Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сравнительная эффективность и переносимость нитратов и бета-адреноблокатора с вазодилатирующим эффектом у пациентов со стабильной стенокардией напряжения

На правах рукописи

Егоров Вадим Анатольевич

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ

НИТРАТОВ И БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРА С ВАЗОДИЛАТИРУЮЩИМ ЭФФЕКТОМ У ПАЦИЕНТОВ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-6 НАР 2014

Москва 2014

005545853

Работа выполнена в отделе профилактической фармакотерапии ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Кутишенко Наталья Петровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия

последипломного образования" Гиляревский Сергей Руджерович

Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО "Первый

МГМУ имени И.М. Сеченова Драпкина Оксана Михайловна

Минздрава России

Ведущее учреждение:

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова

Защита состоится «26» марта 2014 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.016.01 при ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России по адресу: 101990, г. Москва, Петроверигский пер., д. ю, стр. з

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России (101990, Москва, Петроверигский пер., ю, стр. з)

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, кандидат медицинских наук Киселева Н.В.

Список сокращений и условных обозначений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АКШ - аортокоронарное шунтирование

Р-АБ - р-адреноблокаторы

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИД - изосорбида динитрат

ИМН - изосорбида-5-мононитрат

КАГ - коронароангиография

ЛФ - лекарственная форма

НТГ - нитроглицерин

ПДФН - проба дозированной физической нагрузкой

ПЭ - побочный эффект

САД - систолическое артериальное давление

СтН - стенокардия напряжения

ФДИ - фармакодинамическое исследование

ФК - функциональный класс

ЧСС - частота сердечных сокращений

4KB - чрескожное коронарное вмешательство

ЭКГ - электрокардиограмма

ACIP - Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot Study

COURAGE - Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug

Evaluation

NO - оксид азота

STICH - Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure

Ti - продолжительность ПДФН до возникновения приступа СтН (сек)

Tst - продолжительность ПДФН до появления депрессии сегмента ST=l,0 мм (сек)

Т2 - продолжительность ПДФН до развития приступа СтН средней интенсивности (сек)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Основной целью лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией напряжения (СтН) является улучшение прогноза жизни за счет предотвращения инфаркта миокарда (ИМ) и смерти, а так же сведение к минимуму или полное устранение симптомов заболевания [Рекомендации ВНОК «Диагностика и лечение стабильной стенокардии», 2008, Чазов Е.И., 2000, Метелица В.И., 2005]. Получившие широкое распространение во всем мире методы реваскуляризации миокарда - операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) - согласно результатам исследований COURAGE и STICH в целом не имеют преимуществ перед современной медикаментозной терапией по влиянию на прогноз жизни больных со СтН [Boden W.E. at al, 2007, Velazquez E. at al., 2011].

Больные с хронически протекающей ИБС, не имеющей осложнений в виде перенесенного ИМ, составляют значительную долю от всех больных ИБС [Шальнова СЛ., 2013]. Выделяют три основных группы антиангинальных препаратов, использующиеся для предупреждения приступов СтН у больных ИБС: Р-адреноблокаторы (Р-АБ), пролонгированные антагонисты кальция и нитраты [ESC guidelínes on the management of stable coronaiy arteiy disease, 2013]. Выбор данных препаратов во многом определяется как тяжестью СгН, так и наличием сопутствующих заболеваний. В реальной клинической практике кардиологи наиболее часто используют сочетание р-АБ и нитратов: по данными исследования Euro Heart Survey, Р-АБ и нитраты применялись в 67 % и 61 % случаев соответственно [Daly С.А., Clemens F. et al., 2005]. Многие авторы склонны объяснять широкое применение нитратов их доказанной высокой эффективностью относительно уменьшения симптомов заболевания [Darius Н., 1999, Марцевич С.Ю., 2005, Лупанов В.П. 2011], при этом антиангинальная эффективность нитратов при СтН сопоставима с эффективностью других антиангинальных препаратов: Р-АБ и антагонистов кальция [Метелица В.И., 1985].

Наличие на фармацевтическом рынке большого количества препаратов из класса нитратов, различающихся между собой по химической структуре, лекарственной форме, продолжительности действия, создает немало трудностей при назначении терапии конкретному больному, поскольку действие разовых доз нитратов не всегда позволяет предсказать эффект длительного лечения [Марцевич С.Ю., 1984, Parker JO, 1993; Parker JD et al. 1998]. Другая проблема при терапии нитратами связана с

типичным побочным эффектом - головной болью. Возникновение головной боли в большинстве случаев служит причиной отмены или снижения эффективной дозы нитратов [Кукес В.Г., 1991].

Вопрос о связи между развитием привыкания к клиническому действию нитратов и выраженностью головной боли недостаточно изучен. В литературе встречаются указания на то, что четкого параллелизма в развитии привыкания к этому ПЭ нитратов и антиангинальному действию, как правило, нет: обычно головная боль проходит, а терапевтическое действие сохраняется [Марцевич С.Ю., 1994]. Однако специальных исследований, посвященных этой проблеме, не проводилось.

Открытым остается вопрос - какие из применяемых нитратов в большей степени вызывают головную боль и к каким лекарственным формам в большей степени развивается привыкание.

Относительно недавно появились ß-АБ, обладающие не только собственно ß-блокирующими свойствами, но и вазодилатирующим эффектом. Данные ß-АБ способны модулировать синтез N0 эндотелием сосудов и вызывать эндотелийзависимую вазодилатацию, механизм действия которой имеет определенное сходство с таковой у нитратов [Munzel Т, Gori Т. at а], 2009]. Представляет интерес сравнить эффективность ß-АБ с вазодилатирующим действием и нитратов, а также оценить, характерны ли для него такое же нежелательное действие как возникновение головной боли и развитие привыкания.

