Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинические и метаболические эффекты бета-адреноблокаторов метопролола и небиволола у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом II типа

Р Г Б ОД

1 7 ИЮЛ 2003

На правах рукописи

АХМЕДОВА ОГУЛЬТАЧ ОРАЗГЕЛЬДЫЕВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ БЕТА-АДРЕНО-БЛОКАТОРОВ МЕТОПРОЛОЛА И НЕБИВОЛОЛА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕР-ТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА.

14.00.06. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 2003 г.

Работа выполнена в Московской медицинской академии им, И.М. Сеченова и городской поликлинике № 74 ЮЗАО г. Москвы.

Научный руководитель: член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор В.И. Маколкин

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор И .Г. Фомина

- доктор медицинских наук, профессор B.C. Задионченко

Ведущая организация:

Российский Государственный медицинский университет

Защита состоится "_"_2003 г. в 13 часов.

На заседании Диссертационного совета Д 208.040.05 в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (119992, г. Москва, Большая Пироговская улица, дом 2, строение 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им.И.М. Сеченова (117998, г.Москва, Нахимовский проспект, дом 49)

Автореферат разослан "_"_2003 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д.208.040.05, доктор медицинских наук, профессор

Е.В. Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Проблема ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии в сочетании с сахарным диабетом 2 типа находится в центре внимания ученых всего мира в связи с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертностью у этой категории больных по сравнению с общей популяцией (Дедов И.И. 2001 г., Моисеев B.C. 2001 г., Старкова Н.Т. 1991 г., Jager А. 1991 г., UKPDS 38, 1998 г.). В последние несколько десятилетий сахарный диабет принял масштабы всемирной неинфекционной эпидемии и приблизительно у 40% пациентов с сахарным диабетом имеется ишемическая болезнь сердца и у 60% артериальная гипертензия (Аметов A.C., Демидова Т.Ю. 2001 г., Александров Ан.А., Дедов И.И. 2001 г., Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. 1995 г., Kannel W.B. 1991 г., Lopaschuk G.D. 1997 г.). Сочетание этих трех взаимосвязанных патологий обладает мощным повреждающим действием, направленным сразу на несколько органов мишеней: сердце, почки, сосуды мозга и сетчатки, и несет в себе угрозу преждевременной инвалидизации и смерти больных (Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. 2001 г., Мычка В.Б., Горностаев В.В., Чазова И.Е. 2001 г., Morrish N.J., Stevens L.K. 1991 г.).

Агрессивное течение поражения коронарных артерий при сочетании ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии и сахарного диабета приводит к увеличению сердечно-сосудистой смертности и риска сердечнососудистых осложнений в 2 раза по сравнению с пациентами без сахарного диабета (European Diabetes Policy Group 1998-1999). Поэтому одной из главных задач современной медицины является разработка стратегии лечения больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом, позволяющая реально снизить риск сердечно-сосудистых осложнений.

Бета-адреноблокаторы не одно десятилетие составляют основу антиангинальной и гипотензивной терапии, оказывая еще и

кардиопротективное действие у больных с сахарным диабетом. Однако бета-адреноблокаторы, доказавшие свою эффективность в предотвращении сердечно-сосудистой смертности и улучшения качества жизни больных ИБС и артериальной гипертензией, еще часто воспринимаются как препараты, применение которых должно быть ограничено у больных с сахарным диабетом из-за негативного влияния на углеводный и липидный обмены. Сегодня в клинической практике используется большая группа бета-адреноблокаторов. С появлением новых лекарственных препаратов, обладающих дополнительными вазодилятирующими свойствами, встает вопрос об особенностях их использования у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией и сахарным диабетом. Наличие нерешенных и дискуссионных вопросов по использованию бета-адреноблокаторов у этой категории больных и побудило к проведению данного исследования.

Цель исследования: определить эффективность и безопасность применения у больных ИБС и артериальной гипертензией в сочетании с СД 2 типа метопролола - кардиоселективного (3-адреноблокатора без внутренней симпатомиметической активности и небиволола - высокоселективного Р-адреноблокатора 3 поколения с дополнительными вазодилятирующими свойствами за счет модуляции синтеза оксида азота в эндотелии сосудов.

Задачи исследования:

1. Изучить антиангинальный эффект метопролола и небиволола у больных ИБС, артериальной гипертензией в сочетании с СД 2 типа.

2. Сравнить изменение показателей суточного мониторирования АД и ЧСС на фоне лечения метопрололом и небивололом через 14 недель.

3. Оценить изменение показателей центральной гемодинамики на фоне терапии р-адреноблокаторами по данным эхокардиографии.

4. Выявить влияние кардиоселективных р-адрено-блокаторов метопролола и небиволола на метаболические показатели у больных ИБС и артериальной гипертензией в сочетании с СД 2 типа.

5. Оценить изменение качества жизни пациентов по опроснику БР-36у2 на фоне терапии Р-адреноблокаторами.

