Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Антиишемическая и кардиопротективная эффективность ингибирования AT1-рецепторов AII, блокады митохондриального β-окисления свободных жирных кислот в комбинации с β1-адреноблокадой в профилактике коронарной и сердечной недостаточности

На правах рукописи

3 А В Г 2009

ДЕРБЕНЕВА НАТАЛИЯ ВЛАДИМИРОВНА

АНТИИШЕМИЧЕСКАЯ И КАРДИОПРОТЕКТИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИРОВАНИЯ АТ,-РЕЦЕПТОРОВ АН, БЛОКАДЫ МИТОХОНДРИАЛЬНОГО р-ОКИСЛЕНИЯ СВОБОДНЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ В КОМБИНАЦИИ С р,-АДРЕНОБЛОКАДОЙ В ПРОФИЛАКТИКЕ КОРОНАРНОЙ И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.06 - кардиология 14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ТОМСК-2009

003475177

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте кардиологии СО РАМН, Томском военно-медицинском институте Министерства Обороны Российской Федерации

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Заслуженный деятель науки РФ, Тепляков Александр Трофимович

кандидат медицинских наук, доцент Лукинов Андрей Витальевич

доктор медицинских наук, профессор Попонина Татьяна Михайловна

доктор медицинских наук, профессор Репин Алексей Николаевич

Ведущая организация:

Учреждение Российской академии медицинских наук

Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН, г. Новосибирск

Защита диссертации состоится « 23 » сентября 2009 года в «_____» часов на

заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ кардиологии СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук НИИ кардиологии СО РАМН.

Автореферат разослан «_________»_______________________________2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, р

доктор медицинских наук, профессор Ворожцова И.Н.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Несмотря на достигнутые успехи в лечении сердечно-сосудистых заболеваний за последние 20 лет, ХСН остается большой клинической проблемой в связи с растущей заболеваемостью и не достаточной эффективностью ее лечения и вторичной профилактики.

По данным эпидемиологических исследований распространенность ХСН в странах Европы и США варьирует от 1-1,5%, увеличиваясь с возрастом и достигая уже 10% у лиц старше 60 лет. По данным Российского исследования ЭПОХА-ХСН в Европейской части РФ распространенность ХСН составила 8,9%, а тяжелых классов ХСН (III-IV ФК) - 1,3%. Абсолютное число больных с клинически выраженной ХСН в России составляет 3-3,5 миллиона (IMPROVEMENT HF). Ожидается, что в ближайшие 20-30 лет распространенность ХСН возрастет на 40-60% (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Фомин И.Б., 2006). Установление диагноза ХСН III-IV ФК при современных возможностях клинической кардиологии указывает на крайне неблагоприятный прогноз таковой, так как ежегодная смертность среди пациентов с ХСН достигает 60% и только половина менее тяжелых больных выживает в течение 5 лет (Беленков Ю.Н., 2006).

В 90% случаев причиной ХСН является ИБС и ГБ. Наряду с этим, СД 2 типа признан значимым фактором риска ХСН. По данным Фремингемского исследования встречаемость ХСН оказалась в 2 раза выше у мужчин и в 5 раз выше у женщин с СД по сравнению с лицами без диабета. В настоящее время распространенность СД по данным ВОЗ в мире достигает более 150 млн. человек. Около 5% населения нашей страны (6-8 млн. человек) страдают СД, представленным в 90% - СД типа 2 (Демидова Т.Ю., Аметов А.С., 2005). У 40% больных СД манифестирует ИБС (Дедов И.И., Александров А.А., 2002), у 12% обнаруживается ХСН (Рейкъявикское исследование). У 70% больных СД развиваются фатальные ССО, что послужило основанием Американской кардиологической ассоциации причислить СД к важному фактору риска сердечно-сосудистых заболеваний. Больные СД остаются единственной фуппой населения, в которой смертность от ИБС незначительно снижается под влиянием адекватной современной профилактической терапии.

Общепризнанным связующим звеном кардиометаболических нарушений при ХСН и СД считается гиперреактивность САС и РААС, что предполагает возможность интегрированного подхода к лечению. Вместе с тем, использование современных нейрогормональных модуляторов даже в селективных программах обеспечивает снижение риска смерти до 35%, тем самым улучшая прогноз. Среди обсуждаемых патогенетических факторов и маркеров прогрессирования ХСН в последние годы выделены иммунные механизмы регуляции дисфункции сердца и сосудов.

Наиболее значимым клиническим проявлением ишемии миокарда является ее систолическая и диастолическая дисфункция. Диастолическая дисфункция встречается у половины всех декомпенсированных больных

(Vasan R.S., Larson M.G., Benjamin E.J. et al., 1999). Установлено, что маркеры диастолической дисфункции ЛЖ точнее систолических отражают функциональное состояние миокарда, его резерв, надежнее других показателей могут использоваться для оценки качества, эффективности терапии и прогноза, поэтому целевая оценка расстройств диастолы все чаще встречается в клинических исследованиях последних лет (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2006; Almazov V.A., Conrady F.O., 1999). На сегодняшний день пока отсутствуют единые рекомендации по лечению «диастолической» ХСН, не получено убедительных данных о преимуществах влияния того или иного класса препаратов на активную релаксацию и пассивные свойства миокарда.

Миокардиальная цитопротекция благодаря целенаправленному влиянию на метаболические процессы при оглушении, гибернации, многими авторами рассматривается как возможный механизм для предотвращения ишемического ремоделирования сердца и предупреждения прогрессирования ХСН (Pericle Di N„ 2007).

Одновременно с широким внедрением в клиническую практику современных антиишемических и антигипертензивных средств, требует специального изучения влияние различных режимов фармакотерапии представителями нейрогормональных модуляторов в отношении «диастолической» ХСН, оценка метаболических эффектов применения ß-блокады у пациентов с СД, выявление иммуномодулирующих свойств АРА, а также разработка индивидуализированного подхода к использованию метаболических цитопротекторов в отдельных категориях пациентов с целью эффективной вторичной профилактики коронарной и миокардиальной недостаточности, направленной на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов.

Цель исследования. Изучить антиишемическую и кардиопротективную эффективность ингибирования АТ(-рецепторов АН (с использованием эпросартана, лозартана), блокады ßi-адренорецепторов (с использованием небиволола, метопролола сукцината), а также блокады митохондриального ß-окисления свободных жирных кислот (с использованием триметазидина) во вторичной профилактике коронарной и сердечной недостаточности у больных, перенесших ИМ.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку антиишемической и антигипертензивной эффективности, а также влияние на диастолическую дисфункцию 8-недельной курсовой терапии представителя нового класса блокаторов АТгрецепторов ангиотензина II эпросартана малеата с селективным ßi-адреноблокатором с замедленным высвобождением метопрололом сукцинатом у пациентов ИБС с клиническими проявлениями коронарной и сердечной недостаточности.

2. Изучить кардиопротективные и метаболические эффекты 8-недельной терапии суперселективным ßi-адреноблокатором небивололом у больных ИБС, ассоциированной с АГ и СД 2 типа.

3. Изучить эффективность и безопасность курсового 6-месячного использования блокатора АТгрецепторов АН лозартана у больных постинфарктной диастолической ХСН на фоне АГ и нарушений углеводного обмена; оценить кардиопротективные и иммуномодулирующие эффекты лозартана.

4. Исследовать антиишемические эффекты, безопасность, влияние на КЖ и физическую толерантность 4-недельной курсовой терапии блокатором ß-окисления свободных жирных кислот антиишемическим цитопротектором триметазидином у больных ИБС, перенесших ИМ.

5. Обосновать и предложить рекомендации по рациональному клиническому использованию новых блокаторов ATi-рецепторов АН эпросартана и лозартана, селективных ßi-адреноблокаторов метопролола сукцината и небиволола, митохондриального блокатора ß-окисления свободных жирных кислот (СЖК) триметазидина для обеспечения эффективной, безопасной вторичной профилактики коронарной и сердечной недостаточности, направленных на улучшение КЖ и выживаемости больных ИБС, перенесших ИМ.

Научная новизна. Впервые в сравнительном клинически контролируемом, рандомизированном, проспективном исследовании изучена антиишемическая, антигипертензивная эффективность и безопасность, а также влияние на диастолическую дисфункцию, физическую толерантность и качество жизни 8-недельной курсовой терапии представителя нового класса блокаторов ATi-рецепторов ангиотензина II эпросартана малеата с селективным ßi-адреноблокатором с замедленным высвобождением метопрололом сукцинатом у пациентов ИБС с клиническими проявлениями коронарной и сердечной недостаточности на фоне АГ 1-2 степени. Сравнительный анализ показал, что эпросартан характеризовался равномерной антигипертензивной эффективностью в течение суток и контролем пульсового АД, метопролол сукцинат эффективно корректировал дневную АГ. Оба препарата улучшали внутрисердечную гемодинамику, на терапии метопрололом дополнительно отмечено сокращение размеров ЛП.