Цель исследования. У больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения сравнить эффективность и переносимость ß-АБ с вазодилатирующим действием и нитратов, назначаемых длительно в виде лекарственных форм пролонгированного и умеренно пролонгированного действия.

Задачи исследования:

1. Сравнить эффективность и переносимость различных препаратов из группы нитратов:

А) сравнить между собой лекарственные формы нитратов разной продолжительности действия;

Б) сравнить между собой препараты ИД и ИМН пролонгированного действия.

2. С помощью объективного метода - повторных проб с дозированной физической нагрузкой (ПДФН) на тредмиле оценить эффективность и переносимость лекарственных форм ИД и ИМН разной продолжительности действия и выбрать наиболее оптимальный;

3- Оценить эффективность и переносимость ИМН пролонгированного действия и р-АБ с вазодилатирующим действием при длительной терапии;

4. Изучить взаимосвязь антиангинального эффекта с динамикой эпизодов и интенсивности головной боли при приеме изучаемых антиангинальных препаратов.

Научная новизна. У пациентов со СтН впервые проведено сравнительное исследование антиангинальной эффективности и переносимости различных нитратов (ИД и ИМН), назначаемых в ЛФ пролонгированного и умеренно пролонгированного действия, как при однократном, так и длительном приеме, с одновременной количественной оценкой частоты, интенсивности и продолжительности эпизодов головной боли, оцениваемой по специальным опросникам и шкалам. Впервые проведено сравнение терапевтической эффективности и переносимости пролонгированной ЛФ препарата из группы нитратов и р-АБ с вазодилатирующим эффектом.

Практическая значимость. Показано, что при назначении нитратов прологированного действия, как ИД, так и ИМН, головная боль возникает реже и интенсивность её значительно меньше, чем при назначении ЛФ ИД умеренно пролонгированного действия, а регулярный прием препаратов ИД или ИМН пролонгированного действия 1 раз в сутки в течение 1 месяца не вызывает развития привыкания, оцененного с помощью ПДФН. Показано, что даже современные ЛФ нитратов пролонгированного действия нередко вызывают головную боль, но она является обратимой и, как правило, не требует прекращения лечения. Снижение частоты и интенсивности головной боли, возникающей на фоне приема ИМН и ИД пролонгированного действия, не сопровождается повышением частоты приступов СтН. Продемонстрировано, что Р-АБ с вазодилатирующим действием, назначаемый в рекомендованной дозе, обладает антиангинальным эффектом, сопоставимым с таковым при применении нитратов пролонгированного действия. р-АБ значительно реже вызывал головную боль, поэтому может рассматриваться как альтернатива терапии нитратами, особенно при их плохой переносимости.

Внедрение. Результаты исследований внедрены в клиническую практику отдела профилактической фармакотерапии и поликлиники ГНИЦ ПМ, кардиологического отделения МУЗ Люберецкая ЦРБ №2, поликлиники МУЗ Раменская ЦРБ.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой научной конференции ГНИЦ ПМ по апробациям кандидатских диссертаций и ноября 2013 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них: 5 статей в научно-практических рецензируемых журналах, входящих в Перечень ВАК. Материалы диссертации доложены на Российских национальных конгрессах кардиологов 18-20 октября 2005, 10-12 октября 2006 гг.; Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» 2005, 2006, 2007 гг.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, включающих в себя обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, включающий 31 отечественный и 82 зарубежных источника. Работа изложена на 105 страницах, иллюстрирована 14 таблицами и 13 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Дизайн исследования

Работа состояла из трёх частей, которые выполнялись последовательно (Рисунок 1).

Рис. I Дизайн исследования

Первая часть работы включала в себя два независимых сравнительных, плацебо контролируемых исследования (А и Б). Целью этой части работы было сравнить количество ПЭ - эпизодов головной боли при приеме ЛФ ИД и ИМН разной продолжительности действия с оценкой динамики антиангинальной эффективности изучаемых препаратов при длительном применении.

Вторая часть работы включала в себя четыре независимых исследования, в которых сравнивали эффективность и переносимость эталонного ИД (Нитросорбид) и ЛФ нитратов пролонгированного действия. Цель - выбор наиболее эффективного и хорошо переносимого, т.е. оптимального препарата.

В третьей части работы было проведено сравнение эффективности и переносимости нитрата пролонгированного действия (определенного во второй части работы) и р-АБ с вазодилатирующим эффектом (небиволол). Цель -сопоставить выраженность антиангинального эффекта обоих препаратов и оценить частоту ПЭ, в частности - эпизодов головной боли.

Протокол исследования

Исследование в целом, и каждая его часть в отдельности, проводились в соответствии с требованиями правил GCP (Good Clinical Practice), и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г., № 266. Протоколы всех исследования были одобрены Независимым этическим комитетом ГНИЦПМ.

В каждом исследовании после проведения рандомизации больные были поделены на две группы: одна группа больных принимала сначала курс терапии исследуемым препаратом, затем - препаратом сравнения; другая группа получала препараты в обратной последовательности (рисунок 2).

Препарат сравнения

Препарат сравнения

Исследуемый препарат I Учет количества приступов СтН, » НТГ, эпизодов головной боли.

