Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Сравнение тройной комбинированной базисной терапии (метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин) с монотерапией метотрексатом при ревматоидном артрите

На правах рукописи

ГУБАРЬ Елена Ефимовна

СРАВНЕНИЕ ТРОЙНОЙ КОМБИНИРОВАННОЙ

БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ (МЕТОТРЕКСАТ, СУЛЬФАСАЛАЗИН И ГИДРОКСИХЛОРОХИН) С МОНОТЕРАПИЕЙ МЕТОТРЕКСАТОМ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

14. 00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена в Государственном Учреждении Институте ревматологии Российской академии медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Бунчук Николай Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Олюнин Юрий Александрович

Ведущая организация:

Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится « 13_» февраля_2009 года в 13-00 часов на заседании диссертационного совета Д. 001.018.01 при Государственном учреждении Институте ревматологии Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе, 34

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения Института ревматологии Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе, 34 а)

доктор медицинских наук, профессо Бадокин Владимир Васильевич

а)

Автореферат разосла

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Дыдыкина И.С

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Лечение ревматоидного артрита (РА) продолжает оставаться актуальной проблемой ревматологии [Насонов E.JI., 2002]. Современные подходы к лечению РА основаны на «агрессивной» тактике [Fries J., 2000], целью которой является как можно более активное подавление аутоиммунного воспаления и предотвращение деструкции суставов на самых ранних стадиях болезни [Smolen J.S., 2006]. Значительные успехи в реализации этих подходов связаны, в основном, с внедрением биологической терапии [Bathon J., 2000, St.Clair Е., 2004]. Но и традиционная базисная терапия не утратила своих позиций и продолжает совершенствоваться.

Одним из таких направлений является комбинированное применение базисных средств. Результаты исследований одновременного применения двух базисных средств у больных РА оказались, в основном, разочаровывающими [Verhoeven А., 1993], что стало поводом для изучения комбинированной терапии тремя базисными препаратами: метотрексатом (МТ), сульфасалазином (СС) и гидроксихлоро-хином (ГХ). В первых (и единственных к настоящему времени) двух исследованиях, проведенных в США, было показано существенное клиническое превосходство тройной терапии как над монотерапией МТ, так и над двухкомпонентными вариантами лечения [O'Dell J. et al., 1996, 2002]). Учитывая сообщения о высокой эффективности тройной комбинации базисных препаратов, а также то, что в работах американских авторов не оценивались такие существенные показатели, как прогрессирование рентгенологических признаков деструкции суставов и динамика функционального статуса пациентов, было решено провести данное исследование. В России подобные исследования ранее не проводились.

Цель работы

Оценить эффективность и переносимость тройной комбинированной терапии метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлоро-

хином путем сравнения с монотерапией метотрексатом у больных РА.

Задачи исследования

1. Сравнить клиническую эффективность и переносимость комбинированного применения трех базисных препаратов (МТ + СС + ГХ) и монотерапии МТ на протяжении длительного (24-мес.) открытого проспективного рандомизированного исследования.

2. Изучить сравнительное влияние тройной комбинированой терапии и монотерапии МТ на показатели рентгенологической деструкции суставов.

Научная новизна

Впервые в России проведено исследование, позволившее оценить (в сравнительном аспекте) эффективность и переносимость тройной комбинированной базисной терапии (совместное применение МТ, СС и ГХ) у больных РА. Примененный в данном исследовании новый методический подход (оценка устойчивости клинического эффекта в процессе долговременного лечения) позволил выявить значимые в практическом отношении различия между отдельными видами базисной терапии РА и поэтому полезен для их всесторонней характеристики.

Практическая значимость

Установлена высокая и устойчивая эффективность, а также удовлетворительная переносимость совместного применения МТ, СС и ГХ у больных РА, что расширяет возможности фармакотерапии этого заболевания. Комбинированное применение этих препаратов может быть рекомендовано для лечения больных активным РА в качестве терапии «первого ряда» при условии обеспечения адекватного контроля за лечением.

Показано, что постепенное повышение дозы МТ с 7,5 до 17,5 мг в неделю позволяет у многих больных РА увеличить эффективность как монотерапии этим препаратом, так и тройной базисной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тройная базисная терапия (МТ + СС + ГХ) высокоэффективна у больных активным РА.

2. Существенным преимуществом изучавшейся тройной базисной терапии по сравнению с монотерапией МТ является устойчивость значительного клинического эффекта [улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR_ >50%)] на протяжении 15 мес.

3. Тройная базисная терапия (МТ + СС + ГХ) сопоставима с монотерапией МТ в отношении частоты достижения значительного клинического эффекта (ACR > 50), динамики основных проявлений РА, снижения активности (индекс DAS), улучшения функционального статуса (индекс HAQ) пациентов, влияния на про-грессирование рентгенологических признаков деструкции суставов, возможности снижения средних доз одновременно применявшихся кортикостероидных препаратов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у больных РА.

4. Изучавшаяся тройная базисная терапия по переносимости сопоставима с монотерапией МТ.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого совета Института ревматологии (Москва, 2003 г.), на ревматологической секции Московского Терапевтического общества (2008 г.). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ГУ Института ревматологии РАМН 9 декабря 2008 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Внедрение в практику

Лечение больных РА с применением тройной базисной терапии (МТ + СС + ГХ) внедрено в практику ГУ Института ревматологии РАМН.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 10 отечественных и 95 иностранных источников. Иллюстрирована 10 таблицами, 1 рисунком, приведено 9 клинических примеров.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал и методы исследования

Набор больных для данного исследования и их наблюдение проводились на базе отделения серонегативных спондилоартритов Института ревматологии РАМН. В открытое рандомизированное 24-мес. исследование были включены 60 пациентов с РА (51 женщина и 9 мужчин). Критерии включения: достоверный диагноз РА по критериям ACR, возраст старше 18 лет, длительность РА более 3 мес., наличие активной фазы РА (не менее 6 воспаленных суставов); отсутствие адекватного применения в прошлом базисных препаратов, использующихся в данном исследовании; подобранная не менее чем за 4 недели до начала исследования «фоновая терапия»; прием предни-золона внутрь в дозе, не превышающей 10 мг; отсутствие тяжелой сопутствующей патологии с выраженной органной недостаточностью.

