Сравнение эффективности мирапекса и пронорана при лечении болезни Паркинсона на различных стадиях

Артемьева, Елена Геннадьевна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Сравнение эффективности мирапекса и пронорана при лечении болезни Паркинсона на различных стадиях

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Артемьева, Елена Геннадьевна Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнение эффективности мирапекса и пронорана при лечении болезни Паркинсона на различных стадиях

На правахрукописи

АРТЕМЬЕВА Елена Геннадьевна

Сравнение эффективности мирапекса и пронорана при лечении болезни Паркинсона на различных стадиях

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена на кафедре неврологии Российской Медицинской Академии последипломного образования.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Н.В. Федорова Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.С. Кадыков

доктор медицинских наук, профессор СВ. Котов

Ведущее учреждение:

Московский государственный медицинский стоматологический университет.

Защита состоится "_"_2004 года на заседании диссертационного

совета № Д 208.071.02 при Российской Медицинской Академии последипломного образования по адресу: г.Москва, ул.Баррикадная, д.2, телефон 945-94-78

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке РМАПО

Автореферат разослан "_"_2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор В.Я.

Кицак

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Болезнь Паркинсона - одно из самых распространенных нейрогеронтологических заболеваний. Основным патогенетическим звеном болезни Паркинсона является прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов, приводящая к дефициту дофамина и повышению функциональной активности холинергических систем.

Широкое использование ДОФА - содержащих средств позволило значительно улучшить качество жизни, увеличить продолжительность жизни больных с болезнью Паркинсона. Однако длительное применение препаратов леводопы неизбежно приводит к появлению побочных эффектов: моторных флюктуации и лекарственных дискинезий, что снижает фармакотерапевтическую эффективность этих препаратов.

В настоящее время пристальное внимание уделяется принципиально новому классу противопаркинсонических препаратов — неэрголиновым агонистам дофаминовых рецепторов, к которым относятся мирапекс (прамипексол), проноран (пирибедил). В основе механизма действия этих препаратов лежит непосредственная стимуляция дофаминовых рецепторов в обход неуклонно дегенерирующих нигростриарных нейронов. При назначении новых неэрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) отмечается меньший риск развития язвенной болезни желудка, сосудистого спазма, эритромелалгии, плеврита, легочного или забрюшинного фиброза и других побочных действий эрготамина. Использование АДР на ранних стадиях болезни Паркинсона позволяет использовать меньшие дозы леводопы, отсрочить необходимость назначения ДОФА - содержащих препаратов, а на поздних стадиях - уменьшить выраженность моторных флюктуации, лекарственных дискинезий.

К настоящему времени изучено основное влияние АДР на двигательные нарушения, появились некоторые работы, посвященные влиянию АДР на нейропсихологические нарушения при болезни Паркинсона (БП), а также показатели качества жизни больных БП. Однако до сих пор не проводилось сравнительного исследования фармакотерапевтической эффективности неэрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов - мирапекса и пронорана при лечении болезни Паркинсона на различных стадиях. Кроме того, не изучались фармакоэкономические показатели эффективности мирапекса и. пронорана при лечении болезни Паркинсона на. ранних и поздних стадиях. Изучение этих вопросов является актуальной проблемой современной клинической неврологии.

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ{ БИБЛИОТЕКА }

Цель исследования:

Сравнительное изучение фармакотерапевтической эффективности мирапекса и пронорана при лечении болезни Паркинсона на различных стадиях заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние терапии мирапексом и пронораном на двигательные нарушения ранних и поздних стадий болезни Паркинсона.

2. Определить корреляции между эффективностью терапии агонистами ДА-рецепторов. и клиническими характеристиками БП (продолжительностью, степенью тяжести заболевания, выраженностью клинических симптомов).

3. Выявить степень эффективности мирапекса и пронорана в купировании двигательных флюктуации и лекарственных дискинезий на поздних стадиях БП.

4. Определить влияние фармакотерапии агонистами ДА-рецепторов на выраженность нейропсихологических расстройств, депрессии и тревоги.

5. Установить динамику качества жизни больных и степени социальной адаптации после проведенной терапии агонистами ДА-рецепторов.

6. Изучить фармакоэкономические аспекты лечения мирапексом и пронораном больных БП с различными стадиями болезни.

Научная новизна:

Впервые в мире проведена комплексная сравнительная оценка эффективности неэрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов -мирапекса и пронорана при лечении ранних и поздних стадий болезни Паркинсона.

Впервые изучено влияние мирапекса и пронорана на двигательные флюктуации и лекарственные дискинезии у больных с поздними стадиями БП и установлен более высокий терапевтический эффект мирапекса в коррекции двигательных флюктуации и лекарственных дискинезий по сравнению с пронораном.

Впервые исследовано влияние фармакотерапии АДР (мирапекса и пронорана) на выраженность нейропсихологических расстройств, депрессии, тревоги.

Впервые изучена динамика качества жизни больных и степень социальной адаптации на фоне проведенной терапии мирапексом и пронораном. Установлено, что улучшение качества жизни больных БП происходит не только за счет увеличения двигательной активности, но и в результате уменьшения выраженности эмоциональных нарушений.

Впервые изучены фармакоэкономические показатели эффективности лечения мирапексом и пронораном у больных БП на различных стадиях.

Практическая значимость работы:

По результатам работы предложено дифференцированное использование пронорана и мирапекса на ранних и развернутых стадиях БП.

Даны рекомендации по коррекции лекарственных дискинезий и моторных флюктуации. Оба агониста ДА-рецепторов могут быть добавлены в комбинированную терапию ДОФА-содержащих средств для снижения суточной дозы препаратов леводопы. Однако назначение мирапекса в большей степени позволяет снизить суточную дозу леводопы без ухудшения эффекта терапии.

У больных с выраженными аффективными расстройствами препаратом выбора является мирапекс, однако этот агонист в 4 раза чаще вызывает зрительные галлюцинации; в этом случае предпочтительнее прием пронорана.

Предложено учитывать фармакоэкономические аспекты лечения мирапексом и пронораном: терапия мирапексом практически в 2 раза оказалась дороже, чем пронораном на ранних стадиях и в 3 раза дороже -на поздних стадиях заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Агонисты дофаминовых рецепторов - мирапекс и проноран -уменьшают выраженность двигательных нарушений у больных БП на различных стадиях болезни.

2. Индивидуальный подход к фармакотерапевтической коррекции двигательных нарушений, нейропсихологических и аффективных расстройств позволяет значительно уменьшить основные симптомы болезни Паркинсона при назначении обоих агонистов ДА-рецепторов.

3. Дифференцированный выбор препаратов (мирапекса или пронорана) позволит успешнее откорректировать лекарственные дискинезий и моторных флюктуации, а также уменьшить дозу ДОФА-содержащих препаратов.

4. Терапия АДР уменьшает выраженность нейропсихологических нарушений нейродинамического и регуляторного характера, эмоциональных расстройств, и значительно повышает качество жизни у больных БП.

Внедрение в практику:

Полученные результаты исследования внедрены в практику работы кафедры неврологии РМАПО, в консультативную и лечебную работу Центра экстрапирамидных заболеваний нервной системы МЗ РФ, а также в работу 44 неврологического отделения и консультативной поликлиники клинической больницы им. С.П. Боткина.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Апробация работы:

Апробация работы состоялась 14.01.2004 года на совместной научно-практической конференции кафедры неврологии, кафедры рефлексологии и мануальной терапии РМАПО, с участием сотрудников трех неврологических отделений больницы им. СП. Боткина.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на_страницах машинописного

текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, списка цитируемой литературы (36 отечественных и 316 иностранных работ). Работа содержит 39 таблиц и 39 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика материала и методы исследования Обследовано 77 больных с болезнью Паркинсона, из них 49 мужчин и 28 женщин; средний возраст пациентов составил 62,1±7,4 года, средняя продолжительность заболевания - 5,7±4,3 лет, средний возраст к началу заболевания составил 56,4±8,5 лет.

Диагноз болезни Паркинсона ставился в соответствии с клинико-диагностическими критериями Банка головного мозга общества болезни Паркинсона Великобритании (Gibb W.R.G., Lees A.J., 1988). Степень тяжести БП оценивалась по шкале Хен - Яра (Hoehn M.M., Yahr M, 1967) в модификации Lindvall О. с соавт. (1987). Средняя степень тяжести БП составила 2,3±0,7 балла.

Таблица № 1. Распределение больных по возрасту с различной степенью тяжести БП по шкале Хен — Яра_

Возрастные Г| эуттпы (годы)

Степень тяжести (баллы) 40-49 50-59 60-69 >70

1-1,5 - 4 11 4

2-2.5 5 12 10 7

3-4 - 4 16 4

Всего 5 20 37 15

Большинство обследованных составили больные в возрасте от 50 до 69 лет с преобладанием 2-2,5 степени тяжести (таблица № 1).

Отмечалась четкая связь нарастания степени тяжести с увеличением длительности болезни (таблица № 2). У большинства больных продолжительность заболевания составила от 3 до 5 лет.

Таблица № 2. Распределение больных в соответствии со степенью тяжести и длительностью БП_

Степень тяжести по шкале Хен - Яра (баллы) Длительность заболевания (годы)

ДоЗ 3-5 6-8 >8 всего

1-1,5 15 3 1 - 19

2-2,5 4 14 9 7 34

3-4 2 7 5 10 24

Клиническая форма БП определялась в зависимости от преобладания основных симптомов паркинсонизма. Распределение больных по клиническим формам было следующим:

Диаграмма № 1. Распределение больных по клиническим формам БП (п=77)

□ дрожательно-рнгндная

□ акннетико-ригадная

□ ригидно-дрожательная

Таким образом, у больных БП чаще всего диагностировалась дрожательно-ригидная форма (48%) (диаграмма № 1).

По темпам прогрессирования больные БП распределились следующим образом: медленный темп отмечался в 61 % , умеренный - в 34%, быстрый - в 5% случаев. Таким образом, в исследуемой группе пациентов преобладал медленный темп прогрессирования.

В проводимом исследовании 46 больных принимали препараты леводопы в средней дозе 617,2±219,0 мг/сут. Средняя продолжительность приема леводопы составила 5,6±3,1 года. Одновременно с препаратами леводопы встречалась терапия в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами: холинолитиком (циклодол), амантадином (мидантан), ингибитором МАО (юмекс).

При длительной терапии ДОФА-содержащими средствами и неуклонно прогрессировании заболевания БП наступают изменения, основными проявлениями которых являются моторные флюктуации и лекарственные дискинезии. Частота возникновения таких специфических феноменов была представлена следующим образом в группе больных (таблицы №3 и 4).

Таблица № 3. Частота возникновения двигательных флюктуации у больных БП (п=46)__

Вид двигательных флюктуации %

Феномен истощения эффекта дозы ДСС 39

Феномен неравномерного эффекта дозы ДСС 22

Феномен "включения-выключения" 11

Феномен "застывания" 28

* Примечание: общий процент частоты двигательных флюктуации превышал 100%, так как у одного и того же больного отмечалось несколько разновидностей двигательных флюктуации.

Среди двигательных флюктуации в исследуемой группе наиболее часто встречались феномен истощения ДСС (39%) и феномен "застывания" (34%).

Таблица № 4. Частота возникновения лекарственных дискинезий в исследуемой группе_

Вид лекарственных дискннезий %

Дискинезия "пика дозы" 35

Двухфазная дискинезия 19

Дискинезия периода "выключения" 46

В проводимом исследовании преобладали дискинезий "выключения" (46%).

Схема назначения препаратов Проводилось открытое продольное и перекрестное сравнительное исследование фармакотерапевтической эффективности мирапекса и пронорана и оценка влияния терапии АДР на основные симптомы болезни Паркинсона.

Больные, участвующие в исследовании, были подразделены на пациентов с ранними (1,0-2,0 баллов, п=30) и поздними стадиями (2,5-3,5 баллов, п=46) заболевания.

Для сравнения эффективности мирапекса и пронорана среди больных с поздними стадиями были выделены две группы исследования: параллельная, в которой каждый больной принимал лишь один препарат (либо мирапекс, либо проноран), и перекрестная, в которой пациент последовательно получал оба препарата (сначала мирапекс, затем проноран). В перекрестной группе больных после отмены мирапекса проводился так называемый "отмывочный" период, в течение которого больные принимали привычную схему других противопаркинсонических препаратов. Продолжительность этого периода составила 1 месяц. Продолжительность терапии каждым АДР составила 4 месяца.

Перед повторным назначением агонистов дофаминовых рецепторов - через 1 месяц и после курса лечения - проводился комплекс клинико-диагностических исследований с оценкой динамики двигательных нарушений, выраженности моторных флюктуаций, лекарственных дискинезий, показателей повседневной активности, качества жизни, когнитивных и эмоционально-личностных нарушений.

Характеристика лекарственных средств Длительность терапии каждым из АДР составляла 4 месяца: в течение 1 месяца методом титрования наращивалась доза препарата, а в последующие 3 месяца лечения больные принимали уже стабильную дозу. Группы больных, принимающих мирапекс и проноран, были сопоставимы по возрасту, степени тяжести, длительности заболевания.

Таблица № 5. Характеристика обследованных больных БП, получавших АДР_

Препарат

Показатели Мирапекс Пропоран

Степень тяжести (баллы):

- ранние стадии 1,5±0,2 1,6±0,3

- поздние стадии 2,7±0,4 2,5±0,5

Длительность заболевания

(годы):

- ранние стадии 1,4±0,4 2,1 ±0,4

- поздние стадии 7,0*3,0 7,1±3,2

Среднесуточная доза (мг):

- ранние стадии 2,7±0,4 163,3±29,6

- поздние стадии 3,2±0,7 171Д±31,1

Прамипексол (Мирапекс) - неэрголиновый агонист дофаминовых рецепторов, является синтетическим производным

тетрагидробензотиазола, преимущественно действующий на Б3 подтии Б2 дофаминовых рецепторов.

Препарат назначался 46 больным БП, среди которых 15 больных были с ранней стадией (средняя степень тяжести 1,5±0,2 балла) и 31 пациент - с поздней стадией заболевания (2,7±0,4 балла). В подгруппу больных с поздней стадией БП вошли 16 больных, которым после отмены мирапекса был назначен проноран. Доза мирапекса наращивалась постепенно методом титрования от 0,375 до 3,5 мг/сут. Средняя суточная доза мирапекса составила 3,14±0,7 мг (таблица № 5).

Пирибедил (Проноран)- селективный неэрголиновый агонист Б2/Б3 дофаминовых рецепторов Б2 подтипа, а также ингибитор а2А и а2С адренорецепторов в центральной нервной системе.

Проноран назначался 47 больным. Среди больных, принимающих проноран, выделено также две подгруппы больных: с ранней стадией -16 больных (средняя степень тяжести 1,6±0,3 балла) и 31 пациент - с поздней стадией заболевания (2,5±0,5 балла). Среди больных с поздней стадией продолжали исследование 16 пациентов после отмены мирапекса. Суточная доза пронорана постепенно увеличивалась от 50 до 150 мг/сут и составила в среднем 150,0±0 мг (таблица № 5).