Исследуемый препарат

интенсивности головной боли ПДФН

Определение зффетпивной дозы

Рис. 2 Общий дизайн исследований

Клиническая характеристика больных

Всего в исследование были включены 160 больных со СтН II - III ФК (по классификации Канадской ассоциации кардиологов), в возрасте 40 - 8о лет.

Критерии включения;

• наличие ИБС, доказанной либо результатами КАГ (гемодинамически значимый

стеноз как минимум в одной коронарной артерии), либо перенесенным ранее ИМ;

• типичная СтН II-III ФК;

• положительная ПДФН на тредмиле: типичный приступа СтН средней интенсивности;

• отсутствие противопоказаний к назначению изучаемых препаратов;

• наличие ä 3 приступов СтН в неделю в отсутствие антиангинальной терапии;

• больные, подписавшие форму информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения;

• нестабильная стенокардия;

• перенесенный ИМ менее чем за 6 мес. до начала исследования;

• невозможность отмены антиангинальных препаратов вследствие тяжелого состояния пациента;

• тяжелые сопутствующие заболевания или наличие противопоказаний к проведению повторных ПДФН;

• сложные нарушения ритма и проводимости;

• низкая воспроизводимость ПДФН в вводном периоде, различие по продолжительности между ПДФН > 20%;

• АГ или другие заболевания, требующие назначения регулярной терапии, способной повлиять на переносимость ПДФН;

• клинически выраженная хроническая сердечная недостаточность.

Методы исследования

• Стандартный опрос для выявления типичной СтН по специальной анкете.

• Ведение дневника, в котором больные ежедневно, в течение всего курса лечения изучаемыми препаратами и в контрольном периоде, регистрировали количество приступов СтН и принятых таблеток НТГ, а также количество эпизодов головной боли и ее интенсивность по ю-ти балльной визуально-аналоговой шкале (ВАШ), где о - полное отсутствие головной боли, а ю - ее максимальная интенсивность, когда-либо испытанная пациентом. Цифровое выражение интенсивности головной боли заносилось в дневник рядом с каждым отмеченным эпизодом головной боли.

• Физикалъное обследование с измерением и регистрацией АД и ЧСС.

• Регистрация ЭКГ в положении лежа на спине в 12-ти стандартных отведениях на электрокардиографе Sicard 460 фирмы Siemens.

• Фармакодинамические исследования - проведение ПДФН на тредмиле BURDICK Т500 на фоне приема плацебо и в строго определенные часы после приема препарата. При проведении каждого нагрузочного теста регистрировали исходные показатели АД и ЧСС, АД и ЧСС на максимуме нагрузки, Ti, Tst, Т2. ПДФН проводилась по ступенчатому протоколу, предусматривающему увеличение нагрузки каждые з мин. Начальный уровень пороговой нагрузки подбирали каждому пациенту так, чтобы продолжительность ПДФН составляла з - 7 мин. Всем больным за 7-10 дней до начала исследования (контрольный период) отменялись все антиангинальные препараты за исключением сублингвального приема НТГ для купирования приступов стенокардии.

Изучаемые препараты:

• ИМИ пролонгированного действия - Эфокс Лонг 50 мг «Шварц Фарма» (Германия); Оликард ретард 40 мг и 6о мг «Солвей Фарма» (Германия); Пектрол 40 мг и 6о мг, КРКА (Словения);

• ИД пролонгированного действия - Кардикет 40 и 6о мг «Шварц Фарма» (Германия);

• ИД умеренно пролонгированного действия - Нитросорбид ю мг «Нижфарм» (Россия);

• р-АБ с вазодилатирующим действием - Небилет 5 мг Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп.

Режим приема препаратов: Нитросорбид ю мг з раза в день, в 7:00 ч, 12:00 ч и 19:00 ч, для всех остальных препаратов 1 раз в день утром.

Индивидуальный анализ

Доза препарата считалась эффективной, если через 2 ч после приема препарата продолжительность ПДФН увеличивалась на 120 сек и более по сравнению с плацебо.

Препарат считали относительно эффективным, если через 2 ч после его приема продолжительность пробы с ПДФН увеличивалась на 20% и более, но менее, чем на 120 сек по сравнению с ПДФН, проведенной после приема плацебо. В части работы I Б оценка эффективности проводилась по клиническим данным: препарат считали эффективным, если через 1 нед терапии у пациента полностью исчезали приступы СтН. В конце каждого курса терапии эффект изучаемых

препаратов оценивался по динамике прироста продолжительности проб с ФН на тредмиле в сравнении с плацебо, изменению количества приступов СтН и потребности в сублингвальном приеме НТГ по сравнению с контрольным периодом.

Переносимость терапии оценивалась по количеству зарегистрированных нежелательных явлений, особое внимание было уделено ПЭ - головной боли, ее частоте, интенсивности, продолжительности и связи с приемом исследуемых препаратов.

Статистическая обработка результатов

Оценку данных проводили в соответствии со стандартными методами вариационной статистики с помощью пакета анализа данных программы ЭТАТКУПСА. Использовали как стандартные методы описательной статистики: вычисление средних, стандартных отклонений, стандартных ошибок, так и известные критерии значимости: ^критерий Стьюдента и др. Результаты сравнивали с использованием ^теста для парных выборок (сравнение в группе до и после) и Ьтеста для непарных выборок (сравнение между двумя группами). Статистически значимыми считали различия при уровне р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I часть исследования

Исследование А было выполнено сравнительным, рандомизированным, перекрестным методом, изучаемые препараты ИМН Оликард ретард 40 мг и ИД Нитросорбид ю мг. ПДФН проводились через 2 ч и 12 ч после приема Нитросорбида и через 2 ч и 24 ч - Оликарда ретард. В этой части работы была подробно изучена динамика эпизодов головной боли: интенсивность и частота на фоне приема пролонгированных нитратов. В таблице 1 представлена общая характеристика пациентов.