Путем рандомизации пациенты были разделены на 2 группы: группа с применением тройной базисной терапии и группа с применением монотерапии МТ. Метод рандомизации соответствовал принципу полной случайности выбора терапии. Исходно обе группы пациентов были сопоставимы по всем основным клиническим и демографическим показателям. У пациентов из группы тройной терапии и монотерапии МТ были сопоставимыми возраст (медиана 52 и 59 лет, соответственно) и длительность заболевания (медиана 1,75 и 2,0 года). В группе с применением тройной терапии было несколько (статистически недостоверно) больше пациентов с давностью заболевания до 1 года (соответственно, 43,3% и 30%). В обеих группах преобладали пациенты с серопозитивным по ревматоидному фактору (РФ) РА (90% в обеих группах), с высокой степенью активности по индексу DAS (90% и 93,4%). По данным рентгенологического обследования суставов, в обеих группах преобладала III стадия изменений (66,7% и 80%>). Функциональные нарушения в обеих группах были умеренными (индекс HAQ составлял, соответственно, 1,56 и 2,0 балла). В обеих группах около половины пациентов принимали преднизолон (56,6% и 53%).

В результате рандомизации пациенты получали либо МТ в комбинации с СС и ГХ [группа 1], либо только МТ [группа 2]. Начальная

доза МТ в обеих лечебных группах составляла 7,5 мг в неделю, а затем повышалась, как указано ниже. Суточные дозы СС (2000 мг) и ГХ (200 мг ) оставались стабильными на протяжении всего исследования. Пациентам, рандомизированным в группу комбинированной терапии, в течение первой недели назначался только ГХ. При отсутствии неблагоприятных явлений, связываемых с ГХ, со второй недели присоединялся СС. Начальная доза СС составляла 0,5 г в сутки. Затем, при отсутствии побочных реакций, связываемых с СС, его суточная доза повышалась каждые 3 дня на 0,5 г до достижения 2 г. Прием МТ начинался с 4 недели исследования (7,5 мг в неделю). Пациентам 2 группы с первой недели исследования назначался МТ в начальной дозе 7,5 мг в неделю. При отсутствии ремиссии РА через 3 мес. и через 6 мес. приема МТ пациентам обеих лечебных групп доза препарата повышалась (при условии хорошей переносимости) каждый раз на 5 мг и составляла в итоге 17,5 мг в неделю. При возникновении неблагоприятных явлений, связывавшихся с МТ, назначалась фолиевая кислота в дозе 1-2 мг/сут. для ежедневного приема (кроме дней приема МТ). В случае перерыва в приеме МТ, СС или ГХ, длившегося более 2 недель, а также при снижении дозы СС или ГХ более чем на 2 недели, пациент исключался из исследования.

Оценка эффективности и безопасности терапии в лечебных группах проводилась один раз в 3 мес. Для оценки эффективности терапии использовались критерии АСИ. (БеЬоп Б., 1995): улучшение их менее чем на 20% соответствуют отсутствию эффекта, улучшение > чем на 20%, но менее чем на 50% - минимальному улучшению, а положительная динамика на >50% - значительному улучшению.

Основным показателем эффективности считалась частота достижения значительного улучшения (АСИ >50), при условии его устойчивости, начиная с 9 мес. лечения, и во время всех последующих контрольных обследований, проводившихся с 3-мсс. интервалами, вплоть до конца исследования (24 мес.), а также при отсутствии нежелательных реакций, требующих отмены изучаемой терапии. Главный анализ основного показателя эффективности проводился пс принципу назначенного лечения (ЫепМо-1:геа1;), т. е., у пациентов получившие хотя бы одну дозу изучавшегося лечения, при наличик данных хотя бы одного контрольного обследования, проводившегося как минимум, через 3 мес. от начала терапии. В случае преждевременного выбывания пациента из исследования (после 3 мес. лечения^

осуществлялся перенос данных оценки эффективности, полученных во время последнего из имевшихся обследований, вперед. Эти данные рассматривались в качестве результата терапии у этого пациента на всех последующих (несостоявшихся) этапах обследования.

Для количественной оценки активности заболевания использовался индекс DAS [van der Heijde D., 1990], рассчитывавшийся по следующей формуле: DAS = 0,54 V(CHP) + 0,065 (ЧПС) + 0,33 Ьп(СОЭ) + 0,007 СЗП, где СИР -, суставной индекс Ричи, ЧПС - число припухших суставов, СЗП - оценка состояния здоровья пациентом по визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

Наличие высокой активности РА устанавливалось при значении индекса DAS >3,7, умеренной активности - при DAS >2,4-<3,7, низкой активности - при DAS >1,6 - <2,4. Наличие ремиссии устанавливалось при значении индекса DAS <1,6. Использовался также более «строгий» подход для определения ремиссии (критерии Американской ревматологической ассоциации, ARA) [Pinals R., 1981]. Для оценки функционального статуса пациентов использовался опросник состояния здоровья HAQ (Fries J., 1980; Насонов Е.Л., 2003). Оценка прогрессирования деструкции суставов проводилась путем сравнения данных рентгенографического исследования кистей и дисталь-ных отделов стоп пациентов перед началом и через 24 мес. терапии. Оценка проводилась одним исследователем слепым методом. Рентгенограммы оценивались парами в хронологическом порядке (до лечения и после лечения). Динамика деструкции суставов оценивалась по методике Sharp/van der Heijde [van der Heijde D., 1999]. Оценивалась динамика счета эрозий, счета сужения суставных щелей и общего счета изменений. Проводилось межгрупповое сравнение динамики медиан.