Научная новизна исследования:

Предлагается комплексное ютинико-инструментальное обследование больных ИБС и артериальной гипертензией в сочетании с СД 2 типа, получающих кардиоселективные Р-адреноблокаторы метопролол и небиволол. Показаны преимущества нового высокоселективного Р-адреноблокагора с дополнительными вазодилятирующими свойствами по данным ВЭМ-пробы, суточного мониторирования АД и ЧСС, эхокардиографии, влияния на углеводный и липидный обмены и изменения качества жизни по опроснику ББ-Зб у2.

Практическая значимость результатов исследования:

Полученные результаты могут быть использованы в выборе наиболЬе эффективной антиангинальной и гипотензивной терапии кардиоселективными р-адреноблокаторами у больных ИБС и артериальной гипертензией в сочетании с СД 2 типа. Показано неоспоримое преимущество суточных методик контроля за эффективностью проводимой терапии. Разработаны рекомендации по рациональному использованию новых лекарственных форм Р-адреноблокаторов с дополнительными вазодилятирующими свойствами у больных с СД 2 типа.

Положения, выносимые на защиту.

1. Кардиоселективные Р-адреноблокаторы без внутренней симпато-миметической активности (метопролол и небиволол) являются эффективными, безопасными антиангинальными и гипотензивными средствами у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

2. Кардиоселективные Р-адреноблокаторы метопролол и небиволол в терапевтических дозах не оказывают отрицательного влияния на углеводный и липидный метаболизм у больных с сахарным диабетом 2 типа. Учитывая выраженное снижение уровня триглицеридов у больных ИБС в сочетании с

СД 2 типа на фоне терапии небивололом, препарат может успешно применяться в комплексном лечении диабетической дислипидемии.

3. Кардиоселективные ß-адреноблокаторы (метопролол и небиволол) улучшают качество жизни больных ИБС и артериальной гипертензией в сочетании с СД 2 типа. Внедрение адекватных методик оценки качества жизни позволяет более полно и объективно оценивать эффективность лечения этих больных.

Внедрение:

Методические подходы комплексного обследования больных ИБС и артериальной гипертензией в сочетании с СД 2 типа, выбор наиболее эффективной антиангинальной и гипотензивной терапии с использованием новых форм кардиоселективных ß-адреноблокаторов применяются в практической работе городской поликлиники № 74 г. Москвы.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась 14.06.02 г. на совместном заседании кафедры внутренних болезней № 1 лечебного факультета и кафедры эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы.

Структура работы.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Всего в работе 132 страниц машинописного текста, 34 таблицы и 25 рисунков. Указатель литературы содержит 83 отечественных и 139 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 55 пациентов (средний возраст 55,3±1,2 года), страдавших ИБС, стенокардией напряжения II-III функционального класса (ФК): из них 34 мужчины (средний возраст 52,4±3,5 года) и 21 женщины (средний возраст 59,4±1,4 года). Стенокардия

напряжения II ФК (по классификации Канадской ассоциации кардиологов) имела место у 39 (71%) больных, III- ФК - у 16 (29%). Давность появления приступов стенокардии напряжения составляла от 1 до 15 лет. У 18 (32,7%) пациентов в анамнезе был перенесенный ранее ИМ давностью от 3 до 7 лет. Артериальная гипертензия I степени была выявлена у 21 (38,2%) пациента и II степени - у 34 (61,8%) пациентов. У всех пациентов сопутствующим заболеванием был СД 2 типа легкого и среднетяжелого течения в состоянии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена.

Методом рандомизации больные были разделены на 2 подгруппы : 1-я подгруппа - 27 пациентов (16 мужчин и 11 женщин, средний возраст 53,3±2,4 года); 2-я подгруппа - 28 пациентов (18 мужчин и 10 женщин, средний возраст 51,4±3,4 года), которые по исходным клиническим и лабораторных данным существенно не отличались друг от друга (табл. 1).

Таблица 1. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ 1-я подгруппа 2-я подгруппа

Мужчины 16 18

Женщины И 10

Средний возраст 55,3±2,4 51,4+3,4

Длительность ИБС 12,7+1,8 14,4±1,3

Стенокардия (ФК)

II ФК 18 19

III ФК 9 9

Инфаркт миокарда

с зубцом Q 7 4

Артериальная гипертензия

I степени 9 12

II степени 18 16

Исходные цифры АД мм.рт.сг.

САД 165,8±5,2б 163,4+5,27

ДАД 100,2+2,98 102,5±2,96

Сахарный диабет 2 типа 27 28

Давность заболевания СД, лет 4,5±1,3 5,2±1,б

Базальный уровень глк, ммоль/л 7,82±0,42 8,11+0,38

ИМТ, кг/мг 27,18 ± 1,8 2б,12±2Д

Ретинопатия, абс. 27 28

Микроальбуминурия, мг/сут. 22,4+2,3 26,8±3,1

Согласно критериям исключения из исследования не допускалось наличие у больных тяжелой симптоматической или злокачественной артериальной гипертензии, осложнений АГ в течение менее 12 месяцев до включения в исследование, нестабильной стенокардии, ИМ с зубцом или без него давностью менее 6 мес., сердечной недостаточности ПЫУ ФК по КУКА, брадикардии, бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких, тяжелых поражений периферических артерий с синдромом перемежающейся хромоты, СД 2 типа в состоянии декомпенсации.