Таблица 1

Характеристика пациентов, принимавших участие в 1-ой части работы

Количество пациентов (п) 21

Мужчин (п) 21

Женщин (п) 0

Возраст (годы) 44-75

Ср. возраст (годы) 63

ФКИ 14

ФК III 7

ИМ в анамнезе 15

Повторный ИМ 4

В эту часть исследования был включен 21 больной, 19 - завершили оба курса терапии, 1 больной выбыл из-за развившейся на фоне приема Нитросорбида нестерпимой головной боли, 1 больной - по личным причинам. Применение плацебо не оказывало достоверного влияния на продолжительность ПДФН на тредмиле. Через 2 ч после однократного приема как Нитросорбида, так и Оликарда ретард продолжительность ПДФН на тредмиле достоверно возрастала (таблица 2).

Таблица 2

Показатели переносимости ПДФН в различные периоды исследования (п=19)

Плацебо Однократно 4 нед

2ч 24 ч 2ч 24 ч 2ч 24 ч

Нитросорбид

Т,,с 275±36 250±25 397±41 *** 266±23 391±41 * 273±28

Т2,с 318±28 318±27 485±37 *** 340±31 483±44 *** 339±31

Оликард ретард

2ч 12 ч 2ч 12 ч 2ч 12 ч

Т,,с 255±32 257±23 418±43 *** 268±34 442±45 269±42

Т2,с 313±27 308±25 542±43 *** 342±34 532±53 *** 331±42

Примечание: достоверность различий с периодом приема плацебо: * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001.

Этот прирост был более выражен после приема Оликарда ретард, чем после приема Нитросорбида, однако различия между препаратами не были статистически значимыми. Через 12 ч после однократного приема Нитросорбида и через 24 ч после однократного приема Оликарда ретард продолжительность ФН на тредмиле была практически такой же, как и после приема плацебо.

Через 4 нед регулярного лечения каждым из препаратов продолжительность ПДФН на тредмиле через 2 ч после очередного приема препарата оставалась такой же, как и после однократного приема препарата (таблица 2). Перед приемом очередной дозы препарата (через 12 ч после приема Нитросорбида и через 24 ч после приема Оликарда ретард) продолжительность ПДФН не отличалась от таковой на фоне применения плацебо.

Эффективная доза Нитросорбида составила ю мг у и (57,9%) больных, 20 мг у 8 (42,1%) больных, эффективная доза Оликарда ретард составила 40 мг у 13 (68,4%) бальных и 8о мг у 6 (31,6%) больных.

Анализ дневников больных показал, что в первые 10 дней лечения головная боль чаще появлялась на фоне применения Нитросорбида, чем на фоне применения

Оликарда ретард (р<0,01). В дальнейшем, при продолжении лечения, частота эпизодов головной боли снижалась, в конце периода лечения каждым из препаратов головная боль практически не возникала (рисунок з).

Примечание: по оси абсцисс - сроки лечения; но оси ординат — количество случаев головной боли; пунктирная кривая - Нитросорбид, сплошная кривая - Оликард ретард; достоверность различий между препаратами; ** —р<0,01.

Рис. 3 Динамика эпизодов головной боли при регулярном приеме Нитросорбида и Оликарда ретард у 19 больных

Исследование Б было выполнено сравнительным рандомизированным, перекрестным методом, изучаемые препараты ИМН Оликард ретард 40 мг и во мг, ИД Кардикет 40 мг и 6о мг. Завершили исследование 26 из 30 больных: 1 больной выбыл, находясь в контрольном периоде, 1 больная выбыла из-за приступов сильной головной боли, которую вызвали оба исследуемых препарата после приема 2 первых доз, 2 пациента отказались по личным причинам. Данные, приведенные в таблице з, свидетельствуют о сопоставимости групп после проведенной рандомизации.

Таблица 3

Характеристика групп больных, в зависимости от очередности назначения исследуемых

препаратов

Оликард - Кардикет п= 14 Кардикет - Оликард п = 15

Возраст (годы) 65,5 ±1,6 64,5±2,1

Функциональный класс СтН: 1-й (кол-во больных) 0 1

2-й (кол-во больных) 8 7

3-й (кол-во больных) 6 7

Перенесенный ИМ в анамнезе (кол-во больных) 8 10

Длительность СтН, годы 9,9±2,5 9,1±1,5

Вес (кг) 80,1±3,5 80,3±2,6

Оликард ретард в дозе 40 мг был эффективен у 7 больных, 19 больным доза была повышена до 6о мг/сут. Кардикет у 7 больных был эффективен в дозе 40 мг/сут, 19 больным она была повышена до 6о мг/сут. В таблице 4 показано, каким образом распределились дозы исследуемых препаратов у одних и тех же больных. Очевидно, что у большинства больных эффективной была доза 6о мг/сут для обоих нитратов, Х2=4,45. Р=0,04.

Таблица 4

Распределение доз исследуемых препаратов

Доза Оликарда (мг/сут) Доза Кардикета (мг/сут) Количество больных

60 40 3

60 60 16

40 60 3

40 40 4

По средним данным, ни один из исследуемых препаратов не вызывал статистически достоверного снижения САД, измеренного в покое через 2 ч после приема очередной дозы препарата через 1 нед лечения и через 4 нед лечения. Оликард ретард в сравнении с плацебо несколько увеличивал ЧСС, но эти различия не были статистически значимыми (таблица 5).