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клинико-неврологическое исследование с количественной оцепкой двигательных нарушении проводилось по следующим шкалам:

- шкале Хен-Яра (ИоеИп М., УаИг М., 1967) в модификации Линдвалла, Тетруда и Лангстона (ПпёуаП О. й а1., 1987; Тйгаё Ьа^з^п 1987), включающей в себя помимо шестибальной классификации степени тяжести паркинсонизма дополнительно степени тяжести в 1,5 и 2,5 балла;

- унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (УШОБП),

(Unified Parkinson's Disease Rating Scale - UPDRS), 3 версия (Fahn S., Elton R.L., 1987);

- шкале равновесия и двигательной активности M.Tinetti (Tinetti

Balance and Mobility Scale -TBMS), (Tinetti и соавт. 1986);

- шкале повседневной активности (Shwab and England, 1967), с

помощью которой определялась степень социальной и бытовой адаптации больных, а также их потребность в посторонней помощи в процентном соотношении; Определение качества жизни проводилось с помощью опросника качества жизни при БП (PDQ-39,1995);

Оценка выраженности лекарственных дискинезий и моторных флюктуации проводилась с помощью:

- шкалы оценки тяжести моторных флюктуации и лекарственных

дискинезий (Rating scale to asses the severity of motor fluctuations -BSF, Eichhorn Т.Е. et. al., 1995);

- шкалы Обесо (Obeso J. et al., 1991);

- шкалы UPDRS (IV часть);

Исследование когнитивных функций проводилось с помощью шкал:

- шкалы MMSE - краткое исследование психического статуса (Mini

Mental State Examination; Folstein et al., 1975);

- шкалы оценки уровня деменции Маттиса (1988), состоящей из

шести частей, и включающей в себя тесты на внимание, память, инициацию и персеверации, конструктивный праксис, ориентировку во времени и постранстве;

- Векслеровской шкалы памяти (Wechler Memory Scale - WMS),

адаптированная ЛПНИ им.В.М.Бехтерева (Панасюк, 1983);

- Векслеровской шкалы интеллекта для взрослых (Wechsler Adult

Intelligence Scale - WAIS), адаптированной ЛПНИ им.В.М.Бехтерева (Панасюк, 1983);

- тестов на свободные и направленные ассоциации (Лурия А.Р., в

модификации Глозман Ж.М., 2001). Исследование аффективных нарушений проводилось с помощью:

- шкалы депрессии Гамильтона (Hamilton M., 1987);

- шкалы тревоги Спилбергера (Spielberger C.P., 1983), в которой определяется личностная и реактивная тревожность.

Оценка безопасности исследования проводилась до и после лечения поводилась с помощью следующих дополнительных методов: электрокардиографии, лабораторных анализов (общий анализ крови, биохимический анализ крови - АлАТ, АсАТ, общий билирубин, щелочная фосфатаза, общий анализ мочи).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерных программ STATISTICA 4.3 for Windows. При этом рассчитывались относительные и средние величины, ошибки

репрезентативности относительных и средних величин, достоверность различия сравниваемых показателей и уровень значимости полученных результатов; а также определялись непараметрические критерии согласия X2, критерия ^ критерии знаков. Для определения корреляции применялся ранговый корреляционный анализ данных по Спирмену и Кендаллу.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Сравнительная оценка эффективности мирапекса и пронорана

при лечении ранних стадий БП Влияние агонистовДАрецепторовна двигательные нарушения больныхсранними стадиями БП Выраженность двигательных нарушений (UPDRS III часть) уменьшилась на 24,8% после лечения мирапексом и на 27,8% -пронораном (диаграмма № 2).

Диаграмма № 2. Динамика двигательных нарушений после лечения мирапексом и пронораном у больных с ранней стадией БП (по шкале UPDRS III часть) баллы

мирапекс проноран

•йг различия статистически достоверны р< 0,01

После терапии мирапексом и пронораном наблюдался регресс основных симптомов болезни Паркинсона.

Таблица № 6. Динамика основных симптомов у больных с ранней стадией болезни Паркинсона после лечения АДР _

Симптомы БП Баллы (М±ш)

До лечения После лечения мирапексом % улучшения До лечения После лечения пронораном % улучшения

Гипокинезия 9,4±2,9 7,043,8* 25,5 10,6±4,0 7,5±3,3* 29,2

Ригидность 4,6±2,9 3,4±1,9» 26 5,3±2,0 3,6±1,4* 32

Тремор 4,1*2,2 2,3±1,8* 43,9 3,2±1,9 2,0±1,6* 37,5

* различия статистически достоверны р< 0,05

Таким образом, мирапекс преимущественно уменьшал выраженность тремора (на 43,9%), в меньшей степени ригидности (на 26%), гипокинезии (на 25,5%), все результаты достоверны. Лечение пронораном оказалось несколько эффективнее - регресс ригидности составил 32%, гипокинезии - 29,2%. Следует отметить, что больший процент уменьшения выраженности тремора наблюдался после лечения мирапексом (таблица № 5).

Анализ полученных данных по шкале M.Tinetti показал, что улучшение двигательной активности несколько в большей степени наблюдался после лечения пронораном (на 10,9%), чем после приема мирапекса (на 9,3%).

Влияние сионистов ДА-рецепторов на повседневную активность и качество жизни больных с ранней стадией БП

Таким образом, результаты сравнительного исследования мирапекса и пронорана у больных с ранней стадией БП свидетельствуют о более эффективном влиянии пронорана на двигательную активность.

По данным исследования (II части UPDRS) отмечалось более значительное улучшение повседневной активности после терапии пронораном (на 35,3%), чем после терапии мирапексом (на 30,6%). Более выраженное улучшение показателей повседневной активности (шкала Шваба и Ингланда) наблюдалось при приеме пронорана (12,6%), чем мирапекса (10,4%).

Оценка полученных результатов по опроснику качества жизни PDQ-39 показала достоверное более значимое улучшение качества жизни после лечения мирапексом (27,5%). После терапии пронораном наблюдалась лишь тенденция к улучшению показателя.

Влияние сионистов ДА-рецепторов на нейропсихологические нарушения и аффективныерасстройства больныхсранней стадией БП

Необходимо учитывать,-что психомоторные функции при БП могут отражать расстройства корково-подкорковых связей. Они позволяют оценить тяжесть заболевания и могут использоваться в диагностических целях, а также объективировать оценку эффективности противопаркинсонических средств.

На ранних стадиях БП более значимое улучшение нейродинамических функций наблюдалось после терапии мирапексом (на 14,3%), чем при приеме пронорана (на 4,1%). Степень улучшения выполнения тестов, оценивающих регуляторные функции, также была несколько выше после лечения мирапексом (Векслеровская шкала памяти и Векслеровская шкала интеллекта).

Таким образом, анализ полученных результатов нейропсихологических тестов показал преимущественное улучшение нейродинамических и регуляторных функций у больных на ранних стадиях БП после лечения мирапексом.

На фоне лечения агонистами ДА-рецепторов отмечено уменьшение двигательных расстройств и регресс за счет этого степени депрессии и тревоги и, возможно, уменьшения нейромедиаторных нарушений, которые могут лежать в их основе. Уменьшение степени депрессии отмечено в большей степени после приема мирапекса (на 33,3%), чем при приеме пронорана (на 25,8%).

На ранних стадиях заболевания агонисты ДА-рецепторов не оказывали влияния на выраженность личностной тревожности. Наблюдалась лишь тенденция к уменьшению реактивной тревожности.

Сравнительная оценка эффективности мирапекса и пронорана

при лечении поздних стадий БП Сравнительная оценка эффективности мирапекса и пронорана при лечении поздних стадий БП у больных в параллельной группе

сравнения

В параллельной группе сравнения принимало участие 30 пациентов, из них 15 получали мирапекс, 15 - проноран. Длительность приема каждого из агонистов ДА-рецепторов составляла 4 месяца. Доза обоих препаратов наращивалась постепенно, методом титрования до эффективной терапевтической. При приеме мирапекса средняя суточная доза составляла 2,8±0,5 мг, а при терапии пронораном - 146,4±23,2 мг.

Влияние агонистов ДА-рецепторов на двигательные нарушения больных с поздней стадией БП

Более выраженное достоверное уменьшение двигательных нарушений по шкале UPDRS (III часть) наблюдалось после терапии мирапексом (на 27,7%) по сравнению с лечением пронораном (на 23,5%) (диаграмма № 3).

Диаграмма № 3. Динамика двигательных нарушений после лечения агонистами ДА-рецепторов в параллельной группе больных с поздней стадией БП (UPDRS III часть) баллы

□до лечения □ после лечения

миравекс проноран

различия статистически достоверны р<0,01

После лечения мирапексом в большей степени регрессировали гипокинезия (33,1%) и тремор (35,3%). Статистически достоверных

данных уменьшения постуральной неустойчивости при лечении обоими агонистами ДА-рецепторов не наблюдалось.

Терапия пронораном в меньшей степени привела снижению гипокинезии (29,2%), при этом отмечалась лишь тенденция к уменьшению выраженности тремора (30,2%). Однако более значительное уменьшение ригидности наблюдалось при приеме пронорана (24,4%), в отличие от терапии мирапексом (19,5%) (таблица №7).

Таблица № 7. Динамика выраженности основных симптомов БП после лечения мирапексом и пронораном в параллельной группе больных с поздней стадией

Симптомы БП Баллы (М±ш)

До лечения После лечения мирапексом % улучшения До лечения После лечения пронораном % улучшения

Гипокинезия 14,8±6,6 9,9±3,4* 33,1 16,1±4,1 П,4±4,4** 29,2

Ригидность 9,7±2,0 7,8±1,4*» 19,5 8,2±2,8 б,2±2,2ф 24,4

Тремор 5,1*2,0 3,3±1,7** 35,3 4,3±1,7 3,0±1Д 30,2

Постуральная неустойчивость 2,4± 1,0 1,7±0,7 29,1 2,4±0,9 1,9±0,8 20,8

**р<0,01;*р<0,05

Также отмечалось достоверное улучшение показателей двигательной активности по шкале М.ТшеИ! Постуральная устойчивость возросла на 27,9% после приема мирапексом, после терапии пронораном - на 19,1%.

Влияние сионистов ДА-рецепторов на повседневную активность и качество жизни больных с поздней стадией БП в параллельной группе

Более выраженное достоверное улучшение показателей повседневной активности по шкале иРБЯ8 (II часть) наблюдалось при приеме мирапекса (на 35,0%), по сравнению с терапией пронораном (на 27,5%).

Оценка полученных данных повседневной активности по шкале Шваба и Ингланда свидетельствует о более эффективном лечении мирапексом (21,4%), чем пронораном (15,2%).

Наблюдалось более значимое улучшение качества жизни по шкале РБр-39 после терапии мирапексом (на 19,2%), чем после лечения пронораном (на 17,2%).

Динамика суточной дозылеводопасодержащихпрепаратовпри терапии агонистами ДА-рецепторов у больных БП в параллельной группе

На фоне лечения мирапексом и пронораном больных с поздней стадией БП в параллельной группе изучалась возможность снижения суточной дозы ДСС для коррекции моторных флюктуации и

лекарственных дискинезий, которые были обусловлены длительным приемом препаратов леводопы.

Таблица № 8. Изменение суточной дозы ДСС при терапии агонистами ДА-рецепторов у больных с поздней стадией в параллельной группе_________

Периоды наблюдения Суточная доза ДСС (мг/сут), М±ш

При лечении мирапексом При лечении пронораном

До лечения 723,9±275,4 511,5±180,4

После лечения 637,0± 191,0* 462,7±169Д*

•р<0,05

При приеме мирапекса удалось достоверно снизить дозу ДСС на 12%, в то время как на фоне лечения пронораном - лишь на 9,5%.

Несмотря на снижение дозы леводопы, эффект фармакотерапии сохранялся на протяжении всего курса лечения мирапексом и пронораном.

Оценка эффективности сионистов ДА-рецепторов в коррекции лекарственных дискинезий и моторных флюктуации на поздних стадияхБПв параллельной группе

У больных с поздними стадиями БП при длительном применении ДОФА-содержащих средств наступают изменения клинической картины, основными проявлениями которых являются моторные флюктуации (колебания двигательной активности пациента в течение дня) и лекарственные дискинезий.

Диаграмма № 4. Изменение выраженности дискипезий периода "включения" после терапии агонистами ДА-рецепторов па поздних стадиях БП в параллельной группе баллы

* р<0,05

Достоверное уменьшение дискинезий "включения" наблюдалось только после терапии мирапексом (33,3%, р<0,05). После лечения пронораном наблюдалась лишь тенденция к снижению степени выраженности дискинезий периода "включения" (35%, р<0,08) (диаграмма № 4).

Дискинезии периода "выключения" удалось скорректировать на фоне приема двух АДР: мирапекса на 27,7% и в меньшей степени -пронорана на 16,6% (диаграмма № 5).

Диаграмма № 5. Изменение выраженности дискинезий периода "выключения" после терапии агонистами ДА-рецепторов на поздних стадиях БП в параллельной группе баллы

й р<0,05

Отмечалась лишь тенденция к уменьшению продолжительности двухфазных дискинезий после лечения мирапексом и пронораном, которое составило 16,6% (р<0,08) и 16,2% (р<0,09) соответственно, данные статистически недостоверны.

Анализ полученных результатов сравнительного исследования показал, что лечение мирапексом в большей степени достоверно уменьшает выраженность дискинезий периода "включения" и "выключения".

На фоне лечения мирапексом отмечалось достоверное уменьшение феномена истощения дозы леводопасодержащих препаратов (на 32,1%, р<0,01), в то время как при терапии пронораном наблюдалась лишь тенденция к уменьшению этого феномена (диаграмма № 6).

Диаграмма № 6. Динамика выраженности феномена "истощения дозы" после лечения агонистами у больных с поздней стадией БП в параллельной группе

Сопоставимое уменьшение выраженности феномена "включения-выключения" наблюдалось как при приеме мирапекса (на 28,2%), так и на фоне терапии пронораном (на 28,5%) (диаграмма № 7).

Диаграмма № 7. Динамика выраженности феномена "включения-выключения" после лечения агонистами у больных с поздней стадией БП в параллельной группе баллы

мярапекс лроноран

* р<0,05

Выраженность феномена "застывания" удалось скорректировать с помощью терапии мирапексом на 30%, пронораном - только на 22,2% (диаграмма № 8).

Диаграмма № 8. Динамика выраженности феномена "застывания" после терапии агонистами ДА-рецепторов у больных с поздними стадиями БП в параллельной группе баллы

мнрапекс проноран

* р<0,02

По результатам исследования можно сделать вывод, что лечение мирапексом в большей степени уменьшает выраженность феномена "истощения" дозы и феномена "застывания". Однако с одинаковой степенью на фоне лечения мирапексом и пронораном удалось скорректировать феномен "включения-выключения". Вероятно, более выраженное уменьшение моторных флюктуации и лекарственных дискинезий на фоне терапии мирапексом связано с продолжительной и более стабильной стимуляцией постсинаптических рецепторов, по сравнению с пронораном. Скорее всего, этот факт связан с более длительным периодом полувыведения мирапекса.

Время наилучшего состояния больного в момент бодрствования обозначалось как "оп"-период. На фоне лечения агонистами ДА-рецепторов отмечалось увеличение оп-периода.

Продолжительность оп-периода достоверно увеличилась примерно в равной степени как после приема мирапекса (13,3%), так и пронорана (12,3%).

Влияние сионистов ДА-рецепторов на нейропсихологические нарушения и аффективные расстройства больных с поздней стадией БП в параллельной группе

Известно, что по мере усиления степени тяжести клинических проявлений болезни Паркинсона и увеличения возраста больных нарастает и степень выраженности мнестико-интеллектуальных нарушений.

У всех больных с поздней стадией заболевания выявлены умеренные нарушения памяти (логической, зрительной, ассоциативной), что было обусловлено нарушением запечатления материала, затруднением воспроизведения заданий. Нарушения интеллектуальной деятельности проявлялись в счетных операциях, решении задач, в снижении процессов обобщения, замедлении понимания тестов с подсказкой.