За неделю до назначения бета-адреноблокаторов всем больным отменялись лекарственные препараты, за исключением оральных сахароснижающих средств, аспирина и минимальных доз короткодействующих форм изосорбида динитрата (при ежедневной потребности в нитроглицерине). При возникновении приступа стенокардии купирование болевого синдрома проводилось с помощью аэрозольных форм нитроглицерина, а при резких подъемах артериального давления (АД) допускались разовые дозы коринфара 10 мг.

В течение 14-ти недель в качестве антиангинального и гипотензивного средства в 1 подгруппе проводилась терапия метопрололом (эгилок 50 мг, производитель фирма "Эгис", Венгрия) в суточной дозе 50-100 мг в 2 приема, во 2 подгруппе — небивололом (небилет 5 мг, производитель "Берлин-Хеми, группа Менарини", Италия/Германия) в дозе 5-7,5 мг 1 раз в сутки. Начальная суточная доза метопролола составляла 50 мг, небиволола — 5 мг. Эффективность лечения оценивалась на 28, 56 сутки исследования и через 14 недель. В эти сроки проводилось повторное обследование, включающее физикальный осмотр, регистрацию ЭКГ в покое и проведение нагрузочного теста на велоэргометре, суточное мониторирование АД и ЧСС, биохимический анализ крови, включавший липидный спектр, уровень гликемии натощак и после сахарной нагрузки, гликолизированный

гемоглобин, Эхо-КГ, пациенты заполняли анкету опросника качества жизни 8Р-36 \2.

Проба с физической нагрузкой проводилась на велоэргометре КЕ-12

(Венгрия) в вертикальном положении больного но методике непрерывно возрастающей нагрузки. Начальная мощность нагрузки составляла 25 Вт, на каждой последующей ступени продолжительностью 3 минуты она увеличивалась на 25 Вт. Критерием прекращения нагрузки было развитие типичного для больного приступа стенокардии, горизонтальная или косонисходящая депрессия сегмента Б'Г не менее 1 мм, элевация сегмента 8Т на 1 и более мм, косовосходящая депрессия сегмента БТ на 2 и более мм, отстоящая от точки j на 80 мс либо достижение пациентом субмаксимальной ЧСС, а также появление частой, полиморфной или залповой желудочковой экстрасистолии, развитие пароксизмальной тахикардии или мерцательной аритмии, подъем АД свыше 230/130 мм рт.ст. или понижение систолического АД на 20 мм рт.ст. от исходного, появление выраженной одышки, головокружения, усталости, появление симптомов перемежающейся хромоты, отказ больного от дальнейшего выполнения пробы.

Анализировались следующие показатели: продолжительность пробы до появления снижения сегмента БТ на 1 мм или до возникновения типичного для больного приступа стенокардии (в сек.), рассчитывалась величина "двойного произведения" и выполненная работа (в Вт. мин) к моменту появления снижения сегмента БТ на 1 мм .

Суточное мониторирование АД и ЧСС осуществляли пеинвазивной портативной системой ТМ-2421/ТМ-2021 фирмы АЖ (Япония), которая обеспечивала автоматические измерения аускультативным и осциллометрическим методами одновременно.

Результаты мониторирования подвергались статистической обработке с вычислением следующих параметров: средние значения САД, ДАД за сутки, день и ночь; средние значения ЧСС за сутки, день и ночь; вариабельность АД и ЧСС за сутки, день и ночь; суточный индекс.

Ультразвуковое исследование сердца проводилось на аппарате Logic 400 D (Япония). Регистрировались следующие параметры: фракция выброса (ФВ) в %, ударный объем (УО) в мл, вычислялись общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) в дин/с.см-5 (по общепринятой формуле), ударный индекс (УИ) в мл/м2, сердечный индекс (СИ) в л/мин м2.

Если при контрольных исследованиях на 28 и 56 сутки лечения сохранялась высокая ЧСС (более 70 ударов в минуту), уровень САД был не ниже 120 мм рт.ст, а при проведении ВЭМ-пробы длительность физической нагрузки не возрастала на 2 мин. и более, а также не проявлялись побочные эффекты, тогда суточная доза метопролола увеличивалась до 75 или 100 мг, небиволола до 7,5 мг соответственно.

Критериями оценки антиангинального эффекта считали уменьшение количества приступов стенокардии и потребности в сублингвальном приеме нитроглицерина на 45% и более, удовлетворительным - на 20-45%, ниже 20% по сравнению с исходными данными расценивался как неудовлетворительный. Эффективность гипотензивного действия оценивалась как отличная при снижении диастолического АД (ДАД) < 90 мм рт.ст, при снижении ДАД более чем на 10% - хороший эффект, менее 10% - частичный эффект. Антиишемический эффект считали достоверным, если прирост порога стенокардии составлял более 10%. Оценка динамики качества жизни осуществлялась автоматизированно с помощью пакета программ SF-36 v2. Критериями улучшения качества жизни считался прирост показателей на 10%.

В окончательный статистический анализ результатов включены пациенты, завершившие обследование и лечение через 14 недель.