У больных ИБС, осложненной ХСН II-III ФК и ассоциированной с СД 2 типа и АГ, показана антиишемическая и антигипертензивная эффективность небиволола в средней дозе 3,9±0,б мг/сут, метаболическая нейтральность препарата при исходных нарушениях углеводного и липидного обменов.

Установлены новые данные об эффективности курсовой 6-месячной терапии лозартаном в комбинации с индапамидом в дозе 50/1,5 мг/сут при постинфартной диастолической ХСН на фоне АГ и нарушенного углеводного обмена, оценена антигипертензивная эффективность, положительные влияния на ТФН и внутрисердечную гемодинамику. Выявлено улучшение липидного спектра у пациентов с СД 2 типа и снижение исходно повышенного уровня иммунологических показателей (ИЛ-6, ФНО-а, ЦИК, AT к КЛ, IgA).

Предложены рекомендации по рациональному клиническому использованию в отдельных группах больных новых блокаторов АТГ рецепторов АН эпросартана и лозартана, селективных ßi-адреноблокаторов

нового поколения метопролола сукцината и небиволола, а также целевого использования митохондриального блокатора ß-окисления СЖК триметазидина для обеспечения вторичной профилактики коронарной и сердечной недостаточности.

Практическая значимость. В сравнительном исследовании АРА эпросартана малеата и селективного ßi-адреноблокатора с замедленным высвобождением метопролола сукцината выявлены отличия в антиишемической и антигипертензивной эффективности.

У больных, перенесших ИМ с умеренной ХСН и СД типа 2, продемонстрирована метаболическая нейтральность суперселективного ßr адреноблокатора с дополнительными NO-модулирующими свойствами небиволола при его использовании для вторичной профилактики коронарной и сердечной недостаточности.

Показана эффективность курсовой 6-месячной терапии лозартаном в комбинации с иидапамидом дозе 50/1,5 мг/сут для лечения постинфарктной диастолической ХСН на фоне MC.

Выявлено преимущественное улучшение показателей качества жизни и физической толерантности при 4-недельной курсовой терапии блокатором ß-окисления СЖК триметазидином в дозе 60 мг/сут у больных с систолической дисфункцией ЛЖ на фоне сниженной физической толерантности.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Курсовая 8-недельная терапия диастолической дисфункции ЛЖ с симптомами ХСН II-III ФК (по NYHA) у больных ИБС, ассоциированной с АГ, с использованием метопролола сукцината в дозе 64±7,2 мг/сут либо эпросартана малеата в дозе 512±38,9 мг/сут обеспечивает регресс симптомов ХСН, контролирует АГ 1-2 ст., улучшая качество жизни.

Курсовая 8-недельная терапия эпросартаном в дозе 512+38,9 мг/сут безопасна, снижает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (прогрессирование ХСН и коронарной недостаточности), повышает физическую толерантность.

2. Курсовая 8-недельная терапия суперселективным ßi-адреноблокатором с NO-модулирующими эффектами небивололом в средней дозе 3,9 ±0,6 мг/сут сопровождается антиишемическим кардиопротективным и антигипертензивным эффектами, улучшает качество жизни и физическую толерантность, не усугубляя инсулинорезистентности и липидного обмена у больных ИБС, отягощенной СД типа 2.

3. Курсовая 6-месячная терапия лозартаном в комбинации с индапамидом в дозе 50/1,5 мг/сут, направленная на вторичную профилактику ИБС, отягощенной метаболическим синдромом, эффективно контролирует АГ, способствует регрессу диастолической дисфункции ЛЖ, улучшает липидный профиль, оказывает иммуномодулирующие эффекты при хорошей переносимости препарата.

4. Курсовая 4-недельная терапия блокатором ß-окисления СЖК триметазидином в дозе 60 мг/сут, направленная на вторичную профилактику ишемической дисфункции ЛЖ, улучшает качество жизни больных, увеличивает ТФН и перфузию гибернированного миокарда. Препарат особенно эффективен при более низких исходных значениях ТФН (менее 50 Вт), обеспечивая прирост ТФН на 75,2% (р<0,001) и ФВ на 11%(р<0,05).

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на XIV Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии с III Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку», Тюмень 22-23 ноября 2007 г., II съезде кардиологов Сибирского федерального округа, Томск 6-7 июня 2007г. Апробация работы состоялась на заседании ученого совета ГУ НИИ кардиологии СО РАМН 15 июня 2009 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, среди которых 2 статьи в изданиях, рецензируемых ВАК РФ.

Внедрение полученных результатов. Результаты исследования используются в отделении сердечной недостаточности и в клинике ГУ НИИ кардиологии СО РАМН, в кардиологическом отделении клиники терапии Томского военно-медицинского института, на кафедре госпитальной терапии СибГМУ г. Томска.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 261 источник, из них 126 отечественных и 135 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 31 таблицей и 29 рисунками.

Материал и методы исследования

Клиническая характеристика обследованных пациентов. Набор клинического материала проводился в отделении сердечной недостаточности (руководитель - заслуженный деятель науки РФ, профессор Тепляков Александр Трофимович) ГУ НИИ кардиологии СО РАМН (директор -академик РАМН Карпов Ростислав Сергеевич) и в кардиологическом отделении клиники Томского военно-медицинского института (начальник института полковник медицинской службы Полковое Сергей Владимирович).

Обследовано 179 пациентов (156 мужчин и 23 женщины) в возрасте от 40 до 70 лет (средний возраст 55,1±3,2 лет) с диагнозом ИБС и ХСН II-III ФК по NYHA, в большинстве случаев (80%) ассоциированной с АГ и метаболическим синдромом - 58,7% (табл. 1). Длительность заболевания в среднем составила 7,9±1,8 лет. Перенесенный крупноочаговый инфаркт миокарда регистрировался у 154 (86%) пациентов, постинфарктная аневризма ЛЖ - у 10 (5,5%) больных. Сгенозирующий атеросклероз КА ранее был скорректирован операцией КШ в условиях искусственного кровообращения у 45 (25,1%) пациентов, эндоваскулярным стентированием - у 12 (6,7%)

больных. В большинстве случаев (74,3%) диагностировалась стенокардия напряжения: 2 ФК - у 94 (52,5%) больных, 3 ФК - у 39 (21,8%) пациентов. Преобладал II ФК ХСН - у 138 (77%) больных, III ФК - у 28 (15,6%), I ФК - у 13 (7,3%) пациентов. ИБС ассоциировалась с АГ преимущественно 1-2 степени у 144 (80,4%) пациентов. Нарушения углеводного обмена диагностировались у 105 больных (58,7%), из них нарушенная толерантность к глюкозе - у 22 (12,3%) пациентов, СД 2 типа легкой и средней степени тяжести - у 83 (46,4%) больных. Абдоминальное ожирение I-III степени и курение регистрировались у 63,7% и 36,9% пациентов соответственно. Повышенный уровень холестерина (>5,2 ммоль/л) обнаруживался у 135 (75,4%) больных.

Таблица 1

Клиническая и демографическая характеристика обследованных больных

Критерий Абсолютное Относительное

количество количество, %

Всего больных 179 100

Возраст, годы (М±ш) 55,1±3,2

Пол: м/ж 156/23 87,1/12,9

Длительность ИБС, годы 7,9±1,8

Перенесенный Q- ИМ 154 86

Постинфарктная аневризма ЛЖ 10 5,5

Перенесенное АКШ, МКШ 45 25,1

Перенесенное стентирование КА 12 6,7

Стенокардия напряжения:

II ФК 94 52,5

ШФК 39 21,8

ХСН (по NYHA):

I ФК 13 7,3

ИФК 138 77

III ФК 28 15,6

АГ 1 -2 степени 144 80,4

Нарушение тол. к глюкозе 22 12,3

СД 2 типа 83 46,4

Абдоминальное ожирение 114 63,7

Курение 66 36,9

Гиперхолестеринемия 135 75,4

>5,2ммоль/л

Дизайн исследования

Базовая терапия во всех группах включала прием антиагрегантов (кардиомагнил 75-150 мг/сут или тромбо-АСС), статинов (симвастатин 10-40 мг/сут), при необходимости - короткодействующих нитратов. При СД 2 типа по рекомендации эндокринолога назначался прием препаратов сульфонилмочевины, ингибиторов а-глюкозидазы.