У больных с поздними стадиями БП в параллельной группе сравнения достоверное более значимое улучшение проведения тестов, характеризующих регуляторные и нейродинамические функции, наблюдалось после терапии пронораном. Возможно, это связано с блокадой норадренорецепторов, благодаря которой увеличивается высвобождение норадреналина в терминалях норадренергических нейронов голубого пятна и префронтальной области лобных долей головного мозга. Результаты исследований, проведенных в последнее время, свидетельствуют о вовлеченности норадренергической системы в патогенез когнитивных нарушений. Равнозначное улучшение тестов на операциональные функции отмечалось после терапии обоими АДР. В перекрестной группе сравнения достоверное улучшение степени выраженности регуляторных и операциональных функций происходило после лечения мирапексом, нейродинамических - пронораном.

Регресс депрессивной симптоматики отмечался в большей степени после приема мирапекса (на 30,1%), чем пронорана (на 24,6%). У больных с поздними стадиями более значимое уменьшение реактивной и личностной тревожности было при приеме мирапекса.

Сравнительная оценка эффективности мирапекса и пронорана при лечении поздних стадий БП в перекрестной группе сравнения

Для более точной оценки эффективности двух агонистов ДА-рецепторов был выбран перекрестный тип исследования, основным преимуществом которого являлись абсолютно идентичная группа пациентов, участвующих в сравнительном исследовании, а также

возможность больного лично отмстить достоинства и недостатки лечения препаратами.

В перекрестную группу было включено 16 больных с поздней стадией болезни Паркинсона, которым назначались оба агониста дофаминовых рецепторов: вначале мирапекс, а затем проноран. Период времени, составивший 1 месяц, в течение которого больным отменялся прием мирапекса, назывался "отмывочным". Доза препаратов также наращивалась постепенно до адекватной терапевтической и составила при лечении мирапексом - 3,2±0,7 мг/сут, пронораном - 171,2±31,1 мг/сут.

Влияние агонистов ДА-рецепторов па двигательные нарушения больных с поздней стадией БПв перекрестной группе

После лечения мирапексом отмечался регресс двигательных нарушений на 20,7%, а после терапии пронораном несколько в меньшей степени - на 17,1 % (шкала UPDRS, Ш часть) (диаграмма № 9).

Диаграмма № 9. Динамика двигательных нарушений после лечения агонистами ДА-рецепторов в перекрестной группе больных с поздней стадиен БП (UPDRS Ш часть) баллы

мнрапекс проноран

^ р<0,01

По данным исследования терапия мирапексом в большей степени приводила к уменьшению тремора (34,5%), гипокинезии (30,6%), постуральной неустойчивости (26,9%), ригидности (23,5); по сравнению с лечением пронораном: уменьшение выраженности тремора составило 29,4%, гипокинезии 25,1%, ригидности 18,6%. В то же время после приема пронорана отмечалась лишь тенденция к уменьшению выраженности постуральной неустойчивости (таблица № 9).

Таблица № 9. Динамика выраженности основных симптомов БП после терапии мирапексом и пронораном в перекрестной группе больных с поздней стадией

Симптомы БП Баллы (М±ш)

До лечения После лечения мирапексом % улучшения До лечения После лечения пронораном % улучшения

Гипокинезия !6,3±5,6 30,6 16,3±4,6 12,2±4,5* 25,1

**р<0,01;*р<0,05

Оценка полученных результатов по шкале M.Tinetti показала достоверное улучшение походки и устойчивости после терапии обоими агонистами ДА-рецепторов, однако степень улучшения была выше после приема мирапекса.

Влияние агонистов ДА-рецепторов на повседневную активность больных и качество жизни больных с поздней стадией БП в перекрестной группе

Степень увеличения показателей повседневной активности по шкале UPDRS (II часть) была значительно выше после лечения мирапексом (27%), чем после терапии пронораном (18,8%).

Повседневная активность (по шкале Шваба и Ингланда) возросла в большей степени после лечения мирапексом (на 15,5%), чем после приема пронорана (13,8%).

Достоверное улучшение показателей качества жизни (PDQ-39) наблюдалось после приема мирапекса (на 12,5%). При лечении пронораном отмечена только тенденция к улучшению качества жизни (на 12,6%).

Динамика суточной дозы леводопасодержащих препаратов при комбинированном лечении агонистами ДА-рецепторов у больных с поздними стадиями БП в перекрестной группе

С целью коррекции лекарственных дискинезий при приеме мирапекса удалось снизить дозу суточную дозу ДСС на 12,9%, по сравнению с группой терапии пронораном, где наблюдалась только тенденция к уменьшению дозы леводопы (на 7,8%) (таблица № 10).

Таблица № 10. Изменение суточной дозы ДСС при терапии агонистами ДА-рецепторов у больных с поздней стадией в перекрестной

Периоды наблюдения Суточная доза ДСС (мг/сут), М±ш

При лечении мирапексом При лечении пронораном

До лечения 714,2±188,5 758,5±226,5

После лечения 621,4±143,6* 671,4±188,5

*р<0,05

Оценка эффективности агонистов ДА-рецепторов в коррекции лекарственных дискинезий и моторных флюктуации на поздних стадиях БП в перекрестной группе

Значительное уменьшение выраженности дискинезий периода "включения" отмечалось после приема мирапекса (на 23%, р<0,05). При терапии пронораном наблюдалась лишь тенденция к уменьшению этого вида дискинезий (на 10%) (диаграмма № 10).

Диаграмма № 10. Изменение выраженности днскинезий периода "включения" после терапии агопистамн ДА-рецепторов на поздних стадиях БП в перекрестной группе баллы

Дискинезии периода "выключения" удалось скорректировать лишь на фоне приема мирапекса (на 22,2%), в то время как терапия пронораном привела даже к усилению дискинезии (на 7,1%), что потребовало снижения дозы пронорана (диаграмма № 11).

Диаграмма № 11. Изменение выраженности дискинезии периода "выключения" после терапии агонистами ДА-рецепторов на поздних стадиях БП в перекрестной группе баллы

■Ъ р<0,05

Тенденция к уменьшению продолжительности двухфазных дискинезии отмечалось как после приема мирапекса (на 12,5%), так и пронорана (на 13,3%), однако полученные результаты были недостоверными.

Таким образом, полученные результаты исследования свидетельствуют о большей эффективности мирапекса в коррекции лекарственных дискинезии периода "включения" и "выключения", по сравнению с терапией пронораном, которая привела даже к увеличению продолжительности дискинезии периода "выключения", что, по-видимому, связано с нарастанием двигательных нарушений после отмывочного периода и необходимостью увеличения дозы ДОФА-

содержащих препаратов. На регресс выраженности двухфазных дискинезий оба препарата не оказали существенного влияния.

После приема мирапекса феномен "истощения" эффекта дозы ДСС удалось уменьшить (на 33,3%, р<0,05). После терапии пронораном продолжительность этого феномена снизилась несколько в меньшей степени - на 23,3% (р<0,05) (диаграмма № 12).

Диаграмма № 12. Динамика выраженности феномена "истощения" дозы после лечения мнрапексом и пронораном больных с поздней стадией БП в перекрестной группе баллы

После лечения обоими агонистами ДА-рецепторов отмечалась лишь тенденция к уменьшению выраженности феномена "включения-выключения".

Лечение обоими агонистами позволило достоверно скорректировать примерно в равной степени продолжительность феномена "застывания" (на 26,3% при приеме мирапекса и на 23,8% на фоне приема пронорана) (диаграмма № 13).

Диаграмма № 13. Динамика выраженности феномена "застывания" после лечения мирапексом и пронораном больных с поздней стадией БП в перекрестной группе баллы

fr р<0,05

Таким образом, анализ полученных данных указывает, что лечение мирапексом в большей степени достоверно уменьшает

продолжительность феномена "истощения" эффекта ДСС. На феномен "застывания" и мирапекс, и проноран достоверно оказывали одинаковое влияние.

Оба препарата достоверно увеличивали продолжительность оп-периода, но более эффективным оказался мирапекс (16,8%), чем проноран (13,3%).

Следует обратить внимание на то, что результаты проведенных исследований в параллельной и перекрестной группах сравнения эффективности обоих АДР несколько отличаются друг от друга. В перекрестной группе сравнения процент уменьшения показателей двигательных нарушений, улучшения качества жизни больных БП было значительно меньшим, чем в параллельной группе. Достоверное уменьшение выраженности дискинезий "включения" и "выключения", моторных флюктуации преобладало в параллельной группе сравнения. Аналогичный фармакотерапевтический эффект был обнаружен в исследовании эффективности АДР Смоленцевой И. Г. (2000) при переводе больных, принимающих прамипексол, на бромокрилтин. Возможно, этот факт связан с постепенным снижением чувствительности дофаминовых рецепторов при смене агонистов дофаминовых рецепторов.

Влияние агонистов ДА-рецепторов на нейропсихологические нарушения и аффективные расстройства больных с поздней стадией БП в перекрестной группе

Наиболее выраженное улучшение операциональных функций (Векслеровская шкала интеллекта) отмечалось после приема мирапекса: показатели теста "сходства" увеличились на 12,9%, "арифметика" на 23,4%, в то время как лечение пронораном на 9% и 14,5% соответственно.

Улучшение нейродинамических функций (в тесте "цифры") после лечения агонистами ДА-рецепторов оказалось достоверным только после лечения пронораном (17,8%, р<0,01). При приеме мирапекса отмечена лишь тенденция к улучшению показателей нейродинамики.

Лечение мирапексом оказало более значимое улучшение показателей тестов, характеризующих регуляторные функции (Векслеровская шкала памяти, WMS). Достоверное улучшение тестов, выявляющих нейродинамические нарушения, отмечалось лишь при приеме пронорана.

Достоверное уменьшение выраженности депрессивного синдрома преобладало после терапии мирапексом (на 23,3%), чем после лечения пронораном (на 18,4%).

Оценка полученных результатов указывает на более значительное уменьшение реактивной и личностной тревожности после терапии мирапексом (на 16,7 % и 12,6 % соответственно), чем после лечения пронораном (на 12,9 % и 9,9 % соответственно). Данные статистически достоверные.

Побочные эффекты терапии агонистами ДА-рецепторов у больных с различными стадиями БП

Побочные эффекты у больных с ранними стадиями БП встречались с одинаковой частотой на фоне приема обоих агонистов ДА-рецепторов. На поздних стадиях заболевания в большей степени побочные эффекты возникали при приеме мирапекса в виде диспепсических расстройств (в 20% случаев) (тошноты, рвоты, боли в эпигастральной области), зрительных галлюцинаций (в 20% случаев). Видимо, это связано с тем, что проноран в меньшей степени, чем мирапекс, стимулирует недофаминергические рецепторы (адренорецепторы, серотониновые, мускариновые). Следует отметить, что в перекрестной группе сравнения частота встречаемости диспепсических жалоб увеличилась после приема пронорана (37,5%). Возможно, этот факт связан с длительным приемом агонистов ДА-рецепторов, что подтверждается найденной корреляцией между эффективностью терапии и возникновением побочных эффектов, а также с вынужденным увеличением дозы ДОФА-содержащих препаратов во время "отмывочного периода" после отмены мирапекса. Таким образом, частота встречаемости диспепсии преобладала почти в 2 раза после приема пронорана, но почти в 4 раза реже возникали зрительные галлюцинации. Поэтому, при выраженных когнитивных нарушениях у больных целесообразно назначать проноран, а не мирапекс для снижения риска возникновения галлюцинаторного синдрома на поздних стадиях БП.

Как правило, диспепсические побочные эффекты возникали в начале титрования дозы агонистов ДА-рецепторов, которые купировались с помощью мотилиума. Исчезновение зрительных галлюцинаций, ортостатической гипотензии, периферических отеков достигалось при снижении дозы ДА-рецепторов.

Фармакоэкономические аспекты лечения мирапексом и пронораном больных БП с различными стадиями

Для фармакоэкономического анализа использовался коэффициент "стоимость/эффективность", представляющий собой частное от деления цены препарата на критерий эффективности.

Цена фармакотерапии рассчитывалась как произведение среднесуточной дозы препарата и средней стоимости 1 мг препарата, которая рассчитывалась из среднеоптовой стоимости лекарственного средства по тарифам московских аптек, полученных в сети Интернет. Так как амбулаторные больные получали одинаковый комплекс клинико-неврологического исследования при наблюдении, то оценивались лишь прямые затраты на лечение, связанные с приобретением лекарств.

В качестве критериев эффективности проведенного лечения использовались динамика показателей качества жизни больных БП (PDQ-39), а также двигательных нарушений по III части UPDRS.

Таблица № 11. Расчет соотношения "затраты/эффективность" при лечении мирапексом и пронораном больных БП на различных стадиях

Показатели

Мирапекс

Ранние стадии

Поздние стадии.

Проноран -

Ранние стадии

Стоимость курсового лечения

(РУ6-)_____

Эффективность лечения (%):

1. Динамика показателей качества жизни (PDQ-39)

2. Динамика показателей двигательных нарушений (UPDRS, III часть)

11664

13824

27,5 24,8

19,2 27,7

3674

20,3 27,8

Коэффициент "затраты/эффективность":

1. По опроснику качества жизни PDQ-39

2. По шкале UPDRS III части

424,1 470,3

720 499

180,9 132,2

Результаты проведенного фармакоэкономического анализа показывают, что в группе больных, принимающих проноран, коэффициент "затраты/эффективность" практически в 2,3 раза меньше, чем в группе пациентов, принимающих мирапекс на ранних стадиях и в 3,2 раза - на поздних стадиях (по опроснику качества жизни PDQ-39). В то же время, коэффициент "затраты/эффективность" по шкале UPDRS III части оказался в 3,5 раза меньше у больных, принимающих проноран на ранних стадиях заболевания и в 3 раза меньше - на поздних стадиях, по сравнению с пациентами, проводившими терапию мирапексом (таблица №11).

Учитывая, что наиболее важным для больных является оценка качества жизни, то наиболее информативным оказался коэффициент "затраты/эффективность" по опроснику PDQ-39.

ВЫВОДЫ

1. Оба агониста дофаминовых рецепторов на ранних стадиях БП в большей степени приводят к регрессу тремора и ригидности, а на поздних стадиях болезни в комбинации с препаратами леводопы - к уменьшению тремора и гипокинезии.

2. На ранних стадиях БП у больных, не принимающих ДОФА-содержащих средств, улучшение двигательной активности по рейтинговой шкале наблюдалось в большей степени после терапии пронораном (на 27,8%), по сравнению с лечением мирапексом (на 24,8%), в то же время на поздних стадиях при добавлении агонистов ДА-рецепторов к ДСС более эффективным оказался мирапекс (23,5%), чем проноран (17,1%).

3. Мирапекс в комбинации с препаратами леводопы оказался более эффективным при коррекции дискинезий "включения" и "выключения". Терапия пронораном не приводила к достоверному уменьшению выраженности лекарственных дискинезий.

Терапия мирапексом приводила к большей степени, чем лечение пронораном, к уменьшению выраженности феномена истощения эффекта однократной дозы ДОФА - содержащих средств и феномена "застывания". Феномен "включение-выключение" в равной степени корригировался при назначении обоих АДР.

4. С целью коррекции лекарственных дискинезий назначение мирапекса в комбинации с препаратами леводопы дает возможность уменьшить суточную дозу леводопы на 12%, а при назначении пронорана - на 9,5% (результаты статистически достоверны).

5. На фоне лечения мирапексом у больных с ранними стадиями БП наблюдалось более значительное уменьшение выраженности когнитивных нарушений (преимущественно регуляторного характера), чем при лечении пронораном. На поздних стадиях заболевания отмечено улучшение регуляторных функций после приема обоих препаратов, нейродинамических - только после курса пронорана. После терапии мирапексом в большей степени регрессировали аффективные нарушения у больных с различными стадиями БП.