Результаты обрабатывались в соответствии с правилами вариационной статистики. Достоверность межгрупповых раазличий средних величин оценивали при помощи критерия Стьюдента. Различия считались достоверными при уровне р< 0,05, обладали тенденцией к различию при 0,05<р<0,1.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исследование показало, что через 14 недель небиволол более выраженно уменьшает количество приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине. Среднее количество приступов стенокардии у больных 1 подгруппы уменьшилось с 14,2±1,44 до 9,9±0,62 в неделю (на 30,3%) и потребность в нитроглицерине с 12,8±1,12 до 8,3±0,86 таблетки в неделю (на 35,2%) (р<0,05). Во второй подгруппе отмечено уменьшение количества приступов стенокардии с 13,9±1,52 до 8,3±0,76 в неделю (на 40%) и потребности в нитроглицерине с 12,0±1,22 до 6,9±0,88 таблетки в неделю (на 42,5%) (р<0,05). По числу респондеров небиволол превосходил метопролол (78,4% против 66,5%) (рис. 1).

Рисунок 1. КЛИНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ МЕТОПРОЛОЛА И НЕБИВОЛОЛА.

Количество приступов стенокардии Количество таблеток нитроглицерина 1 подгруппа 2 подгруппа 1 подгруппа 2 подгруппа X X

□до

□ Д 14 нед. О

Х-р<0,05

В результате лечения 4 из 9 человек 2 подгруппы из III ФК стенокардии перешли во II ФК, 5 человек из II ФК перешли в I ФК (таким образом, с I ФК во 2 подгруппе стало 5 человек, со II ФК - 18 и с III ФК осталось 5 человек). В 1 подгруппе только 2 человека с III ФК перешли во II ФК, тогда как из II ФК стенокардии в I перешли 4 пациента (табл. 2).

Таблица 2. ДИНАМИКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА СТЕНОКАРДИИ НАПРЯЖЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ ОБЕИХ ПОДГРУПП ЧЕРЕЗ 14 НЕДЕЛЬ.

ВСЕГО БОЛЬНЫХ ФК СТЕНОКАРДИИ НАПРЯЖЕНИЯ I II Ш

1 подгруппа Д 0 Д 14 нед. 4 18 2 9 4 «- 16 4- 7

2 подгруппа Д 0 Д14 нед. 5 19 4 9 5 « 18 * 5

Таким образом, в обеих подгруппах уменьшилось количество пациентов со стенокардией II и III ФК и появились пациенты с IФК.

У обследованных больных обеих подгрупп до лечения бета-адреноблокаторами наблюдалось достоверное снижение показателей качества жизни по большинству шкал опросника БИ-Зб у2. Более выраженным было снижение показателей физического здоровья, чем ментального. Терапия небивололом привела к достоверному улучшению показателей качества жизни по шкалам физическое функционирование, болевая шкала, общее состояние здоровья, и что весьма важно, более выраженно, чем терапия метопрололом. В обоих подгруппах наметилась тенденция к улучшению показателей ментального здоровья (табл. 3, рис. 2). Таблица 3. ИЗМЕНЕНИЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ (ОПРОСНИК БР-Зб \2).

Показатель % Метопролол Небиволол

Исх. Через 14 нед. Исх. Через 14 нед.

РЕ физическое функционирование 41,8 49,6 41,4 55,2 *

КГ ролевое функционирование 51,1 56,4 50,3 58,2

ВР болевая шкала 433 48,2 42,0 54,2 *

вН общее состояние здоровья 38,0 46,3 39,6 "56,4 *

УТ жизнеспособность 42,1 50,0 41,1 50,4

вК социальное функционирование 56,5 61,5 54,3 60,6

М£ эмоциональное состояние 58Д 63,2 56,3 65,1

МК психическое здоровье 65,3 68,6 66,4 69,3

• - р<0,05

Рисунок 2. ИЗМЕНЕНИЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ (ОПРОСНИК у2). X XX

п

ГШ

Ш

га

иг

□ 1 подг. ДО

01 подг.Д 14 нед.

□ 2 подг. ДО

□ 2 подг.Д14 нед.

вн

РР РР В1

X - р<0,05

При подсчете величины "двойного произведения" по данным ВЭМ-пробы выявлено статистически достоверое снижение этого показателя у пациентов обеих подгрупп: на 24% в 1 подгруппе и 24,3% во второй, при

этом продолжительность физической нагрузки до появления депрессии сегмента БТ несколько в большей степени увеличилась во 2 подгруппе (17,5% против 13,5%), как и суммарная выполненная работа (23,5% против 18,6%) (рис.3).

Рисунок 3. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВЭМ-ПРОБЫ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ ЧЕРЕЗ 14 НЕДЕЛЬ.

XX XX

30 20

10 % о -10 ■20 -30

.... ......... - ------- £ ч—'

г _]- 1- ь

-и—

---,-:-^

САД

ДП

Длит. Нагрузки Выполнен.

Работа

□ 1 подгруппа

□ 2 подгруппа О

Х-р <0,05

У всех пациентов к окончанию контрольного периода отмечалось статистически достоверное снижение артериального давления и частоты сердечных сокращений в состоянии покоя (табл. 4).

Таблица 4. ДИНАМИКА АД (мм рт.ст.) И ЧСС (уд./мин.) НА ФОНЕ ТЕРАПИИ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ ЧЕРЕЗ 14 НЕДЕЛЬ.