Переносимость изучавшейся терапии оценивалась на основании регулярных опросов и клинических осмотров пациентов (1 раз в 3 мес.), данных ежемесячных лабораторных (общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи ), а также инструментальных исследований (рентгенография органов грудной клетки - 1 раз в год; проведение эзогофагогастроскопии и ультразвукового исследования внутренних органов по показаниям). Пациенты из группы с применением тройной терапии 2 раза в год осматривались офтальмологом.

Применялись методы описательной статистики с вычислением медиан, 25% и 75% квартилей и крайних значений. При сравнении

данных использовались непараметрические критерии Уилкоксона, Манна-Уитни, точный критерий Фишера и критерий уС • Значимыми считались различия при величине р < 0,05. Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием программы 81а(:1511са 6.0.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ эффективности тройной терапии

Основной показатель эффективности

Главная оценка основного показателя и дополнительных показателей эффективности проводилась в популяции пациентов, отобранных по принципу «intent-to-treat», число которых как в группе с применением тройной терапии, так и в группе с применением монотерапии МТ составило 27. В анализ эффективности не было включено 6 пациентов, выбывших до первого контрольного обследования, которое проводилось через 3 мес. после начала исследования.

К концу исследования существенный клинический эффект (ACR > 50) был отмечен у 16 из 27 (у 59,3%) пациентов, получавших тройную терапию. Устойчивость этого эффекта на протяжении с 9 по 24 месяц исследования (при отсутствии нежелательных явлений, требовавших коррекции лечения) наблюдалась у 9 из 16 (у 56,3%) пациентов. Таким образом, среди 27 пациентов, получавших тройную терапию, основной критерий эффективности был достигнут у 9 (у 33,3%) больных.

Анализ других показателей эффективности

В группе с применением тройной терапии 20% улучшение по критериям ACR было достигнуто у 22 (81,5%) пациентов, 70% улучшение - у 9 (33,3%) больных, отсутствие улучшения отмечено у 4 (14,8%) больных.

Медиана активности РА, определявшейся по индексу DAS, в группе с применением тройной терапии за период исследования снизилась с 4,7 до 2,6 (р < 0,001). Во время включения в исследование высокая активность РА отмечалась у подавляющего большинства (90%) пациентов этой группы, а умеренная активность - только у 2 больных. К концу исследования высокая активность оставалась у 4 (14,8%) пациентов, умеренная активность отмечалась у 10 (37,0%) пациентов, а низкая активность - у 7 (25,9%) больных; еще у 6 (22,2%) больных определялась клиническая ремиссия, сохранявшаяся в течение более 1 года терапии. Критериям клинической ремиссии по ARA соответствовали 5 (18,5%) пациентов, получавших тройную терапию. Отмечена также клинически и статистическая значимая положительная динамика таких показателей, как боль в суставах, число болезненных и припухших суставов, СОЭ, РФ, а также фунциональ-

ного состояния пациентов, определявшегося по опроснику HAQ (таблица 1).

Таблица 1. Динамика отдельных показателей эффективности у пациентов, получавших тройную базисную терапию

Показатели* Исходно Через 24 мес. р**

Число болезненных суставов Число припухших суставов 22,0 (8,0; 36,0) 15,0(7,0; 29,0) 9,0 (0,0; 32,0) 4,0(0,0; 10,0) <0,001 <0,001

Боль в суставах (ВАШ), мм 56,0(14,0; 90,0) 12,0(14,0; 90,0) <0,001

СОЭ мм/час 29,0 (7,0; 60,0) 14,0 (4,0; 55,0) <0,001

РФ, баллы 3,0 (0: 5,0) 0 (0; 4,0) 0,004

Индекс DAS 4,7 (3,6; 6,1) 2,6 (0,6; 5,4) <0,001

HAQ (баллы) 1,5 (0,37; 3,0) 0,5 (0,0; 2,5) <0,001

■"Приведены медиана, максимальное и минимальное значения; **критерий Уилкоксона.

Для перевода титров РФ в баллы за 0 баллов принимали титры РФ <1/20, за 1 балл - титр 1/40, за 2 балла - титр 1/80, за 3 балла - титр 1/160 и т.д.

Анализ эффективности монотерапии метотрексатом

Основной показатель эффективности

К концу исследования существенный клинический эффект (АСЯ > 50) был отмечен у 11 из 27 (у 40,7%) пациентов, получавших монотерапию МТ. Среди пациентов, у которых был достигнут существенный клинический эффект, устойчивость этого эффекта на протяжении 9- 24 месяцев исследования (при отсутствии нежелательных явлений, требовавших коррекции лечения) наблюдалась у 2 из 11 (у 18,2%) пациентов. Таким образом, основной показатель эффективности был достигнут, в общей сложности, у 2 из 27 (у 7,4%) больных, получавших монотерапию МТ. Дополнительные показатели эффективности

В группе с применением монотерапии МТ 20% улучшение по критериям АСИ достигнуто у 18 (66,7%) пациентов, 70% улучшение

- у 4 (14,8%) больных, отсутствие улучшения отмечено у 7(25,9%) больных.

У пациентов, получавших монотерапию МТ, за период исследования уменьшилась активность РА: отмечалось уменьшение медианы индекса DAS с 4,5 до 3,3 (р < 0,001). Во время включения в исследование у 93,4% пациентов этой группы была высокая активность РА. К концу исследования высокая активность оставалась у 7 (25,9%) пациентов, умеренная активность - у 14 (51,9%) пациентов, низкая активность наблюдалась у 4 (14,8%) больных, у двух пациентов (7,4%) достигнута клиническая ремиссия (по критериям ARA).