6. Лечение мирапексом значительнее улучшало показатели качества жизни больных с различными стадиями БП. Возможно, более значимое улучшение качества жизни после лечения мирапексом связано с уменьшением не только двигательных нарушений, но и аффективных расстройств.

7. Коэффициент "стоимость/эффективность" при приеме мирапекса в 2,3 раза был выше терапии пронораном на ранних стадиях БП и в 3,2 раза на поздних стадиях заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оба агониста ДА-рецепторов являются препаратами выбора при лечении БП на различных стадиях. И мирапекс, и проноран в большей степени преимущественно уменьшают выраженность тремора и ригидности на ранних стадиях БП, а на поздних - выраженность тремора и гипокинезии.

2. Для коррекции двигательных флюктуации и лекарственных дискинезий у больных с поздними стадиями БП следует выбирать мирапекс.

3. С целью коррекции лекарственных дискинезий оба агониста ДА-рецепторов могут добавлены в комбинированную терапию ДОФА-содержащих средств для снижения суточной дозы препаратов леводопы. Однако назначение мирапекса в большей степени позволяет снизить суточную дозу леводопы без ухудшения эффекта терапии.

4. У больных с выраженными аффективными расстройствами препаратом выбора является мирапекс.

5. При выраженных когнитивных нарушениях необходимо с осторожностью назначать мирапекс, так как этот агонист в 4 раза чаще вызывает зрительные галлюцинации; в этом случае предпочтительнее прием пронорана. При наличии гастроэнтерологических заболеваний рекомендовано назначение мирапекса. Для уменьшения вероятности появления побочных эффектов АДР следует постепенно титровать дозу препаратов.

6. Для предотвращения появления побочных эффектов следует с осторожностью применять агонисты ДА-рецепторов лицам пожилого возраста и больным с выраженными нейропсихологическими нарушениями. Необходимо помнить, что длительный прием АДР повышает риск возникновения побочных эффектов.

7. Следует учитывать фармакоэкономические аспекты лечения мирапексом и пронораном: при сопоставлении затрат на лечение и его эффективности терапия мирапексом практически в 2 раза оказалась дороже, чем лечение пронораном на ранних стадиях БП и в 3 раза дороже - на поздних стадиях.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние болезни Паркинсона на показатели качества жизни у лиц пожилого возраста. //Журнал "Клиническая геронтология", том 8, №8, с.50-51,2002. Соавторы: В.К. Солтамова, Н.В. Федорова.

2. Оценка адекватности амбулаторной фармакотерапии больных болезнью Паркинсона. // Журнал "Клиническая геронтология", том №8, №8, с.51, 2002. Соавторы: В.К. Солтамова, Н.В. Федорова, ИЛ. Чигирь.

3. Efficacy of pronoran in Parkinson's disease in early and advanced stage //XV International Congress on Parkinson's Disease. Китай, 2003. Соавторы: Н.В. Федорова.

4. Применение пронорана при различных стадиях болезни Паркинсона // Научно-практическая конференция "Неврология-реабилитация, биомеханика" // Сборник научно-практических работ, с.2-3, 2003. Соавторы: Н.В. Федорова.

5. Применение Пронорана - современного агониста дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона // Информационное письмо для неврологов и врачей общей практики, 2003. Соавторы: Н.В. Федорова.

6. Применение пронорана при различных стадиях болезни Паркинсона //Успехи теоретической и клинической медицины. Выпуск 5, с. 208, 2003. Соавторы: Н.В. Федорова.

7. Применение пронорана (пирибедила) при болезни Паркинсона //Журнал "Неврология и психиатрия", том 103, с.71-72, 2003. Соавторы: Н.Ф. Федорова, О.С. Левин, И.П. Чигирь.

Заказ №784. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06

»-68 3 ®

Оглавление диссертации Артемьева, Елена Геннадьевна :: 2004 :: Москва

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Этиология и патогенез болезни Паркинсона

1.2 Клинические критерии диагноза и принципы диагностики БП

1.3 Клинический патоморфоз болезни Паркинсона

1.4 Нейропсихологические нарушения при болезни Паркинсона 20 1.5. Эмоционально-личностные расстройства

1.6 Лечение болезни Паркинсона

1.7 Агонисты дофаминовых рецепторов 29 1.8. Фармакокинетические аспекты применения АДР на поздних стадиях БП 33 1.9 Характеристика агонистов дофаминовых рецепторов

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных

2.2 Схема назначения агонистов дофаминовых рецепторов

2.2.1 Схема назначения мирапекса

2.2.2 Схема назначения пронорана

2.3 Методы исследования

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Оценка двигательных нарушений у больных с ранними и поздними стадиями БП

3.2 Оценка нейропсихологических нарушений у больных с ранними и поздними стадиями БП

3.3 Оценка аффективных нарушений у больных с различной степенью тяжести БП

3.4 Оценка качества жизни больных БП

3.5 Сравнительная оценка эффективности мирапекса и пронорана при лечении ранних стадий БП

3.6 Сравнительная оценка эффективности мирапекса и пронорана при лечении поздних стадий БП

3.7 Сравнительная оценка эффективности мирапекса и пронорана при лечении поздних стадий БП в перекрестной группе сравнения

3.8 Фармакоэкономические аспекты лечения мирапексом и пронораном больных БП с различными стадиями

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

Выводы

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Артемьева, Елена Геннадьевна, автореферат

Актуальность проблемы

Болезнь Паркинсона (БП) - одно из самых распространенных нейрогеронтологических заболеваний (Rosati J. и соавт.,1980). Выделяют триаду основных клинических симптомов БП - тремор покоя, ригидность, гипокинезию, к которым впоследствии присоединяются постуральная неустойчивость, когнитивные, вегетативные расстройства.

Основным патогенетическим звеном болезни Паркинсона является прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов, приводящая к дефициту дофамина и повышению функциональной активности холинергических систем.

Золотым" стандартом лечения БП признаны леводопасодержащие препараты, использующиеся уже с середины 60-х годов. Широкое использование L — ДОФА средств позволило значительно улучшить качество жизни, увеличить продолжительность жизни больных с болезнью Паркинсона. (Hoehn М., 1992). Однако длительное применение препаратов леводопы через 3-5 лет от начала лечения неизбежно приводит к появлению побочных эффектов: моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий (Koller W.C., 1990), что снижает терапевтическую эффективность ДОФА-содержащих средств. Кроме того, на основании экспериментальных данных доказано, что препараты леводопы не предотвращают продолжающейся дегенерации пресинаптического дофаминергического нейрона (Olanow C.W., 1992, Goetz С.J., 1992).

В настоящее время пристальное внимание уделяется принципиально новому классу противопаркинсонических препаратов — агонистам дофаминовых рецепторов (АДР). К сравнительно хорошо изученным АДР относят апоморфин, бромокриптин (парлодел), допергин, лизурид (реванил), перголид (пермакс). В последние годы синтезированы новые препараты — неэрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов, не являющиеся производными спорыньи: мирапекс (прамипексол), проноран (пирибедил), ропинирол (реквип). При назначении новых АДР отмечается меньший риск развития язвенной болезни желудка, сосудистого спазма, эритромелалгии, плеврита, легочного или забрюшинного фиброза и других побочных действий эрготамина (Rajput А.Н., и соавт., 1997). Особый интерес к агонистам дофаминовых рецепторов проявляется в возможности их нейропротекторного действия (Parkinson Study Group, JAMA, 2002). В результате проведенных экспериментальных исследований доказано, что АДР обладают антиоксидантным и антиапоптозным действием (Carvey Р., и соавт., 1997; Olanow С., и соавт., 1998; Le W-D., 2001).

Использование АДР на ранних стадиях болезни Паркинсона позволяет использовать меньшие дозы леводопы (Rinne U.K. 1994, 1992), отсрочить необходимость лечения ДОФА - содержащими препаратами, возможность возникновения побочных эффектов, а на поздних стадиях -уменьшить выраженность моторных флюктуаций, лекарственных дискинезий, когнитивных расстройств (Olanow C.W. и соавт., 1998, Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г., 2000).

К настоящему времени изучено основное влияние АДР на двигательные, нейропсихологические нарушения, качество жизни у больных с болезнью Паркинсона (Albani С. и соавт., 1992; Hubble J.P. и соавт., 1995; Molho E.S. и соавт., 1995; Guttman М. и соавт., 1997; Shannon К.М. и соавт., 1997; Lieberman А. и соавт., 1997; Carrion А. и соавт., 1998; Wermuth L. и соавт., 1998; Pinter М.М. и соавт., 1999; Вагопе Р. и соавт., 2000; Breesman S.B. и соавт., 2000; Holloway R. и соавт., 2000; Shoulson I. и соавт., 2000; Rajaraman V. и соавт., 2000; Salazar Т., 2000; Kwiecinski Н., 2000). Однако, учитывая многообразие препаратов из группы агонистов дофаминовых рецепторов, отсутствуют исследования, которые бы проводили сравнительную эффективность новых — неэрголиновых АДР, в частности мирапекса и пронорана на различных стадиях БП.

Таким образом, настала необходимость в изучении сравнительной фармакотерапевтической эффективности неэрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов - мирапекса и пронорана — при лечении различных стадий болезни Паркинсона. Кроме того, необходимо учитывать фармакоэкономические показатели в выборе назначаемого препарата.

Цель исследования:

Цель исследования заключалась в изучении сравнительной эффективности мирапекса и пронорана при лечении болезни Паркинсона на различных стадиях. Задачи исследования:

1. Изучение влияния терапии мирапексом, пронораном на двигательные нарушения ранних и поздних стадий болезни Паркинсона.

2. Выявление степени эффективности мирапекса и пронорана в купировании двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий на поздних стадиях болезни Паркинсона.

3. Определение корреляции между эффективностью неэрголиновых АДР и клиническими характеристиками болезни Паркинсона (продолжительностью, степенью тяжести заболевания, выраженностью клинических симптомов).

4. Определение влияния фармакотерапии мирапексом и пронораном на выраженность нейропсихологических расстройств, депрессии и тревоги.

5. Установление динамики качества жизни больных и степени социальной адаптации после проведенной терапии мирапексом и пронораном.

6. Изучение фармакоэкономических аспектов лечения мирапексом и пронораном больных болезнью Паркинсона с различными стадиями.

Научная новизна

Впервые в мире проведена комплексная сравнительная оценка эффективности неэрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов — мирапекса и пронорана при лечении ранних и поздних стадий болезни Паркинсона.

Впервые изучено влияние мирапекса и пронорана на двигательные флюктуации и лекарственные дискинезии у больных с поздними стадиями БП и установлен более высокий терапевтический эффект мирапекса в коррекции двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий по сравнению с пронораном.

Положения, выносимые на защиту

1. Агонисты дофаминовых рецепторов - мирапекс и проноран - уменьшают выраженность двигательных нарушений у больных БП на различных стадиях болезни.

3. Дифференцированный выбор препаратов (мирапекса или пронорана) позволит успешнее откорректировать лекарственные дискинезии и моторных флюктуации, а также уменьшить дозу ДОФА-содержащих препаратов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнение эффективности мирапекса и пронорана при лечении болезни Паркинсона на различных стадиях"

124 ВЫВОДЫ

1. Оба агониста дофаминовых рецепторов на ранних стадиях БП в большей степени приводят к регрессу тремора и ригидности, а на поздних стадиях болезни в комбинации с препаратами леводопы — к уменьшению тремора и гипокинезии.

2. На ранних стадиях БП у больных, не принимающих ДОФА-содержащих средств, улучшение двигательной активности по рейтинговой шкале наблюдалось в большей степени после терапии пронораном (на 27,8%), по сравнению с лечением мирапексом (на 24,8 %), в то же время на поздних стадиях при добавлении агонистов ДА-рецепторов к ДСС более эффективным оказался мирапекс (23,5 %), чем проноран (17,1 %).

4. С целью коррекции лекарственных дискинезий назначение мирапекса в комбинации с препаратами леводопы дает возможность уменьшить суточную дозу леводопы на 12 %, а при назначении пронорана - на 9,5 % (результаты статистически достоверны).

5. На фоне лечения мирапексом у больных с ранними стадиями БП наблюдалось более значительное уменьшение выраженности когнитивных нарушений (преимущественно регуляторного характера), чем при лечении пронораном. На поздних стадиях заболевания отмечено улучшение регуляторных функций после приема обоих препаратов, нейродинамических — только после курса пронорана. После терапии мирапексом в большей степени регрессировали аффективные нарушения у больных с различными стадиями БП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оба агониста ДА-рецепторов являются препаратами выбора при лечении БП на различных стадиях. И мирапекс, и проноран в большей степени преимущественно уменьшают выраженность тремора и ригидности на ранних стадиях БП, а на поздних — выраженность тремора и гипокинезии.

2. Для коррекции двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий у больных с поздними стадиями БП следует выбирать мирапекс.

3. С целью коррекции лекарственных дискинезий оба агониста ДА-рецепторов могут быть добавлены в комбинированную терапию ДОФА-содержащих средств для снижения суточной дозы препаратов леводопы. Однако назначение мирапекса в большей степени позволяет снизить суточную дозу леводопы без ухудшения эффекта терапии.

4. У больных с выраженными аффективными расстройствами препаратом выбора является мирапекс.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Артемьева, Елена Геннадьевна

1. Артемьев Д.В. Возрастные аспекты болезни Паркинсона // Автореф. дис. канд.мед.наук. — М., 1995.

2. Арушанян Э.Б., Отеллин В А. Хвостатое ядро — Л.: Наука, 1976—223 с

3. Авксентьева М.В., Воробьев ПА., Герасимов В.Б., Горохова С.Г., Кобина С. А. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономичекий анализ) // М., 2000. 29 с.

4. Баясгалан Ц. Эффективность агонистов дофаминовых рецепторов прамипексола на разных стадиях болезни Паркинсона // Автореф. дис. канд.мед.наук. М., 2003.

5. Вейн А.М. К патофизиологии паркинсонизма (современное состояние вопроса) // Журн. невропатол. и психиатр. 1962. - Т. 62. - № 6. - С. 801 — 807.

6. Вейн А.М. Нарушения сна и бодрствования. — М.: Медицина, 1974. 383 с.

7. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л., Дюкова Г.М. Депрессия в неврологической практике. М., 1998. — 126 с.

8. Вейн А.М., Голубев ВЛ., Яхно Н.Н. Паркинсонизм с позиций функционально-неврологического анализа // Паркинсонизм (вопросы клиники, патоге-неза и лечения). — М., 1974. — С. 57-65.

9. Глозман Ж.М., Артемьев Д.В., Дамулин И.В., Ковязина М.С. — Возрастные особенности нейропсихологических расстройств при болезни Паркинсона. Вестник МГУ. Психология. — 1994. - № 3. — С. 25 - 36.

10. Голубев В.Л. Паркинсонизм // Мед. газета.-1992.-№ 28.-С. 8-9.-№ 30.- С.8-9.

11. Голубев В.Л. Побочные эффекты длительной терапии паркинсонизма препаратами леводопы и их коррекция // Рос. мед. журн—1997. № 4. — С.41-44.

12. Голубев В.Л., Вейн А.М. Особенности клинических проявлений паркинсонизма // Паркинсонизм (вопросы клиники, патогенеза и лечения).— М., 1974.-С. 12-28.

13. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. — Москва: МЕДпресс, 1999. — 415 с.

14. Кандель Э.И. Джеймс Паркинсон и современные проблемы паркинсо-низма // Журн. невропатол. и психиатр. 1975. - Т. 75. - № 11. - С. 1721 - 1725.

15. Кривонос О.Н. Сравнительное исследование эффективности агонистов дофаминовых рецепторов и ингибиторов катехол-О- метилтрансферазы при лечении поздних стадий болезни Паркинсона // Автореф. дис. канд.мед.наук. М., 2003.