В 1 -ю группу (п=33) включены пациенты с ИБС, признаками ХСН II-III ФК и ФВ ЛЖ>45% на фоне АГ. В 1А подгруппе (п=17) терапия ХСН начиналась с приема АРА эпросартана малеата (Теветен, фирма Solvay

Pharma, Нидерланды) в дозе 300-900 мг/сут, к концу 8 недели после проведения контрольного обследования к лечению добавлялся БАБ. В 2В подгруппе (п=16) лечение инициировалось селективным ßi-адреноблокатором метопрололом сукцинатом (Беталок Зок, фирма Astra Zeneca, Швеция) в дозе 25-150 мг/сут. После контрольного обследования через 8 недель назначалась комбинация с иАПФ (рис.1).

Во 2-ю группу (п=53) взяты больные ИБС, ассоциированной с АГ и СД 2 типа легкой и средней степени тяжести. У больных 2А подгруппы (п=22) лабораторно диагностировалась инсулинорезистентность (НОМА>2,76 у.е.), в 2В подгруппе (п=31) инсулинорезистентность отсутствовала. Всем пациентам назначалась 8-недельная курсовая терапия ßi-адреноблокатором небивололом (фирма «Берлин-Хеми»/Группа Менарини, Италия - Германия) в дозе 1,25-5 мг/сут (вместо любого другого ранее принимаемого БАБ). Пациенты кроме того получали любые иАПФ, без коррекции их дозы в процессе 8-недельной терапии.

В 3-ю группу (п=46) вошли больные, страдавшие ИБС с ХСН II-III ФК на фоне АГ и нарушений углеводного обмена. В подгруппе ЗА (п=22) диагностировалась нарушенная толерантность к глюкозе, в подгруппе ЗВ (п=24) - СД 2 типа легкой и средней степени тяжести. Обязательным компонентом комбинированной 6-месячной терапии являлся АРА лозартан (Козаар, фирмы MSD, США) в дозе 50 мг/сут в сочетании с индапамидом MB (Макиз-фарма, Россия) в дозе 1,5 мг/сут. Пациенты принимали базовую терапию, включавшую БАБ.

В 4-ю группу (п=47) включены больные с постинфарктной дисфункцией ЛЖ и с признаками коронарной и сердечной недостаточности. В 4А подгруппе (п=26) ТФН составляла 50-90 Вт, в 4В подгруппе (п=21) ТФН не превышала 50 Вт. Всем пациентам дополнительно к основным препаратам в соответствии с Национальными рекомендациями (БАБ, иАПФ, антиагреганты, статины) назначался 4-недельный курс триметазидина в дозе 60 мг/сут (Предуктал, фирма Servier, Франция).

Методы исследования. Комплексное обследование пациентов проводилось в сотрудничестве с лабораторией радионуклидных исследований (руководитель - член-корр. РАМН, д.м.н., проф. Лишманов Ю.Б.), лабораторией функциональных методов исследования (руководитель - д,м.н., проф. Соколов A.A.), рентгенодиагностическим отделением (руководитель -к.м.н. Федоров А.Ю.), клинико-диагностической лабораторией (руководитель - к.м.н. Суслова Т.Е.), отделением функциональной диагностики клиник ТВМедИ (заведующая - к.м.н. Малеева М.А.), УЗИ кабинетом клиник ТВМедИ (заведующий - Сунцов В.Н.).

Во всех случаях использовались общеклинические, лабораторные, инструментальные, лучевые и параклинические методы исследования.

ЭКГ в 12 общепринятых отведениях регистрировалась на аппаратах Bioset 6000 (Bioset®, Германия) и Mingograph® 7 (Siemens, Германия).

Дизайн исследования

■ ■ . I:

Рис. 1. Дизайн контролируемого клинического исследования.

• Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществлялось на портативном мониторе «AND ТМ 2421 (Япония).

Эхокардиография выполнялась на аппарате «Toshiba corporation 2001» (Nemio SSA-550) и «Ultramark-IX HDI» в "M" и "В" режимах. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали при допплерографии в импульсном режиме по показателям трансмитрального кровотока. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле Devereux. R.

Определение показателей липидного спектра выполнялось калориметрическим методом осаждения с использованием наборов фирмы «Согтау».

Холтеровское суточное мониторирование ЭКГ проводилось с использованием мониторов DELMAR (США).

Оценивались биохимические анализы крови (мочевина, креатинин, КФК, ACT, AJ1T, электролиты), базальные и постпрандиальные уровни глюкозы, базальный уровень инсулина, гликозилированный гемоглобин, С-реактивный пептид.

Самооценка пациентами своего состояния осуществлялась с использованием Миннесотского опросника.

Нагрузочные велоэргометрические тесты проводились на комплексе для велоэргометрии Cardio Soft GE Medical Systems (USA, Germany) с использованием протокола непрерывно возраставшей многоступенчатой нагрузки с регистрацией ЭКГ в 12 общепринятых отведениях с контролем системного артериального давления по методу Короткова.

Диагностическую коронаровентрикулографию с определением степени поражения коронарных артерий, оценкой сегментарной сократимости ЛЖ и внутрисердечной гемодинамики выполняли на ангиографическом комплексе "Axiom Artis" фирмы "Siemens" (Германия - Швеция). Селективную многопроекционную коронарографию проводили по методу Judkins (1967).

Однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОЭКТ) с 99тТс-метоксиизобутилизонитрилом (,9шТс-МИБИ) проводили на гамма -камере Omega 500 (США) в покое и в условиях фармакологической пробы с аденозином.

Определение циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов, ауто AT к КЛ, цитокинов в сыворотке крови осуществлялось по стандартным методикам.

Статистическая обработка результатов выполнена с использованием компьютерной статистической программы Statistica® for Windows v. 6.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Оценка антигипертензивной и антиишемической эффективности блокатора АТгрецепторов ангиотензина II зпросартана малеата и Pi-адреноблокатора метопролола сукцината у больных с ишемической дисфункцией сердца, ассоциированной с артериальной гипертензией

Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, явилась оценка антиишемической и антигипертензивной эффективности, безопасности терапии эпросартаном малеатом и метопрололом сукцинатом, а также влияние таковых на показатели внутрисердечной гемодинамики, физической толерантности и качество жизни при 8-недельной курсовой терапии больных ИБС, ассоциированной с АГ 1-2 степени с признаками диастолической ХСН II-III ФК.

В IA подгруппе 17 пациентам назначался эпросартана малеат, к концу 8-недельного наблюдения средняя доза препарата составила 512± 38,9 мг/сут в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5-25 мг/сут. Проведенная терапия

показала хорошую переносимость препарата: в течение 8 недель ни один пациент не выбыл из исследования.

Антиангинальный эффект эпросартана проявился уменьшением недельной частоты стенокардии на 7,3% (р=0,05) и снижением потребности в нитроглицерине на 11,1% (р=0,05). Дистанция ходьбы при проведении 6-минутного теста возросла на 6,6% (р=0,02), физическая толерантность достоверно увеличилась на 11,7% (р=0,001). Этому сопутствовало улучшение качества жизни на 34,9% (р=0,0004).

Устойчивый гипотензивный эффект регистрировался через 2-3 недели регулярного лечения эпросартаном. Среднее значение снижения дневного АД для САД составило 8,3% (р=0,0002), для ДАД - 10% (р=0,0003) (табл. 2).