У больных, получавших монотерапию МТ, отмечалось клинически и статистически достоверное улучшение большинства изучавшихся показателей эффективности терапии, за исключением уровня РФ в сыворотке (таблица 2).

Таблица 2. Динамика показателей эффективности фоне применения монотерапии МТ

Показатели*

Число болезненных суставов

Число припухших суставов

Боль в суставах (ВАШ), мм

СОЭ мм/час DAS

РФ, баллы

Исходно Через 24 мес. р**

23,0 (8,0; 38,0) 12,0 (0,0; 38,0) <0,001

13,0 (6,0; 25,0) 4,0 (0,0; 29,0) <0,001

51,0 (30,0; 90,0) 20,0 (0,0; 91,0) <0,001

30,0 (5,0; 62,0) 4,5 (3,2; 6,0) 3,0 (0: 5,0) 18,0 (7,0; 50,0) 3,3(1,0; 6,6) 3,0 (0: 5,0) <0,001 <0,001 0,267

2,0 (0,4; 3,0) 0,75 (0,0; 3,0) <0,001

HAQ (баллы)

*Приведены медиана, максимальное и минимальное значения;

** критерий Уилкоксона

Сравнение эффективности тройной терапии и монотерапии МТ

Основной показатель эффективности

Медиана дозы МТ к концу исследования в группе пациентов, получавших тройную терапию, составила 15 мг в неделю, а в группе пациентов, получавших монотерапию МТ - 12,5 мг в неделю.

Основной показатель эффективности в этом исследовании (устойчивость существенного клинического эффекта) был достигнут, в общей сложности, у 9 из 27 (у 33,3%) больных, получавших тройную терапию, и у 2 из 27 (у 7,4%) больных, получавших монотерапию МТ (р = 0,039). То есть, при использовании тройной терапии существенный клинический эффект), сохранявшийся устойчиво в течение не менее 15 мес., развивался достоверно чаще, чем при использовании монотерапии МТ (рис. 1).

Частота достижения основного критерия эффективности Тройная терапия Монотерапия

--р=0,039 . ---

1 Устойчивый Л( 'Н>50°о АС1*>50%

Рисунок 1. Сравнение эффективности тройной терапии и монотерапии метотрексатом.

Отдельные же компоненты, входившие в определение основного показателя эффективности, у пациентов различных лечебных групп по частоте не отличались. К концу исследования существенный клинический эффект (АСЯ > 50) был отмечен у 16 из 27 (у 59,3%) пациентов, получавших тройную терапию, и у 11 из 27 (у 40,7%) пациентов, получавших монотерапию метотрексатом (р = 0,174). Среди пациентов, у которых был достигнут существенный клинический эффект (АСЯ > 50), устойчивость этого эффекта на протяжении 9-24 ' месяцев исследования (при отсутствии нежелательных явлений, тре-

бовавших коррекции лечения) наблюдалась у 9 из 16 (у 56,3%) пациентов, получавших тройную терапию, и у 2 из 11 (у 18,2%) пациентов, получавших только метотрексат (р = 0,109). Дополнительные показатели эффективности

Статистически достоверных различий в частоте развития 20% и 70% улучшения по критериям ACR между сравнивавшимися группами больных, отбиравшихся по принципу «intent to treat», не было. 20% улучшение отмечалось у 22 (81,5%) пациентов, получавших тройную терапию, и у 18 (66,7%) больных, получавших монотерапию МТ (р = 0,526). 70% улучшение отмечено у 9 (33,3%) пациентов, получавших тройную терапию, и у 4 (14,8%) пациентов, получавших монотерапию МТ (р = 0,202). Критериям клинической ремиссии по критериям ARA соответствовали 5 (18,5%) пациентов, получавших тройную терапию, и 2 (7,4%) пациента, получавших монотерапию (р = 0,420). Статистически значимых различий между группами в динамике активности РА, определявшейся с использованием индекса DAS, выявлено не было. Клиническая ремиссия к 24 мес. исследования развилась у 6 (22,2%) пациентов, получавших тройную терапию, и у 2 (7,4%) пациентов, получавших монотерапию (р = 0,259). Низкая, умеренная и высокая активность отмечалась к концу исследования соответственно у 5 (18,5%), 11 (40,7%) и 4 (14,8%) пациентов, получавших тройную терапию, и у 3 (11,1%), 14 (51,9%) и 7 (25,9%) пациентов, получавших монотерапию МТ (различия не значимы, р, соответственно, 0,704, 0,417 и 0,501). При сравнении отдельных показателей эффективности (боль в суставах, число болезненных суставов, СОЭ, HAQ) статистически значимых различий между лечебными группами выявлено не было. Установлена только положительная тенденция в отношении динамики числа припухших суставов и динамики индекса DAS. У пациентов, получавших тройную терапию, медиана припухших суставов уменьшилась на 11, а у пациентов, получавших монотерапию метотрексатом, - на 9 (р = 0,053). У пациентов из группы с применением тройной терапии медиана индекса DAS уменьшилась на 2,1, а у пациентов из группы с применением монотерапии МТ - на 1,2 (р = 0,060).

Пятеро пациентов (18,5%), получавших монотерапию метотрексатом, и двое пациентов (7,4%), получавших тройную терапию, выбыли из исследования в связи с неэффективностью лечения (р = 0,420).

Эффект как тройной комбинированной терапии, так и монот рапии зависел от величины дозы МТ. По мере повышения дозы пр парата увеличивалось число больных, у которых достигался бол высокий эффект лечения (рис. 2).