16. Левин СЛ. Дофаминергическая концепция паркинсонизма и лечение его L-ДОФА // Журн. невропатол. и психиатр. 1972. - Е. 72. - № 9. - С. 14181426.

17. Лурия А.Р. Нейропсихология памяти (нарушения памяти при локальных поражениях мозга) // М., Педагогика, 1974 С. 312.

18. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии // М.: Издательство МГУ, 1973. С. 373.

19. Морозов Г.В., Лукачер ГЛ., Анохина И.П. и др. Лечение реактивных ступорозных состояний препаратом L-ДОФА // Журн. невропатол. и психиатр. 1978. - Т. 78. - № 4. - С. 537 - 543.

20. Нодель М.Р., Артемьев Д.В., Яхно Н.Н. Эффективность дофаминового агониста мирапекса при болезни Паркинсона. Неерол. Журн. 1999. №6. С.45-49.

21. Отеллин В.А., Арушанян Э.Б. Нигрострионигральная система. — М., 1989.

22. Петелин Л.С., Атаджданов М. Генетика болезни Паркинсона. Ташкент: М, 1977. - 102 с.

23. Роменская Л.Х. Вопросы эпидемиологии, клиники и фармакотерапии паркинсонизма // Автореф. дис. канд.мед.наук. — М., 1976.

24. Садикова О.Н. Корреляция клинических, нейропсихологических и компьютерно-томографических данных при болезни Паркинсона // Автореф. дис. канд.мед.наук. М., 1997.

25. Садикова О.Н., Глозман Ж.М. Компьютерно томографические корреляты когнитивных расстройств при болезни Паркинсона // Неврол. журн. — 1997. №10.-С. 40-44.

26. Смоленцева И.Г. Влияние агонистов дофаминовых рецепторов на двигательные и нейропсихологические нарушения при болезни Паркинсона // Автореф. дис. канд.мед.наук. М., 2000.

27. Солтамова В.К. Клиническая эффективность комплексной медико-социальной программы в лечении болезни Паркинсона // Автореф. дис. канд.мед.наук. М., 2003.

28. Столярова Л.Г., Кадыков А.С., Кистенев Б А., Пивоварова В.М. Реабилитация больных паркинсонизмом. М. 1979. с. 135.

29. Федорова Н.В. Лечение и реабилитация больных паркинсонизмом // Автореф. дис. докт.мед.наук. М., 1996.

30. Федорова Н.В., Смоленцева И.Г., Левин О.С. Применение агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона // Неврол. журн. — 2002. -№1. —с.41-45.

31. Федорова Н.В., Шток В.Н. Этиологическая структура паркинсонизма и клинический патоморфоз при длительном лечении. // Вестник практической неврологии.-1995№1.-С.87-88.

32. Шток В.Н. Фармакотерапия в неврологии (справочник) // М., Медицина, 1995.-С. 160-175.

33. Шток В.Н., Левин О.С., Федорова Н.В. Экстрапирамидные расстройства (учебное пособие) // Российская Медицинская Академия последипломного образования, М., 1998.-С. 128.

34. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. — М., 1997. — 196 .

35. Якимовский А.Ф., Пушнова ЕА., Ахмедова С.Н., Автономов В.В. Молекулярно-генетические и токсико-экологические основы этиологии и патогенеза болезни Паркинсона (паркинсонизма) // Невролог, журн. — 1997. № 4. — С. 69-73.

36. Яхно Н.Н., Нодель М.Р. Современные принципы терапии болезни Паркинсона // Русский мед. журн. — 2000. №10. -c.418-425.Adler С.Н., Sethi K.D., Hauser R.A., et al: Ropinirole for the treatment of early Parkinson's disease // Neurology49:393,1997.

37. Agid Y., Javoy-Agid F, Ruberg M. Biochemistry of neurotransmitters in Parkinson's disease. In: Marsden CD. Fahn S. eds. // Movement disorders. Vol2. London: Bulterworth; 1987:166-230.

38. Ahlskog J.E., Muenter M.D: Pergolide: Long-term use in Parkinson's disease // May Clin Proc 63:979,1988.

39. Albanese A., Altavista M.C., Rossi P. Organization of Central Nervous System Dopaminergic Pathways // J. Neura Transm. — 1986. Vol. 66 (suppl.). - # 22. -P. 3 - 17.

40. Albanese A., Bentivoglio M. The organization of dopaminergic and nondopa-minergic mesencephalocortical neurons in the rat // Brain Res. — 1982. — Vol. 238.-P. 421-425.

41. Albanese A., Castagna M., Altavista M.C. Cholinergic and non-cholinergic forebrain projections to the interpeduncular nucleus // Brain Res. 1985. — Vol. 329.-P. 334-339.

42. Allain et al. Effects of piribedil on EEG, psychomotor and cognitive function in healthy young subjects. XXIInd International Congress on Neuropsychiatry. Brussels. July 2000. Abstract.

43. Allain H., Del Signore S., Chezaubermard C. Piribedil plasma levels after chronic oral administration of trivastal retard 50 (150mg/day) in Parkinsonian Patients. Parkinsonismand related disorders. 2001 V.7 P.51-55.

44. Amaral D.G., Sinnamon H.M. The locus coeruleus: neurobiology of a central noradrenergic nucleus // Progr. Neurobiol. 1977. - Vol. 9. - P. 147 - 196.

45. Andersen PH, Gingrich JA, Bates MD, Dearry A, Falardean P, Senogles SE, Caron MG. Dopamine receptor subtypes: beyond the D1/D2 classification. TIPS. 1990; 11:231-236.

46. Asnis G. Parkinson's disease, depression and ЕСТ. A review and case study // Amer. J. Psychiat. 1977. - Vol. 134. - P. 191 - 195.

47. Bains J.S., Shaw C. A Neurodegenerative disorders in humans: the role of glutathione in oxidative stress-mediated neuronal death // Brain Res. 1997. — P. 335-58.

48. Bakheit A.M., Henderson L.M., Moore A.P., et al. Long-term double masked trial of early treatment with L-dopa plus bromocriptine versus L-dopa alone in Parkinson's disease // Eur Neurol 1990;30:108-111.

49. Bandmann 0, Marsden C.D., Wood N.W. The genetics of Parkinson's disease.// Mov Disord 1998; 13:203-211.

50. Bandmann 0, Vaughan J, Holmans P, Marsden C.D., Wood NW. NAT2 slow acetylator genotype is associated with familial Parkinson's disease. // Lancet 1997:350:1136-1139.

51. Barone P, Rochard K, Musch B. Long-term safety and efficacy of pramipexole in Parkinson's disease. Sixth International Congress on Parkinson's Disease and Movement Disorders. Barselona, Spain, 11-15 June, 2000

52. Barone P., Davis ТА, Braun AR, Chase TN. Dopaminergic mechanism and motor function : characterization of D1 and D2 dopamine receptor interactions. Eur J Pharmacol 1986; 123; 109-116.

53. Barone P.,Bravi D., Bermejo-Pareja F., Marconi R., Kulisevsky J. Et al. Pergolide monotherapy in the treatment of early PD. // Neurology 1999;53.

54. Becker PM, Kasper S, Lin S-C, Montplaisir J, Szegedi A. Clinical Efficacy of pramipexole in the treatment of conditions other than Parkinson's disease. Rev Contemp Pharmacother. 2001; 12; 87-104.

55. Bedard PJ, Gomez-Mancilla B, Blanchet P, et al. Dopamine agonists as first line therapy of parkinsonism in MPTP monkeys. In: Olanow CW, Obeso JA, eds. Dopamine agonists in early Parkinson's disease. Kent, UK: Wells Medical, 1997:101-113

56. Bergamasco B, Benna P, Scarzella L. Long-term bromocriptine treatment of de novo patients with Parkinson's disease: a seven-year follow-up // Acta Neurol Scand 1990;81:383-387.

57. Bertorelli R, Consolo A. D1 and D2 dopaminergic regulation of acetylcholine release from striata of freely moving rats. JNeurochem. 1990; 54; 2145-2148.

58. Biggins C.A., Boyd J.L., Harrop F.M., et al. A controlled, longitudinal study of dementia in Parkinson's disease // J Neurol Neurosurg Psychiataiy 1992;55:566-571.

59. Biziere К., Goyle J.T. Effects of cortical ablation on the neurotoxicity and receptor binding of kainic acid in striatum // J. Neurosci. Res. 1979. - Vol. 4. — P. 383-398.

60. Block G., Liss C., Reines S., Irr J., Nibbelink D. Comparison of immediate-release and controlled-release carbidopa/levodopa in Parkinson's disease: a multicenter 5-year study. Eur Neurol 1997;37:23-27.

61. Blunt S.B., Jenner P, Marsden C.D. Suppressive effect of L-dopa on dopamine cells remaining in the ventral tegmental area of rats previously exposed to the neurotoxin 6-hydroxydopaminc. // Mov Disord 1993:8:129-133.

62. Booij J, Tissingh G, Boer G.J., et al. 123I.FP-CIT SPECT shows a pronounced decline of striatal dopamine transporter labelling in early and advanced Parkinson's disease. // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997:62:133-14U.

63. Bowen F.P., Kamienny R.S., Bums M.M., et al. Parkinsonism: effects of levodopa treatment on concept formation. // Neurology 1975;25:701-704.

64. Bowler J.V., Ormerod I.E., Legg N.J. Retroperitoneal fibrosis and bromocriptine //Lancet 1986^2:466.

65. Bravi D, Mouradian MM, Roberts JW, Davis TL, Sohn YH, Chase TN. Wearing-off fluctuations in Parkinson's disease: contribution of postsynaptic mechanisms. Ann Neurol 1994;36:27-31.

66. Breesman SB, Shulman LM, Tanner CM, Shannon KM, Wright E. Long-term safety and efficacy of pramipexole in early Parkinson's disease. 51st Annual Meeting of the American Academy of Neurology. Toronto, Canada, 17-24 April, 2000.

67. Brefel-Courbon C., Thalamas C., Peyro-Saint-Paul FL, et al. Alpha2-adrenoreceptpr antagonists: a new approach to Parkinson's disease. CNS Drugs. 1998: 10: 189-207.

68. Brown G.L., Knox E.G. Epidemiological approach to Parkinson's disease // Lancet. 1972. - Vol. 1. - P. 974 - 976.

69. Burn DJ, Anderson T, Bottomley J, Haran S, Brooks DJ. Treatment of Parkinson's disease with a selective D2 agonist, ropinirole, as adjunct therapy abstract. //Neurology 1991;41(Suppl 1):A399.

70. Cafforio P., Romito A., Grizzuii M. A. et al. Methods for assessing programmed cell death // Recent Prog. Med. 1996. - Vol. 87, N 7-8. - P. 366-373.

71. Cagnotto A., Parotti L., Mennini T. In vitro affinity of piribedil for dopamine D3 receptor subtypes, an autoradiographic study. Eur J. Pharmacol. 1996. Oct. 10. V.313(1-2) P.63-67.

72. Callaghan N., Fitzpatrick G., O'Mahony J.B. Piribedil (ET 495) in the treatment of Parkinson's disease combined with amantadine or levodopa. Acta Neurol Scand. 1975 V.52 P. 179-186.

73. Calne D.B. Parkinsonism physiology and pharmacology // Brit. Med. J. — 1971. Vol.3.-P. 693-697.

74. Calne D.B. Parkinsonism: physiology, pharmacology and treatment. — London, 1970.

75. Calne DB, Zigmond MJ. Compensatory mechanisms in degenerative neurologic diseases. Insights from parkinsonism. Arch Neurol. 1991; 48; 361-363.

76. Calne DB. Differentiation of dopamine agonists and their role in the treatment of Parkinson's disease. J Neural Transm. 1999; 56 (suppl); 185-192.

77. Calne DB. Ergot derivatives and extrapyramidal disease. In: Calne DB, Horowski J, McDonald RJ, Wuttke W, eds. Lisuride and other dopamine agonists. NewYork: Raven Press. 1983; 357-361.

78. Calzi F., Bellasio R., Guiso G., Caccia S., Tacconi MT. Effect of piribedil and its metabolite, S584, on brain lipid peroxidation in vitro and in vivo. Eur.J Pharmacol. 1997. Nov.5. V.338(2). P.185-190.

79. Camacho-Ochoa M, Walker EL, Evans DL, Piercey MF. Rat brain binding sites for pramipexole. A clinically useful D3-preferring dopamine agonist. Neurisci Lett. 1995; 196; 79-100.

80. Carlson J.M., Bergstom D.A., Walters J.R. Stimulation of both D1 and D2 dopamine receptors is necessary for full expression of post synaptic effects of dopamine agonists: a neurophysiological study // Brain Res 1987; 400:205-218.

81. Carlsson A., Lindquist M., Magnisson Т., Waldeck B. On the presence of 3-hydroxytyramine in brain // Science. 1958. - Vol. 127. — P. 471.

82. Carrion A, Weiner WJ, Shulman LM. A three and a half year experience with pramipexole (PMPX) monotherapy in patients with early Parkinson's disease. Neurology 1998;50:A330.

83. Carvey PM, Pieri S, Ling ZD. Attenuation of levodopa-induced toxicity in mesencephalic cultures by pramipexole. J Neural Transm 1997;104:209-228.

84. Cash R, Dennis Т., L'Heureux R, et al. Parkinson's disease and dementia: norepinephrine and dopamine in locus coeruleus. Neurology. 1987; 37:42-46.

85. Catrer AJ, MullerRE. Pramipexole? A dopamine D2 autoreceptor agonist, decreases the extracellular concentration of dopamine in vivo. Eur J Pharmacol. 1001; 200; 65-72.

86. Celesia G.O., Wanamaker W.M. Psychiatric disturbances in Parkinson's disease. // Dis Nerv System 1972,33:577-583.

87. Chan-Palay V.,Asan E. Alterations in catecholamine neurons of the locus coeruleus in senile dementia of the Alzheimer type and Parkinson's disease with and without dementia and depression. J. Сотр. Neurol. 1989; 287: 373-382.

88. Cohen M.M., Scheife RT. Pharmacotherapy of Parkinson's disease//Amer. J. Hosp. Pharm. 1977. - Vol. 34. - P. 535 - 538.

89. Corbe C., Amaud F., Brault Y., Janiak-Bolzinger C. Effect of a dopaminergic agonist, piribedil (Trivastal 50 mg LP), on visual and spatial integration in elderly subjects. J. Neurol. 1992. V.239. P.S22-S27.

90. Corrigan M.H., Denahan A.Q., Wright C.E., Ragual RJ. Comparison of pramipexole, fluoxetini, and placebo in patients with major depression // Depress. Anxiety. 2000. - Vol. 11. - P. 58 - 65.

91. Cummings J.L. Depression in Parkinson's disease. // Am J Psychiatry 1992; 149:443-454.

92. De Jong D. Parkinson's disease: statistics // J. Neurosurg. 1966. - Vol. 24. — Suppl.-P. 149- 155.

93. De Luca A., Welter M., Frei K. et al. Maturation-dependent modulation of apoptosis in cultured cerebellar granule neurons by cytokines and neurotrophins // Eur. J. Neurosci. 1996. - Vol. 8, N 9. - P. 1994-2005.

94. De Montis MG, Devoto P, Gessa GL, Porcella A, Serra G, Tagliamonte A. Possible role of DA receptors in the mechanism of action of antidepressants. In: Gessa GL, Serra G, eds. Dopamine and mental depression. Oxford: Pergamon Pres. 1990; 147-157.

95. Dekker M. Handbook of Parkinson's Disease. Ney York, 1987. - 430 p.

96. Delbarre G, Rochat C, Calinon F. Effect of piribedil, a D2 dopaminergic agonist, on dopamine, amino acids, and free radicals in gerbil brain after cerebral ischemia. Mol Chem Neuropathol. 1995:26:43-52.