Таблица 2

Динамика показателей СМАД на фоне 8-недельной терапии эпросартаном в дозе 512±38,9 мг/сут (1У1±т)_ __

Показатель Исходно (Я-17) Курс (п=17) Д, % Р

САД, ср. ян., мм рт. ст. 144,2±2,1 132,(Щ,2 -8,3 0,0002

ДАД, ср. дн., мм рт. ст. 9Ш,4 81,9±1,6 -10 0,0003

САД, ср. ночь, мм рт. ст. 129,6±2,8 120,1±2,1 -14,9 0,0005

ДАД, ср. ночь, мм рт. ст. 78,1 ±1,9 73,8±1,6 -16 0,002

ИВ САД, дн, % 59,5±6,2 36,1±б,6 -39,2 0,0009

ИВ ДАД, дн, % 50±7,3 29,8±6,0 -40 0,004

ИВ САД, ночь, % 62,4±7,3 34,6±8,1 -44,5 0,0007

ИВ ДАД, ночь, % 56,1±7,7 34,4±7,4 -38,7 0,005

ВСАД, дн, мм рт. ст. 12,3±0,8 10,1±0,8 -17,8 0,004

ВДАД, дн, мм рт. ст. 9,8±0,7 8,2±0,6 -16,3 0,059

ВСАД, ночь, мм рт. ст. 11,6±0,8 9,7±0,9 -16,4 0,006

ВДАД, ночь, мм рт. ст. 9,4±0,7 8,3±0,8 -11,7 0,003

Ср. пульсовое АД, мм рт. ст. 53,1 ±2,6 45,3±2,2 -14,6 0,0002

СИ САД, % 10,5±1,2 10,4±0,8 +0,6 0,81

СИ ДАД, % 11,6±0,9 11,6±1,3 0 0,97

ВУП САД, мм рт. ст. 38,5±3,2 34,Ш,7 -11,4 0,08

ВУП ДАД, мм рт. ст. 32,0±3,7 27,6±4,3 -13,8 0,01

СУП САД, мм рт. ст./ч 6,8±4,9 15,5±11,9 +127,9 0,89

СУП ДАД, мм рт. ст./ч 2,9±9,4 7,8±4,7 +168,9 0,69

Среднее значение снижения ночного АД для САД равнялось 14,9% (р=0,0005), для ДАД - 16% (р=0,002), и таким образом достигало оптимального ночного АД (<120/75). Индекс времени гипертензии (ИВ) в дневные часы существенно снизился для САД на 39,2% (р=0,0009), для ДАД на 40% (р=0,004), приблизившись к нормальным значениям (<25%). Ночной ИВ имел аналогичную тенденцию, явно снизившись для САД на 44,5% (р=0,0007), для ДАД на 38,7% (р=0,005), отражая снижение нагрузки на органы-мишени АГ.

Вариабельность АД исходно не превышала нормальные значения, в динамике происходило снижение данного параметра в дневные часы значимое

для САД - на 17,8% (р=0,004) и недостоверное для ДАД - на 16,3% (р=0,06). В ночные часы динамика вариабельности АД имела схожую тенденцию: для САД снизилась на 16,4% (р=0,00б), для ДАД - на 11,7% (р=0,003).

Исходные величина и скорость утреннего подъема АД у обследованных пациентов являлись физиологическими и не превышали нормальных значений. В динамике данные показатели не претерпели статистически значимых отклонений.

Терапия эпросартаном сопровождалась нормализацией суточного профиля АД. Количество пациентов с оптимальным суточным профилем САД ("dipper") увеличилось на 23,5% (с 7 до 11 пациентов) и было связано с переходом 3-х больных категории "non-dipper" и 1 больного "over-dipper" в категорию "dipper". Недостаточное снижение ДАД ("non-dipper"), исходно регистрировавшееся у 9 (52,9%) пациентов, по окончании терапии эпросартаном выявлено в 6 (35,3%) случаях, уменьшившись тем самым на 17,6%. Оба пациента с чрезмерным ночным снижением АД по ДАД ("over-dipper") перешли в категорию "dipper". В целом, имевшее место после курсового лечения эпросартаном улучшение суточного профиля АД, происходило за счет уменьшения количества больных "non-dipper".

Дополнительное преимущество курсовой терапии эпросартаном проявилось в значимом уменьшении среднего пульсового АД на 14,9% (р<0,001) (с 53,1 ±2,6 до 45,2±2,1 мм рт. ст.).

Через 8 недель проспективного наблюдения, по данным УЗИ, ряд показателей внутрисердечной гемодинамики статистически достоверно улучшился, характеризуя динамику систолической и диастолической функции ЛЖ: уменьшились КДР, КСР, ВИР, увеличилось Е/А. Так, КДР, отражающий динамику процессов ремоделирования сердца, снизился на 3,6% (р=0,004), КСР - на 5,9% (р=0,0006), при этом исходно находившаяся в пределах нормы ФВ ЛЖ не претерпела значимых отклонений. Улучшение показателей трансмитрального потока проявилось в достоверном сокращении времени изоволюметрического расслабления (ВИР) на 13,9% (р=0,0002), времени замедления кровотока (ТДЕК) на 12,6% (р=0,01) и в увеличении отношения Е/А на 10,3% (р=0,001) за счет снижения кровотока во время предсердной систолы, отражая положительную динамику функции ЛЖ.

В 1В подгруппе 16 пациентам назначался метопролола сукцинат, к концу 8 недели проспективного наблюдения средняя доза препарата составила 64+7,2 мг/сут. Отдельные пациенты при хорошей переносимости препарата принимали дозы в 100-150 мг/сут в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5-25 мг/сут. Проведенная терапия показала хорошую переносимость препарата: за 8 недель ни один пациент не выбыл из исследования, в 1 случае отмечено развитие AV-блокады 1 степени, не потребовавшее отмены препарата.

Отмечен выраженный антиангинальный эффект проводимой терапии, проявившийся достоверным уменьшением недельной частоты стенокардии на 35,1% (р=0,005) и снижением на 46,8% (р=0,003) потребности в нитроглицерине. Физическая толерантность достоверно возросла на 19,8%

(р=0,001), дистанция ходьбы имела тенденцию к возрастанию на 3,3% (р=0,06), качество жизни пациентов улучшилось на 20,7% (р=0,0006).

Устойчивый гипотензивный эффект регистрировался через 5-10 суток регулярного лечения метопрололом. Снижение среднего САД днем составило 11,2% (р=0,001), снижение среднего ДАД днем равнялось 9,6% (р=0,005), ЧСС снизилась на 13,5% (р<0,005) (табл. 3).

Среднее значение снижения ночного АД для САД оказалось незначимым - всего 3,6% (р=0,11), для ДАД - 3,4% (р=0,17). Следовательно, препарат имел недостаточную эффективность для коррекции ночной гипертензии, ие обеспечивая целевой уровень ночного АД, в связи с чем требовалась комбинированная антигипертензивная терапия.

Таблица 3

Динамика показателей СМАД на фоне 8-недельной терапии метопрололом в дозе 64 ± 7,2 мг/сут (М±ш)___

Показатель Исходно (п=16) Курс (п=16) Д,% Р

САД, ср. дн., мм рт. ст. 151,8*4,0 134,0+2,0 -11,2 0,001

ДАД, ср. дн., мм рт. ст. 95,7±3,3 86,5+1,9 -9,6 0,005

САД, ср. ночь, мм рт. ст. 138,9i4,5 133,8+4,8 -3,6 0,11

ДАД, ср. ночь, мм рт. ст. 86,0±3,4 83,0+3,2 -3,4 0,17

ИВ САД, дн, % 70,1±8,7 45,8+7,1 -34,7 0,003

ИВ ДАД, дн, % 57,7±10,2 44,3+6,5 -23,2 0,054

ИВ САД, ночь, % 90,5±5,4 62,3+4,8 -31,2 0,003

ИВ ДАД, ночь, % 78,3±8,6 43,8+3,9 -44,1 0,01

ВСАД, дн, мм рт. ст. 14,2±1,3 14,5±1,5 +2,1 0,87

ВДАД, дн, мм рт. ст. 10,5±1,1 10,5+1,5 - 0,34

ВСАД, ночь, мм рт. ст. П,0±1,2 11,5+1,3 +4,5 0,5

ВДАД, ночь, мм рт. ст. 8,5±0,8 9,7±1,5 +14,1 0,4

Ср. пульсовое АД, мм рт. ст. 55,0+2,9 51,1+2,6 -7,1 0,9

СИ САД, % 10,5±2,8 9,6+1,2 -8,7 0,22

СИ ДАД, % 8,7±1,2 9,8±1,6 +12,3 0,87

ВУП САД, мм рт. ст. 38,3 ±4,6 40,7+5,5 -6,2 0,4

ВУП ДАД, мм рт. ст. 25,5+2,1 18,1+5,4 -29,0 0,3

СУП САД, мм рт. ст./ч 13,2±5,6 11,0±1,3 -16,6 0,07

СУП ДАД, мм рт. ст./ч 1,4±4,1 2,7±2,2 -92,0 0,05

Индекс времени гипертензии (ИВ) в дневные часы существенно снизился для САД на 34,7% (р=0,003), для ДАД - на 23,2% (р=0,05), обеспечивая более оптимальные значения системной гемодинамики. Ночной ИВ имел аналогичную тенденцию: так же явно достигалось снижение для САД - на 31,2% (р=0,003), для ДАД - на 44,1% (р=0,01), отражая снижение нагрузки на органы-мишени АГ. Вариабельность АД исходно не превышала нормальные значения, в динамике отмечены незначимые отклонения данного показателя в дневные и ночные часы.

По показателю среднего пульсового АД на терапии метопрололом не получено значимых изменений, хотя регистрировалась тенденция к снижению

исходно повышенного пульсового АД на 7,1% (р=0,9) (с 55,0±2,9 до 51,1±2,6 мм рт. ст.).

