадина (кораксана) и верапамила SR (изоптина СР) в лечении ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: Материалы 68-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. -Волгоград: Изд-воВолГМУ, 2010. -С. 200-201.

5. Мартыщенко (Подольская) А. Н., Малахов А. И., ЛиходееваЮ. В., Магницкая О. В. Сравнительная антиишемическая и антиангинапьная активность кораксана и изоптина СР у больных ИБС на фоне бронхиальной астмы // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: Материалы 68-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2010. -С. 201-202.

6. Лиходеева Ю. В., Малахов А. И., Подольская А. Н„ Толкачев Б. Е., Магницкая О. В. Сравнительный анализ эффективности ивабрадина (кораксана) и верапамила SR (изоптина CP) в лечении ишемической болезни сердца у больных с хронической обструкгивной болезнью легких // Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии: Материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых (Волгоград, 2010) // Вестник Волгоградского государственного медицинского универ-ситета.-2010.-Приложение.-С. 11-12.

7. Подольская А. Н., Малахов А. И., Лиходеева Ю. В., Толкачев Б. Е„ Магницкая О. В. Сравнительная эффективность кораксана (ивабрадина) и изоптина CP (верапамила SR) у больных ишемической болезнью сердца на фоне обострения сопутствующих бронхообструктивных заболеваний // Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии: Материалы И Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых (Волгоград, 2010) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Приложение. - С. 14-15.

8. ПономареваЮ. В., Лиходеева Ю. В., Подольская А. Н., Малахов А. И., Магницкая О. В. Качество жизни больных ИБС с сопутствующими брон-хообструктивными заболеваниями на фоне терапии ивабрадином (корак-саном) // Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии: Материалы И Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых (Волгоград, 2010) // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Приложение. - С. 15-16.

9. Лиходеева Ю. В., Малахов А. И., Мартыщенко (Подольская) А. Н., Магницкая О. В. Влияние препарата ивабрадин (кораксан) на толерантность к физической нагрузке у больных ИБС в сочетании с бронхообструктивны-ми заболеваниями // Материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2010) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2010. - Т. 9. - № 6, приложение 1. - С. 190.

10. Малахов А. И., Лиходеева Ю. В., Мартыщенко (Подольская) А. Н., Магницкая О. В. Опыт использования ивабрадина (кораксана) в лечении больных ИБС с сопутствующей бронхообструктивной патологией // Материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2010) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9. -№ 6, приложение 1. - С. 197.

11. Мартыщенко (Подольская) А. Н., Лиходеева Ю. В., Малахов А. И., Магницкая О. В. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина (кораксана) у больных ИБС на фоне обострения бронхообструктивных заболеваний // Материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2010) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2010. - Т. 9. - № 6, приложение 1. - С. 204.

12. ЛиходееваЮ. В., Малахов А. И., Подольская А. Н., Магницкая О. В. Изучение эффективности нового антиангинального препарата ивабрадин (ко-

раксан) у больных ИБС // Медицинский академический журнал. - 2010. - том 10.-№5.-С. 164.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

НСЫ - каналы, активируемые гиперполяризацией и циклическими

нуклеотидами Йа02 - сатурация кислорода

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов

БКД - бронхолитики короткого действия

ДН - дыхательная недостаточность

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ОФВ, - объем форсированного выдоха за первую секунду

САД - систолическое артериальное давление

СХЭМ - суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

Подольская Анна Николаевна

Эффективность и безопасность использования ингибитора 1г-каналов синусового узла ивабрадина (кораксана) у больных ишемической болезнью сердца на фоне обострения хронической обструктивной болезни легких

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 10.01.12. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 3,

Волгоградский государственный медицинский университет 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

Издательство ВолгГМУ 400006, Волгоград, ул. Дзержинского, 45.

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца является главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах (Rayner М., Allender S., Scarborough P., 2009). Потенциальная связь между бронхообструктивной патологией и сердечно-сосудистыми событиями имеет большое клиническое значение. Сердечно-сосудистые заболевания обнаруживают не менее чем у 50 % больных ХОБЛ (Sin D. D., Wu L., Man S. F.), в Российской Федерации 24,4 % больных ИБС имеют сопутствующую бронхообструктивную патологию (Карпов Ю. А., Деев А. Д., 2008).