Таблица 5

Показатели САД и ЧСС в различные периоды исследования

Контрольный период 2 ч Оликард ретард 2 ч Кардикет 2 ч

Оликард Кардикет 1 нед 4 нед 1 нед 4 нед

САД мм.рт.ст. 136*3,2 135,4*2,6 131,6*3,5 133,4*3,8 131,9*3,8 131,4*2,7

ЧСС уд. в I мин. 67,1*1,8 68,1*1,9 70,2±1,8 68,2±1,7 69,8*1,9 67,8*1,8

Динамика выраженности клинического эффекта по среднему количеству

I

приступов СтН в первую неделю лечения и в следующие з нед представлена на рисунке 4. При сравнении исследуемых препаратов между собой по этому показателю статистически значимых различий получено не было ни в один из оцениваемых периодов.

11,6

1-ая нед

6,2

1-ая нед

^Оликард □ Кардикет

Примечание: * - р< 0,05 - достоверность различий с контрольным периодом, ** - р< 0,01 -достоверность различий с контрольным периодом.

Рис. 4 Количество приступов СтН в неделю на фоне приема исследуемых препаратов в разные периоды исследования

На рисунке 5 представлена частота использования табл. НТГ в разные периоды лечения. При сравнении исследуемых препаратов по этому показателю статистически значимых различий также не было получено ни в один из оцениваемых периодов.

6,6

-5,6-

1-ая нед

4-ая нед

ВОликард □ Кардикет

Примечание: * - р< 0,05 - достоверность различий с контрольным периодом, ** - р< 0,01 -достоверность различий с контрольным периодом.

Рис. 5 Потребность в НТГ (количество таблеток в неделю) на фоне приема исследуемых препаратов в разные периоды исследования

Переносимость препаратов и побочные действия. На фоне приема Оликарда ретард у 8 пациентов возникла головная боль, на фоне лечения Кардикетом головная боль зарегистрирована также у 8 пациентов, у 4 из этих пациентов головная боль возникла на фоне лечения обоими препаратами, у 3-х - на фоне приема препаратов в дозе 6о мг, у 1 - на фоне лечения в дозе 40 мг обоими препаратами. У 1 пациента на фоне приема Оликарда ретард возникла тошнота, у 1-го пациента на фоне лечения Кардикетом отмечалось головокружение, у 2-х -избыточное снижение АД.

Влияние препаратов на количество эпизодов и интенсивность головной боли.

Количество эпизодов. В контрольном периоде перед приемом Оликарда ретард количество эпизодов головной боли составляло 2,з±о,8 в нед, в течение первой недели приема препарата этот показатель возрос до 4,4±о,9 (р=0,005), в течение последующих 3-х нед количество эпизодов головной боли снизилось и составило в среднем 3,5±0,9 и уже статистически достоверно не отличалось от контрольного периода (р=о,21). Во время контрольного периода перед курсом лечения Кардикетом количество эпизодов головной боли составляло 2,8±о,7 в нед, в течение первой недели этот показатель возрос до 4,5±1,3 (р=о,о8), а в течение следующих 3 нед лечения снизился до 2,7±о,8 (р=о,9) (рисунок 6).

4,4

* *

■ ЩШНЯ

ШОликард □ Кардикет

1-я нед

4-я нед

Примечание: ** -р< 0,01 - достоверность различий с контрольным периодом.

Рис. 6 Количество эпизодов головной боли в нед на фоне приема исследуемых препаратов в разные периоды исследования

Интенсивность головной боли. Перед началом лечения Оликардом ретард интенсивность головной боли в среднем составляла 1,4±о,4 балла, в течение первой недели лечения - 2,7±о,5 (р=о,оо6), а в последующие з нед интенсивность головной боли продолжала увеличиваться и составила з,з±о,8 балла (р=о,с>4). Для Кардикета интенсивность головной боли на фоне контрольного периода составляла 2,4±о,5, в течение первой нед приема препарата этот показатель возрос до з,7±о,6 баллов (р<0,05), а в течение следующих з недель она несколько снизилась и составила 3,2±о,6 балла (рисунок 7).

4

ШОликзрд □ Кзрдикет

Примечание: ** - р< 0,01 - достоверность различий с контрольным периодом; * - р< 0.05 -достоверность различий с контрольным периодом.

Рис.7 Интенсивность головной боли на фоне приема исследуемых препаратов в разные периоды исследования по 10-ти бальной ВАШ

II часть исследования

Исследования в этой части работы были выполнены сравнительным, открытым рандомизированным, перекрестным плацебо контролируемым методом. Они проводились по единому протоколу, который предусматривал выполнение ПДФН на тредмиле через 2 ч и 6 ч после приема препаратов как в начале, так и через 4 нед в конце каждого курса терапии. Исследуемые препараты: препараты ИМИ ЭфоксЛонг 50 мг, Пектрол 40 мг и 6о мг, Оликард ретард 40 мг и препараты ИД Кардикет 40 и 6о мг, в качестве препарата сравнения выбран Нитросорбид 10 мг.

В исследованиях, проведенных в рамках этой части работы, приняли участие 90 больных, из них: мужчин - 82 , женщин - 8. Группы пациентов были полностью

сопоставимость по основным клинико-демографическим показателям, которые представлены в таблице 6.