МЕТОПРОЛОЛ НЕБИВОЛОЛ

ПОКАЗАТЕЛЬ Исходно Через 14 нед. Исходно Через 14 нед.

САД 165,8+5,26 143^+6,24 163,4±5Д7 136,6±6,54

% снижения - 13,6% -16,4%

ДАД 100,2±2,98 89,6±3,42 102,5±2,96 87,8+3,14

% снижения - 10,6% - 14,4%

ЧСС 81,4±3,42 68,7±4,12 82,2+3,41 72,0+4,18

% снижения - 15,7% - 12,4%

Небиволол более выражение снижал как систолическое АД, так и диастолическое АД в состоянии покоя. Сравнение показателей частоты сердечных сокращений выявило, что метопролол в большей степени урежал ЧСС.

По данным СМАД небиволол более выраженно, чем метопролол уменьшает средние показатели САД и ДАД в период бодрствования (-18,5% и -14,3%, против -11,2% и -10%), сна (-16% и -12,7%, против -9,7% и -8,8%) и за сутки в целом (-16,5% и - 12,2%, против -10,8% и -9,2%). Оба препарата в равной степени уменьшают вариабельность АД, в большей степени влияя на вариабельность САД за день (-14,6% небиволол и -11,5% метопролол). Метопролол практически не влиял на степень ночного снижения ДАД (исходно суточный индекс составил 9,8%, на фоне лечения - 8,7), в то время как небиволол приводил к улучшению значений суточного индекса ДАД (исходно 9,7%, на фоне лечения 10,5%) (рис. 4).

Рисунок 4. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ САД И ДАД ПО ДАННЫМ СМАД ЧЕРЕЗ 14 НЕДЕЛЬ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ. XX XX XX XX X X

САД д САДн САД с ДАД д ДАД н ДАД с

Х-р<0,05; ХХ-р<0,01

□ метопролол

□ небиволол

О

Анализ динамики частоты сердечных сокращений по данным суточного мониторирования показал, что через 14 недель лечения метопролол оказывает более выраженный отрицательный хронотропный эффект, в равной степени урежая ЧСС в период бодрствования (-15,6%) и в период сна (-14,2%). Небиволол в меньшей степени влияет на ЧСС, не вызывает избыточной брадикардии, урежая ЧСС в период активности на 9,5%, в состоянии покоя на 11,5% (рис. 5),

Рисунок 5. СТЕПЕНЬ СНИЖЕНИЯ ЧСС (%) ПРИ ЛЕЧЕНИИ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИИ ЧЕРЕЗ 14 НЕДЕЛЬ.

о ■2 -4 -6 % -8 -10 -12 -14 •18

XX XX

лд

□ метопролол

□ небиволол

□

сутки

X-р<0,05 хх-р<0,01

При анализе показателей центральной гемодинамики выявлено, что на фоне терапии метопрололом сердечный индекс снизился на 12% , общее периферическое сопротивление сосудов недостоверно увеличилось на 8,7%. На фоне терапии небивололом достоверно уменьшилось общее периферическое сопротивление сосудов на 11,2%, фракция выброса недостоверно увеличилась на 6,6%. Эти данные подтверждают своеобразный гемодинамический профиль небиволола в виде отсутствия снижения фракции выброса и уменьшения общего периферического сопротивления сосудов, что и отличает этот препарат от других (3-адреноблокаторов (рис. 6).

Рисунок 6. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ.

XX XX XX X

-15 '-V ;

.204-:--—:——:— . "—-- V —..........^

ОПСС СИ ФВ чсс

X -р<0,05 XX -р< 0,01

Как известно, у больных ИБС и артериальной гипертензией в сочетании с СД наблюдаются характерные нарушения липидного спектра крови, которые проявляются повышением триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, общего холестерина сыворотки крови. Известно, что гипертриглицеридемия при сахарном диабете является ключевым компонентом диабетической дислипидемии, поэтому у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом уменьшение гипертриглицеридемии рассматривается как одно из важных звеньев антиатерогенной терапии. Традиционное мнение о

том, что Р-адреноблокаторы способствуют повышению уровня триглицеридов, в настоящее время правомерно только в отношении несслективттых p-адреноблокаторов. Селективные же 6-адреноблокаторы (метопролол, пебиволол) не вызывают существенных изменений липидного состава крови или даже оказывают (как небиволол) антиатерогенное действие, снижая концентрацию триглицеридов в крови (Дедов И.И., Александров Ан.А. 2001 г., Козлов С.Г. 1999 г., Fogari R. 1997 г., Christlieb R. 1980 г.).

В данном исследовании метопролол и небиволол при 14-недельном наблюдении не оказывали существенного влияния на липидный спектр крови: уровни общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и липопротеидов высокой плотности. При анализе уровня триглицеридов у

больных, получавших небиволол, было отмечено достоверное на 19,2% снижение концентрации триглицеридов, и их средний уровень стал соответствовать рекомендуемому для лиц без сахарного диабета - 1,82 ммоль/л (табл. 5).

Таблица 5. ВЛИЯНИЕ МЕТОПРОЛОЛА И НЕБИВОЛОЛЛ IIA ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА.