12 -, 10 -8 -б 4

2 Н 0

7,5

18

16 Н

14

12 Н 10 8 6 4 2 0

7,5

Монотерапия

и

10 12,5

Тройная терапия

15

175

Ш

'L i-t

щшш Шмк I

10

12,5

15

175

мг/не д.

□ АСК>50С а АСЕ>70<

мг/нед.

Рисунок 2. Повышение эффективности терапии по мере увеличения дозы МТ (вдоль вертикальных осей указано число больных)

Динамика фоновой терапии

До начала исследования глюкокортикостероиды (ГКС) вну принимали 17 пациентов в каждой лечебной группе. Медиана д( преднизолона в обеих группах до начала исследования составляла мг в сутки. В качестве фоновой терапии, помимо ГКС, у 25 паци тов, получавших тройную базисную терапию, и у 26 пациентов, лучавших монотерапию МТ, применялись НПВП: диклофенак в ц 150 мг в сутки или нимесулид в дозе 200 мг в сутки. Уменьшить новую терапию (НПВП и/или ГКС), как минимум, на 50% удалое 22 пациентов (81,5%) в группе с применением тройной терапии и } (70,4%) пациентов, получавших монотерапию МТ (р = 0,352). От нить ГКС удалось у 6 пациентов в каждой лечебной группе. В об лечебных группах медиана дозы преднизолона к концу исследова составила 2,5 мг в сутки. Внутрисуставные инъекции ГКС в груш

применением тройной терапии проводились 10 (37%) пациентам (на протяжении 24 мес. исследования проведено, в общей сложности, 20 процедур). В группе больных, получавших монотерапию МТ, внутрисуставные инъекции ГКС проводились 7 (25,9%) пациентам (проведено, в общей сложности, 12 процедур ) (р = 0,558).

Таким образом, ни исходно, ни в ходе исследования, фоновая терапия у пациентов сравнивавшихся лечебных групп существенно не отличалась.

Оценка прогресснрования рентгенологических признаков деструкции суставов

Оценка динамики рентгенологических изменений суставов кистей и дистальных отделов стоп проведена у 46 пациентов, получавших изучавшееся лечение не менее 9 мес. Медиана интервала времени между двумя рентгенологическими исследованиями составила 24 мес. (диапазон 10-26 мес.) в группе с применением тройной терапии и 23 мес. (диапазон 14-26) в группе с применением монотерапии МТ (р = 0,475).

Демографические и основные исходные клинические показатели у этой подгруппы больных статистически не отличались от всех пациентов, включенных в исследование. В обеих лечебных группах за период исследования медиана счета эрозий возросла на 1 балл. Медиана счета сужений суставных щелей увеличилась на 8 баллов в группе с применением тройной терапии и на 7 баллов - в группе с применением монотерапии МТ. Медиана общего счета изменений увеличилась на 10 баллов у пациентов, получавших тройную терапию, и на 6,5 баллов у больных, получавших монотерапию МТ. При сравнении динамики счета эрозий, счета сужения суставных щелей и динамики общего счета статистически значимых различий между лечебными группами выявлено не было. Отсутствие прогресснрования эрозивного артрита установлено у 37,0% пациентов, получавших тройную терапию, и у 33,3% пациентов, получавших монотерапию МТ (р = 0,759). Таким образом, достоверных различий между лечебными группами в отношении рентгенологического прогресснрования артрита в течение 24 мес. исследования не обнаружено.

Наблюдение больных, завершивших исследование

В группе с применением тройной терапии значительное улучшение (ACR >50) сохранялось у 12 из 14 пациентов, продолжавши? получать это лечение после завершения исследования. Медиана общей длительности данного эффекта составила 47 мес. (диапазон 18 -51 мес). У 6 пациентов стойко сохраняется (в общей сложности, в те чение от 1,5 до 4,5 лет) ранее достигнутая клиническая ремиссия.

Оценка переносимости тройной базисной терапии в сравнении с монотерапией МТ

Переносимость комбинированной терапии оказалась, в целом не хуже, чем переносимость монотерапии МТ. Нежелательные явле ния (включая тошноту в дни приема МТ), не требовавшие отмень изучавшейся терапии и назначения дополнительного лечения, наблю дались у сходного числа больных в обеих группах [у 14 (46,7%) боль ных из группы тройной терапии и у 11 (36,7%) больных из группь монотерапии МТ, р = 0,436]. Спектр нежелательных явлений (НЯ), hi относящихся к категории серьезных, в обеих лечебных группах бьи сходным. Каких-либо неожидавшихся НЯ не наблюдалось. Наиболе! частыми были НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта, гепато билиарные НЯ и инфекции.

НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались у 1 (36,7%) пациентов из группы с применением тройной терапии и у ' (13,3%) больных, получавших монотерапию МТ (р = 0,072). У паци ентов, получавших тройную терапию, несколько чаще отмечалас тошнота [соответственно у 9 (30,0%) и у 4 (13,3%) пациентов; (р : 0,209)]. Интенсивность тошноты как правило уменьшалась после на значения фолиевой кислоты.

Гепатобилиарные НЯ отмечены у 8 (26,7%) пациентов из груп пы с применением тройной терапии и у 12 (40,0%) пациентов, полу чавших монотерапию МТ (р = 0,411). У преобладающего болыпинст ва пациентов этот вид НЯ исчерпывался умеренным повышением ак тивности трансаминаз в сыворотке. Повышение активности транса миназ в сыворотке, превышавшее верхнюю границу нормы (ВГН менее чем в два раза, отмечалось у 5 (18,5%) пациентов, получавши тройную терапию, и у 4 (14,8%) пациентов, получавших монотера пию МТ. Повышение трансаминаз, превышавшее ВГН в 2 раза и бс лее, отмечалось у 3 (11,1%) пациентов из группы с применением ком

бинированной терапии и у 7 (23,3%) пациентов из группы с применением монотерапии МТ (р = 0,256).