97. Diamond S.G., Markham C.H., Treciokas L.J. Double-blind trial of pergolide for Parkinson's disease // Neurology 1985;35:291-295.

98. Diaz J, Pilon C, Le Foil В et all. Dopamine D3 receptors expressed by all mesencephalic dopamine neurons. J Neurosci. 2000; 20; 8677-8684.

99. Dooneief G., Mirabello E., Bell K., et al. An estimate of the incidence of depression in idiopathic Parkinson's disease // Arch Neurol 1992;49:305-307.

100. Dubois B. Maladie de Parkinson et perturbations cognitives // Neuro-Psy. — 1992. Vol. 7. - P. 291 - 304.

101. Dubois В., Pillon В., Sternic N. Age-induced cognitive disturbances in Parkinson's disease. // Neurology 1990;40:38-41.

102. Dupont E., Ilium F., Olivarius B. Bromocriptine and erythromelalgia-like eruptions//Neurology 1983;33:670.

103. Ebmeier K.P., Calder S.A., Crawford J.R., et al. Clinical features predicting dementia in idiopathic Parkinson's disease: a follow up study // Neurology 1990:40:1222-1224.

104. Eden R.J., Costall В., Domeney A.M., et al. Preclinical pharmacology of ropinirole (SK&F 101468-A) a novel dopamine D2 agonist // Pharmacol BiochemBehav 1991;38:147-154.

105. Eisler Т., Hall R.P., Kalavar K.A., Calne D.B. Erythromelalgia-like eruption in parkinsonian patients treated with bromocriptine // Neurology 1981 ;31:1368-1370.

106. Engel J., Granerus A., Savanbirg A. Piribedil in Parkinson's syndrome: a clinical study. Eur. J. Clin. Pharmacol 1975. V.8. P.223-226.

107. Ensinger HA, Mierau J, Schneider FJ, Hammer R. Effect of a GTP analogue on the binding of pramipexole to the cloned human dopamine receptor subtypes D2, D3, D4. Soc Neurosci Abstr. 1994; 20; 526.

108. Evrard Y, Piribedil, dopaminergic dopamine agonist. JAMA. 1991: special issue; 16-20.

109. Factor S.A., Sanchez-Ramos J.R., Weiner W.J. Parkinson's disease: An open-label trial of pergolide in patients failing bromocriptine therapy // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:529-533.

110. Factor SA. Dopamine agonists. Med Clin North Am. 1999; 83; 415-443.

111. Fahn S, Cohen G. The oxidant stress hypothesis in Parkinson's disease: evidence supporting it .Ann Neurol. 1992; 32; 804-812.

112. Fahn S. Adverse effects of levodopa. In: Olanow CW, Lieberman AN, eds. The scientific basis for the treatment of Parkinson's disease. Lanes, UK: Parthenon Publishing Group, 1992:89-112.

113. Fahn S. Controversies in the therapy of Parkinson's disease // Adv Neurol 1996;69:477-484.

114. Fahn S. Is levodopa toxic? Neurology. 1996; 47(suppl. 3):184-185.

115. Feldman R.G., Mosbach P., Thomas C., Perry L.M. Psychosocial Factors in the Treatment of Parkinson's Disease: A Contextual Approach // I: The Comprehensive Management of Parkinson's Disease. — 1995.

116. Ferreira J., Galitzky M., Montastruc J.,Rascol O. Sleep attack and Parkinson's disease treatment. Lancet. 2000. Apr.15. V.355 (9212). P.1333-1334.

117. Fischer P.A., Przuntek H., Majer M., et al: Combined treatment of early stages of Parkinson's syndrome with bromocriptine and levodopa: A multi-center evaluation. // Deutsch Med Wscher 109:1279,1984.

118. Forno L.S. Concentric hyaline intraneuronal inclusions of Lewy type in the brains of elderly persons (50 incidental cases): relationship to parkinsonism. // J Am Geriatr Soc. 1969. - Vol. 17. - P. 557 - 575.

119. Forno L.S., Langston J.W. Dopamine-containing nerve cells in the olfactory bulb in Parkinson's disease // Mov. Disord. 1997. - Vol. 12. - Suppl. 1. - P. 74.

120. Fukuda Г., Watabe K., Tanaka J. Effects of bromocriptine and/or L-DOPA on neurons in substantia nigra of MPTP-treated C57BL/6 mice // Brain Rev. 1996. - Vol. 728, N 2. -P. 274-276.

121. Gassen M, Youdim MB. The potential role of iron chelators in the treatment of Parkinson's disease and related neurological disorders. Pharmacol Toxicol. 1997; 80; 159-166.

122. Gassen M., GlinkaY., Pinchasi В., Youdim M.B. Apomorphine is a highly potent free radical scavenger in rat brain mitochondrial fraction. // Eur J Pharmacol 1996;308:219-225.

123. Gassen M., Gross A., Youdim M.B. Apomorphine is a potent radical scavenger and protects cultured pheochromocytoma cells from 6-OHDA and H202-induced cell death. // Adv Pharmacol 1998:42:320-324.

124. Gim6nez-Roldan S. Should we start treatment in Parkinson's disease with levodopa or with dopamine agonists? // 6th International congress of Parkinson's disease and movement disorders Barcelona, Spain;2000.

125. Goetz C.G. Dopaminergic agonists in the treatment of Parkinson's disease // Neurology. 1990. - 40 (Suppl. 3). - P. 50 - 54.

126. Goetz G.C., Tanner C.M., Nausieda PA. Weekly drug holiday in Parkinson disease // Neurology. 1981. - Vol. 31. - P. 1460 - 1462.

127. Grimes J.D., Hassan M.N., Sitwell L.D: Pergolide in the management of advanced Parkinson's disease // CanJNeurolScil2:173,1985.

128. Grondin R., Hadj Tahar A., Doan V.D., et al. Noradrenoceptor antagonism with idaxozan improves L-dopa-induced dyskinesias in MPTP monkeys. Nauunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2000; 361:181-186.

129. Hatanaka Y., Suwkl K., Kawasaki Y. et al. A role of peroxides in Ca2+ ionophore-induced apoptosis in cultured rat cortical neurons // Biochem. biophys. Res. Commun. 1996. - Vol. 227, N 2. - P. 513-518.

130. Heitanen M., Teravainen H. The effect of age of disease onset on neuropsychological performance in Parkinson's disease. // J Neurol. Neurosurg Psychiatry. 1988:51:244-249.

131. Hely M.A., Morris J.G., Reid W.G., et al. The Sydney multicentre study of Parkinson's disease: a report on the first 3 years // J Neurol. Neurosurg Psychiatry 1994; 57:324-328.

132. Hoehn M.M. Age Distribution of patients with parkinsonism // J. Amer. Geriat. Soc. 1976. - Vol. 24. - p. 79 - 85.

133. Hoehn M.M., Elton R.L. Low dosages of bromocriptine added to levodopa in Parkinson's disease //Neurology 1985:35:199-206.

134. Hoehn MM. The natural history of Parkinson's disease in the pre-levodopa and post-levodopa eras. Neurol Clin 1992; 10:331-339.

135. Holloway R. Pramipexole versus levodopa in early Parkinson's disease: a randomized clinical trial. Neurology 2000; 54 (Suppl. 3):A89.

136. Hornykiewicz O, Kich SJ. Biochemical physiology of Parkinson's disease. Adv Neurol. 1987; 45; 19-34.

137. Hubble JP, Koller WC, Kutler NR et al. Pramipexole in patients with early Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol 1995; 18:338-347.

138. Huber S.J., Cummings J.L. Parkinson's disease: Neurobehavioral Aspects. — New York, 1992.

139. Huber S.J., Freidenberg D.L., Paulson G.W. et al. The pattern of depressive symptoms varies with progression of Parkinson's disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1990. - Vol. 53. - P. 275 - 278.

140. Ikebe S., Tanaka M., Ohno K. et al // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. Vol. 170.-P. 1044-1048.

141. Jankovic J: Long-term study of pergolide in Parkinson's disease // Neurology 35:296, 1985.

142. Jenner P. Factors influencing the onset and persistence of diskinesia in MPTP-treated primates. Ann Neurol. 2000; 47 (suppl 1); 890-899.

143. Jenner P. Oxidative mechanisms in nigral cell death in Parkinson's disease // Mov. Disord. 1998. - Vol. 13. - Suppl. 1. - P. 24 - 34.

144. Jenner P. Parkinson's disease: pathological mechanism and actions of piribedil. J.Neurol. 1992. V.239 (Suppl. 1). P.2-8.

145. Jenner P. Piribedil induces low levels of dyskinesia in MPTP — treated common marmosets. 52 Annual Meeting of the American Academy of Neurology. San Diego. 2000. Abstract.

146. Jenner P., Olanow C. W. Oxidative stress and the pathogenesis of Parkinson's disease //Neurology. 1996. - Vol. 47, N 6. -Suppl. 3. - P. S161-S170.

147. Jimenez-Jimenez F.J., Lopez-Alvarez J., Sanchez-Chapado M., et al. Retroperitoneal fibrosis in a patient with Parkinson's disease treated with pergolide // Clin Neuropharmacol 1995;18:277-279.

148. Jonston N. V. Neuronal death in development, aging and disease // Neurobiol. Aging. 1994. - Vol. 15, N 2. - P. 235-236.

149. Jordan N., Sagar H.J., Cooper J.A. Cognitive components of reaction time in Parkinson's disease // J Neural Neurosurg Psychiatry 1992,55:658-664.

150. Jovet M. The role of monoamine and acetylcholine containing neurons in the regulation of the sleep waking cycle // Ergebn. Physiol. 1972. - Vol. 64. - P. 165-307.

151. Juncos J.L. Levodopa: pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics //Neurol Clin 1992;10:487-505.

152. Kains J.P., Hardy J.C., Chevalier C., Collier A. Retroperitoneal fibrosis in two patients with Parkinson's disease treated with bromocriptine // Acta Clin Belg 1990;45:306-310.

153. Kathleen M., Shannon M.D. New alternatives for the management of early Parkinson's disease // Mov disord., Vol 11, suppl. 1, 1996;SS3.

154. Katoh S., Mitsui Y., Kitani K. et al. Nerve growth factor rescues PC 12 cells from apoptosis by increasing amount of bcl-2 // Biochem. biophys. Res. Commun. -1996. Vol. 229, N 2. - P. 653-657.

155. Kebabian J.W., Petzgold G.L., Greengard P. Dopamine-sensitive cyclase in caudate nucleus of rat brain and its similarity to the "dopamine receptor". Proc. Natl. Acad. Sci USA 1972; 69:2145-2149.

156. Kessler I.I. Parkinson's disease: perspectives on epidemiology and patho-genesis // Prev. Med. 1973. - Vol. 2. - P. 88 - 105.

157. Koller W. Disturbances of recent memory function in parkinsonian patients on anticholinergic therapy. // Cortex 1984:20:307-311.

158. Koller W., Silver D., Lieberman A. An algorithm for managing Parkinson's disease//Neurology 1994; 44 (Suppl 1):S1-S52.

159. Koller W.C. How accurately can Parkinson's disease be diagnosed. // Neurology. 1992. - Vol. 42. - P. S6 - S16.

160. Koller W.C. Neuroprotection for Parkinson's disease // Ann Neurol 1998;44 (Suppl. 1):S155-S159.

161. Koller W.C., Herbster G. D1 and D2 dopamine receptor mechanism in dopaminergic behaviors // Clin Neuropharmacol 1988; 11:221-231.

162. Koller WC, Hubble JP. Levodopa therapy in Parkinson's disease. Neurology 1990; 40 (Suppl. 3):40-47.

163. Korczyn A. A double-blind study comparing ropinirole and bromocriptine in patients with early Parkinson's disease abstract. // Neurology 1996;46(Suppl):A159.

164. Kostic V.S., Dijuric B.M., Covickovic-Sternic N., Bumbasirevic L., Nicolic M., Mrsulja B.B. Depression and Parkinson's disease: possible role of serotonergic mechanisms//J. Neurol. 1987;234:94-96.

165. Kreider M., Knox S. A multicenter double-blind study of ropinirole as an adjunct to 1-dopa in Parkinson's disease abstract.//Neurology 1996;46 (Suppl):A475.

166. Landwerhmeyer B, Mengod G, Palacios JM. Differential visualization of dopamine D2 and D3 receptor sites in rat brain. A comporative study using in situ hybridization chemistry and ligand binding autoradiography. Eur J Neuricsi. 1993; 5; 145-153.

167. Lang A.E. Are the new dopamine agonists better than the old ones? // 6th International congress of Parkinson's disease and movement disorders Barcelona, Spain; 2000.

168. Lang A.E., Koller W.C., Fahn S. Psychogenic Parkinsonism // Arch. Neurol. (Chicago). 1995. - Vol. 52. - P. 802 - 810.

169. Lang K.W. Cognitive function and Parkinson's disease // Mov. Disord. 1996;11:S5.

170. Langtry H.D., Clissold S.P. Pergolide: a review of its pharmacological properties and therapeutic potential in Parkinson's disease // Drugs 1990;39:491-506.

171. Lavitka J. R. Genetic toxicity of cytokines // Mutat. Res. 1996. - Vol. 361, N 23. - P. 95-105.

172. Le W-D. Jankovic J. Are dopamine- receptor agonists neuroprotective in Parkinson's disease. Drugs Aging. 2001; 18: 389-396.

173. Leenders K.L., Palmer A., Turton D., et al. DOPA uptake and dopamine receptor binding visualized in the human brain in vivo. In: Fahn S., Marsden C.D., Jenner

174. P., Teychenne P., eds. Recent developments in Parkinson's disease // New York:. Raven Press, 1986:103-113.

175. Leenders K.L., Palmer A.J., Quinn N., et al. Brain dopamine metabolism in patients with Parkinson's disease measured with positron emission tomography // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49: 853-860.

176. Leenders K.L., Salmon E.P., Tyrrell P., et al. The nigrostriatal dopaminergic system assessed in vivo by positron emission tomography in healthy volunteer subjects and patients with Parkinson's disease // Arch Neurol 1990; 47: 12901298.

177. Lees A. J., Smith E. Cognitive deficits in the early stages of Parkinson's disease. // Brain 1983,106: 257-270.

178. Lees A.J., Stern G.M. Sustained bromocriptine therapy in previously untreated patients with parkinson's disease // Neurol Neurosurg Psychiatry 1981 ;44:1020-1023.

179. Lemberger L, CrabtreeR, Callaghan JT. Pergolide, a potent long-acting dopamine receptor agonist. Clin Pharmacol Ther. 1980; 27; 642-651.

180. Levant B. The D3 dopamine receptor: neurobiology and potential clinical relevance. Pharmacol Rev. 1997; 49; 231-252.

181. Lieberman A. Dopamine agonists used as monotherapy in de novo PD patients: comparisions with selegiline. Neurology. 1992; 42 (suppl. 4); 37-40.

182. Lieberman A., Goldstein M. Dopamine agonists in advanced Parkinson's disease. In: Lieberman A., Lataste X., eds. Parkinson's disease: the role of dopamine agonists. Lanes: Parthenon Publishing, 1989:35-53.

183. Lieberman A., Goldstein M., Leibowitz M., et al. Treatment of advanced Parkinson's disease with pergolide // Neurology 1981 ;31:675-682.

184. Ling ZD. Pieri S, Carvey PM. Comparision of the neurotoxicity of dopa stereoisomers in cultured dopamine neurons. Clin Neuropharmacol. 1996; 4; 360-365.