Показатель Метопролол Исходно 8 недель Небиволол Исходно 8 недель

Общий холестерин, ммоль/л 5,58±0,21 5,61±0,23 5,62±0,18 5,56±0,21

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,18±0,14 3,32±0,12 3,20±0,13 3,16±0,12

ХС ЛПВП, ммо,1ь/л 1,21±0,07 1,18±0,09 1,19±0,08 1,21 ±0,08

ТГ, ммоль/л 2,32±0,18 2,81±0,21 2,28±0,20 1,82±0Д1 *

• - р< 0,05

Использование метопролола и небиволола не привело к ухудшению компенсации углеводного обмена, но все же следует отметить, что на фоне приема метопролола наметилась тенденция к увеличению уровеня глюкозы в плазме натощак на 2,8%, уровня капиллярной глюкозы натощак на 3,9%,

постпрандального уровня глюкозы на 6%, гликолизированного гемоглобина на 2,7%, что было тем не менее статистически недостоверно (табл. 6).

Таблица 6. ВЛИЯНИЕ МЕТОПРОЛОЛА И НЕБИВОЛОЛА НА

ПОКАЗАТЕЛИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА.

Показатель Метопролол Исходно 14 недель Небиволол Исходно 14 недель

Глюкоза в плазме натощак, ммоль/л 7,82±0,42 8,02±0,48 8,11±0,38 8,02±0,42

Глюкоза капиллярная натощак, ммоль/л 6,33± 033 6,58±0,26 6,56±0,31 б,38±0,26

Постпрандальный уровень глюкозы, ммоль/л 10,24±1,22 10,86±1,26 10,44±1,14 10,3 (¡±1,26

НЬА1С 6,66±0,62 6,82±0,68 6,84±0,60 6,58±0,61

В заключении нужно отметить, что переносимость обоих препаратов была хорошей. Не было ни одного случая отмены препаратов. У 2 пациентов на фоне терапии метопрололом 100 мг в сутки развилась брадикардия 54-56 ударов в минуту и на ЭКГ отмечено увеличение интервала РС> до 0,20 с, что потребовало снижение дозы препарата. На фоне приема небивололом из зарегистрированных побочных эффектов была слабость (у 1 пациента) и головная боль (у 1 пациента), не потребовавшие отмены и снижения дозы препарата.

Таким образом, подводя итоги работы, можно утверждать, что кардиоселективные Р-адреноблокаторы метопролол и небиволол являются эффективными и безопасными антиангинальными и антигипертензивными средствами у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

ВЫВОДЫ:

1. Кардиоселективные Р-адреноблокаторы без внутренней симпато-миметической активности метопролол и небиволол являются эффективными, безопасными антиангинальными средствами, улучшающие качество жизни больных ИБС и артериальной гипертензией в сочетании с СД 2 типа. По

числу респондеров небиволол превосходил метопролол (78,4% против 66,5%).

2. Небиволол в суточной дозе 5-7,5 мг более выраженно, чем

метопролол в суточной дозе 50-100 мг уменьшает средние показатели САД и ДАД в период бодрствования, сна и за сутки в целом по данным суточного мониторирования АД. Оба препарата в равной степени уменьшают вариабельность АД, в большей степени влияя на вариабельность САД за день. Метопролол практически не влиял на степень ночного снижения ДАД, в то время как небиволол приводил к улучшению значений суточного индекса ДАД.

3. Метопролол оказывает выраженный отрицательный хронотропный эффект, в равной степени урежая ЧСС в период бодрствования (-15,6%) и в

период сна (-14,2%). Небиволол в меньшей степени влияет на ЧСС, не вызывает избыточной брадикардии, урежая ЧСС в период активности на 9,5%, в состоянии покоя на 11,5%.

4. Гемодинамические эффекты метопролола обусловлены снижением сердечного выброса (СИ снизился на 12%) за счет отрицательного хронотропного и инотропного действия, незначительного повышения ОПСС (на 8,7%). Гемодинамической особенностью небиволола является отсутствие снижения сердечного выброса и уменьшение ОПСС на 11,2%.

5. У метопролола и небиволола отсутствует неблагоприятное воздействие на углеводный и липидный обмены. Применение небиволола сопровождается выраженным (на 19,2%) снижением уровня триглицеридов у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

I. Кардиоселективные [3-адреноблокаторы метопролол в суточной дозе 50-100 мг и небиволол в суточной дозе 5-7,5 мг могут быть рекомендованы в качестве антиангинальной и гипотензивной терапии у больных ИБС и артериальной гипертензией в сочетании с СД 2 типа.

2. В связи с выраженным отрицательным хронотропным действием у метопролола, осторожно назначать его пациентам с брадикардией. У этих пациентов препаратом выбора может стать небиволол.

3. Учитывая разное влияние ß-адреноблокаторов на показатели центральной гемодинамики следует дифференцированно подходить к их использованию у больных с сочетанной патологий (ИБС и хроническая систолическая или диастолическая дисфункция ЛЖ), отдавая предпочтение препаратам с вазодилятирующими свойствами.

4. Из-за отсутствия отрицательного влияния кардиоселективных ß-адреноблокаторов на углеводный и липидный метаболизм следует шире их использовать у больных с СД 2 типа. В связи с доказанным антиатерогенным действием, небиволол может успешно применяться в комплексном лечении диабетической дислипидемии.