Краткосрочное (не более 2 недель) изменение режима дозирования вследствие нежелательных явлений потребовалось у 12 (40,0%) больных, получавших тройную терапию, и у 8 (26,7%) пациентов, получавших монотерапию МТ (р = 0,290). У всех пациентов после краткосрочного перерыва изучавшаяся терапия была возобновлена.

Инфекции наблюдались у 4 (13,3%) пациентов из группы с применением тройной терапии и у 8 пациентов (26,7%), получавших монотерапию МТ (р = 0,33).

Гематологические НЯ выявлены у 3 (10%) пациентов, получавших тройную терапию, и у 1 (3,3%) пациента, получавшего монотерапию МТ (р = 0,076). В группе с применением тройной терапии наблюдалось 3 случая анемии (минимальные значения гемоглобина -80 г/л и 86 г/л) и 2 случая лейкопении (число лейкоцитов 2,8 • 10% и 2,9 • 109/л), а в группе с применением монотерапии МТ - 1 случай лейкопении (число лейкоцитов 2,8-10%). Во всех этих случаях к лечению добавлялась фолиевая кислота. Все гематологические НЯ были обратимы, и ни в одном случае не послужили причиной отмены терапии.

У трех (10%) пациентов, получавших тройную терапию, и у одного (3,3%) пациента, получавшего монотерапию МТ, отмечалось обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке (до 100- 112 мкмоль/л). В этих случаях доза МТ понижалась на 2,5-5 мг в неделю.

Преждевременно выбыли из исследования вследствие НЯ, связывавшихся с изучавшимся лечением, 4 (13,3%) пациента из группы с применением тройной терапии (туберкулез легких, дистрофия сетчатки, образование камня в почке, аллергическая сыпь на СС) и 7 (23,3%>) пациентов из группы с применением монотерапии МТ (лим-фома, медикаментозный гепатит, пневмония, гнойный отит, острый бронхит, herpes zoster, рецидивирующий простой герпес) (р = 0,318).

Как в группе с применением тройной терапии, так и у пациентов, получавших монотерапию МТ, отмечено преобладание ранних НЯ (развившихся в течение первых 8 мес. терапии; соответственно, 72% и 71,4%) над более поздними (соответственно, 22% и 28,6%).

ВЫВОДЫ

1. По данным открытого, рандомизированного 24-месячного исследования, тройная базисная терапия (совместное применение метот-рексата, сульфасалазина и гидроксихлорохина) была высокоэффективной у больных активным РА. Значительное улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR > 50) наблюдалось у 16 из 27 (59,3%) больных, в том числе у 6 (22,2%) больных развилась клиническая ремиссия.

2. Применение тройной базисной терапии сопровождалось статистически и клинически значимой положительной динамикой всех анализировавшихся проявлений РА (боль, утренняя скованность, число болезненных и воспаленных суставов), а также активности болезни (индекс DAS), уровня ревматодиного фактора в сыворотке и функционального состояния больных (индекс HAQ). Более чем у половины больных удалось существенно снизить дозу глюкокор-тикостероидов и (или) нестероидных противовоспалительных препаратов или отменить эти средства.

3 . Применение тройной базисной терапии характеризовалось достоверно большей устойчивостью значительного клинического эффекта (ACR > 50). Он сохранялся на протяжении не менее 15 месяцев исследования у 33,3% больных, получавших эту терапию, v только у 7,4% больных, получавших монотерапию метотрексатом (р = 0,039). Значительное улучшение (ACR >_50), а также клиническая ремиссия стойко сохранялись у всех 9 пациентов, которь^ тройная базисная терапия была продолжена после завершения ш-следования (медиана общей длительности данного эффекта со ставляла 47 месяцев).

4 . При сравнении тройной базисной терапии с монотерапией метот рексатом достоверных отличий в частоте значительного улучше ния (ACR > 50) не установлено; этот эффект наблюдался, соответ ственно, у 59,3% и у 40,7% больных (р = 0,174). Не отмечено зна чимых различий между сравнивавшимися группами больных и i отношении динамики основных проявлений РА, индекса DAS j индекса HAQ, а также динамики рентгенологических признако) деструкции суставов.

5. Переносимость тройной базисной терапии была, в целом, удовле творительной и существенно не отличалась от переносимости мо

нотерапии метотрексатом. Общее число неблагоприятных явлений, связывавшихся с изучавшимся лечением, было в обеих лечебных группах сходным (соответственно, 38 и 34). Частота нежелательных реакций, которые вынуждали прекращать лечение, была у больных, получавших тройную терапию, небольшой (13,3%) и существенно не отличалась от частоты аналогичных реакций у больных, получавших монотерапию метотрексатом (23,3%, р = 0,318).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных активным РА совместное применение метотрексата, сульфасалазина и гидроксихлорохина может быть рекомендовано в качестве терапии первого ряда при условии обеспечения адекватного контроля лечения.

2. Целесообразна следующая методика применения данной тройной базисной терапии. Первым рекомендуется назначать гидроксихло-рохин в суточной дозе 0,2 г. Через неделю, в случае хорошей переносимости гидроксихлорохина, к лечению добавляется сульфаса-лазин в начальной суточной дозе 0,5 г. При отсутствии побочных реакций, связываемых с сульфасалазином, его суточная доза постепенно повышается до достижения 2 г. После этого назначается метотрексат в начальной дозе 7,5 мг в неделю. При отсутствии ремиссии РА и при условии хорошей переносимости метотрексата через 3 месяца его дозу повышают до 12,5 мг в неделю, а через 6 месяцев - до 17,5 мг в неделю.