Таблица 6

Основные клинико-демографические показатели

показатель Эфокс Лонг Нитросорбид Пектрол Нитросорбид Оликард ретард Нитросорбид Кардикет Нитросорбид

Количество пациентов(п) 30 29 15 16

Мужчины (п) 26 26 15 15

Женщины(п) 4 3 0 1

Возраст (годы) 50-78 44-80 44-75 52-76

Ср. возраст (годы) 63 62,5 63 63,9

Продолжитель ность заболевания (лет) 8,2 8,4 9,2 8,1

ФК II 21 20 11 12

ФКШ 9 7 5 5

ИМ в анамнезе 21 20 11 10

Повторный ИМ 3 2 4 3

Кроме того, группы были сопоставимы по результатам ПДФН, проведенных через 2 ч после приема плацебо (таблица 7), что позволило в дальнейшем провести сравнительный анализ эффективности изучаемых препаратов.

Таблица 7

Сравнение групп больных по продолжительности ФН через 2 ч после приема плацебо

Эфокс Лонг п=29 Пектрол п=29 Оликард ретард п=15 Кардикет п=16

Продолжительность ФДИ на плацебо Т2 (сек) 335±24 304±15 275±35 288±22

По различным причинам выбыли в общей сложности 4 пациента. Из исследования с препаратом Эфокс Лонг по причине нарушения протокола (до рандомизации) выбыл 1 пациент - полностью закончили 29; из группы пациентов принимавших Кардикет выбывания не было - все 16 пациентов завершили исследование; все 15 пациентов, принимавших Оликард ретард, также закончили исследование, из 29 пациентов, принимавших Пектрол, выбыли 3: по причине

нарушения протокола - 1, из-за ПЭ - 2 (головная боль и нестабильная стенокардия, которая, не была связана с приемом исследуемого препарата).

Подбор эффективных однократных доз. Начальная доза Эфокс Лонг (50 мг) оказалась эффективной у 21 (72,4%) больного, Пектрола (40 мг) - у 15 (51,7%); Кардикета (40 мг) - у 8 (50%); Оликард ретард (40 мг) - у ю (66,7%) больных. Остальным больным были назначены повышенные дозы, которые составляли для Эфокс Лонг - юо мг (27,6%), Пектрола - 6о мг (48,3%), Кардикета - бо мг (50%), Оликард ретард 8о мг (33,3%). Эффективность Нитросорбида, препарата сравнения, в дозе ю мг в разных группах составляла от 6о% до 65,5%. По результатам ФДИ, выполненных через 2 ч и 6 ч после однократного приема подобранных доз, все препараты вызывали статистически значимое увеличение (р<0,001) продолжительности ПДФН в сравнении с плацебо.

Эффективность длительной терапии. Через 4 нед терапии продолжительность ПДФН для каждого препарата через 2 ч и 6 ч после приема очередной дозы достоверно не отличалась от таковой при однократном приеме (таблица 8), однако были выявлены некоторые различия между исследуемыми препаратами по продолжительности ПДФН через 2 ч. Наиболее эффективным препаратом оказался Оликард ретард, прирост продолжительность ПДФН через 2 ч после приема которого составила 214 с, наименее эффективным оказался Пектрол, аналогичный показатель для которого составил всего 99,6 с.

Таблица 8

Продолжительность ПДФН через 2 ч и 6 ч после приема очередной дозы препарата (сек)

Препарат/ время Нитросорбид Кардикет Пектрол Оликард ретард Эфокс Лонг

2ч 458±28 438±28 418±28 532 ± 53 517±39

6 ч 378±34 400±32 395±29 548±47* 512±45*

Примечание: достоверность различий: *-р<0,05 по сравнению с нитросорбидом и пектролом

Продолжительность ПДФН, проведенной через 6 ч значительно не изменилась по сравнению с пробой, выполненной через 2 ч после приема ЛФ пролонгированного действия. Продолжительность пробы с ФН на фоне приема ИД умеренно пролонгированного действия (нитросорбид) ожидаемо снизилась, прирост относительно плацебо составил всего 59 с (рисунок 8).

229

200

<и

175

II

О £

150

а> о

£ X

5

105

I | 100

96

59

50

0

нитросорбид

пектрол

кардикет

эфокслонг оликард ретард

Примечание: достоверность различий: *- р<0,05 по сравнению с нитросорбидом и пектролом

Рис. 8 Продолжительность пробы с ФН через 6 ч после очередного приема препарата (при длительной терапии)

Лекарственные форма ИД и ИМИ пролонгированного действия при разовом и курсовом приеме могут значительно различаться между собой по антиангинальной эффективности и выраженности побочных эффектов. Регулярный прием ИД и ИМИ пролонгированного действия 1 раз в день не вызывает развития привыкания (толерантности) к их клиническому действию, оцененному с помощью ПДФН.

III часть исследования

Сравнение эффективности и переносимости ИМИ пролонгированного действия и р-АБ с вазодилатирующим эффектом проведено рандомизированным, двойным слепым перекрестным методом. ПДФН на тредмиле выполняли через 2 ч и 24 ч после приема препарата в начале и в конце 4-х недельного курса терапии. Изучаемые препараты: Р-АБ с вазодилатирующим эффектом небиволол Небилет 5 мг и препарат ИМИ пролонгированного действия Эфокс Лонг 50 мг, препараты назначались один раз в день, дозы были фиксированными и их коррекция не предусматривалась.

Было включено 19 мужчин с доказанной ИБС в возрасте от 50 до 75 лет (средний возраст 60,8+1,7 года). Длительность заболевания составляла от 2 до 20 лет (в среднем 8,7+1,1 года), у 16 человек был определен II ФК СтН, у 3 - III ФК

СтН. Полностью завершили исследование 17 больных, два пациента выбыли во время приема небиволола, не явившись на последний визит по причинам, не связанным с приемом исследуемых препаратов.