Известно, что сопутствующие заболевания оказывают значимое влияние на клиническое течение ИБС, риск развития безболевой ишемии миокарда, качество жизни больных, ограничивают физическую активность, увеличивают частоту госпитализаций, смертность (Caughey G. Е., Vitry A. I., Gilbert A.L., et al., 2008). Синдром взаимного отягощения особенно выражен в стадии обострения бронхообструктивной патологии. Гипоксемия, развивающаяся на фоне прогрессирующей дыхательной недостаточности приводит к гиперреактивности сердечно-сосудистой системы, развитию компенсаторной тахикардии, что увеличивает потребность миокарда в кислороде, повышает частоту приступов стенокардии и риск развития осложнений (Sidney S., Sorel М., Quesenberry С. Р., et al., 2005). Резко возрастающая потребность в бронхоли-тиках в терапии обострения ХОБЛ вносит дополнительный вклад в повышение ЧСС и увеличение риска коронарных событий.

При лечении коморбидных состояний неизбежно увеличение нежелательных лекарственных реакций, связанное с количеством принимаемых препаратов, поэтому необходимо учитывать влияние назначаемой терапии на весь спектр патологии (Caughey G. Е., Vitry A. I., Gilbert A. L., et al., 2008). При наличии бронхообструктивного синдрома имеется настороженность в отношении бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, аспирина - препаратов, необходимых для улучшения прогноза и клинического течения ишеми-ческой болезни сердца. Альтернативой бета-блокаторам становятся антагонисты кальция, которые не влияют на бронхиальную проходимость, но терапия верапамилом сопряжена с ухудшением течения хронической сердечной недостаточности (Staessen J. A, Wang J. G., Thijs L., 2003; Turnbull F., 2003), a дигидропиридиновые антагонисты кальция способны вызывать рефлекторную активацию симпатической нервной системы (Hjemdahl Р., Wallen N. H., 1997). В существующие на сегодняшний день рекомендации по лечению и профилактике больных ИБС включены лекарственные средства, действие которых изучалось у больных без сопутствующего бронхообструктивного синдрома, что ставит под сомнение их эффективность в условиях обострения ХОБЛ.

В связи с этим появление новой группы препаратов - ингибиторов If-каналов синусового узла, открывает дополнительные перспективы для выбора адекватной антиангинальной терапии у больных с кардиореспираторной патологией. Ивабрадин изолированно угнетает только автоматическую активность синусового узла (Camm A. J., Lau С. Р., 2004) и в отличие от антагонистов кальция и бета-блокаторов не оказывает влияния на сократимость миокарда (Vilaine J. P., Bidouard J. P., besage L., et al., 2003; Sulfi S., Timmis A. D., 2006; Tardif J. C., 2008).

Применение ивабрадина выглядит перспективным для лечения больных ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями в связи с патогенетическим воздействием на основную причину увеличения риска утяжеления коронарной патологии в условиях дыхательной недостаточности, компенсаторной тахикардии и стресса. Механизм действия ивабрадина не предполагает влияния на бронхиальную проходимость в связи с отсутствием точек приложения действия в бронхолегочной системе, но требует дополнительного изучения в стадии обострения ХОБЛ, поскольку таких исследований не выполнялось.

Цель исследования: оптимизация терапии больных ИБС со стенокардией напряжения и безболевой ишемией миокарда на фоне обострения сопутствующей ХОБЛ путем назначения ингибитора Н-каналов синусового узла ивабрадина.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку антиангинальной и антиишемической активности ивабрадина, верапамила 8Я и амлодипина у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-П (ЫУНА) на фоне обострения ХОБЛ среднетяжело-го/тяжелого течения.

2. Сравнить влияние ивабрадина, верапамила 8Я и амлодипина на толерантность к физической нагрузке у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-П (ЫУНА) на фоне обострения ХОБЛ среднетяжелого/тяжелого течения.

3. Оценить влияние ивабрадина на клиническое течение и показатели бронхиальной проходимости у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-П (ЪГУНА) на фоне обострения ХОБЛ среднетяжелого/тяжелого течения.

4. Сравнить влияние ивабрадина, верапамила Б Я и амлодипина на качество жизни у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-П (КУНА) на фоне обострения ХОБЛ среднетяжелого/тяжелого течения.

Научная новизна:

1. Впервые проведен сравнительный анализ антиангинальной/антиише-мической эффективности ивабрадина, верапамила 8Я и амлодипина у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-П (КУНА) на фоне обострения ХОБЛ среднетяжелого/тяжелого течения.