3. Контроль состояния больных, получающих данную тройную базисную терапию (оценка эффективности и переносимости лечения), целесообразно осуществлять 1 раз в 3 месяца, а контроль лабораторных показателей (клинический анализ крови, исследование биохимических показателей функции печени и почек) - ежемесячно. Применение гидроксихлорохина требует осмотра окулиста 1 раз в 6 месяцев.

4. В случае развития умеренно выраженных нежелательных явлений (не относящихся к разряду аллергических), рекомендуется временное снижение его дозы (на 2,5-5 мг в неделю) или отмена на срок до двух недель. В случае возобновления приема метотрексата рекомендуется применение дозы, на 2,5 мг меньшей предыдущей (но не ниже 7,5 мг в неделю).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. «Некоторые аспекты комбинированной базисной терапии ревматоидного артрита»./ Е.Е. Губарь, А.Г. Бочкова, Н.В. Бунчук. Научно-практическая ревматология 2006, 1, 49-55.

2. «Сравнение эффективности и переносимости тройной базисной терапии (метотрексат + сульфасалазин + гидроксихлорохин) с монотерапией метотрексатом у больных ревматоидным артритом (предварительные результаты)»/ Е.Е. Губарь, А.Г. Бочкова, Н.В. Бунчук. Терапевтический архив 2008, 5, 26-30.

3. Сравнение эффективности и переносимости тройной базисной терапии (метотрексат [МТ] + сульфасалазин [СС] + гидроксихлорохин [ГХ]) с монотерапией МТ у больных ревматоидным артритом (РА) Предварительные результаты./ Е.Е. Губарь, А.Г. Бочкова, Н.В. Бунчук. Тезисы IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии» Нижний Новгород 2008 г.

4. Сравнение тройной комбинированной терапии метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином с монотерапией метотрексатом при ревматоидном артрите (предварительные результаты)/ Е.Е. Губарь, А.Г. Бочкова, Н.В. Бунчук. Тезисы IV Съезда ревматологов России, Казань, 2005 г.

ГУБАРЬ Елена Ефимовна

СРАВНЕНИЕ ТРОЙНОЙ КОМБИНИРОВАННОЙ

БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ (МЕТОТРЕКСАТ, СУЛБФАСАЛАЗИН И ГИДРОКСИХЛОРОХИН) С МОНОТЕРАПИЕЙ МЕТОТРЕКСАТОМ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 2 3.12.08 Формат 60x84/16. Бумага офсетная. _Тираж 100 экз. Заказ № 889_

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Актуальность проблемы

Несмотря на существенные успехи в лечении РА, терапия этого заболевания продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем ревматологии [3, 9, 93].

Современные подходы к лечению РА основаны на «агрессивной терапии» [41], целью которой является подавление аутоиммунного воспаления и предотвращение деструкции суставов на самых ранних этапах развития болезни. В последние годы внимание привлечено в основном к изучению лечебных возможностей антицитокиновых и других, так называемых биологических препаратов, которые, судя по результатам краткосрочных исследований, характеризуются высокой клинической эффективностью и антидеструктивным действием при РА [21, 28, 34]. Вместе с тем, в лечении РА по-прежнему высоко оцениваются традиционные средства, модифицирующие течение этого заболевания (базисная терапия), в первую очередь, метотрексат, лефлуномид и сульфасалазин [6]. Эти препараты применяются в течение многих лет, их эффективность и переносимость изучена (в отличие от антицитокиновых препаратов) не только в краткосрочных, но и долговременных исследованиях. Традиционная базисная терапия характеризуется приемлемыми для большинства пациентов фармако-экономическими параметрами. Разнообразие вариантов течения РА и индивидуальность реакции больных на отдельные лекарственные препараты (как в плане эффективности, так и переносимости) указывают на необходимость располагать широким спектром базисных средств для лечения РА.

Еще одним направлением в совершенствовании терапии РА является изучение комбинаций нескольких базисных препаратов [3, 9, 86]. Первое время о перспективы связывались с использованием комбинации двух базисных средств, но результаты соответствующих исследований оказались, в основном, разочаровывающими [35, 99]. Это стало поводом для изучения комбинированной терапии тремя традиционными базисными препаратами, в основном метот-рексатом (МТ), сульфасалазином (СС) и гидроксихлорохином (ГХ). К моменту начала нашего исследования были опубликованы результаты только двух таких работ, выполненных в одной клинике в США (O'Dell J.R. et al. [74, 75]). Было показано, что тройная терапия высокоэффективна в отношении подавления симптомов воспаления у больных РА и относительно безопасна. Эти результаты побудили нас провести собственное исследование эффективности и переносимости совместного применения метотрексата, сульфасалазина и гидрокси-хлорохина при РА, уделив особое внимание анализу стойкости сохранения эффекта в течение длительного времени и влиянию терапии на прогрессирование рентгенологических признаков деструкции суставов.

Цель исследования

Оценить эффективность и переносимость тройной комбинированной терапии метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином у больных ревматоидным артритом.

Задачи исследования

1. Сравнить клиническую эффективность и переносимость комбинированного применения трех базисных препаратов (метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин) и монотерапии метотрексатом на протяжении длительного (24-месячного) открытого проспективного рандомизированного исследования.

2. Изучить сравнительное влияние тройной комбинированой терапии и монотерапии метотрексатом на показатели рентгенологического прогресси-рования деструкции суставов.

Научная новизна

Впервые в России проведено исследование, позволившее оценить (в сравнительном аспекте) эффективность и переносимость тройной комбинированной базисной терапии (совместное применение метотрексата, сульфасалази-на и гидроксихлорохина) у больных ревматоидным артритом. Примененный в данном исследовании новый методический подход (оценка устойчивости клинического эффекта в процессе долговременного лечения) позволил выявить значимые в практическом отношении различия между отдельными видами базисной терапии РА и поэтому полезен для их всесторонней характеристики.