Исходные величина и скорость утреннего подъема АД у обследованных пациентов являлись физиологическими и не превышали нормальных значений. В динамике данные показатели не претерпели статистически значимых отклонений.

Терапия метопрололом сукцинатом сопровождалась изменениями нарушенного суточного профиля АД. Количество пациентов с оптимальным суточным профилем САД ("dipper") увеличилось на 18,7% с 7 до 10 пациентов, что связано с переходом 2-х больных категории "non-dipper" и 1 больного "over-dipper" в данную категорию. Недостаточное снижение ДАД ("non-dipper") исходно регистрировавшееся у 9 (56,3%) человек, по окончании терапии диагностировано у 5 (31,3%) больных, уменьшившись тем самым на 25%, произошел переход 1 пациента в категорию с чрезмерным ночным снижением АД по ДАД ("over-dipper"). В целом, имевшее место после курсового лечения метопрололом улучшение суточного профиля АД, происходило за счет уменьшения количества больных категории "non-dipper".

Через 8 недель проспективного наблюдения по данным УЗИ статистически достоверно улучшились показатели, характеризовавшие систолическую и диастолическую функции ЛЖ. КДР снизился на 2,6% (р=0,03), размеры ЛП уменьшились на 5,4% (р=0,005). При этом исходно находившаяся в пределах нормы ФВ ЛЖ, не претерпела значимых отклонений, что подтверждало отсутствие кардиодепрессивного эффекта препарата. Улучшение показателей трансмитрального потока проявилось в достоверном сокращении времени замедления кровотока (ТДЕК) на 11,8% (р=0,01), увеличении отношения Е/А на 8,8% (р=0,02) за счет снижения кровотока во время предсердной систолы.

2. Кардиопротективные и метаболические эффекты суперселективного Pi-адреноблокатора небиволола у больных ИБС, ассоциированной с АГ и СД 2 типа

Задачей исследования данного раздела работы явилось изучение антиишемической, гемодинамической и метаболической эффективности р|-адреноблокатора третьего поколения с дополнительными эндотелиальными NO-модулирующими свойствами небиволола у больных с постинфарктным кардиосклерозом, ассоциированным с АГ и СД типа 2.

Обследовано 53 больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, сочетавшейся с АГ и СД 2 типа. Согласно дизайну исследования пациенты разделены на 2 подгруппы: 2А - с инсулинорезистентностью (п=22) и 2В (п=31) - без инсулинорезистентности.

Для решения поставленной задачи пациенты обеих подгрупп в течение 8 недель получали небиволол в дозе 1,25-5 мг/сут (в среднем 3,9±0,6 мг/сут). Все включенные в исследование больные успешно его завершили. Переносимость небиволола оказалась хорошей, случаев отмены препарата не

было. У двух пациентов на фоне терапии отмечалась брадикардия до 50-55 уд. в мин, что не сопровождалось ухудшением самочувствия.

Антиангинальный эффект небиволола проявился в 2А подгруппе уменьшением тяжести и суточной частоты стенокардии на 54,7% (р<0,001) и сокращением потребности в нитроглицерине на 59,8% (р<0,001). В 2В подгруппе регресс клинических симптомов коронарной недостаточности к концу наблюдения проявился в большей степени: частота стенокардии уменьшилась на 63,4% (р<0,01), потребность в нитроглицерине снизилась на 61,6%. Дистанция ходьбы по данным 6-минутного теста возросла на 11,6% (р<0,001) в 2А подгруппе и на 11% (р<0,001) - в 2В подгруппе. Этому сопутствовало увеличение физической толерантности по данным велоэргометрии: на 36,2% (р<0,05) в 2А подгруппе и на 25,2% (р<0,001) - в 2В подгруппе. Качество жизни пациентов к концу 8-недельного курса терапии улучшилось на 25% (р<0,001) в 2А подгруппе и на 23% (р<0,001) - в 2В подгруппе.

У всех пациентов через 1-1,5 недели от начала терапии небивололом происходило устойчивое снижение САД, ДАД и ЧСС в состоянии покоя. Через 8 недель лечения САД снизилось на 22,2%, ДАД - на 18,1%, ЧСС - на 18,5% (р<0,001) - в 2А подгруппе и на 20,5%, 19,7% и 13,8% (р<0,001) соответственно - в 2В подгруппе.

По данным УЗИ, в обеих подгруппах достоверно возросла ФВ ЛЖ: на 5,9% (р<0,05) - в 2А подгруппе и на 5% (р<0,001) - в 2В подгруппе. КДР снизился на 5,6% (р<0,01) в 2А подгруппе и на 7,6 (р<0,001) - в 2В подгруппе. КСР в 2А подгруппе достоверно (р<0,05) уменьшился на 5,7%, в то время как в 2В подгруппе имелась лишь тенденция к уменьшению данного показателя на 4,8% (р>0,05). Масса миокарда ЛЖ, которая исходно была большей в 2А подгруппе, уменьшилась на 3,6% (р<0,05), в 2В подгруппе - снизилась на 12,5% (р<0,001). Аналогичную динамику имел ИММ ЛЖ.

Таким образом, полученные данные позволили сделать заключение об уменьшении степени коронарной недостаточности у пациентов с метаболическими нарушениями на фоне 8-недельной курсовой терапии небивололом, что сопровождалось уменьшением систолической дисфункции ЛЖ, и вследствие этого явным улучшением качества жизни на 25-23%.

Прием небиволола не сопровождался ухудшением компенсации липидного и углеводного обмена (табл. 4) В 2А подгруппе отмечена тенденция (р>0,05) к снижению исходно повышенных показателей ТГ, ИА, не превышавшая 6%: ТГ снизились на 5,3%, И А на 4,3%. Недостоверно (р>0,05) увеличился уровень ОХС - на 1% и снизился уровень ХС-ЛПВП на 2,5%. В 2В подгруппе выявлена достоверная положительная динамика по влиянию препарата на уровень общего холестерина, который уменьшился на 8,7% (р<0,05). Другие показатели липидного спектра имели тенденцию (р>0,05) к снижению: ТГ на 8,3%, ХС-ЛПНП - на 1,5%, ХС-ЛПВП - на 1,5%.

При оценке углеводного обмена в 2А подгруппе достоверная динамика показателей отсутствовала. Отмечена тенденция к уменьшению гликемии натощак на 2,2% (р>0,05), гиперинсулинемии на 18,4%, индекса

инсулинорезистентности на 11,9%, уровня гликозилированного гемоглобина на 6,6% (р>0,05). Показатель С-пептида недостоверно увеличился на 17,2%.

Таблица 4

Динамика показатели липидного спектра крови и углеводного обмена у обследованных больных после курсовой терапии небивололом в дозе 3,9*0,6 мг/сут (М*т)____

Показатель Подгруппа 2А Гп=22) Подгруппа 2В . (п=31)

исходно курс д,% Исходно Курс д,%

ОХС, ммоль/л 5,6±0,3 5,7±0,2 1 6,3*0,2 5,7*0,2* -8,7

ТГ, ммоль/л 2,5*03 2,4*0,2 -5,3 2,5*0,2 2,3*0,3 -8,3

ХС-ЛПНП, ммоль/л 4,1 ±0,2 4,1±0,2 -0,1 3,7±0,3 3,7*0,2 -1,5

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,0±0,1 0,940,03 -2,5 1,0*0,1 1*0,02 -1,5

ИА, у.е. 4,4*0,6 4,2±0,4 -4,3 4,3*0,3 4,3*0,3 -0,2

Гликемия натощак, ммоль/л 7,1*0,5 6,9±0,5 -2,2 7,1*0,4 6,5*0,3 -7,6

Инсулин, мкед/мл 13,3±2,3 10,9*2,5 -18,4 9,7*1,7 8*1,1 -12,9

НОМА, усл. ед. 3,9*0,6 3,4*0,9 -11,9 1,9*0,2 1,8*0,2 -0,8

НЪ А и, % 9,8±0,5 9,2±0,4 -6,6 9,6*0,5 8,7*0,3 ** -10,1

С-пептид, нг/мл 1,4±0,3 1,6*0,3 17,2 1,1*0,2 1,6*0,3 40,7

В 2В подгруппе показатели углеводного обмена изменялись подобно 2А подгруппе. Отмечена тенденция к снижению гликемии натощак на 7,6% (р>0,05), уровня инсулина в крови на 12,9%, индекса инсулинорезистентности на 0,8%. Уровень гликозилированного гемоглобина достоверно (в отличие от 2А подгруппы) уменьшился на 10,1% (р<0,01), отражая более адекватную коррекцию СД, несмотря на отсутствие увеличения дозы гипогликемических препаратов. Показатель С-пептида недостоверно увеличился на 40,7% (р>0,05).