Применение плацебо не оказывало достоверного влияния на продолжительность ПДФН на тредмиле. Оба препарата достоверно влияли на ЯСС через 2 ч после приема препарата, как в начале, так и после 30 сут лечения (р<0,001) (рисунок 9).

начало курса 24 ч начало курса 2 ч конец курса 24 ч конец курса 2 ч

Примечание: достоверность различий: *** -р<0,001 по сравнению с плацебо

Рис. 9 ЧСС в разные периоды исследования

Оба препарата в выбранных дозах демонстрировали сходную антиангинальную (увеличение продолжительности ПДФН до развития типичного приступа стенокардии - Т2) и антиишемическую эффективность (увеличение продолжительности ПДФН до появления ишемической депрессии сегмента БТ -Те):), при этом разница между препаратами по данным показателям не достигала статистической значимости (р>о,05) (таблица 9).

При индивидуальном анализе эффективность выбранных доз ИМН (50 мг/сут) и небиволола (5 мг/сут) зарегистрирована соответственно у 78,9% и 52,9% пациентов в начале лечения, через 4 нед регулярного приема эффективность выбранных доз препаратов составила 84,2% и 52,9% соответственно.

Таблица 9

Продолжительность ПДФН в различные периоды исследования (сек)

Время Плацебо Эфокс Лонг Небилет

Начало курса Конец курса Начало курса Конец курса

24 ч 2ч 24 ч 2ч 24 ч 2ч 24 ч 2ч 24 ч 2ч

т5Т 310,6 ±15,9 310,6 ±13,3 338,2 ±30,0 454,3 ±37,1 *** 369,7 ±27,9 * 521,7 ±33,4 *** 372,2 ±31,5 428,6 ±33,3 ** 389,5 ±35,9 438,2 ±36,2 **

т2 367 ±26,9 341,8 ±15,7 378,1 ±25,1 497,4 ±29,0 *** 391,3 ±25,7 544,4 ±28,7 **• 401,7 ±27,1 454,9 ±30,0 *** 420,3 ±30,7 459,4 ±33,3 *Ф

Примечание: достоверность различий * - р<0,05; ** - р<0,01; ♦** - р<0,001 по сравнению с плацебо

Анализ клинической эффективности каждого курса терапии, проведенный на основании подсчета количества приступов СтН и принятых таблеток НТГ, показал, что оба изучаемых препарата достоверно снижали частоту приступов СтН через 1 месяц лечения (р<о,С>5). Потребность в дополнительном приеме НТГ также снижалась, однако это снижение не достигло статистически значимых величин. Достоверных различий между изучаемыми препаратами по данным показателям выявлено не было (таблица ю).

Таблица 10

Динамика клинического эффекта по количеству приступов СтН и принятых таблеток НТГ

Плацебо Эфокс Лонг начало курса Эфокс Лонг конец курса Небилет начало курса Небилет конец курса

Приступы НТГ Притсупы НТГ Притсупы НТГ Притсупы НТГ Приступы НТГ

8,6±2,4 6,7±2,2 5,1±1,8 2,9±1 5,6±2,1 * 5,5±2.6 7,0±1,9 5,4±2,0 4,3±1,4 • 3,1±1,2

Примечание: достоверность различий * - р<0,05 по сравнению с плацебо

Дополнительный анализ клинической эффективности по количеству принятых таблеток НТГ в группах пациентов, у которых назначенная терапия вызывала прирост продолжительности ПДФН относительно плацебо г 20% показал, что небиволол, назначенный в даже минимально эффективной дозе 5 мг/сут достоверно (р<0,05) снижал потребность в приеме НТГ.

Побочные эффекты были зарегистрированы в обеих группах, однако их частота и выраженность значительно отличались (таблица и).

Таблица 11

Частота различных ПЭ в разные периоды исследования

Плацебо Эфокс Лонг Небилет

Начало курса Конец курса Начало курса Конец курса

Головная боль 0 3 9 0 1

Гипотония 0 1 0 0 0

Головокружение 0 1 0 0 0

Сердцебиение 0 0 1 0 0

Слабость 0 1 2 2 2

Всего 0 6 12 2 3

В группе пациентов, получавших ИМН было зарегистрировано 12 случаев ПЭ, в группе пациентов, получавших р-АБ, таких случаев было только 3- Частота возникновения головной боли средней и сильной интенсивности в группе пациентов, получавших ИМН, была значительно выше, чем в группе, принимавших Р-АБ (все случаи головной боли во время приема небиволола расценивались как слабой интенсивности).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование еще раз подтвердило высокую антиангинальную эффективность нитратов у больных ИБС, страдающих стабильной СтН. Это выражалось в существенном улучшении переносимости ПДФН, уменьшению количества приступов СтН и снижении потребности в приеме таблеток НГ для их купирования, при этом снижение частоты и интенсивности головной боли, возникающей на фоне приема ИМН и ИД пролонгированного действия не сопровождалось повышением частоты приступов СтН, а регулярный прием препаратов ИД или ИМН пролонгированного действия 1 раз в сут в течение 1 мес, не вызывал развития привыкания (толерантности) к их клиническому действию, оцененного с помощью ПДФН.

Было показано, что современные ЛФ ИД и ИМН пролонгированного действия по степени выраженности антиангинального эффекта не уступают стандартному препарату ИД умеренно пролонгированного действия - нитросорбиду. Вместе с тем, были выявлены достоверные различия в эффективности разных препаратов ИМН пролонгированного действия, по-видимому, связанные с особенностями их изготовления и биодоступностью лекарственного препарата из них. Эти

различия необходимо учитывать при назначении терапии нитратами больным ИБС.