Практическая значимость

1. Установлена высокая и устойчивая эффективность, а также удовлетворительная переносимость совместного применения метотрексата, суль-фасалазина и гидроксихлорохина у больных РА, что расширяет возможности фармакотерапии РА. Комбинированное применение этих препаратов может быть рекомендовано для лечения больных активным РА в качестве терапии «первого ряда» при условии обеспечения адекватного контроля лечения.

2. Показано, что постепенное повышение дозы метотрексата с 7,5 до 17,5 мг в неделю позволяет у многих больных РА повысить эффективность как монотерапии этим препаратом, так и тройной базисной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тройная базисная терапия (метотрексат, сульфасалазин и гидроксихло-рохин) высокоэффективна у больных активным РА.

2. Существенным преимуществом изучавшейся тройной базисной терапии по сравнению с монотерапией метотрексатом является устойчивость значительного клинического эффекта (улучшение по критериям ACR >50%) на протяжении 15 месяцев.

3. Тройная базисная терапия (метотрексат, сульфасалазин и гидроксихло-рохин) сопоставима с монотерапией метотрексатом МТ в отношении частоты достижения значительного клинического эффекта (ACR >50), динамики основных клинических проявлений РА, снижения активности РА (индекс DAS), улучшения функционального статуса (индекс HAQ) пациентов, влияния на прогрессирование рентгенологических признаков деструкции суставов, возможности снижения одновременно применявшихся кортикостероидных препаратов и НГТВП.

4. Изучавшаяся тройная базисная терапия по переносимости сопоставима с монотерапией метотрексатом.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Апробация работы

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ГУ Института ревматологии РАМН 9 декабря 2008 года.

Внедрение в практику

Применение тройной базисной терапии (метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин) внедрено в практику Института ревматологии РАМН.

ВЫВОДЫ

1. По данным открытого, рандомизированного 24-месячного исследования, тройная базисная терапия (совместное применение метотрексата, сульфасалазина и гидроксихлорохина) была высокоэффективной у больных активным РА. Значительное улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR > 50) наблюдалось у 16 из 27 (59,3%) больных, в том числе у 6 (22,2%) больных развилась клиническая ремиссия.

2. Применение тройной базисной терапии сопровождалось статистически и клинически значимой положительной динамикой всех анализировавшихся проявлений РА (боль, утренняя скованность, число болезненных и воспаленных суставов), а также активности болезни (индекс DAS), уровня ревматодиного фактора в сыворотке и функционального состояния больных (индекс HAQ). Более чем у половины больных удалось существенно снизить дозу глюкокортикостероидов и (или) нестероидных противовоспалительных препаратов или отменить эти средства.

3. Применение тройной базисной терапии характеризовалось достоверно большей устойчивостью значительного клинического эффекта (ACR > 50). Он сохранялся на протяжении не менее 15 месяцев исследования у 33,3%) больных, получавших эту терапию, и только у 7,4%) больных, получавших монотерапию метотрексатом (р = 0,039). Значительное улучшение (ACR >50), а также клиническая ремиссия стойко сохранялись у всех 9 пациентов, которым тройная базисная терапия была продолжена после завершения исследования (медиана общей длительности данного эффекта составляла 47 месяцев).

4. При сравнении тройной базисной терапии с монотерапией метотрексатом достоверных отличий в частоте значительного улучшения (ACR > 50) не установлено; этот эффект наблюдался, соответственно, у 59,3% и у 40,7% больных (р = 0,174). Не отмечено значимых различий между сравнивавшимися группами больных и в отношении динамики основных проявлений РА, индекса DAS и индекса HAQ, а также динамики рентгенологических признаков деструкции суставов.

5. Переносимость тройной базисной терапии была, в целом, удовлетворительной и существенно не отличалась от переносимости монотерапии метотрексатом. Общее число неблагоприятных явлений, связывавшихся с изучавшимся лечением, было в обеих лечебных группах сходным (соответственно, 38 и 34). Частота нежелательных реакций, которые вынуждали прекращать лечение, была у больных, получавших тройную терапию, небольшой (13,3%) и существенно не отличалась от частоты аналогичных реакций у больных, получавших монотерапию метотрексатом (23,3%, р = 0,318).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных активным РА совместное применение метотрексата, сульфасалазина и гидроксихлорохина может быть рекомендовано в качестве терапии первого ряда при условии обеспечения адекватного контроля лечения.

2. Целесообразна следующая методика применения данной тройной базисной терапии. Первым рекомендуется назначать гидроксихлорохин в суточной дозе 0,2 г. Через неделю, в случае хорошей переносимости гидроксихлорохина, к лечению добавляется сульфасалазин в начальной суточной дозе 0,5 г. При отсутствии побочных реакций, связываемых с сульфа-салазином, его суточная доза постепенно повышается до достижения 2 г. После этого назначается метотрексат в начальной дозе 7,5 мг в неделю. При отсутствии ремиссии РА и при условии хорошей переносимости метотрексата через 3 месяца его дозу повышают до 12,5 мг в неделю, а через 6 месяцев - до 17,5 мг в неделю.

3. Контроль состояния больных, получающих данную тройную базисную терапию (оценка эффективности и переносимости лечения), целесообразно осуществлять 1 раз в 3 месяца, а контроль лабораторных показателей (клинический анализ крови, исследование биохимических показателей функции печени и почек) - ежемесячно. Применение гидроксихлорохина требует осмотра окулиста 1 раз в 6 месяцев.

4. В случае развития умеренно выраженных нежелательных явлений (не относящихся к разряду аллергических), рекомендуется временное снижение его дозы (на 2,5-5 мг в неделю) или отмена на срок до двух недель. В случае возобновления приема метотрексата рекомендуется применение дозы, на 2,5 мг меньшей предыдущей (но не ниже 7,5 мг в неделю).