Следовательно, у пациентов ИБС с постинфарктным кардиосклерозом, ассоциированным с СД 2 типа 8-недельная курсовая терапия небивололом в средней дозе 3,9±0,6 мг/сут оказалась метаболически нейтральной, не усугубляла атерогенной дислипидемии и показателей углеводного обмена. В подгруппе пациентов без инсулинорезистентности достоверно снижался уровень общего холестерина на 8,7% (р<0,05) и уровень гликозилированного гемоглобина на 10,1%(р<0,01).

3. Кардиопротекггивные, метаболические и иммуномодулирующие эффекты блокатора АТгрецепторов ангиотензина II лозартана у больных ИБС на фоне АГ и нарушений углеводного обмена

Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, явилось изучение кардиопротективных, метаболических и иммуномодулирующих влияний длительной (6 мес.) терапии лозартаном (козаар, фирмы МЭИ, США) у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом, ассоциированным с нарушениями углеводного обмена.

Обследовано 46 пациентов с постинфарктной диастолической дисфункцией ЛЖ на фоне АГ 1-2 ст. и нарушений углеводного обмена. У 85% пациентов обеих подгрупп комбинированная терапия фиксированными дозами лозартана с индапамидом в дозе 50/1,5 мг/сут обеспечивала через 4 недели хороший антигипертензивный эффект.

Через 6 месяцев курсового лечения с использованием АРА лозартана в ЗА подгруппе произошло снижение САД на 16,6% (р<0,05), ДАД на 14,9% (р<0,05); в ЗВ подгруппе - снижение САД составило 14,6%, снижение ДАД -11,8%. Этому сопутствовала положительная динамика показателей внутрисердечной гемодинамики, в частности, КДР ЛЖ уменьшился в ЗА подгруппе на 7,4% (р<0,05), в ЗВ подгруппе - на 9,1%, КСО ЛЖ сократился в ЗА подгруппе на 4,8% (р<0,01), в ЗВ подгруппе - на 3,2% (р<0,01). Толщина ЗС ЛЖ в ЗА подгруппе уменьшилась на 7,1% (р<0,05), в ЗВ подгруппе - на 13,3%. Индекс массы миокарда ЛЖ имел тенденцию к снижению на 3,1% (р>0,05) в ЗА подгруппе и на 4,2% в ЗВ подгруппе. Показатели диастолы ЛЖ нормализовались в обеих подгруппах: отношение E/A в ЗА подгруппе достоверно возросло на 22,2% (р<0,05) (с 0,9 до 1,1 у.е.), в ЗВ подгруппе - на 33,3% (с 0,9 до 1,2 у.е.). ВИР сократилось в обеих подгруппах: на 2% (р<0,05) - в ЗА подгруппе и на 5% - в ЗВ подгруппе. Таким образом, положительная динамика диастолической функции ЛЖ зафиксирована в обеих изучаемых подгруппах.

Антиангинальный эффект лозартана проявился уменьшением (р<0,05) недельной частоты и тяжести стенокардии со снижением потребности в НТГ соответственно на 40% - в ЗА подгруппе и на 30% - в ЗВ подгруппе. Физическая толерантность по данным ВЭМ возросла в ЗА подгруппе на 15% (р<0,05), в ЗВ подгруппе - на 14%, прирост дистанции ходьбы по данным 6-минутного теста составил 32% (р<0,05) в ЗА подгруппе и 31,6% в ЗВ подгруппе.

Оценка показателей липидного спектра крови и углеводного обмена через 6 месяцев курсовой терапии лозартаном в дозе 50 мг/сут выявила положительные метаболические изменения (табл. 5). В обеих подгруппах достоверно (р<0,05) возросли показатели антиатерогенного ХС-ЛПВП, достигшие нормальных значений: в ЗА подгруппе - на 22,2%, в ЗВ подгруппе -на 25%. Эти изменения сопровождались снижением ИА - на 24% и 30% в соответствующих подгруппах. Кроме того, у больных с СД обнаружен достоверный (р<0,05) регресс гипертриглицеридемии на 20,8% и уровня ХС-ЛПНП - на 16,7%.

Показатели углеводного обмена не претерпели значимой динамики. В подгруппе ЗА отмечена тенденция к снижению гликемии натощак на 5,4% (р>0,05), уровня постпрандиальной гликемии на 2,8%, гликозилированного гемоглобина на 3,4%.

В подгруппе ЗВ показатели углеводного обмена изменялись подобным образом. Отмечена тенденция к снижению гликемии натощак на 8,7% (р>0,05), уровня постпрандиальной гликемии на 8,1%, гликозилированного гемоглобина на 2,5%.

Таблица 5

Влияние 6-месячной курсовой терапии лозартаном в дозе 50 мг/сут на показатели липидного спектра крови и углеводного обмена (М±т)_

Показатель Подгруппа ЗА ИБС+НТГ (п=22) Подгруппа ЗВ ИБС+СД I (п-24)

исходно курс Д,% исходно курс Д,%

ОХС, ммоль/л 5,6±0,3 5,3±0,3 -5,4 6,1±0,3 5,6±0,3 -8,2

ТГ, ммоль/л 2,1 ±0,3 1,9±0,1 -9,5 2,4±0,1 1,9±0,1* -20,8

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,3±0,3 3,0±0,3 -9,1 3,6±0,3 3,0±0,2* -16,7

ХС-ЛПВП, ммоль/л 0,9±0,1 1,1±0,1* 22,2 0,8±0,1 1,0±0,3* 25

ИА, у.е. 5,0 3,8* -24 6,6 4,6* -30

Гликемия базальная, ммоль/л 5,6±0,3 5,3±0,3 -5,4 6,9±0,3 6,3±0,3 -8,7

Гликемия посптрандиалъная, ммоль/л 7,2±0,3 7,0±0,3 -2,8 8,6±0,6 7,9±0,б -8,1

HbAic, % 5,9±0,3 5,7±0,5 -3,4 8,1±0,7 7,9±0,6 -2,5

Следовательно, у пациентов с СД типа 2 лозартан, использованный в дозе 50 мг/сут в процессе курсовой 6-месячной терапии, достоверно (р<0,05) улучшал нарушенные показатели липидного профиля крови, снижая ТГ на 20,8%, ХС-ЛПНП на 16,7%, И А на 30% и повышая уровень ХС-ЛПВП на 25%; не влиял на показатели углеводного обмена.

Таблица 6

Динамика сывороточных иммуноглобулинов, ЦИК и АТ к КЛ на фоне

Показатель Группа контроля (п=20) Подгруппа ЗА ИБС+НТГ (п=22) Подгруппа ЗВ ИБС+СД _ _ (п=24)

исходно курс Д,% исходно курс Д,%

Ig А, г/л 2,0*0,5 4,2±0,5** 4,0±0,3 -4,8 5,7±0,4** 4,4±0,2" -12,2

igM, г/л 2,0±0,5 1,0±0,1* 1Д±0,1° 20 2,0±0,2 1,6±0,1 -10

IgG, г/л П,0±3,0 14,5±1,5 15,0+1,6" 3,4 15,0±2,0* 12,0±1,0" -20

ЦИК,у.е. 35±5,0 54±6,0** 46±6,5* -7,4 56±4,1** 50,0±5,0" -10,7

АТ к КЛ, МЕ/мл 0 28±3,0 *** 21 ±2,4 т -25 40±4,0*** 35±3,5 и -12,5

Через 6 месяцев терапии лозартаном в ЗА подгруппе отмечено достоверное снижение большинства исследованных показателей иммунитета (табл. 6). Уровень ^ - уменьшился на 3,4%, ЦИК - на 7,4%, АТ к КЛ - на 25%(р<0,01).

В ЗВ подгруппе у больных с СД уровень ^А снизился на 12,2% (р<0,05), уменьшился на 20% (р<0,01), ЦИК - на 10,7% и АТ к КЛ - на 12,5%. Вместе с тем, по своим индивидуальным и средним значениям ^А, ^С, ЦИК и АТ к КЛ в обеих подгруппах оставались повышенными.

Следовательно, блокатор АТгрецепторов АН лозартан в дозе 50 мг/сут способен обеспечивать умеренное иммуносупрессивное влияние.

Длительная терапия лозартаном сопровождалась ограниченным регрессом избыточной активации провоспалительных цитокинов.

В ЗА подгруппе у пациентов ИБС, отягощенной нарушенной толерантностью к глюкозе, исходно повышенный уровень ИЛ-1а достоверно уменьшился на 5,7% (р<0,05), ИЛ-6 - на 10%, ФНО-а - на 19,4% (р<0,01) (табл. 7).