Продемонстрировано, что нет принципиальных различий в антиангинальном действии самого эффективного из изученных нами препаратов ИМИ пролонгированного действия (Эфокс Лонг) и р-АБ с вазодилатирующим действием (небиволол). При этом последний реже вызывал побочные эффекты (в частности - головную боль) и может назначаться вместо нитратов как пролонгированного действия, так и умеренно пролонгированного действия, особенно в случае их непереносимости.

Выводы

1. Бета-адреноблокатор с вазодилатирующим действием (небиволол) является эффективным препаратом для лечения стабильной стенокардии напряжения. Эффективность небиволола в дозе 5 мг/сут в отношении прироста физической нагрузки, снижения частоты ангинозных приступов не уступает таковой при применении ИМИ пролонгированного действия (Эфокс Лонг) в дозе 50 мг/сут.

2. У пациентов с ИБС и стабильной стенокардией напряжения прием небиволола значительно реже вызывает побочные эффекты, в том числе головную боль, характерную для приема нитровазодилататоров (Эфокс Лонг).

3. Разные лекарственные формы изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата пролонгированного действия существенно различаются между собой по антиангинальной эффективности и выраженности побочных эффектов (при разовом и курсовом приеме), что требует объективной клинической оценки при выборе каждой из них.

4. Длительный прием изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата пролонгированного действия, назначаемых один раз в сутки (утром), как правило, не вызывает развития привыкания к их антиангинальному эффекту.

5. Частота и интенсивность эпизодов головной боли на фоне терапии нитратами в первые недели их назначения в значительной степени зависит от выбранной лекарственной формы: она существенно более выражена при использовании лекарственных форм нитратов умеренно пролонгированного действия, и менее выражена при использовании лекарственных форм нитратов пролонгированного действия.

Практические рекомендации

1. Использование бета-адреноблокаторов с вазодилатирукяцим действием может рассматриваться как альтернатива терапии нитратами у больных со стабильно протекающей ИБС, особенно при плохой переносимости нитратов. Доза небиволола 5 мг в сутки в случае ее недостаточной эффективности может быть увеличена до ю мг в сутки.

2. При назначении нитратов пролонгированного действия врач должен отдавать предпочтение оптимальной лекарственной форме, учитывая её эффективность и переносимость. Препараты ИМИ пролонгированного действия способны обеспечить антиангинальный эффект в течение всего дня, при этом они лучше переносятся больными, чем препараты ИД умеренно пролонгированного действия.

3. Если терапии нитратами пролонгированного действия нет альтернативы, а их прием вызывает головную боль, врач должен объяснить больному, что через 1-2 недели боль или исчезнет или её интенсивность значительно уменьшится.

4. При регулярном лечении нитратами пролонгированного действия выраженность головной боли постепенно уменьшается, при этом клинически значимый антиангинальный эффект сохраняется.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Марцевич С.Ю., Егоров В .А., Козырева М.П., Кутишенко Н.П. Поиск оптимальных схем назначения нитратов: рандомизированное сравнение эффективности и переносимости двух лекарственных форм обычных таблеток изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003;2:49-53..

2. Марцевич С.Ю., Семенова Ю.Э., Алимова Е.В., Дмитриева НА., Козырева М.П., Коняхина И.П., Лукина Ю.В., Егоров В А. Выбор терапии нитратами у больных со стенокардией напряжения: сравнительное исследование обычных таблеток изосорбид диниграта и препарата изосорбид-5-моно-нитрата пролонгированного действия. Кардиология. 2005; 45;(и): 42-45.

3. Егоров В А., Семенова Ю. Э. Роль нитратов в современной терапии хронической ишемической болезни сердца. Лечащий врач. 2005; 4:43-454. Егоров ВА, Шилова Е.В., Марцевич С.Ю. Выбор терапии нитратами у больных стабильной стенокардией напряжения: сравнительное исследование обычных таблеток изосорбида динитрата и различных лекарственных форм изосорбид-5-мононитрата. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008;4;(2):19-22..

5. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Егоров ВА, Загребельный АВ., Серажим АА, Лукина Ю.В., Дмитриева НА Сравнительное исследование эффективности и переносимости антиангинальных препаратов различных групп нитровазодилататора (изосорбида-5-мононитрат пролонгированного действия) и бета-блокатора с вазодилатирующим действием (небиволол). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 20п;7;(5): 555-560.

6. Марцевич С.Ю., Егоров ВА., Козырева М.П., Кутишенко Н.П. Сравнение эффективности и переносимости лекарственных форм нитратов короткого и пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией напряжения. Российский национальный конгресс кардиологов. Сборник тезисов конгресса. 2002, 254.

7. С.Ю. Марцевич, М.П. Козырева, ВА Егоров. Рандомизированное сравнение эффективности и переносимости двух лекарственных форм нитратов - обычных таблеток изосорбида динитрата (нитросорбид) и изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия (оликард) у больных стабильной стенокардией напряжения. Российский национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003; № 2; 3 (прил): 203.

Подписано в печать 24 декабря 2013 г. Формат 60x90/16,объём 1,2 п.л. Тираж 120 экз., заказ № 021403

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт» ИНН/КПП 7728572912X772801001 Адрес: 105066, г. Москва, Лефортовский пер., дом 8, корпус 2. Тел. 728-97-17, +7(499)261-78-22. http://www.onlinecopy.ru