5. Оценка качества жизни должна стать обязательным дополнением клинико-инструментального обследования больных ИБС и артериальной гипертензией в сочетании с СД 2 типа. Внедрение адекватных и унифицированных методик оценки качества жизни позволяет более полно и

объективно оценивать эффективность лечения у этих больных.

*

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Гаврилов Ю.В., Ахмедова О.О., Петрий В.В., Сулимов В.А., Маколкин В.И. Опыт клинического применения небиволола у больных со стабильной стенокардией напряжения// Материалы 4-го Российского форума "Традиции Российской кардиологии и новые технологии в кардиологии XXI века"-Москва, 2002, с. 153-154.

2. Ахмедова О.О., Петрий В.В., Гаврилов Ю.В., Бувальцев В.И., Маколкин В.И. Клинические и метаболические эффекты кардиоселективных бета-адреноблокаторов небиволола и метопролола у больных артериальной гипертонией и ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2 типа// Кардиология, 2003, № 2, с. 40-43.

3. Ахмедова О.О., Гаврилов Ю.В., Петрий В.В., Бувалыдев В.И.,

Маколкин В. И. Антигипертензивная эффективность кардиоселехтивных бета-адреноблокаторов метопролола и небиволола при монотерапии у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа// Российский кардиологический журнал, 2003, № 2, с. 43-47.

Актуальность проблемы. Как известно, патология сердечнососудистой системы доминирует в структуре заболеваемости различных слоев населения и социальных групп. Среди болезней системы кровобращения ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ) занимают ведущее место и определяет высокий риск летальности, временной и стойкой нетрудоспособности (23, 32, 45, 55, 58, 60, 61, 64, 67, 78, 81, 117, 119 123, 132, 137, 138, 142, 143, 153, 169, 197, 221). Больные ИБС и АГ в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2 типа представляют группу высокого риска в отношении развития сердечнососудистых осложнений (19, 23, 32, 34, 45, 58, 78, 86, 102, 113, 116, 122, 123, 137, 139, 160, 168, 188, 197, 201, 203, 214, 218). В последние несколько десятилетий СД принял масштабы всемирной неинфекционной эпидемии и приблизительно у 40% пациентов с СД имеется ИБС и у 60% АГ (4, 23, 28, 32, 60, 64, 76, 86, 89, ИЗ, 116, 119, 123, 124, 137, 139). Сочетание этих трех взаимосвязанных патологий обладает мощным взаимоусиливающим повреждающим действием, направленным сразу на несколько органов мишеней: сердце, почки, сосуды мозга и сетчатки, и несет в себе угрозу преждевременной инвалидизации и смерти больных .

Основными причинами высокой инвалидизации и смерти больных ИБС и АГ в сочетании с СД являются: острый инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, терминальная почечная недостаточность. Агресивное течение поражения коронарных артерий при сочетании ИБС, АГ и СД 2 типа приводит к увеличению сердечно-сосудистой смертности в 2 раза по сравнению с пациентами без СД. В связи с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертностью проблема ИБС и АГ в сочетании с СД 2 типа находится в центре внимания ученых всего мира. Соответственно одной из главных задач современной медицины является разработка стратегии лечения больных ИБС и АГ с СД 2 типа, позволяющая реально снизить риск сердечно-сосудистых осложнений.

Современные стратегии в клинической практике основаны на том, чтобы интенсивность терапевтического вмешательства соответствовала индивидуальному сердечно-сосудистому риску. Согласно рекомендациям Европейской группы по политике в области диабета, риск осложнений оценивается по таблицам стратификации риска в зависимости от уровня гликемии, липидного спектра сыворотки крови и уровня АД.

Не одно десятилетие бета-адреноблокаторы составляют основу антиангинальной и гипотензивной терапии, оказывая еще и кардиопротективное действие у больных с СД 2 типа (9, 10, 24, 74, 77, 103, 118, 123, 129, 150, 191, 212, 216, 219, 222). Однако /З-адреноблокаторы, доказавшие свою эффективность в предотвращении сердечно-сосудистой смертности, еще часто воспринимается как препараты, применение которых должно быть ограничено у больных с СД из-за негативного влияния на углеводный и липидный обмены. Сегодня в мировой практике используется большая группа jS-адреноблокаторов. С внедрением в клиническую практику /3-блокаторов, обладающих новыми дополнительными свойствами, возникает вопрос о возможностях и особенностях их использования у пациентов, страдающих ИБС и АГ в сочетании с СД 2 типа. Наличие нерешенных и дискуссионных вопросов по использованию /3-адреноблокаторов у больных с СД и побудило к проведению данного исследования.

Цель исследования: определить эффективность и безопасность применения у больных ИБС и артериальной гипертензией в сочетании с СД 2 типа метопролола - кардиоселективного /3-адреноблокатора без внутренней симпатомиметической активности и небиволола - высокоселективного /3-адреноблокатора 3 поколения с дополнительными вазодилятирующими свойствами за счет модуляции синтеза оксида азота в эндотелии сосудов. Задачи исследования: 1. Изучить антиангинальный эффект метопролола и небиволола у больных ИБС и артериальной гипертензией в сочетании с СД 2 типа.