У больных ЗВ подгруппы при сочетании ИБС с СД повышенный уровень ИЛ-1а достоверно уменьшился на 6,1% (р<0,05), ИЛ-6 - на 6,7%, ФНО-а - на 9,8% (р<0,01).

Таблица 7

Динамика экспрессии провоспалительных цитокинов в крови на фоне 6-месячной терапии лозартаном в дозе 50 мг/сут (М±ш)_

Показатель Группа контроля (п=20) ЗА подгруппа fa-22) ЗВ подгруппа (п=24)

исходно через 6 мес Д% исходно через 6 мес Д%

ИЛ-1а, пкг/мл 35±1,5 53±3,0* 50±4,0" -5,7 70±8,0** 65,7±6,7* -6,1

ИЛ-2, пкг/мл 30±1,2 77±4,0*" 74±3,4 -3,9 87±3,0*** 84±2,0 -3,4

ИЛ-6, пкг/мл 31±3,2 40±3,6* 36±2,0" -10 45±3,4* 42±3,0" -6,7

ИЛ-8, пкг/мл 31 ±0,8 37±1,0 35±2,0 -5,4 46±4,6* 43,7±3,4 -5

ФНО- а, пкг/мл 10,2±3,4 18,б±0,8* 15±2,0" -19,4 25,5±3,0** 23±2,5" -9,8

4. Кардиопротективные влияния блокатора митохондриального р-окисления свободных жирных кислот триметазидина у больных с постинфарктной дисфункцией сердца

Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, явилось изучение антиишемической эффективности и влияния на перфузию миокарда 4-недельной курсовой терапии митохондриальным блокатором Р-окисления СЖК триметазидином у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН.

Обследовано 47 пациентов мужского пола, перенесших ИМ давностью 6 мес. и более. Для обеспечения эффективной вторичной антиишемической профилактики всем пациентам назначался триметазидин (предуктап) в суточной дозе 60 мг/сут. Проведенная 4-недельная курсовая терапия триметазидином показала хорошую переносимость препарата: ни один пациент не выбыл из исследования.

Антиишемический эффект триметазидина проявился достоверным (р<0,05-0,001) уменьшением недельной частоты стенокардии на 91,3% в 4А подгруппе и на 71% - в 4В подгруппе (табл. 8). Сокращение потребности в НТГ в 4А подфуппе составило 91,3%, в 4В подгруппе - 71% (р<0,001). Дистанция ходьбы возросла (р<0,001) в обеих подгруппах: на 22,8% - в 4А и на 27,5% - в 4В подгруппе. Продолжительность нагрузки в 4А подгруппе увеличилась на 43,8% (р<0,001), в 4В подгруппе - на 77,6%. Физическая толерантность по данным велоэргометрии повысилась на 45,1% (р<0,001) и 75,2% - соответственно по подгруппам. Этому сопутствовало улучшение (р<0,001) качества жизни на 20,1% и 14,1% соответственно по подгруппам.

ФВ ЛЖ увеличилась в 4А подгруппе - на 8,3% (р<0,05), в 4В подгруппе - на 11%.

Таким образом, на фоне комбинированной 4-недельной курсовой терапии с применением метаболического цитопротектора триметазидина, выраженная динамика коронарной недостаточности и физической толерантности регистрировалась в обеих исследуемых подгруппах.

Таблица 8

Влияние 4-недельной терапии триметазидином в дозе 60 мг/сут на симптомы ХСН и качество жизни у больных, перенесших ИМ (М4т)

Показатель Подгруппа 4А Подгруппа 4В

исходно Курс Д,% исходно курс Л.%

Частота ангинозных приступов в неделю 3,9*1,5 0,3±0,2 * 91,3 9,5±1,8 2,8±0,8 71

Потребность в НТГ, таб. в неделю 1,7±0,6 0,2±0,1 * 91,3 9,7±2,0 2,8±0,8 *»# 71

Ь, м 465,1±15,9 571,0±22,8 »»* 22,8 399,5±25,8 509,5421,8 »*♦ 27,5

ФВ ЛЖ, % 53,2±1,5 57,б±1,3 * 8,3 49,7±2,9 55,2±1,8 * 11

Пороговая мощность ВЭМ нагрузки, Вт 84,0±5,6 121,9±5,7 *** 45,1 37,6±2,3 65,945,3 *** 75,2

Продолжительность пороговой ВЭМ нагрузки, мин 16,9±1,0 24,4±1,1 »»* 43,8 7,6±0,5 13,5±1,1 *** 77,6

САД, мм рт. ст. 119,942,3 117,642,6 -1,8 129±3,0 128,142,6 -2,1

ДАД, мм рт. ст. 77,3±2,0 76,4±1,9 -1.1 82,1 ±1,8 79,542,3 -3,2

АД ср., мм рт. ст. 91,5±1,9 90,2±2,0 -1,5 97,842,0 95,742,2 -2,1

ЧСС в мин 72,7±1,8 72,8±1,9 0,1 74,0±2,0 71,941,7 -2,7

ДП, усл. ед. 87,1 ±2,7 85,8±3,1 -1,5 95,142,7 94,243,3 -0,9

Качество жизни, баллы 30,2±3,3 24,1±3,0 20,1 45,6±3,7 39,243,6 *** 14,1

Исходно размеры дефектов перфузии, выявленные при проведении пробы с аденозином, в 4А подгруппе составили в среднем 21,0±2,2%. При этом стабильные дефекты перфузии (выявленные в покое) в среднем соответствовали 9,9±2,6%, а преходящие дефекты перфузии равнялись 11,1±2,0%. В 4В подгруппе размеры дефектов перфузии миокарда при нагрузке аденозином были на 15,7% больше, чем в 4А подгруппе, составив в среднем 24,3±2,6%. В этой подгруппе стабильные дефекты перфузии в покое, характеризовавшие рубцовые поля, были больше на 36,4%, чем в 4А подгруппе - 13,5±2,8%, а преходящие дефекты перфузии ЛЖ, обусловленные гибернированным миокардом, составили 10,8±2,3% (т.е. близкие к 4А подгруппе значения).

После 4-недельной курсовой терапии триметазидином в дозе 60 мг/сут ишемические дефекты перфузии миокарда при использовании пробы с АТФ по данным ОЭКТ миокарда с "тТс-МИБИ уменьшились в 4А подгруппе - на 39,4% (р<0,05), в 4В подгруппе - на 37,8%. Стабильные дефекты перфузии

миокарда, отражавшие необратимые постинфарктные изменения, существенно не изменились и составили в 4А подгруппе - 9,2±2,4%, в 4В подгруппе -12,2±2,3%.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о явной антиишемической эффективности и безопасности 4-недельной курсовой терапии с использованием блокатора ß-окисления СЖК триметазидина в дозе 60 мг/сут, а также об улучшении качества жизни и перфузии гибернированного миокарда у больных с ишемической дисфункцией ЛЖ с симптомами умеренно выраженной (II-III ФК по NYHA) сердечной недостаточности. Препарат повышал физическую толерантность при более низких исходных значениях ТФН (на 75,2% при средней ТФН 37,б±2,3 Вт в сравнении с 45,1% - при средней ТФН 84,0±5,6 Вт).

Выводы

1. Курсовая 8-недельная терапия блокатором ATi-рецепторов АН эпросартаном малеатом в средней дозе 512±38,9 мг/сут и ßi-адреноблокатором с замедленным высвобождением метопрололом сукцинатом в средней дозе 64±7,2 мг/сут обеспечивают сравнимый антигипертензивный эффект с оптимизацией суточного профиля АД, уменьшением индекса времени гипертензии с улучшением показателей трансмитрапьного потока и приростом E/A на 10,3% и 8,8% соответственно у больных ИБС со стенокардией II-III ФК, ассоциированной с АГ 1-2 ст. При использовании эпросартана регистрируется эффективное снижение АД в дневное и ночное время, снижение среднего пульсового давления на 14,9% (р<0,001) без усугубления коронарной недостаточности.

2. Курсовая 8-недельная терапия суперселективным ßi-адреноблокатором с NO-модулирующими свойствами небивололом в средней дозе 3,9±0,6 мг/сут больных ИБС, ассоциированной с СД 2 типа, отягощенных ХСН, обеспечивает кардиопротективное действие и вторичную профилактику коронарной и сердечной недостаточности, не усугубляя исходно имеющихся расстройств углеводного и липидного обменов.