2. Впервые проведен сравнительный анализ безопасности ивабрадина, верапамила 8Я и амлодипина у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК

1-Н, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-И (ЫУНА) на фоне обострения ХОБЛ среднетяжелого/тяжелого течения.

3. Впервые проведен сравнительный анализ влияния терапии ивабрадином, верапамилом 8Я и амлодипином на толерантность к физической нагрузке у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Й и безболевой ишемией миокарда II типа с ХСН ФК 1-П (ЛУНА) II типа на фоне обострения ХОБЛ среднетяжелого/тяжелого течения.

4. Впервые проведен сравнительный анализ влияния терапии ивабрадином, верапамилом БЯ и амлодипином на качество жизни у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П и безболевой ишемией миокарда II типа с ХСН ФК 1-Н (ЫУНА) II типа на фоне обострения ХОБЛ среднетяжелого/тяжелого течения.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования:

1. Обоснован оптимальный выбор антиангинального препарата у больных ИБС на фоне обострения ХОБЛ среднетяжелого/тяжелого течения.

2. Разработаны рекомендации по применению ивабрадина у лиц, страдающих ИБС с сопутствующим обострением ХОБЛ среднетяжелого/тяжелого течения.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, терапии и эндокринологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту: 1. Ивабрадин, верапамил 8Я и амлодипин обладают сопоставимой антиан-гинальной и антиишемической активностью у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Н, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-П (ЬГУНА) на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

2. Ивабрадин по сравнению с верапамилом SR позволяет большему числу пациентов достигать целевого уровня ЧСС. Преимуществом ивабрадина перед верапамилом SR и амлодипином является более выраженное улучшение переносимости физической нагрузки. Ивабрадин и амлодипин превосходят верапамил SR по оценке пациентами качества жизни.

3. Ивабрадин, верапамил SR и амлодипин не оказывают негативного влияния на бронхиальную проходимость в условиях обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

Апробация работы

По результатам исследования опубликовано 12 работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Российских национальных конгрессах кардиологов ВНОК (Москва, 2010), XVII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), конференции молодых ученых НИИЭМ СЗО РАМН «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2010), конференциях молодых ученых ВолГМУ (Волгоград, 2010), II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2010), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии в клинической практике» (Волгоград, 2010).

Объем и структура работы

ВЫВОДЫ

1. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина в дозе 15 мг/сут (уменьшение количества приступов стенокардии на 70,8 %, потребности в нитратах короткого действия - на 89,5 %, полное устранение эпизодов безболевой ишемии миокарда) сопоставима с активностью верапамила 8Я (296 мг/сут.) или амлодипина (6,3 мг/сут.) у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-П (КУНА) на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

2. У больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Н, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-Й >ГУНА на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения ивабрадин (15 мг/сут.) достоверно превосходит верапамил 8Я (296 мг/сут.) и амлодипин (6,3 мг/сут.) по показателям переносимости физической нагрузки: увеличение дистанции 6-минутного теста (на 20,0 (14; 39) метров) и доли пациентов с ФК I ХСН (ИУНА) (13/28).

3. Назначение ивабрадина, верапамила 8Я и амлодипина больным ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-П (ЫУНА), госпитализированных с обострением ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения, не оказывает негативного влияния на бронхиальную проходимость и не приводит к увеличению сроков госпитализации.

4. Больные ИБС со стабильной стенокардией ФК 1-П, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК 1-П (ЫУНА), госпитализированные с обострением ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения, оценивают качество жизни (объединенный показатель физического благополучия, опросник М08 8Р-36) на фоне терапии ивабрадином (15 мг/сут.) или амлодипином (6,3 мг/сут.) достоверно выше, чем пациенты группы лечения верапами-лом 8Я (296 мг/сут.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать ивабрадин как препарат выбора для лечения больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК I-II (NYHA) на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения.

2. Рекомендовать верапамил SR как альтернативный препарат для лечения больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК I-II (NYHA) на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения, в случае непереносимости ивабрадина или при наличии фибрилляции предсердий.

3. Рекомендовать амлодипин как альтернативный препарат для лечения больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Й, безболевой ишемией миокарда II типа и ХСН ФК I-II (NYHA) на фоне обострения ХОБЛ средней тяжести/тяжелого течения в случае непереносимости ивабрадина и верапамила SR: при тенденции к брадикардии (ЧСС < 60 уд/мин) или наличии атриовентрикулярной блокады II-III степени.