185. Liueberman AN, Goldstain M. Treatment of advanced Parkinson's disease wityh dopamine agonists. In: Marsden CD, Fahn S, eds. Movement disorders. London: Butterworth. 1982; 146-165.

186. Maj J, Dziedzicka-Wasilewska M, Rogoz R, Rogoz Z. Effect of antidepressant drugs administered repeatedly on the dopamine D3 receptors in the rat brain. Eur JHPharmacol. 1998; 351; 31-37.

187. Maj J, Rogoz Z, Margas W, Kata M, Dziedzicka-Wasilewska M. The effect of repeated treatment with pramipexole on the central dopamine D3 system. J Neur Transm. 2000; 107; 1369-1379.

188. Maj J, Rogoz Z, Skuza G, Kolodziejezyk K. Antidepressant effects of pramipexole, a novel dopamine receptor agonist. J Neural Transm. 1997; 104;525-533.

189. Maj J, Rogoz Z, Skuza G, Kolodziejezyk K. The behavioural effects of pramipexole, a novel dopamine receptor agonist. Eur J Pharmacol. 1997. 324. 31-37.

190. Maj J. Behavioral effects of antidepressant drugs given repeatedly on the dopaminergic system. In: Gessa GL, Serra G. eds. Dopamine and mental depression. Oxford: Pergamon press. 1990; 193-146.

191. Maj J., Rogoz Z., Margas W.,Kata M., Dziedzicka-Wasylewska M. The effect of repeated treatment with pramipexole on the central dopamine D3 system. J. Neur. Transm. 2000; 107: 1369-1379.

192. Mannen Т., Mizuno Y., Iwata M., Goto I., Kanazawa I., Kowa H., et al. A multi-center, double-blind study on slow-release bromocriptine in the treatment of Parkinson's disease //Neurology 1991;41:1598-602:issue:10.

193. Marsden C.D. Parkinson's disease // J. Neurol. Neirosurg. Psychiatry. — 1994. -Vol. 57.-P.672-681.

194. Marsden CD, Parkes JD, Success and problems of long-term levodopa therapy in Parkinson's disease. Lancet. 1977; II; 345-349.

195. Martilla RJ., Rinne U.K., Surtola Т., Sonnine V. Mortality of patients with Parkinson's disease treated with levodopa // J. Neurol. — 1977. Vol. 216. — P. 147-153.

196. Martilla RJ, Rinne UK. Disability and progression in parkinsonism. Acta Neurol Scand. 1977; 56; 159-169.

197. Martin W.R., Scoessi A.J., Adam M.J., et al. Positron emission tomography in Parkinson's disease: glucose and dopa metabolism // Adv Neurol 1986;45:95-98.

198. Martin-Iverson MT, Dourish CT. Role of dopamine D1 and D2 receptor subtypes in mediating dopamine agonist effect on food consumption in rats. Psychopharmacology (Berl). 1988; 370-374.

199. Marttila RJ., Rinne U.K. Epidemiology of Parkinson's disease in Finland // Acta neurol.scand. 1976. - Vol. 53. - P. 84 - 102.

200. Mayeux R., Stem Y., Cole L., et al. Altered serotonin metabolism in depressed patients with Parkinson's disease // Neurology 1984;34:642-646.

201. Mayeux R., Stern Y., Cote L., Williams J. Altered serotonin metebolism in depressed patients with Parkinson's disease // Neurology. — 1984. — Vol. 34. — P. 642-646.

202. McCance-Katz E.F., Marek K.L., Price L.H. Serotonergic dysfunction in depression associated with Parkinson's disease // Neurology 1992;42:1813-1814.

203. McDonald J. W., Goldberg M. P., Gwag B. J. et al. Cyclosporine induces neuronal apoptosis and selective oligodendrocyte death in cortical cultures // Ann. Neurol. 1996. - Vol. 40, N 5. - P. 750-758.

204. McElvaney N.G., Wilcox P.G., Churg A., Fleetham J A. Pleuropulmonary disease during bromocriptine treatment of Parkinson's disease // Arch Intern Med 1988;148:2231-2236.

205. Menes B.B., Bazquez M., Casado I., Mourino M., Arias M. Potentially fatal respiratory complication induced by pergolide // 6th International congress of Parkinson's disease and movement disorders Barcelona, Spain; 2000.

206. Mentenopoulos G, Katsarou Z, Bostanjopoulou S, Logothetis J, 1989. Piribedil therapy in Parkinson's disease. Use of the drug in the retard form. Clin Neuropharmacol 12:23-28

207. Mierau J, Schingnitz G. Biochemical and pharmacological studies on pramipexole, a potent and selective dopamine D2 receptor agonist. Eur J Pharmacol. 1992; 215;161-170.

208. Mierau J. Pramipexole: a dopamine-receptor agonist for treatment of Parkinson's disease//Clin Neuropharmacol 1995; 18 (Suppl. l):S195-206.

209. Montastruc J.L., Rascol O., Senard J.M. Current status of dopamine agonists in Parkinson's disease management // Drugs 1993;46:384-393.

210. Montastruc JL, Ziegler M., Rascol O., Malbezin M. A randomized, double-blind study of a skin patch of a dopaminergic agonist, piribedil, in Parkinson's disease. Mov. Disord. 1999. V. 14(2). P.336-341.

211. Moore A.P., Bakheit M., Henderson L., et al: Early combination of bromocriptine with levodopa in the treatment of Parkinson's disease: A five year double blind study // Ann Neurol 36:281,1994.

212. Morrish P.K., Rakshi J.S., Sawle G.V., Brooks D.J. Measuring the rate of progression and estimating the preclinical period of Parkinson's disease with 18F.dopa PET // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:314-319.

213. Morrish P.K., Sawle G.V., Brooks DJ. An 18F.dopa PET and clinical study of the rate of progression in Parkinson's disease // Brain 1996;119:585-591.

214. Morrish P.K., Sawle G.V., Brooks DJ. Clinical and 18F.dopa PET findings in early Parkinson's disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59:597-600.

215. Mouradian M.M., Juncos J.L., Fabbrini G, et al. Motor fluctuations in Parkinson's disease: central pathophysiological mechanisms, Part II // Ann Neurol 1988;24:372-378.

216. Mouradian MM, Heuser IJ, Baronti F, Fabbrini G, JuncosJL, Chase TN. Pathogenesis of diskinesias in Parkinson's disease. Ann Neurol 1989;25:523-526.

217. Mouradian MM, Juncos JL, Fabbrini G, Schlegel J, Bartko JJ, Chase TN. Motor fluctuations in Parkinson's disease: central pathophysiological mechanisms, part II. Ann Neurol 188;24:372-378.

218. Nahmias C., Garnett E.S., Firnau G., Lang A. Striatal dopamine distribution in Parkinsonian patients during life // J Neurol Sci 1985;69:223-230.

219. Nakajima S, Kinhe L, Lau CL. Synergistic interaction of D1 and D2 dopamine receptors in the modulation of the reinforcing effect of brain stimulation. Behav Neuricsi. 1993; 107; 161-165.

220. Nishibayashi S., Asanuma M., Kohno M., G6mez-Vargas M., Ogawa N. Scavenging effects of dopamine agonists on nitric oxide radicals // J Neurochem 1996:67:2208-2211.

221. Niznik N.B., Van Tol H.H. Dopamine receptor genes: new tools for molecular psychiatry // J. Psychiat. Neurosci. 1992. - Vol. 17. - P. 158 - 180.

222. Noel Callaghan, Edmond Fitzpartick, John B.O'Mahony, 1975. Piribedil in the treatment of Parkinson's disease combined with amantadine or levodopa. Aeta Neurol. Scandinav. 52:179-186.

223. Nutt J.G. Levodopa-induced dyskinesia: Review, observations and speculations // Neurology. -1990. Vol. 40. - P. 340 - 345.

224. Nutt JG. On-Off phenomenon: relation to levodopa pharmacokinetics and pharmacodinamics. Ann Neurol 1987; 22: 535-540.

225. Obeso J.A., Olanow C.W., Nutt J.G. Levodopa motor complications in Parkinson's disease. // Trends in Neurosciences. — 2000. Vol. 23. - № 10 268. (Suppl.). - P. S2 - S7.

226. Oertel W.H., Kupsch A. Pathogenesis and animal studies of Parkinson's disease // Current Opinion in Neurology and Neurosurgery. — 1993. Vol. № 6. - P. 323 -332.

227. Ogawa N. Levodopa and dopamine agonists in the treatment of Parkinson's disease: advantages and disadvantages // Eur Neurol 1994;34(Suppl 3):20-28.

228. Ogawa N. Molecular and chemical neuropharmacology of dopamine receptor subtypes // Acta Med Okayama 1995; 49: 1-11.

229. Oiney J. W. Excitatory transmitter neurotoxicity // Neurobiol. Aging. 1994. -Vol. 15, N2.-P. 259-260.

230. Olanow C., Jenner P., Brooks D. Dopamine agonists and neuroprotection in Parkinson's disease. Ann. Neurol. 1998; 44 (suppl.l): 167-174.

231. Olanow C.W., Koller W.C. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease: treatment guidelines // Neurology. — 1998. — Vol. 50 (suppl. 3). P. 5, P. 8 16, P. 34, P. 41 - 46.

232. Olanow CW, Jenner P, Brooks D. Dopamine agonists and neuroprotection in Parkinson's disease. Ann Neurol. 1999:44(suppl 1): S167-S174.

233. Olanow CW, Stocchi F. Why delaying levodopa is a good treatment strategy in early Parkinson's disease. Eur JHNeurol. 2000; 7 (suppl 1); 3-8.

234. Olanow CW. A rationale for dopamine agonists as primary therapy for Parkinson's disease. Can J Neural Sci. 1992:19:108-112.

235. Olanow CW. A rationale for using dopamine agonists as primary symptomatic therapy in Parkinson's disease. In: Olanow CW, Obeso JA, eds. Dopamine Agonists in Early Parkinson's Disease. Kent, UK: Wells Medical Limited; 1997:37-52.

236. Olanow CW. Oxidation reactions in Parkinson's disease. Neurology. 1990; 40 (suppl 3); 32-37.

237. Olsson J.E., European Multicentric Trial Group. Bromocriptine and levodopa in early combination in Parkinson's disease: first results of the Collaborative European Multicentric Trial // Adv Neurol 1990;53:421-423.

238. Ozawa Т., Hayakawa M., Katsumata К. et al. Fragile mitochondrial DNA: the missing link in the apoptotic neural cell death in Parkinson's disease // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol. 235. - P. 158 - 61.

239. Pardo B, Mena MA, Casarejos MJ, Paino CL, De-Yebenes JG.Toxic effects of L-DOPA on mesencephalic cell cultures: protection with antioxidants. Brain Res. 1995; 682; 133-143.

240. Parker W.D., Boyson S.J., Parks K.J. Abnormalities of the electron transport chain in idiopathic Parkinson's disease // Ann Neurol 1989,26:719-723.

241. Parkes D: Drug therapy:Bromocriptine // N Engl J Med 301:873,1974.

242. Parkes J.D., Debono A.G., Marsden C.D. Bromcriptine in parkinsonism: longterm treatment, dose response, and comparison with levodopa // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1976. - Vol. 39. - P. 1101 - 1108.

243. Parkes JD, Marsden CD, Donaldson I. Bromocriptine treatment in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1976; 39; 184-193.

244. Parkinson Study Group. Dopamine Transporter Brain Imaging to Assess the Effects of Pramipexole vs Levodopa on Parkinson Disease Progression // JAMA. -2002.-287.-P.1653-1661.

245. Pearce RKB, Baneiji T, Jenner P, Marsden CD. Effects of repeated treatment with L-dopa, bromocriptine and ropinirole in drug-native MPTP-treated common marmosets. Br J Pharmacol 1996;118(Suppl):37P.

246. Perry T.L., Young V.W., Ito M., et al. Nigrostriatal dopaminergic neurons remain undamaged in rats given high doses of L-dopa and carbidopa chronically // J Neurochem 1984:43:990-993.

247. Philpott K. L., Me Carthy M. J., Backer D. et al. Morphological and biochemical changes in neurons: apoptosis versus mitosis // Eur. J. Neurosci. 1996. - Vol. 8, N9.-P. 1906-1915.

248. Piccini P., Burn D.J., Ceravalo R, Brooks D.J. 18F-dopa PET in twins discordant for Parkinson's disease: a follow-up // J Neurol 1998:245:364.

249. Piccini P., Morrish P.K., Tuijanski N., et al. Dopaminergic function in familial Parkinson's disease: a clinical and 18F-dopa PET study // Ann Neurol 1997;41:222-229.

250. Piercey MF, Hoffinan WE, Smith MW, Hyslop DK. Inhibition of dopamine neuron firing by promipexole, a dopamine D3 receptor-preferring agonist: comparision to other dopamine receptor agonist. Eur J Pharmacol 1996; 312; 3544.

251. Piercey MF, Walker EL, Feldpausch DL, Camacho-Ochoa M. High affinity binding for primipexole, a dopamine D3 ligand in rat striatum. Neurosci Lett. 1996; 219; 97-100.

252. Piercey MF. Pharmacology of pramipexole, a dopamine D3-preffering agonist useful in treating Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol. 1998; 21; 141-151.

253. Polymeropoulos M.H., Higgins J.J., Golbe L.I., et al. Mapping of a gene for Parkinson's disease to chromosome 4q21 — q23. // Science. — 1996. — Vol. 274. — P. 1197-1199.

254. Porrino L.J., Crane A.M., Goldman-Rakic P.S. Direct and indirect pathways from the amygdala to the frontal lobe in rhesus monkeys // J. Сотр. Neurol. 1981;198:121-136.

255. Przuntek H., Welzel D., Blumner E., et al. Bromocriptine lessens the incidence of mortality in L-dopa-treated parkinsonian patients: prado study discontinued // EurJ Clin Pharmacol 1992;43:357-363.

256. Przuntek H., Welzel D., Blumner E., et al. Bromocriptine lessens the incidence of mortality in L-dopa-treated parkinsonian patients: prado study discontinued / /EurJ Clin Pharmacol 1992;43:357-363.

257. Przuntek H., Welzel D., Gerlach M., et al. Early institution of bromocriptine in Parkinson's disease inhibits the emergence of levodopa-associated motor side effects. Long-term results of the PRADO study // J Neural Transm 1996;103:699-715.

258. Rabey J.M. Second generation of dopamine agonists: pros and cons // J Neur Transm 1995;Suppl 45:213-224.

259. Rajput A.H. Adverse effects of ergot-derivative dopamine agonists. In Olanow C.W., Obeso J.A., eds. Dopamine agonists in early Parkinson's disease. Kent, UK: Wells Medical. 1997. - P. 209 - 216.

260. Rakshi JS, Uema T, Ito K, et al. Statistical parametric analysis of 18F-fluorodopa PET in early Parkinson's disease abstract. // Neurology 1996;46(Suppl):A452

261. Rascol O., Arnulf I., Peyro-Saint Paul H., et al. Idazoxan, an alpha-2 antagonist, and L-dopa-induced dyskinesias in patients with Parkinson's disease. Mov. Disord. 2001; 16: 708-713.

262. Rinne UK. Early dopamine agonist therapy in Parkinson's disease. Mov Disord. 1989; 4 (suppl. 1); 86-94.

263. Rinne J.O., Laihinen A., Nagres K., et al. PET demonstrates different behaviour of striatal dopamine D-l and D-2 receptors in early Parkinson's disease II J Neurosci Res 1990; 27:494-499.

264. Rinne J.O., Lee M.S., Thompson P.D., et al: Corticobasal degeneration: A clinical study of 36 cases // Brain 117:1183,1994.

265. Rinne U.K. A five year double blind study with cabergoline versus levodopa in the treatment of early Parkinson's disease // XIII International congress on Parkinson's disease Vancouver, Canada. — 1999.