3. Курсовая 6-месячная терапия лозартаном в комбинации с индапамидом в дозе 50/1,5 мг/сут больных с постинфартной диастолической ХСН на фоне СД типа 2 улучшает качество жизни, эффективно контролирует АГ, нормализует диастолическую дисфункцию ЛЖ, повышает ТФН на 14-15%, улучшая липидный спектр крови. Этому сопутствует явное снижение исходно повышенных показателей иммунного воспаления в сыворотке крови, в частности, ИЛ-6, ФНО-а, ЦИК, AT к КЛ, IgA.

4. Антиишемическая эффективность 4-недельной курсовой терапии блокатором ß-окисления СЖК триметазидином в дозе 60 мг/сут наиболее отчетливо проявляется у пациентов с симптомами умеренной ХСН И-Ш ФК по NYHA с низкими показателями физической толерантности (в пределах 37,6±2,3 Вт), приводя к приросту ТФН на 75,2% (р<0,001), увеличению

продолжительности пороговой нагрузки на 77,6% (р<0,001), повышению ФВ на 11,6%.

Практические рекомендации

1. У больных с ишемической дисфункцией ЛЖ на фоне АГ и умеренной ХСН (II-III ФК по NYHA), целесообразно использование блокатора АТГ рецепторов АП эпросартана малеата в дозе 300-900 мг/сут для целевого достижения оптимального уровня АД и вторичной профилактики сердечной недостаточности.

2. У больных с постинфарктной диастолической ХСН на фоне метаболического синдрома эффективна и безопасна вторичная профилактика факторов риска, связанных с прогрессированием коронарной и сердечной недостаточности с использованием комбинации АРА лозартана с индапамидом в дозе 50/1,5 мг/сут и суперселективного ßi-адреноблокатора с NO-модулирующими свойствами небиволола в дозе 2,5-5,0 мг/сут.

3. У больных ИБС с клиническими проявлениями ХСН II-III ФК рационально использование блокатора ß-окисления СЖК триметазидина в дозе 60 мг/сут, направленное на повышение эффективности вторичной профилактики коронарной и сердечной недостаточности и улучшение качества жизни.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Влияние комбинированной терапии ингибитором АПФ квинаприлом и ß-адреноблокатором , карведилолом на постинфарктное ремоделирование и регресс хронической сердечной недостаточности // Тезисы докл. Первого съезда кардиологов сибирского федерального округа, Томск 8-9 июня 2005. - С. 131. (соавт. Тепляков А.Т., Нилогов В.Л., Лукинов A.B., Терентьева C.B., Левшин A.B.).

2. Отдаленные результаты коронарного шунтирования больных инсулиннезависимым сахарным диабетом: данные 3-летнего проспективного наблюдения // Тезисы Первого съезда кардиологов Сибирского федерального округа, Томск 8-9 июня 2005. - С. 82. (Соавт.: Терентьева C.B., Степачева Т.А., Кузнецова A.B.).

3. Антигипертензивная эффективность, кардиопротееторные и метаболические влияния селективного ßi-адреноблокатора небиволола у больных с сахарным диабетом // Материалы конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы», Томск 19-20 апреля 2006. - С. 89-90. (соавт. Тепляков А.Т., Сапожникова Т.Н., Степачева Т.А., Терентьева C.B., Кузнецова A.B., Торим Ю.Ю., Болотская Л.А, Вдовина Т.В., Пушникова Е.Ю., Маслов А.П.).

4. Эффективность применения блокатора АТ|-рецептора ангиотензина II эпросартана при артериальной гипертензии с сахарным диабетом // Материалы Регионарной научно-практической конференции с

международным участием «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии», Кемерово 23-25 сентября 2006. - С. 90. (соавт. Тепляков

A.Т., Кузнецова A.B., Сапожникова Т.Н., Вдовина Т.В., Болотская Л.А., Шилов С.Н., Пушникова Е.Ю., Франц М.В.).

5. Влияние си-, ß-адреноблокатора карведилола на вариабельность ритма сердца у больных ИБС с рецидивами стенокардии после стентирования // Тезисы докладов XIII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с симпозиумом «Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего Востока», Тюмень 2-3 ноября 2006. - С. 45-46. (соавт. Тепляков А.Т., Дьякова M.JI., Левшин A.B., Маслов А.П., Горюцкий

B.Н., Франц М.В., Пушникова Е.Ю.).

6. Оценка влияния а,-, ßr, Рг-адреноблокады карведилолом на вариабельность ритма сердца у больных ИБС с рецидивами стенокардии после стентирования коронарных артерий // Материалы VII Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии», Москва 15-17 мая 2007, - С. 64. (соавт. Тепляков А.Т., Лукинов A.B., Левшин A.B., Горюцкий В.Н., Кузнецова A.B., Дьякова М.Л., Торим Ю.Ю.).

7. Вариабельность ритма сердца в качестве предиктора неблагоприятного течения ИБС у больных с рецидивами стенокардии после эндоваскулярного вмешательства. Тезисы VIII конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», Томск 17-18 мая 2007. - С. 38-39. (соавт. Левшин A.B., Лукинов A.B., Горюцкий В.Н., Дьякова М.Л., Торим Ю.Ю.).

8. Влияние карведилола и небиволола на суточный профиль артериального давления и вариабельность сердечного ритма у больных с постинфарктным ремоделированием, хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипертонией // Материалы II съезда кардиологов Сибирского федерального округа, Томск 6-7 июня 2007. -

C. 131-132. (соавт. Тепляков А.Т., Кузнецова A.B., Лукинов A.B., Левшин A.B., Маслов А.П., Франц М.В.).

9. Эффективность блокатора АТ|-ангиотензиновых рецепторов эпросартана в комбинации с индапамидом для коррекции факторов риска у больных сахарным диабетом 2 типа // Сборник тезисов XIV Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии с III Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку», Тюмень 22-23 ноября 2007. - С. 208. (соавт. Тепляков А.Т., Кузнецова A.B., Пушникова Е.Ю., Франц М.В., Маслов А.П., Горюцкий В.Н.).

10. Новые пути лечения сердечной недостаточности Н Сборник тезисов XIV Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии с III Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку», Тюмень 22-23 ноября

2007. - С. 205-206. (соавт. Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Болотская Л.А, Вдовина Т.В., Пушникова Е.Ю., Маслов А.П., Франц М.В.).

11. Сравнительная оценка антигипертензивной и антиишемической эффективности эпросартана (теветена) и беталока-зок при артериальной гипертензии, ассоциированной с ишемической дисфункцией сердца // Сибирский медицинский журнал, 2008. - №4. - С. 11-15. (соавт. Тепляков А.Т., Лукинов A.B., Малеева М.А., Каботаева Т.М.).

12.Иммуномодулирующие, метаболические и кардиопротективные влияния блокатора АТгангиотензиновых рецепторов лозартана у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2-го типа // Терапевтический архив, 2009. - №3. - С. 62-69. (соавт. Тепляков А.Т., Маянская С.Д., Болотская Л.А., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Кузнецова A.B., Лукинов A.B., Франц М.В., Шилов С.Н.).

13. Кардиопротективные, гемодинамические эффекты блокатора АТГ рецепторов ангиотензина II лозартана у больных ИБС с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией // Материалы объединенного съезда кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа, Томск 28-30 мая 2009. - С. 57. (соавт. Тепляков А.Т., Лукинов A.B.).

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

АРА - антагонист рецепторов к ангиотензину II

AT к КЛ - антитела к кардиолипину

БАБ - ß-адреноблокатор

ВИР - время изоволюметрического расслабления ЛЖ ВЭМ - велоэргометрия

ДАД - диастолическое артериальное давление

E/A - показатель трансмитрального потока (Е - ранний диастолический

кровоток; А - кровоток во время предсердной систолы)

ЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ИА - индекс атерогенности

ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 - интерлейкины

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИММ ЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КДО- конечно-диастолический объем

КДР - конечно-диастолический размер

КЖ - качество жизни

КСО - конечно-систолический объем

КСР - конечно-систолический размер

КШ - коронарное шунтирование

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

МЖП - толщина межжелудочковой перегородки

МКШ - маммарокоронарное шунтирование ОХС - общий холестерин

ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография ПДП - преходящие дефекты перфузии радиофармпрепарата (РФП) СД - сахарный диабет

СДП - стабильные дефекты перфузии (РФП)

ТГ - триглицериды

ТДЕК - время замедления кровотока

ТФН - толерантность к физической нагрузке

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФК СН - функциональный класс стенокардии напряжения

ФНО-а - фактор некроза опухоли

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Ь - дистанция по тесту 6-минутной ходьбы

* - статистическая достоверность (р) изменений показателей в динамике: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001.

Тираж 100. Заказ №751. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел.: 53-30-18.