2. Сравнить изменение показателей суточного мониторирования АД и ЧСС на фоне лечения метопрололом и небивололом через 14 недель.

3. Оценить изменение показателей центральной гемодинамики на фоне терапии /З-адреноблокаторами по данным эхокардиографии.

4. Выявить влияние кардиоселективных /3-адреноблокаторов метопролола и небиволола на метаболические показатели у больных ИБС и артериальной гипертензией в сочетании с СД 2 типа.

5. Оценить изменение качества жизни пациентов по опроснику SF-3 6 v2 на фоне терапии бета-адреноблокаторами.

Научная новизна исследования:

Предлагается комплексное клинико-инструментальное обследование больных ИБС и АГ в сочетании с СД 2 типа и изучение эффективности и безопасности применения кардиоселективных /3-адреноблокаторов метопролола и небиволола у этих больных. Показаны преимущества небиволола - нового высокоселективного /З-адреноблокатора с дополнительными вазодилятирующими свойствами по данным ВЭМ-пробы, суточного мониторирования АД и ЧСС, эхокардиографии, влияния на углеводный и липидный обмены и изменения качества жизни по опроснику SF-36 v2.

Практическая значимость результатов исследования:

Полученные результаты могут быть использованы в выборе наиболее эффективной антиангинальной и гипотензивной терапии кардиоселектив-ными /3-адреноблокаторами у больных ИБС и АГ в сочетании с СД 2 типа. Показано неоспоримое преимущество суточных методик контроля за эффективностью проводимой терапии. Разработаны рекомендации по рациональному использованию новых лекарственных форм /З-адрено-блокаторов с дополнительными вазодилятирующими свойствами у больных с СД 2 типа.

Внедрение:

Методические подходы комплексного обследования больных ИБС и АГ в сочетании с СД 2 типа и выбор наиболее эффективной антиангинальной и гипотензивной терапии с использованием новых форм кардиоселективных /З-адреноблокаторов внедрены в практику городской поликлиники № 74 ЮЗАО г.Москвы.

ВЫВОДЫ:

1. Кардиоселективные /3-адреноблокаторы без внутренней симпато-миметической активности метопролол и небиволол являются эффективными, безопасными антиангинальными средствами, улучшающие качество жизни больных ИБС и артериальной гипертензией в сочетании с СД 2 типа. По числу респондеров небиволол превосходил метопролол (78,4% против 66,5%).

2. Небиволол в суточной дозе 5-7,5мг более выраженно, чем метопролол в суточной дозе 50-100. мг уменьшает средние показатели САД и ДАД в период бодрствования, сна и за сутки в целом по данным суточного мониторирования АД. Оба препарата в равной степени уменьшают вариабельность АД, в большей степени влияя на вариабельность САД за день. Метопролол практически не влиял на степень ночного снижения ДАД, в то время как небиволол приводил к улучшению значений суточного индекса ДАД.

3. Метопролол оказывает выраженный отрицательный хронотропный эффект, в равной степени урежая ЧСС в период бодрствования (-15,6%) и в период сна (-14,2%). Небиволол в меньшей степени влияет на ЧСС, не вызывает избыточной брадикардии, урежая ЧСС в период активности на 9,5%, в состоянии покоя на 11,5%.

4. Гемодинамические эффекты метопролола обусловлены снижением сердечного выброса (СИ снизился на 12%) за счет отрицательного хронотропного и инотропного действия, незначительного повышения ОПСС (на 8,7%). Гемодинамической особенностью небиволола является отсутствие снижения сердечного выброса и уменьшение ОПСС на 11,2%.

5. У метопролола и небиволола отсутствует неблагоприятное воздействие на углеводный и липидный обмены. Применение небиволола сопровождается выраженным (на 19,2%) снижением уровня триглицеридов у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Кардиоселективные /3-адреноблокаторы метопролол в суточной дозе 50-100 мг и небиволол в суточной дозе 5-7,5 мг могут быть рекомендованы в качестве антиангинальной и гипотензивной терапии у больных ИБС и артериальной гипертензией в сочетании с СД 2 типа.

2. В связи с выраженным отрицательным хронотропным действием у метопролола осторожно назначать его пациентам с брадикардией. У этих пациентов препаратом выбора может стать небиволол.

3. Учитывая разное влияние /3-адреноблокаторов на показатели центральной гемодинамики следует дифференцированно подходить к их использованию у больных с сочетанной патологий (ИБС и хроническая систолическая или диастолическая дисфункция ЛЖ), отдавая предпочтение препаратам с вазодилятирующими свойствами.

4. Из-за отсутствия отрицательного влияния кардиоселективных бета-адреноблокаторов на углеводный и липидный метаболизм следует шире их использовать у больных с СД 2 типа. В связи с доказанным антиатерогенным действием небиволол может успешно применяться в комплексном лечении диабетической дислипидемии.

5. Оценка качества жизни должна стать обязательным дополнением клинико-инструментального обследования больных ИБС и артериальной гипертензией в сочетании с СД 2 типа. Внедрение адекватных и унифицированных методик оценки качества жизни позволяет более полно и объективно оценивать эффективность фармакотерапии у этих больных.