266. Rinne U.K. Dopamine agonists in the treatment of Parkinson's disease. In: Rinne UK, Yanagisawa N, eds. Controversies in Treatment of Parkinson's Disease. PMSI: Tokyo, Japan, 1992:49-60.

267. Rinne UK. Dopamine agonists in the treatment of Patkinson's disease^Jv Neurol. 1983; 37; 141-150.

268. Rinne UK. New ergot derivatives in the treatment of Parkinson's disease. In: Calne DB, ed. Lisuride and jther dopamine agonists. New York: Raven Press. 1983; 431-442.

269. Rinne UK. Treatment of Parkinson's disease: problems with a progressing disease. JNeur Transm. 1981; 51; 161-174.

270. Rodriguez M.C., Obeso J.A., Olanow C.W. Subchalamic-mediated excitotoxicity in Parkinson's disease: a target for neuroprotection // Ann Neurol 1998;44(Suppl 1):S175-S188.

271. Rondot P, Ziegler M. Activity and acceptability of piribedil in Parkinson's disease: a multicenter study. J Neurol. 1992: 239 (suppl 1). P.28-34.

272. Rondot P., Bathien N., Dumas J. Indications of Piribedil in L-DOPA-Treated Parkinsonian Patients: Physiopathologic Implications. Advanced in Neurology. N.Y. 1975. P.373-381.

273. Sage J.I., Duvoisin RC: Pergolide therapy in Parkinson's disease: A double-blind, placebo-controlledstudy // ClinNeuropharmacol8:260,1985.

274. Saggu H., Cooksey J., Dexter D.T. et al. A selective increase in particulate superoxide dismutase activity in parkinsonian substantia nigra // J. Neurochem. — 1989. Vol. 53. - P. 692 - 697.

275. Salazar T. Effecacy of piribedil in adjunction to L-dopa in Parkinson's disease: Venezuelian experience // 6th International Congress of Parkinson's disease and Movement disorders. Barcelona. June 2000. Abstract.

276. Sanlamaria J., Tolosa E., Valles A. Parkinson's disease with depression: a possible subgroup of idiopathic parkinsonism // Neurology 1986;36:1130-1133.

277. Schapira A.H., Cooper J.M., Dexter D., Dark J.B., Jenner P., Marsden C.D. Mitochondrial complex 1 deficiency in Parkinson's disease//Ann Neurol 1989; 26: 17-18.

278. Schapira A.H.V. Evidence for mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease: a critical appraisal // Mov. Disord. 1994. - Vol. 9. - P. 125 - 138.

279. Schoepp D. D., Sacaan A. I. Metabotrohic Glutamate receptors and neuronal degenerative disorders // Neurobiol. Aging. 1994. - Vol. 15, N 2. - P. 261-263.

280. Schwab RS., England A.C. Parkinson's disease // J. Chron. Dis. 1958. - Vol. 8.-P. 488-509.

281. Schwarz J., Tatsch K., Linke R, Pogarell O., Mozley D., Kung H.F. Measuring the decline of dopamine transporter binding in patients with Parkinson's disease using 123I-IPT and SPECT (abstract) // Neurology 1997;48(Suppl 2):A208.

282. Seeman P. Brain dopamine receptors. Pharmacol Rev. 1980; 32; 229-313.

283. Seeman, Philip, Guan Hong-Chang, Van Tol, Hubert. Dopamine D4 receptors elevated in schizophrenia // Ibid. 1993. - Vol. 365. - P. 441 - 445.

284. Seibyl J.P., Marek K.L., Sheff K., Neumeyer J., Innis R Within-subject comparison of 123IJFP-CIT and [123I.p-CIT for SPECT imaging of dopaminetransporters in Parkinson's disease abstract. // Mov Disord 1996:1 l(Suppl 1):110.

285. Shannon KM, Bennett JP, Friedman JH, fir the Pramipexole Study Group. Efficacy of Pramipexole, a novel dopamine agonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson's disease. Neurology 1997; 49: 724-728.

286. Sharma J.C., Ross I.N., Brotherhood J. Value of Pergolide for long -term use in Parkinson's disease // XIII International congress on Parkinson's disease Vancouver, Canada; 1999.

287. Shaw K.M., Lees A.J., Stern G.M. The impact of treatment with levodopa on Parkinson's disease // Quart. J. Med. 1980. - Vol. 49. - P. 283 - 293.

288. Shinotoh H., Inoue 0., Hirayama K., et al. Dopamine Dl receptors in Parkinson's disease and striatonigral degeneration: a positron emission tomography study // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993:56:467-472.

289. Shoulson I. Pramipexole vs levodopa in early Parkinson's disease: the randomized controlled CALM-PD trial. Sixth International Congress on Parkinson's Disease and Movement Disorders. Barcelona, Spain, 11-15 June, 2000.

290. Simantov R, Blinder E., Ratovitski T. et al. Dopamine-induced apoptosis in human neuronal cells: inhibition by nucleic acids antisense to the dopamine trqansporter //Neuroscience. 1996. — Vol. 74. - P. 39 — 50.

291. Smith L, De Salvia M, Jenner P, Marsden CD. An appraisal of the antiparkinsonian activity of piribedil in MPTP-treated common marmosets. Mov Disord. 1996; 11:125-135.

292. Snow B.J., Tooyama I., McGeer E.G., et al. Human positron emission tomographic 18F.fluorodopa studies correlate with dopamine cell counts and levels // Ann Neurol 1993;34:324-330.

293. Sokoloff P., Levesque D., Martres M.P. et al. The Dopamine D3 receptor: fromthcloning to characterization of the native receptor in the brain. Abstr 7 International Catecholamine Symposium, 1992.

294. Sokoloff P, Adrieux M, Besancon R et al. Pharmacology of human D2 dopamine receptor expressed in a mammalian cell line: comparision with D2 receptor. Eur J Pharmacol MolMiol. 1992; 225; 331-337.

295. Sokoloff P, Marters M-P, Giros B, Bouthelet ML, Schwartz J-C. The third dopamine receptor (D3) as a novel target for antipsychotics. Biochem Pharmacol. 1992; 43; 659-667.

296. Sokoloff P., Girps В., Marters M.P., Bouthenet M.L. and Schwartz J.C., 1990. Molecular cloning and characterization of novel dopamine receptor (D3) as target for neuroleptics. Nature (London) 347, 146.

297. Spencer J.P., Jenner A., Aruoma 0.1., et al. Intense oxidative DNA damage promoted by L-DOPA and its metabolites: implications for neurodegenerative disease. // FEBS Lett 1994;353:246-250.

298. Starkstein S.E., Berthier M.L., Bolduc P.L., et al. Depression in patients with early versus late onset of Parkinson's disease // Neurology 1989:39:1441-1445.

299. Starkstein S.E., Bolduc P.L., Mayberg H.S., Preziosi T.J., Robinson R.G. Cognitive impairments and depression in Parkinson's disease // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry 1991 ;54:941.

300. Starr B.S., Starr N.S. Behavioral interactions involving D1 and D2 dopamine receptors in on habituated mice // Neuropharmacology 1987; 26: 613-619.

301. Steece-Collier K., Collier T.J., Sladek C.D., Sladek J.R. Chronic levodopa impairs morphological development of grafted embryonic dopamine neurons // Exp Neurol 1990:110:201-208.

302. Stern Y., Marder K., Tang M.X., et al. Antecedent clinical features associated with dementia in Parkinson's disease // Neurology 1993,43:1690-1692.

303. Stocchi F., DePandis M.F., Torti M., Vacca L. Implantable venous access system for Apomorphine infusion in parkinsonian patients: three years follow up // XIII International congress on Parkinson's disease Vancouver, Canada; 1999.

304. Stoof J.C., Kebabian J.W. Independent in vitro regulation by D2 dopamine receptors of dopamine-stimulated effiix of cyclic AMP and K+ stimulated release of acetyicholine from rat neostriatum/ Brain Res 1982; 250:263-270.

305. Sweet RD, Wasterlain CC, McDowell FH. Piribedil a dopamine agonist in Parkinson's disease. Clin. Pharmacol. Ther. 1974 V.16. P. 1077-1082.

306. Takahashi H., Tsujita M., Niwa M., et al. Effects of chronic administration of 1-DOPA and bromocriptine on the dopaminergic metabolism in the rat striatum // Biogenic Amines 1987;4:15-22.

307. Takahashi M., Yamada Т., Nakajima S., et al. The substancia nigra is a major target for neurovirulent influenza A virus // J. Exp. Med. 1995. - Vol. 181. - P. 2161-2169.

308. Tanaka M, Sotomatsu A, Kanai H, Hirai S. Dopa and dopamine cause cultured neuronal death in the presence of iron. J Neurol Sci 1991; 101: 198-203.

309. Tatsch K., Schwarz J., Mozley P.D., et al. Relationship between clinical features of Parkinson's disease and presynaptic dopamine transporter binding assessed with I-123JIPT and SPECT // Eur J Nucl Med 1997:24:415-421.

310. Taylor A.E., Saint-Cyr J.A., Lang A.E., Kenny F.T. Parkinson's disease and depression // Brain. 1986. - Vol. 109. - P. 279 - 292.

311. Tolosa ES, Valldeoriola F.,Marti MJ. New and emerging strategies for improving levodopa treatment. Neurology. 1994 V.44 (Suppl. 6). P.35-44.

312. Tomer R., Levin B.E., Weiner WJ. Side of onset of motor symptoms influence cognition in Parkinson's disease // Ann Neurol 1993:34:579-584.

313. Truelle JL, Chanelet J, Bastard J, Six P, Emile J, 1977. Piribedil, dopaminergic agonist. Prolonged clinical and electrophysiologocal study in 60 parkinsinian patients. Nouv. Presse Med 6:2987-2990.

314. Truelle JL, Chanelet J, Emile J. Piribedil, dopaminergic agonist: prolonged clinical and electrophysiological study in 60 parkinsonian patient. Nouvelle Presse Med. 1977:6:2987-2990.

315. Truelle JL, Chanelet J., Bastard J., Six P.,Emile J. Piribedil, dopaminergic agonist: prolonged clinical and electrophysiological study in 60 parkinsonian patients. Nouv Presse Med. 1977;6:2987-2990.

316. Van Tol HHM, Bunzow JR, Guan HC et al. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature. 1991; 350; 610-614.

317. Vingerhoets F.J.G., Snow B.J., Lee C.S., et al. Longitudinal fluorodopa positron emission tomographic studies of the evolution of idiopathic parkinsonism // Ann. Neurol. 1994. - Vol. 36. - P. 759 - 764.

318. Walkinshaw G, Waters CM. Induction of apoptosis in catecholaminergic PC 12 cells by L-dopa. Implications for the treatment of Parkinson's disease. J Clin Invest 1995; 95: 2458-2464.

319. Walters JR, Bergstorm DA, Carlson JH, Chase TN, Braun AR D1 dopamine receptor activation required for postsynaptic expression of D2 agonist effects. Science. 1987; 236; 719-722.

320. Ward C.D., Thompson J., Humby M.D. Pleuropulmonary and retroperitoneal fibrosis associated with bromocriptine treatment letter. // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50:1706-1707.

321. Waters С. M. Mechanisms of neuronal cell death. An overview // Mol. Chem. Neuropathol. 1996. - Vol. 28, N 1-3. -P. 145-151.

322. Watts RL. The role of dopamine agonists in early Parkinson's disease // Neurology 1997; 49 (Suppl l):S34-48.

323. Weiner W.J., Eactor S.A., Sanchez-Ramos J.R., et al. Early combination therapy (bromocriptine and levodopa) does not prevent motor fluctuations in Parkinson's disease // Neurology 1993;43:21-27.

324. Wheadon D.E., Wilson-Lynch K., Kreider M. The efficacy and safety of ropinirole in early parkinsonian patients not receiving dopaminergic therapy—a multicenter double-blind study // Neurology 1996:46:159.

325. Wienhard К., Coenen H.H., Pawlik G., et al. PET studies of dopamine receptor distribution using 18F.fluoroethylspiperone: findings in disorders related to the dopaminergic system // J Neural Transm 1990;81:195-213.

326. Williams A., Steventon G., Sturman S., Waring R. Xenobiotic enzyme profiles and Parkinson's disease // Neurology 1991; 41 (Suppl 2):29-32.

327. Willingam DB, Bennett JP, Greenberg NJ, Rost-Ruffiier E. The effect of a D2-specific dopamine agonist (pramipexole) on response time. Psychobiology 1997; 25:321-326.

328. Wolters E.C., Tissingh G., Bergmans P.L., et al. Dopamine agonists in Parkinson's disease // Neurology 1995; 45 (Suppl 3):S28-34.

329. Wong DT, Bymaster FP. LY 141865, a D2 dopamine agonist, increase acetylcholine concentration in rat corpus striatum. J Pharm Pharmacol. 1983; 35; 328-239.

330. Woodward W.R., Olanow C.W., Becker R.M., et al. The effect of levodopa infusion with and without phenylalanine challenges in parkinsonian patients: plasma and ventricular CSF levodopa levels and clinical responses // Neurology 1993; 43:1704-1708.

331. Wright A., Lees A.J., Stern G.M. Mesulergine and pergolide in previously untreated Parkinson's disease// JNeurolNeurosurgPsychiatry1986;49:482-484.

332. Wu R.M., Murphy D.L., Chiueh C.C. Suppression of hydroxyl radical formation and protection of nigral neurons by 1-deprenyl (selegiline) // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1996. - Vol. 786. - P. 379 - 390.

333. Ziegler M, Rascol O. Efficacy of piribedil in adjunction to L-dopa in a 6-mounth randomized placebo-controlled study in early Parkinson's disease. 52nd Annual Meeting of the American Academy of Neurology. San Diego. 2000

334. Ziegler M, Rondot P. Activity of piribedil in Parkinson's disease: a multicenter study. Presse Med. 1999; 28: 1414-1418.

335. Ziegler M., Caldas A., Del Signore, Rascol OI. Efficacy of piribedil in Acinetic-Hypertonic Parkinsonian Patients after 4-month Combination Treatment with L-dopa. Parkinsonism and Related Disorders. 2001. V.7. P.75-85.s> ^

336. Ziegler M., Del Signore S., Bonhomme C., Spampinato U. Resting Tremor in Inversely Related to Piribedil Plasma Concentration after Intravenous Administration in Parkinsonian Patients. Parkinsonism and Related Disorders. 2001. V.7. P.75.

337. Ziegler M., Rascol O. Efficacy of piribedil in adjunction to L-dopa in a 6-month randomized placebo-controlled study in early Parkinson's diseases. 52 Annual Meeting of the American Academy of Neurology. San Diego. 2000. Abstract.

338. Ziegler M., Rondot P. Activity of piribedil in Parkinson's disease: a multicenter study. Presse Med. 1999. V.28. P.1414-1418.

339. Ziv I., Melamed E., Nardi N. Dopamine induces apoptosis-like cell death in cultured chick sympathetic neurons a possible novel pathogenetic mechanism in Parkinson's disease // Neurosci. Lett. 1994. - Vol. 170. - P. 136 - 140.

340. Zuntek H. Clinical aspects of neuroprotection in Parkinson's disease, J Neurol Transm. 1994:43 (suppl): 163-169.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Сравнение эффективности мирапекса и пронорана при лечении болезни Паркинсона на различных стадиях

Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнение эффективности мирапекса и пронорана при лечении болезни Паркинсона на различных стадиях

Оглавление диссертации Артемьева, Елена Геннадьевна :: 2004 :: Москва

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Артемьева, Елена Геннадьевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнение эффективности мирапекса и пронорана при лечении болезни Паркинсона на различных стадиях"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Артемьева, Елена Геннадьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций