Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Способ местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани в комплексном лечении злокачественных глиальных опухолей головного мозга
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.12
Автореферат диссертации по медицине на тему Способ местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани в комплексном лечении злокачественных глиальных опухолей головного мозга
На правах рукописи
V
ГОРБУНОВА Татьяна Александровна
СПОСОБ МЕСТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ НА ПЕРИФОКАЛЬНОЙ МОЗГОВОЙ ТКАНИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА
14.01.12 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
- 1 И ЮЛ 2010
г. Ростов-на-Дону 2010 г.
004608727
РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА - АКАДЕМИК РАН И РАМН, ПРОФЕССОР Ю.С. СИДОРЕНКО)
Научный консультант:
- доктор медицинских наук, Снежко А.В.
Официальные оппоненты:
Ведущая организация:
Защита диссертации состоится «¿7 »
- доктор медицинских наук, профессор Владимирова Л.Ю.
- кандидат медицинских наук, Грушко С.А.
Волгоградский государственный медицинский университет
^^2010 г. в '^'С
часов на засе-
дании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».
Автореферат разослан
К/
« о » -—
2010 г.
Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования
Во всем мире в последние годы отмечается значительный рост частоты опухолей головного мозга, по данным различных авторов они составляют от 2 до 8% всех новообразований. В России заболеваемость опухолями мозга составляет 10 на 100 000 населения, причем более половины из них составляют внутримозговые опухоли. У взрослого населения 40-46% от всех первичных опухолей головного мозга составляют глиомы, из них 55% являются злокачественными. Из всех глиальных опухолей наиболее часто встречаются глиобластомы (16,7%), а также астроцитомы (17,9%), причем анапластические астроцитомы в 2 раза преобладают над доброкачественными среди женщин и в 1,3 раза - среди мужчин (Олюшин В.Е., 2008; Inskip P. et al., 2003; Bartsch R. et al., 2005).
Несмотря на использование всего комплекса противоопухолевого лечения, средняя продолжительность жизни больных низкодифференцированными глиомами, в настоящее время не превышает 1 года (Олюшин В.Е., 2009; Birkholz D. et al., 2005; Rutkauskiene G., Labanauskas L., 2005).
Основным методом лечения опухолей головного мозга является оперативный. Однако, несмотря на значительное развитие нейрохирургии, в последние десятилетия, инфильтративный характер роста злокачественных глиом и опасность повреждения жизненно важных структур мозга, не позволяет радикально удалять новообразование при хирургическом вмешательстве (Голанов А. В., 1999; Lacroix M. Et al., 2001; Pang В. С. Et al.,"2007). В этих случаях производится лишь частичное удаление новообразования или только биопсия. Поэтому, наряду с оперативным лечением, важнейшими компонентами терапии пациентов злокачественными глиомами являются лучевая терапия и химиотерапия (Кобяков Г. JI. И соавт. 2004; Bredel M. Et al., 2002).
Одной из важнейших особенностей злокачественных глиом является тот факт, что, обладая очень высоким уровнем инвазивности, они, вместе с тем, крайне редко дают метастазы. Это явление объясняется уникальной особенностью этих новообразований - наличием специфической перифокальной зоны,
определяющей природу и механизм возникновения и взаимодействия опухолевого очага с тканью здорового мозга. Признана необходимость исследования не столько удаляемой опухоли сколько перифокальной глии с разработкой методик воздействия именно на глиальную ткань, окружающую опухоль (Laws E.R., 2007).
В ФГУ «РНИОИ Росмедтехнологий» разрабатываются новые методы и пути введения специфических лекарственных препаратов. В настоящее время активно развивается новое направление в лекарственном лечении злокачественных опухолей - гемокомпонентная экстрокорпоральная фармакотерапия, предусматривающая реинфузию клеток крови после их искусственного депонирования in vitro с лекарственными средствами для изменения свойств клеток и направленного транспорта препаратов к органам-мишеням (Сидоренко Ю.С., 2002). Академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко разработаны методы ауто-гемохимиотерапии, аутоплазмохимиотерапии, аутоэритротромболейкохимио-терапии, аутолимфохимиотерапии аутомиелохимиотерапии и другие. Данные методы химиотерапии отличает высокая противоопухолевая эффективность и низкая токсичность для организма больных.
Результаты экспериментальных исследований показали, что аутобиосре-ды организма являются уникальными биорастворителями химиопрепаратов, модулирующими их основные свойства. Связывание химиопрепарата с различными компонентами ткани во время их совместной инкубации изменяет судьбу химиопрепарата в организме.
Анализ данных литературы выявляет многогранное лечебное воздействие внутритканевой химиотерапии на аутосредах организма на ткань, окружающую опухоль, так называемое «опухолевое поле». Описанные свойства введенных на аутосредах химиоперпаратов в условиях их применения во время операции по поводу злокачественной опухоли блокируют основные пути интраоперацион-ного рассеивания опухолевых клеток. Пролонгированное пребывание препарата в зоне опухоли элиминирует опухолевые клетки и тем самым увеличивает длительность без рецидивного периода.
Исследованием проблемы локальной химиотерапии злокачественных глиом головного мозга с инфузией в ложе удаленного новообразования растворов противоопухолевых препаратов (метотрексата, адриамидина и др.) занимались как отечественные (Ромоданов A.JL, Соснов Ю.Д., 1978; Соснов Ю.Д., 1981), так и зарубежные нейрохирурги (Boiardi A., Salmaggi JL, Pozzi A. et al., 1997; Shimura T., Nakasava S., Takahashi H. et al., 1994; Yoshida D., 1988). Однако, при данном способе введения цитостатических препаратов наблюдается значительная их диффузия в ликвор субарахноидального пространства. Что приводит к снижению противоопухолевого эффекта JIX и к развитию тяжелых побочных реакций (лейкоэнцефалопатии) со стороны центральной нервной системы (Norell H., Wilson C.B., Slagel D.E. et al., 1974; Shapiro W.R., Chemik N.L., Posner J.B., 1973; Shimura T., Nakasava S., Takahashi H. et al., 1994). В связи с этим, по нашему мнению, является перспективным разработка нового способа локальной химиотерапии опухолей головного мозга с использованием противоопухолевых препаратов, инкубированных с перифокальной мозговой тканью.
В данной работе планируется изучить новый способ введения химиопре-парата на перифокальной мозговой ткани злокачественных опухолей головного мозга. Выше изложеное, позволило сформулировать цель и задачи исследования.
Цель исследования
Улучшение непосредственных и ближайших результатов комплексного лечения больных злокачественными опухолями головного мозга с помощью интраоперационной местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани путем инкубации ее с карбоплатином.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач: 1. разработать способ интраоперационной местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани в комплексном лечении больных злокачественными глиальными опухолями.
2. изучить состояние гидролитической и свободнорадикальной систем пе-рифокальной зоны опухоли до и после инкубации с химиопрепаратом.
3. оценить непосредственные и ближайшие результаты лечения с применением метода по субъективным клиническим проявлениям, неврологическому, общесоматическому статусу, изменениям на компьютерной томографии и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга.
4. изучить некоторые показатели активности гидролитической системы ли-квора больных в процессе лечения.
Научная новизна исследования
Впервые разработан и применен в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института метод интраоперационной местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани путем инкубации ее с карбопла-тином в комплексной терапии больных злокачественными глиомами головного мозга (заявка на изобретение «Способ местной химиотерапии злокачественных глиальных опухолей головного мозга» заявка №2009104120/14 (005480), приоритет от 06.02.2009 г., решение о выдаче патента от 27.01.2009).
Впервые показана высокая эффективность метода интраоперационной местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани путем инкубации ее с карбоплатином по сравнению со стандартной химиолучевой терапией при лечении данной категории больных.
Впервые разработан способ прогнозирования эффективности лечения больных злокачественными глиальными опухолями'головного мозга (заявка на изобретение «Способ прогнозирования эффективности местной химиотерапии при лечении больных злокачественными опухолями головного мозга», №200914608/14 (065726), приоритетная справка от 11.12.2009 г).
Впервые разработан способ прогнозирования направленности патологического процесса у больных со злокачественными глиальными опухолями головного мозга (заявка на изобретение «Способ прогнозирования направленности патологического процесса у больных с опухолями головного мозга после операции», №2009148561/14 (071729), приоритетная справка от 25.12.2009 г).
Практическая значимость работы
Применение данного способа, позволило увеличить безрецидивный период, тем самым увеличивается продолжительность жизни больных со злокачественными глиальными опухолями. Результаты проведенных исследований показали эффективность и малую токсичность данного метода.
Данные исследования позволяют рекомендовать применение интраопера-ционной местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани путем инкубации ее с карбоплатином в комплексном лечении больных злокачественными глиомами головного мозга.
Основное положение, выносимое на защиту
Целесообразность использования перифокальной ткани для проведения интраоперационной местной химиотерапии больным злокачественными глиальными опухолями головного мозга.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Метод интраоперационной местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани путем инкубации ее с карбоплатином в лечении злокачественных глиальных опухолей головного мозга внедрен в работу отделения опухолей центральной нервной системы Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Апробация диссертации
Диссертация апробирована 27 мая 2010 г. на заседании Ученого совета ФГУ «Ростовского научно-исследовательского онкологического института Росмедтехнологий».
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в 5 научных работах.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методов исследования и лечения, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.
Работа иллюстрирована 29 таблицами и 28 рисунками и графиками. Библиографический указатель состоит из 134 отечественных и 176 зарубежных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Характеристика клинического материала, методов исследования
и лечения
В основу работы положены данные клинических наблюдений 40 больных со злокачественными глиальными опухолями головного мозга, находившихся на лечении в отделении нейрохирургии Ростовского научно-исследовательского онкологического института с 2007 по 2009 гг.
Пациенты были разделены на две группы в зависимости от проведенного лечения. В основной группе (20 больных) производилось оперативное лечение с применением интраоперационной местной химиотерапией на перифокапьной мозговой ткани. В контрольной группе (20 больных) проведено хирургическое удаление опухоли. Через 3-4 недели после операции больные злокачественными глиальными опухолями головного мозга подвергались адъювантной хи-миолучевой терапии, в одинаковой суммарной очаговой дозе телегамма-терапии и в тех же дозировках химиопрепаратов.
Сравнительная характеристика групп пациентов проводилась по возрасту, полу, локализации и морфологии опухоли, степени ее распространения, клинической симптоматике и общему состоянию. Исследовали исходный уровень качества жизни путем оценки по шкале Карновского и общесоматический статус по ЕСОО-ВОЗ.
Распределение больных по полу и возрасту в исследуемых группах представлено в таблицах 1 и 2.
Таблица 1
Пол Основная гоуппа Контрольная ютгша
абс. ч. % абс. ч. %
Мужчины 13 65 11 55
Женщины 7 35 9 45
Таблица 2
Распределение больных по возрасту в исследуемых группах, абс. ч. (%)_
Группа больных Возоаст. гопы
21-30 31-40 41-50 51-60 старше 60 ВСЕГО
Основная 1 (5) 1(5) 10(50) 5(25) 3(15) 20(100%)
Контрольная 1(5) 3(15) 9(45) 5(25) 2(10) 20(100%)
Всего 2(10) 4(20) 19 (95) 10(50) 5(25) 40 (200%)
В соответствии с исследованиями, внутримозговые опухоли наиболее часто встречались у мужчин и у женщин возрастной группы от 41 до 50 лет. Средний возраст в основной группе 50,6; в контрольной группе 49,3 года. Количество мужчин составило 13 и 11 человек, женщин - 7 и 9, в основной и контрольной группах соответственно. Соотношение по возрасту и полу исследуемой группы в процентном отношении сопоставимо с контрольной.
Локализация опухоли была различной, нами в работе учитывалось распространение опухоли в пределах одной доли (лобная, височная, теменная, затылочная), а также 2-х или 3-х долей в области переднего (лобно-височно-теменная область) или заднего (височно-теменно-затылочная область) «стыков» и опухоли, распространяющиеся за среднюю линию (табл. 3).
Таблица 3
Распределение больных с опухолями головного мозга по локализации, абс. ч. (%)
Локализация опухоли Основная группа Контрольная группа Итого
Лобная область 3 3 6(15)
Височная область 3 4 7(17,5)
Теменная область 4 з 7(17,5)
Затылочная область 2 2 4(10)
Лобно-височно-теменная область («передний стык») 2 4 6(15)
Височно-теменно-затылочная область («задний стык») 4 3 7(17,5)
Медиобазально с прорастанием мозолистого тела 2 1 3 (7,5)
Всего: 20 20 40(100,0)
Большинство больных поступило с новообразованиями, располагавшимися в пределах височной, теменной областей и области «заднего стыка». Наименьшее
количество было с опухолями затылочной области и опухолями, с ростом в мозолистое тело и за среднюю линию. В соответствии с проведенным анализом, наиболее часто встречалась конвекситальная (субкортикальная) локализация опухоли. Медиобазальная локализация с прорастанием подкорковых узлов и мозолистого тела наблюдалась у 3 больных основной и контрольной групп.
Распределение пациентов по морфологической структуре опухоли представлено в таблице 4. В исследование включены больные наиболее частыми гистологическими типами глиальных опухолей высокой степени злокачественности. Морфологический диагноз глиобластомы был установлен у 9 больных основной и у 8 больных контрольной групп.
Таблица 4
Распределение больных в исследуемых группах по гистотипу опухоли, абс. ч. (%)
Гистоструктура опухоли степень злокачественн ости основная группа контрольная группа всего
анапластическая олигодендроглиома йЗ 3(15) 3(15) 6(30)
анапластическая олигоастроцитома вз 3(15) 2(10) 5(25)
анапластическая астроцитома 03 4(20) 6(30) 10(50)
глиобластома 04 9(45) 8(40) 17 (85)
глиосаркома 04 1(5) Н5) 2(Ю)
итого 20(100) 20(100) 40 (200)
Производилась оценка объема удаленной во время оперативного вмешательства опухоли путем измерения размеров опухоли головного мозга по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии, выполненной перед операцией и в ближайшем послеоперационном периоде. Субтотальным считалось удаление 75-95% ткани опухоли, частичным - удаление менее 75% опухоли. Распределение больных в изучаемых группах по объему оперативного вмешательства представлено в таблице 5.
и
Таблица 5
Распределение больных в исследуемых группах по объему оперативного _вмешательства, абс. ч. (%)_
Объем удаления опухоли Основная группа Контрольная группа Всего
Субтотальное удаление 14 (70) 15(75) 29(145)
Частичное удаление 6(30) 4(20) 10(50)
Биопсия опухоли 0(0) 1(5) 1(5)
Всего 20(100) 20 (100) 40 (200)
Терапия больных основной группы (20 больных) осуществлялась следующим образом. Во время оперативного удаления опухоли головного мозга, производился забор перифокальной мозговой ткани в объеме 1 см3, которая в дальнейшем инкубировалась с 0,2 мг карбоплатина in vitro при температуре 37°С в течение 30 минут и помещалась в контейнер, сделанный из гемостатиче-ской губки. Полученный контейнер помещался в ложе после удаления опухоли. Данный способ лечения производился больным с их информированного согласия. Через 3-4 недели после операции больные подвергались адъювантной хи-миолучевой терапии: телегамма-терапии изотопами кобальта (Со60) на аппаратах «Агат-Р» или «Рокус» на ложе опухоли в режиме классического фракционирования дозы (разовая очаговая доза 2-2,6 Гр на поле) до суммарной очаговой дозы 60 Гр и системной химиотерапии на физиологическом растворе -кармустин (BiCNU) - 150 мг/м2 в 1-й и 3-й дни, этопозид - 60 мг/м2 в 1-3-й дни. Расчет площади тела больных проводился по номограмме (Гарин A.M., 1993).
Контрольную группу составили 20 больных'злокачественными глиаль-ными опухолями головного мозга, которым была проведена операция без применения местной химиотерапии на перифокальной ткани и адъювантная хи-миолучевая терапия с той же суммарной очаговой дозой телегамма-терапии и в тех же дозировках химиопрепаратов, что и в основной группе.
Результаты исследования.
Все больные основной группы удовлетворительно перенесли хирургическую операцию удаления злокачественного новообразования головного мозга с
последующей местной химиотерапией на перифокальной мозговой взвеси. Ни у одного из них в послеоперационном периоде не было возникновения отека головного мозга, требовавшего интенсивной терапии.
Примененный нами метод локальной химиотерапии не вызывал каких-либо осложнений со стороны центральной нервной системы, при анализе неврологических симптомов после проведения операции, выяснилось, что они практически не отличаются в основной и контрольной группах, что свидетельствует о безопасности метода.
При оценке качества жизни больных после оперативного этапа лечения в основной группе, с применением местной химиотерапии на перифокальной мозговой взвеси и в контрольной группе, не отмечено отрицательной динамики, что так же свидетельствует о том, что способ не ухудшает течение послеоперационного периода.
До операции После операции
Рис. 1. Динамика показателя Карновского у больных обеих групп до и после операции: * -статистически достоверные различия между группами (р<0,05)
Каких-либо серьезных побочных и токсических проявлений локальной химиотерапии отмечено не было. Все психоневрологические и соматические нарушения, которые имели место у больных, не превышали первой степени токсических проявлений лечения. Также не выявлено каких-либо патологических изменений со стороны лабораторных показателей на протяжении двух месяцев после имплантации перифокальной мозговой взвеси инкубированной с химиопрепаратом. Проводилось клинико-лабораторное исследование всех больных, включающее общий анализ крови, общий анализ мочи, определение
уровня биохимических показателей крови - билирубина, аминотрансферазы (AJIT, ACT), щелочной фосфатазы, креатинина. Результаты исследования представлены в таблицах 6, 7.
Таблица б.
Средние показатели гематологической токсичности на 3 сутки у больных в основной и __контрольной группах.__
Исследуемые показатели До лечения (п=40) Основная группа (п=20) Контрольная группа (п=20)
Гемоглобин, г/л 130±5,5 128±6,1 120±5,б
Эритроциты, х1012/л 3,9±0,16 3,9±0,18 3,5±0,15
Цветной показатель 0,9±0,04 0,9±0,04 0,9±0,04
Тромбоциты, х109/л 250±10,3 250±10,8 245±10,0
Лейкоциты, х109/л 4,8±0,2 4,8±0,23 4,5±0,18
Таблица 7.
Средние показатели не гематологической токсичности на 3 сутки у больных в основной __и контрольной группах. __
Исследуемые показатели До лечения (п=40) Основная группа (п=20) Контрольная группа (п=20)
Креатинин, мкмоль/л 85±8,0 89±3,9 90±3,6
Мочевина, ммоль/л 4,9±0,3 5,5±0,3 7,5±0,4
Билирубин мкмоль/л 13±1,1 15,9±0,8 18±0,7
АЛТ, ммоль/л 0,3±0,01 0,35±0,02 0,47±0,03
ACT, ммоль/л 0,2±0,005 0,2±0,01 0,25±0,02
Щелочная фос-фатаза, ммоль/л 33 ±2,4 37 ±2,9 35 ±2,3
Анализ данных, представленных в таблицах 6, 7 показал, что интраопера-ционная химиотерапия на перифокальной мозговой взвеси не обладает гематологической токсичностью.
Всем больным основной и контрольной групп, после проведения оперативного этапа лечения, проводился мониторинг изменений по компьютерной и магнитно-резонансной томографии в горизонтальной и фронтальной плоскостях. Исследовали срезы через каждые 2 мм, после чего производили выборку
среза на уровне максимальной площади опухолевой ткани в горизонтальной и во фронтальной проекциях. Полученные данные контролировали, измеряя площади с помощью миллиметровой сетки. Больным выполнялось обследование на 2 сутки и через 4 недели после операции (перед началом лучевой терапии) отмечено, что у больных основной группы, которым было выполнено субтотальное удаление или резекция опухоли с местной интраоперационной химиотерапией на перифокальной ткани достигнута полная и частичная ремиссия спустя 1 месяц наблюдения в 100% случаев (рис.2), а в группе контроля - у 65% (р<0,05).
В ремиссия □ прогрессировать
основная группа
контрольная группа
Рис. 2. Мониторинг изменений на компьютерной и магнитно-резонансной томографии больных основной и контрольной групп спустя 1 месяц наблюдения (р<0,05).
Оценивая изменения на компьютерной и магнитно-резонансной томографии спустя 1 месяц наблюдения, можно сделать вывод, что местная интраопе-рационная химиотерапия способствует достижению лучших непосредственных результатов лечения, чем операция без применения данной методики.
Таблица 8
Сравнительная эффективность лечения в основной и контрольной группах спустя 6
Метод Результаты лечения Всего
терапии ремиссия прогрессирование
Основная группа (с местной ХТ) 16 (80,0±8,9) 4 (20,0±8,9) 20 (100,0)
Контрольная группа (без местной ХТ) 10 (50,0±11,1) 10 (50,0±П,1) 20 (100,0)
*- статистически достоверное отличие основной группы от контрольной группы и=2,03, р=0,042
Характеристика и результаты лечения больных низкодифференцирован-ными глиомами головного мозга основной и контрольной групп спустя б месяцев наблюдения представлены в таблице 8.
Анализируя эффективность лечения, спустя 6 месяцев наблюдения, можно сделать вывод, что в основной группе она значительно выше, чем в контрольной, 80% - в основной, против 50% - в контрольной (11=2,03, р=0,042). Следовательно, ремиссии в основной группе наблюдаются достоверно чаще, по сравнению с контрольной, в связи с использованием местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани.
■ основная группа
ремиссии в подгруппе ремиссии в подгруппе
анапластических астроцитом глиобластом
Рис. 3. Сравнительная эффективность лечения в основной и контрольной группах в зависимости от степени дифференцировки опухоли спустя 6 месяцев наблюдения, абс. ч. (%)
Как следует из рисунка 3 у больных с анапластическими астроцитомами после 6 месяцев наблюдения удалось достичь ремиссии у 90,0% пациентов основной группы, где применялась местная химиотерапия на перифокальной мозговой взвеси, тогда как в группе контроля подобный результат зарегистрирован 63,6% больных (и=1,5, р=0,068). При глиобластомах сохранение ремиссии в основной группе отмечено у 70%, тогда как в группе сравнения подобный результат зарегистрирован у 33,3% больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга, что в 2 раза меньше, чем в основной (и=1,64, р=0,05).
На основании полученных данных эффективности изучаемого способа терапии можно сделать вывод, что использование в комплексном лечении местной химиотерапии на перифокальной мозговой взвеси способствует достиже-
нию лучших ближайших результатов лечения, чем стандартный способ терапии злокачественных глиальных опухолей.
Наиболее важными показателями эффективности противоопухолевой терапии являются оценка 2-летней общей и бессобытийной выживаемости больных исследуемых групп.
Динамика двухлетней общей выживаемости у больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга отражена на рисунке 4.
Рис. 4. Динамика 2-летней общей выживаемости у больных в изучаемых группах (р=0,01).
Динамика двухлетней бессобытийной выживаемости в исследуемых группах больных отражена на рисунке 5.
Рис. 5. Динамика 2-летней бессобытийной выживаемости у больных в изучаемых группах (р=0,001).
Показатель 2-летней общей выживаемости в основной группе оказался в 2 раза больше по сравнению с контрольной - 40% против 20%, отличия между основной и группой сравнения статистически достоверные (11=2,58, р=0,01), а 2-летняя бессобытийная выживаемость в основной группе увеличилась в 6 раз по сравнению с контрольной — 8% против 50% (и=3,6, р=0,001).
Известно, что в регуляции широкого спектра физиологических функций организма и развитии многих патологических состояний участвует калликреин - кининовая система, являющаяся ключевой протеолитической системой. Этим объясняется большой интерес к изучению отдельных компонентов системы, молекулярным механизмам их взаимодействия и связи с другими системами регуляции. Мы исследовали ткань перифокальной зоны опухоли у больных со злокачественными опухолями головного мозга основной группы в зависимости от эффекта лечения: 1 группа - с развившимся впоследствии продолженный рост опухоли и 2 - с безрецидивным течением на протяжении 8 месяцев.
Установлено, что в ткани перифокальной зоны опухоли больных обеих групп имела место активация калликреин-кининовой системы, заключающаяся в повышении уровня калликренина (К), прекалликреина (ПК), общей эстераз-ной активности (ОАЭА), а также ингибиторов - альфа-2-макроглобулина (аль-фа-2М) и альфа-1- протеиназного ингибитора (альфа-1 ПИ). Однако при сравнении результатов исследования ткани больных 1 и 2 групп обнаружены достоверные различия практически по всем показателям. Например, уровень коэффициента ОАЭА\К, свидетельствующий о вкладе активности калликреина в общую протеолитическую активность ткани, во 2 группе больных (без рецидива) был достоверно - на 71,8% ниже, чем в 1 группе (с продолженным ростом опухоли) (до инкубации в 1 группе 6,7±0,6, во 2 группе 3,9±0,6).
После инкубации ткани перифокальной зоны опухоли с карбоплатином наблюдалась различная реакция на контакт с химиопрепаратом в ткани пациентов обеих групп. Так, в ткани перифокальной зоны опухоли мозга больных с отсутствием эффекта от лечения значения активности калликреина, прекаллик-
реина, альфа-2-макроглобулина и общей эстеразной активности не имели достоверно значимых различий с показателями до инкубации. В ткани перифо-кальной зоны опухоли больных 2 группы найдено снижение активности кал-ликреина в 3,5 раза (с 836,3±12,6 до 242,2±4,2 мед\г.св.тк.), прекалликреина - в 1,4 раза (с 1727±23,4 до 1266±10,1 мед\г.св.тк.) при увеличении активности альфа-2-макроглобулина в 1,6 (9,47±0,9 до 15,56±0,9 ИЕ\г.св.тк.). При этом общая эстеразная активность ткани снижалась до нормативных величин, то есть воздействие карбоплатина оказывало нормализующее действие на повышенную протеолитическую активность ткани. Это легло в основу изобретения «Способ прогнозирования эффективности местной химиотерапии при лечении больных злокачественными опухолями головного мозга».
При исследовании компонентов фибринолитической системы ткани пе-рифокальной зоны опухоли было установлено, что до начала лечения активность плазмина (П) и плазминогена (ПГ) была увеличена в среднем в 4 раза и 2,3 раза соответственно вне зависимости от последующего его исхода. При этом отмечено нарушение по сравнению с нормативными показателями коэффициента соотношения плазминоген/плазмин, свидетельствующего об активном образовании плазмина из предшественника (табл.9). После инкубации ткани с карбоплатином наблюдалась различная реакция на контакт с химиопре-паратом у пациентов с различным исходом лечения.
Коэффициент соотношения плазмин\а-2-макроглобулин снижался в образцах ткани обеих группах, но в ткани перифокальной зоны опухоли больных с последующим эффектом от лечения он достоверно не отличался от контрольных значений, а в ткани больных 1 группы - оставался на 75% повышенным по отношению к контролю. Сопоставление ретроспективно оцененного клинического эффекта и результатов исследований in vitro, позволило прогнозировать развитие эффекта от применения предложенного способа еще на этапе, предшествующем химиотерапии, и предположить патогенетическую значимость изменения в исследуемых показателях калликреин-кининовой и фибринолитической систем при развитии злокачественных опухолей головного мозга.
Таблица 9
Активность и коэффициенты соотношения активности компонентов системы ПГ - П в ткани перифокальной зоны мозга, взятой ннтраоперационно (1 и 2 группы)
Вид ПГ П пг\п П\а-2М П\а-1ПИ
Ислед. КЕ\г.тк. КЕ\г.тк.
Контроль 3,9±0,2 3,1 ±0,2 1,3±0,01 0,4±0,01 0,02±0,0001
1 гр. до 7,91±0,3 13,02±0,4 0,6±0,01 1,3±0,01 0,03±0,0001
инкуб. * * * * *
1гр. 16,63±0,9 7,45±0,4 2,3±0,01 0,7±0,0] 0,02±0,0001
после * * * #
инкуб. ** ** ** ** **
2 гр. до 9,89±0,4 11,04±0,4 1,0±0,01 1,2±0,01 0,03±0,0001
инкуб. * * * * *
2 гр. 11,04±0,4 7,02±0,3 2,0±0,01 0,5±0,01 0,02±0,0001
после * * * *
инкуб. ** ** ** **
- изменения достоверны по отношению к контролю, ** - изменения достоверны по отношению к предыдущему сроку исследования.
Для проверки этого предположения мы изучили эти показатели в ликворе больных в различные сроки после применения предложенного нами способа химиотерапии.
Было обнаружено, что активность и содержание практически всех исследованных показателей активности кининовой и фибринолитической систем ликвора отличались от нормативных показателей в течение всего послеоперационного периода. Наиболее значимые различия между группами больных в зависимости от исхода лечения появились на 7 сутки от момента операции и местной химиотерапии. Так в этот период активность калликреина ликвора больных 2 группы была на 20% ниже, чем в ликворе больных 1 группы (24,29±1,6 против 14,55±2,6 мед/мл); содержание прекалликреина было на 82,9% ниже, чем у 1 группы (83,78±7,6 против 153,2±11,2 мед\мл). Содержание плазминогена и активность плазмина были при этом на 20,2% и в 3,5 раза соответственно выше, чем в ликворе 1 группы. Вместе с тем активность а-2-макроглобулина в ликворе больных 2 группы на 24,7% превышала аналогичный показатель в ликворе больных, с ранним продолженным ростом
опухоли (0,460±0,01 против 0,369±0,08 ИЕ\мл), что, по-видимому, и обеспечивало необходимый контроль протеолиза и возобновления злокачественного роста.
Мы считаем, что результаты нашего исследования могут найти практическое применение в лечении злокачественных глиальных опухолей головного мозга.
ВЫВОДЫ
1. Применение способа местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани в комплексном лечении больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга, позволило в основной группе достичь ремиссии в 80,0%, тогда как в группе контроля подобный результат зарегистрирован в 50,0% (р=0,042). Следовательно, ремиссии в основной группе наблюдаются достоверно чаще, по сравнению с контрольной.
2. Применение интраоперационной местной химиотерапии на перифокальной мозговой взвеси в лечении злокачественных глиальных опухолей головного мозга позволяет повысить показатель 2-летней общей выживаемости по сравнению с контролем в 2 раза (40,0% против 20,0%)(и=2,58, р=0,01), увеличить 2-летнюю бессобытийную выживаемость в 6 раз (с 8,0% до 50,0%) (Р=0,001).
3. Местная интраоперационная химиотерапия у больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга позволяет улучшить непосредственные результаты лечения, так как по изменениям на компьютерной и магнитно-резонансной томографии спустя 1 месяц наблюдения, выявлено, что в основной группе достигнута полная и частичная ремиссия в 100% случаев, а в группе контроля - в 65% (р<0,05).
4. Изучение показателей калликреин-кининовой системы ткани перифокальной зоны опухоли позволяет прогнозировать эффективность лечения больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга: при повышении активности универсального ингибитора протеолиза альфа-2-макроглобулина на 40% и более после инкубации прогнозируют положитель-
ный клинический эффект. При повышении активности альфа-2-макроглобулина менее 40% прогнозируют резистентность ткани перифокальной зоны опухоли к используемому химиопрепарату, что дает возможность принятия адекватного решения о выборе химиопрепарата еще во время операции.
5. Изучение показателей активности фибринолитической системы ликвора в динамике послеоперационного периода, позволяет прогнозировать направленность патологического процесса у больных со злокачественными глиальны-ми опухолями головного мозга, при повышении активности плазмина до 0,200 КЕ\мл в ликворе больного взятого в 1 сутки после операции прогнозируют развитие продолженного роста опухоли в течение 4-5 месяцев после оперативного вмешательства. Активность плазмина выше 0,200 КЕ\мл позволяет прогнозировать безрецидивное течение послеоперационного преиода в течение 2 лет.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Применение интраоперационной местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани может быть рекомендовано в комплексном лечении больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга, так как увеличивает продолжительность жизни данной категории больных.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Горбунова Т.А. Локальная интрацеребральная химиотерапия на перифокальной мозговой взвеси в комплексном лечении злокачественных глиом мозга ! Ю.С. Сидоренко, C.B. Григоров, Е.М. Франциянц, Т.А. Горбунова // Тезисы 5-й Российской конференции по фундаментальной онкологии (Петровские чтения). Журнал «Вопросы онкологии» №2,- 2009г.-Т.55.-С.32.
2. Горбунова Т.А. Способ интраоперационной химиотерапии злокачественных глиальных опухолей головного мозга / Т.А. Горбунова, C.B. Григоров, A.B. Емшанов, Д.О. Рябуха // Сибирский онкологический журнал. Приложение №1. Научно-практическое издание.- 2009 г.- С.50.
3. Горбунова Т.А. Материалы V съезда нейрохирургов России: «Новый способ локальной интраоперационной химиотерапии злокачественных глиаль-ных опухолей головного мозга» / Т.А. Горбунова, C.B. Григоров // Сборник «V Съезд нейрохирургов России». Уфа.- 2009 г.- С.259.
4. Горбунова Т.А. Способ интраоперационной химиотерапии злокачественных глиальных опухолей головного мозга / Т.А. Горбунова, C.B. Григоров, Д.О. Рябуха, A.B. Емшанов // Материалы VII съезда онкологов России. Москва,- 29-30 октября 2009г.- Т.1- С. 204.
5. Горбунова Т.А. Хирургическое лечение мультифокальных опухолей головного мозга с местной интрацеребральной химиотерапией / Ю.С. Сидоренко, C.B. Григоров, Т.А. Горбунова // Сборник «V-Съезд онкологов и радиологов СНГ». Ташкент.-2008г,- С.435.
Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1767. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88
Оглавление диссертации Горбунова, Татьяна Александровна :: 2010 :: Ростов-на-Дону
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА (обзор литературы).
1.1 Распространенность глиальных опухолей.
1.2 Онкогенез глиом.
1.3 Морфологическая классификация глиом.
1.4 Перифокальная зона опухоли.
1.5 Клиническая картина.
1.6 Диагностика.
1.7 Лечение.
Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА, МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.
2.1 Характеристика групп больных.
2.2 Характеристика методов исследования.
2.3 Характеристика методов лечения.
Глава 3. ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОДИКИ МЕСТНОЙ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ НА ПЕРИФОКАЛЬНОЙ МОЗГОВОЙ ВЗВЕСИ.
Глава 4. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ И БЛИЖАЙШИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ МЕСТНОЙ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ НА ПЕРИФОКАЛЬНОЙ МОЗГОВОЙ ВЗВЕСИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА.
4.1 Непосредственные результаты.
4.2. Ближайшие результаты.
4.3. Отдаленные результаты лечения с применением и без применения местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани у больных ЗГГМ
Глава 5. НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ИНКУБИРОВАННЫХ С ПЕРИФОКАЛЬНОЙ ЗОНОЙ ГЛИОМ.
5.1 Показатели, характеризующие активность системы ПОЛ-антиоксиданты в ткани перифокальной зоны злокачественных глиом до и после инкубации с химиопрепара-том.
5.2 Фармакокинетика карбоплатина при введении его в ложе удаленной опухоли после экстракорпоральной инкубации с тканью перифокальной зоны.
Глава 6. ИЗУЧЕНИЕ КИНИНОВОЙ, ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОЙ И ИНГИБИТОРНОЙ СИСТЕМ В ТКАНИ ПЕРИФОКАЛЬНОЙ ЗОНЫ И ЛИКВОРЕ.
6.1 Состояние кининовой и фибринолитической систем ткани мозга, взятой из перифокальной зоны опухоли во время операции (до и после инкубации с химиопрепаратом).
6.2 Результаты по исследованию кининовой и фибринолитической систем в ликворе больных со злокачественными новообразованиями головного мозга и контрольной группы.
6.3 Состояние кининовой и фибринолитической систем ликвора оперированных больных с развившимся впоследствии рецидивом в результате продолженного роста опухоли - 1 группа.
6.4 Состояние кининовой и фибринолитической систем ликвора больных с безрецидивным течением послеоперационного периода - 2 группа.
Введение диссертации по теме "Онкология", Горбунова, Татьяна Александровна, автореферат
Актуальность темы исследования
Глиальные опухоли составляют более 50% всех опухолей центральной нервной системы (ЦНС), они являются наиболее частыми в ряду новообразований головного мозга у взрослых.
По данным разных источников, пятилетняя выживаемость для пациентов со злокачественными опухолями головного мозга за последние два десятилетия увеличилась незначительно: 2-3 % в 1970 г., 4,3 % в 1980 г., и 5 % в 1990 г. Не существенно выросла с 1970 г. по 1980 г. и однолетняя выживаемость для пациентов с глиобластомой (28 % и 32 % соответственно) (Улитин А.Ю., 1997; Лосев Ю.А., 2003; Modan В. et al., 1992; Legier J.M. et al., 1999; McKinley B.P. et al., 2000; Johannesen T.B. et al., 2004; Sundeep Deorah M.A. et al, 2006).
Основным методом лечения опухолей головного мозга является оперативный. Однако, несмотря на значительное развитие нейрохирургии, в последние десятилетия, инфильтративный характер роста злокачественных глиом и опасность повреждения жизненно важных структур мозга, не позволяет радикально удалять новообразование при хирургическом вмешательстве (Виноградова И.Н., 1969; Ромоданов А.П., 1976; Голанов A.B., 1999; Lacroix M. et al., 2001; Pang B.C. et al., 2007). В этих случаях производится лишь частичное удаление новообразования или только биопсия. Поэтому, наряду с оперативным лечением, важнейшими компонентами терапии пациентов злокачественными глиомами являются лучевая терапия и химиотерапия (Соснов Ю.Д., 1981; Кобяков Г.Л. и соавт. 2004; Do V. et al., 2000; Bredel M. et al., 2002).
Проведение в послеоперационном периоде лучевой терапии улучшает качество жизни больных, однако, увеличивает медиану выживаемости больных лишь до 36 недель, при этом, практически не влияя на отдаленные результаты лечения (Олюшин В.Е., 2004; 2008).
В последние два десятилетия все большее значение в лечении злокачественных опухолей головного мозга (ОГМ) приобретает химиотерапия. Общей идеей химиотерапевтического воздействия является уничтожение злокачественных опухолевых клеток с возможно меньшим повреждением здоровых тканей (Van den Bent M.J. et al., 2003). Причем при некоторых интракра-ниальных опухолях (анапластическая олигодендроглиома, медуллобластома, лимфома, герминогенные опухоли) наряду с лучевой химиотерапия является важнейшим лечебным методом.
Самые современные методы онкотерапии (брахитерапия, нейтронзах-ватная терапия, гипертермия и фотодинамическая терапия, иммунотерапия, векторные лучевая и химиотерапия, модификации генной терапии) не привели к существенным изменениям в показателях выживаемости у больных злокачественными образованиями ЦНС (Барышников А.Ю., 2005; Олюшин В.Е., 2008; Muller P.J., Wilson B.C., 2000; Rich J., Bigner D.,2004; King G.D. et al., 2005; Mamelak A.N., 2005; Mizuno M., Yoshida J., 2005), в связи с чем меняются подходы к исследованию и лечению злокачественных глиом головного мозга.
Признана необходимость исследования не столько удаляемой опухоли сколько перифокальной глии с разработкой методик воздействия именно на глиальную ткань, окружающую опухоль (Laws E.R., 2007).
Одной из важнейших особенностей злокачественных глиом является тот факт, что, обладая очень высоким уровнем инвазивности, они, вместе с тем, крайне редко дают метастазы. Это явление объясняется уникальной особенностью этих новообразований - наличием специфической перифокальной зоны, определяющей природу и механизм возникновения и взаимодействия опухолевого очага с тканью здорового мозга.
В ФГУ «РНИОИ Росмедтехнологий» разрабатываются новые методы и пути введения специфических лекарственных препаратов. Академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко разработаны методы аутогемохимиотерапии, аутоплазмохимиотерапии, аутоэритротромболейкохимиотерапии, аутолимфохи6 миотерапии, аутомиелохимиотерапии и другие. Данные методы химиотерапии отличает высокая противоопухолевая эффективность и низкая токсичность со стороны организма больных.
В данной работе планируется изучить новый способ введения химиоп-репарата на перифокальной мозговой ткани злокачественных опухолей головного мозга. Выше изложенное, позволило сформулировать цель и задачи исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Улучшение непосредственных и ближайших результатов комплексного лечения больных злокачественными опухолями головного мозга с помощью интраоперационной местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани путем инкубации ее с карбоплатином.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. разработать способ интраоперационной местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани в комплексном лечении больных злокачественными глиальными опухолями.
2. изучить состояние гидролитической и свободнорадикальной систем перифокальной зоны опухоли до и после инкубации с химиопрепара-том.
3. оценить непосредственные и ближайшие результаты лечения с применением метода по субъективным клиническим проявлениям, неврологическому, общесоматическому статусу, изменениям на компьютерной томографии и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга.
4. изучить некоторые показатели активности гидролитической системы ликвора больных в процессе лечения.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ
В диссертационной работе впервые:
1. Впервые разработан и применен в клинике Ростовского научно-исследо-вательского онкологического института метод интраоперационной местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани путем инкубации ее с карбоплатином в комплексной терапии больных злокачественными глиомами головного мозга (заявка на изобретение «Способ местной химиотерапии злокачественных глиальных опухолей головного мозга» заявка №2009104120/14 (005480), приоритет от 06.02.2009 г., решение о выдаче патента от 27.01.2010).
2. Впервые показана высокая эффективность метода интраоперационной местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани путем инкубации ее с карбоплатином по сравнению со стандартной химиолучевой терапией при лечении данной категории больных.
3. Впервые разработан способ прогнозирования эффективности лечения больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга (заявка на изобретение «Способ прогнозирования эффективности местной химиотерапии при лечении больных злокачественными опухолями головного мозга», №200914608/14 (065726), приоритетная справка от 11.12.2009 г).
4. Впервые разработан способ прогнозирования направленности патологического процесса у больных со злокачественными глиальными опухолями головного мозга (заявка на изобретение «Способ прогнозирования направленности патологического процесса у больных с опухолями головного мозга после операции», №2009148561/14 (071729), приоритетная справка от 25.12.2009 г).
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Применение данной методики позволило увеличить безрецидивный период, тем самым увеличивается продолжительность жизни больных с злокачественными глиальными опухолями. Результаты проведенных исследований показали эффективность и малую токсичность данного метода, что позволило улучшить качество жизни данной категории больных.
Данные исследования позволяют рекомендовать применение интраопе-рационной местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани путем инкубации ее с карбоплатином в комплексном лечении больных злокачественными глиомами головного мозга.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ Метод интраоперационной местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани путем инкубации ее с карбоплатином в лечении злокачественных глиальных опухолей головного мозга внедрен в работу отделения опухолей центральной нервной системы Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
ОСНОВНОЕ ПОЛОЖЕНИЕ, ВЫНОСИМОЕ НА ЗАЩИТУ Целесообразность использования перифокальной ткани для проведения интраоперационной местной химиотерапии больным злокачественными гли-альными опухолями головного мозга.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Диссертация апробирована 27 мая 2010 г. на заседании Ученого совета ФГУ «Ростовского научно-исследовательского онкологического института Росмедтехнологий».
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала, методов исследования и лечения, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 9 рисунками. Библиографический указатель состоит из 131 отечественных и 173 зарубежных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Способ местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани в комплексном лечении злокачественных глиальных опухолей головного мозга"
выводы
1. Применение способа местной химиотерапии на перифокальной мозговой ткани в комплексном лечении больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга, позволило в основной группе спустя 6 месяцев наблюдения достичь ремиссии в 80,0%, тогда как в группе контроля подобный результат зарегистрирован в 50,0% (р=0,042).
2. Применение интраоперационной местной химиотерапии на перифокальной мозговой взвеси в лечении злокачественных глиальных опухолей головного мозга позволяет повысить показатель 2-летней общей выживаемости по сравнению с контролем в 2 раза (40,0% против 20,0%) (р=0,01), увеличить 2-летнюю бессобытийную выживаемость в 6 раз (с 8,0% до 50,0%) (р=0,001).
3. Местная интраоперационная химиотерапия у больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга позволяет улучшить непосредственные результаты лечения, так как по изменениям на компьютерной и магнитно-резонансной томографии спустя 1 месяц наблюдения, выявлено, что в основной группе достигнута полная и частичная ремиссия в 100% случаев, а в группе контроля - в 65% (р<0,05).
4. Изучение показателей калликреин-кининовой системы ткани перифокальной зоны опухоли позволяет прогнозировать эффективность лечения больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга: при повышении активности универсального ингибитора протеолиза альфа-2-макроглобулина на 40% и более после инкубации прогнозируют положительный клинический эффект. При повышении активности альфа-2-макроглобулина менее 40% прогнозируют резистентность ткани перифокальной зоны опухоли к используемому химиопрепарату, что дает возможность принятия адекватного решения о выборе химиопрепарата еще во время операции.
5. Изучение показателей активности фибринолитической системы ликвора в динамике послеоперационного периода, позволяет прогнозировать на
111 правленность патологического процесса у больных со злокачественными глиальными опухолями головного мозга, при повышении активности плаз-мина до 0,200 КЕ\мл в ликворе больного взятого в 1 сутки после операции прогнозируют развитие продолженного роста опухоли в течение 4-5 месяцев после оперативного вмешательства. Активность плазмина выше 0,200 КЕ\мл позволяет прогнозировать безрецидивное течение послеоперационного преиода в течение 2 лет. ч {
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Применение интраоперационной местной химиотерапии на пери-фокальной мозговой ткани может быть рекомендовано в комплексном лечении больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга, так как увеличивает продолжительность жизни данной категории больных.
2. Способ местной химиотерапии на перифокальной мозговой взвеси позволяет прогнозировать эффективность лечения больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга.
3. Способ местной химиотерапии на перифокальной мозговой взвеси, позволяет прогнозировать, направленность патологического процесса у больных с злокачественными глиальными опухолями головного мозга, развитие продолженного роста опухоли в течение 4-5 месяцев после оперативного вмешательства или безрецидивное течение послеоперационного периода в течение 2 лет.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Горбунова, Татьяна Александровна
1. Азарян A.B. Пептидгидролазы нервной системы и их биологические функции. Ереван, 1989, 132 с.
2. Аксикс И.А., Свержицкис Р., Валейнис Э. и др. Результаты применения системы нейронавигации в интракраниальной нейрохирургии // Вопросы нейрохирургии. 2003. - №2. - С. 14.
3. Антон Р.Г. Влияние внутричерепной гипертензии на фракционный состав белков глиальных опухолей // Диагностика и хирургическое лечение опухолей и сосудистых заболеваний головного мозга.- М., 1983.- С.8-9.
4. Афанасьева Ю.И., Юрина H.A., Микроциркуляторное русло. В кн. Гистология, М., Мед., 1989, с. 320 330; с. 374 - 384.
5. Ашмарин И.П., Каменская М.А. Нейропептиды в синаптической передаче (ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Сер. Физиология человека и животных. Т. 34). - М., 1988.
6. Беляев С.А., Шелег C.B., Бычковский П.М. // Химия и физика полимеров в начале XXI века: Тез. докладов II Всерос. Каргинского симпозиума." Черноголовка, 2000.-С. 1-46.
7. Бенделик Е.К., Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Мошетова Л.К., Яровая Г.А. Общая трипсиноподобная, эластазоподобная и антитриптическая активность у пациентов с контузией глаза. Вопр. мед. химии, 1999, вып 4, с. 51 -63.
8. Боброва Т.С. Семейство калликреиновых генов человека: биология и роль в развитии рака яичников и других заболеваний \\ Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РМН. 2006. Т. 17. № 4. С. 3 - 11.
9. Большая медицинская энциклопедия. М., 1981, том 2, с. 127 128; том 3, с. 109-111; том 16, с. 421; том 23, с. 538-540; том 27, с. 177- 178.
10. Бродская И.А., Кравец Р.Д., Пономарева О.Ф. Электрический импеданс мозга в характеристике отека-набухания его после удаления внутричерепного очага компресии // Науч. конф. нейрохирургов УССР.- Днепропетровск, 1978-С.74-75.
11. Васильев Ю.М. Механизмы патологического поведения опухолевых клеток. Вестн. АМН СССР, 1977, вып. 10, с. 43 - 47.
12. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Влияние потребления этанола на активность карбоксипептидазы Н мозга крыс при эмоционально болевом стрессе. Вопр. мед. химии, 1993,том 39, вып. 2, с. 40 - 42.
13. Вилков Г.А., Кирой Р.И., Козлова JI.C. Биохимические изменения в мозгу животных при действии биологической жидкости больных рассея-ным склерозом и шизофренией. 1987, сб. «Всесоюзная конф. по биохимии нервной системы», Горький, с. 28 29.
14. Вилков Г. А., Силецкий О .Я., Межова Л.И., Волчо Л.С. Некоторые компоненты кининовой системы и иммунные комплексы при шизофрении. Ж. невропатологии и психиатрии, 1979, том 79, вып. 5, с. 581 583.
15. Владимирова Л.Ю. Неоадъювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза эпиталамина в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: Дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д., 2000, 270с.
16. Владимирова Л.Ю. Возможности использования аутоплазмы в лекарственной терапии больных раком молочной железы: Дис. . д-ра мед. наук. Ростов н/Д., 2005, 463с.
17. Вовченко И.Б. Активность пептид-гидролаз в субклеточных фракциях отделов мозга собак при действии антител к основному белку миелина. Автореф. дисс. канд. биол. наук. Ростов-на-Дону, 1982, 26 с.
18. Гешелин С.А., Вовчук C.B., Близнюк Б.Ф., Варбанец В.Ф. Протео-литические ферменты и их ингибиторы в клинической и экспериментальной онкологии. Вопросы онкологии, 1984, том XXX, вып. 10, с. 9 18.
19. Голанов A.B. Глиобластомы больших полушарий головного мозга: результаты комбинированного лечения и факторы, влияющие на прогноз: Дис. . д-ра мед. наук. М., 1999.
20. Голанов A.B. Классификация злокачественных глиом. // Материалы научно-практической конференции, 18 апреля 2003 г., Москва, М., 2003. С. 2-6.
21. Гомазков O.A. Физиологически активные пептиды: Справочное руководство \ Сост. O.A. Гомазков. М., 1995, 218 с.
22. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. М.,1978, 132 с.
23. Гурин В.Н., Сандаков Д.Б., Гурин A.B. О значении ингибиторов протеиназ в процессах, обеспечивающих сопряжение деятельности функциональных систем организма. Вестник РАМН, 1999, вып. 6, с. 25 29.
24. Дзизинский A.A., Гомазков O.A. Кинины в физиологии и патологии сердечно сосудистой системы. М., 1976, 207 с.
25. Дигтярь A.B., Позднякова Н.В., Фельдман Н.Б., Луценко C.B., Северин С.Е. Эндостатин: современные представления о его роли и механизмах действия. Обзор. Биохимия, 2007, том 72, вып. 3, с. 291 305.
26. Дмитренко B.B. Идентификация новых опухолеспецифических молекулярных маркеров методами экспрессионной генетики// Эксперим. онкология,— 1999.—21.—С.97—103.
27. Добровольский А.Б., Титаева Е.В. Система фибринолиза: регуляция активности и физиологические функции её основных компонентов. Обзор. Биохимия, 2002, том 67, вып. 1, с. 116 126.
28. Долматова O.K. Аутогемохимиотерапия далеко зашедшего рака яичников: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 1995.
29. Зинькович С.А. Интраоперационная аутогемохимиотерапия в лечении рака легкого. // Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Ростов н/Д, 2005. — 55 С.
30. Змши експресп гешв в астроцитних пухлинах головного мозку люди-ни/ Дмитренко В.В., Шостак К.О., Гарифулш О.М., Зозуля Ю.П., Кавсан
31. B.М. //Эксперим. онкология.— 1998.— 20.— С.191—7.
32. Зозуля Ю.А., Гридина Н.Я. Молекулярная генетика глиом и перспективы молекулярной нейрохирургии // Вопросы нейрохирургии. 1998 - №41. C. 45-50.
33. Зозуля Ю.А., Даниленко Г.С., Трош P.M. Ангиография в диагностке внутримозговых опухолей, поражающих срединные образования и параме-диальные отделы большого мозга // Пробл. нейрохирургии.- Вып. 111.- К., 1970.-С.113-121.
34. Зозуля Ю.П., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Роль перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в патогенезе опухолей головного мозга // Журнал Акад. мед. наук Украши. 2002. - Т.8. - №1. - С. 26-40.
35. Зозуля Ю.Я., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. М., 2000.
36. Зозуля Ю.Я., Сенько JI.H. Молекулярные механизмы онкогенеза глиом головного мозга // Украшський нейрох1рурпчний журнал. 2000. - №1. — С. 24-26.
37. Ибатулин М.М. Магнитно-резонансная томография в диагностике наиболее распространенных поражений головного мозга на томографах среднего поля: Метод, рекомендации. — Казань, 2001.
38. Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам. М., 1990, 127 с.
39. Казакова О.В., Локшина Л.А., Тарханова И.О., Орехович В.Н. Им-мунохимические исследования катепсинов человека. Вопр. мед. химии, 1980, вып. 1, с. 114-117.
40. Капустина И.Н., Сидорова И.С. Межклеточное взаимодействие в васкуляризации и прогрессии опухолей. Вопросы биол., мед. и фарм. химии, 2004, вып. 2, с. 48 52.
41. Кобяков Г.Л. Роль химиотерапии в терапии злокачественных глиом // Материалы научно-практической конференции, 18 апреля 2003 г., Москва, М., 2003.-С. 13-16.
42. Кобяков Г.Л. Химиотерапия в лечении злокачественных внутримозго-вых опухолей // Современная онкология. 2002. - Т.4. - № 1. - С. 16-22.
43. Кобяков Г.Л., Коновалов А.Н., Личиницер М.Р. и др. Перспективы химиотерапии в нейроонкологии // Материалы III съезда нейрохирургов России. СПб., 4-8 июня 2002 г. - С. 112.
44. Козлова JI.C. Кининовая система крови и ликвора. Глава в кн. Биохимические основы аллергической демиелинизации. Менджерицкий A.M., Вилков Г.А., Ростов н/Д, изд.РГУ, 1992, 142 с.
45. Козлова Л.С. Активность трипсиновых протеиназ и общая анти-триптическая активность крови и ликвора при ЭАЭ и рассеянном склерозе. 1982, Деп. В ВИНИТИ от 13.07.82, 1982, №3846, с. 82 84.
46. Козлова Л.С. Иммунные комплексы как причина активации каллик-реин-кининовой системы при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите. Сб. Актуальные вопросы иммунологии и иммунопатологии, 1988, Ростов-на-Дону, РГУ, с. 38 41.
47. Козлова Л.С. Развитие нейроиммунного процесса при экспериментальной токсико-адреналовой энцефалопатии. Бюлл. эксперим. биологии и медицины, 1989, №1, деп. ВИНИТИ от 17.01.91, №334В.
48. Козлова Л.С. Состояние кининовой и фибринолитической систем крови и ликвора при нейроаллергии (экспериментально-клиническое исследование). Дис. . канд. биол. наук, М., 1986, 204 с.
49. Колосов А.Е., Кощуг С.Д., Мельников P.A., Современная классификация опухолей (гистологическая, цитологическая, клиническая).-Кишинев: Штиинца, 1990.-С. 152-156.
50. Коновалов А.Н., Корниенко В.Н. Компьютерная томография в нейрохирургической клинике. — М.: Медицина, 1985.— С. 20—44.
51. Константинова М.М. Современное состояние и перспективы химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга (интракраниальных опухолей) // Современная онкология. 2002. - Т.4. - №3. - С. 144-149.
52. Константинова М.М., Кобяков Г.Л. Современные подходы к лечению больных со злокачественными глиомами // Onkonews. — 2002. №1. - С. 5.
53. Короткевич Е.А., Смеянович А.Ф., Шелег C.B. и соавт. Комплексное лечение злокачественных глиом головного мозга с использованием локальной химиотерапии депонированной формой цисплатина // Здравоохранение. -2001.-№2.-С. 11-14.
54. Коршунов А.Т., Галанов A.B., Сычева Р.В., Пронин И.Н.// Прогностическое значение онкоассоциированных белков и апоптоза в глиобласто-мах больших полушарий головного мозга. Вопр. нейрохирургии.— 1999.— 1.— С.З—7.
55. Крымский В.А. Место лучевой терапии в комплексном лечении злокачественных глиом // Материалы научно-практической конференции, 18 апреля 2003 г., Москва, М., 2003. С. 10-12.
56. Кузнецова Т.П., Чеснокова Н.Б., Пасхина Т.С. Активность тканевого и плазменного калликреинов и уровень их предшественников в тканевых структурах и средах глаза здорового кролика. Вопр. мед. химии, 1991, том 37, вып.4, с. 79-81.
57. Лазарь Д.А. Гиперфракционированная лучевая терапия злокачественных опухолей головного мозга // Материалы III съезда нейрохирургов Украины, 23-25 сентября 2003 г. Алушта. Алушта, 2003. С. 199-201.
58. Лазарь Д.А. Роль лучевой терапии при комбинированном лечении злокачественных опухолей головного мозга // Сборник научных трудов сотрудников КМАПО им. П.Л. Шупика. Вып. 11. - Кн. 2. - Киев, 2002. - С. 95-102.
59. Лазарь Д.А. Современные подходы к лечению злокачественных опухолей головного мозга: возможности и перспективы // Украшский медичний часопис. 2004. - №3 (41). - V/VI. - С. 87-94.
60. Лайнен Г.Р. Матриксные металлопротеиназы и фибринолитическая активность клеток. Ж. Биохимия, 2002, т. 67, вып. 1, с. 107 115.
61. Лещинский В.Г., Бенцион Д.Л., Фиалко Н.В. и др. Брахитерапия в ле120чении первичных и метастатических опухолей головного мозга // III съезд нейрохирургов России. СПб., 2002. С. 121-122.
62. Лисяный Н.И., Гнедкова И.А., Главацкий А .Я., Маркова О.В., Ски-тяк С.А. Иммунология глиом головного мозга и проблемы иммунотерапии: Тез. Докл. 2-ого съезда онкологов стран СНГ, Киев, 23 26 мая, 2000. Эксперим. онкол., 2000, том 22, с. 321.
63. Локшина Л.А. Протеолитические ферменты в процессах онкогене-за. Вопр. мед. химии, 1991, том 37, вып. 6, с. 15-21.
64. Лосев Ю.А. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга в сельской местности (на модели Ленинградской области): Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2003.
65. Лосицкая В.М. Изучение протеолитической активности в клеточных структурах опухолевой ткани у больных раком гортани. Журн. ушн., нос. и горл, бол., 1973, вып. 3, с. 19 - 23.
66. Луценко М.Г., Промыслов М.Ш. Исследование протеолитической активности в опухолях головного мозга человека. Вопр. мед. химии, 1963, вып. 1, с. 60 - 63.
67. Любивая М.А. Продолженный рост и рецидивы супратенториальных опухолей головного мозга (клиника, диагностика, хирургическое лечение, исходы): Дис. . канд. мед. наук. Л., 1993.
68. Малейко М.Л. Аутогемохимиотерапия распространенных форм рака желудка: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 1998.
69. Марченко, С. В. Комплексное лечение злокачественных глиом полушарий большого мозга: автореф.дисс.канд.мед.наук: 14.00.28 / С. В. Марченко. Российский науч.-исслед. нейрохирургический инс-т. СПб., 1997. 24 с.
70. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. Атлас опухолей центральной нервной системы. — СПб., 1998.
71. Менджерицкий A.M., Вилков Г.А., Козлова Л.С. Активация протеолиза в мозгу и ликворе антителами к основному белку миелина. Сб. «Девя121тая Всесоюзная конф. по биохимии нервной системы», 1983, Ереван, АН Арм.ССР, 1983, с. 76 78.
72. Менджерицкий А.М., Козлова JI.C. Активность протеолиза в мозгу и кининовая система ликвора и крови при действии антител к основному белку миелина. Нейрохимия, 1983, №3, с. 323-327.
73. Мнацаканян A.A. К вопросу об устойчивости опухолевых клеток к действию протеолитических ферментов. Журн. эксперим. и клин, мед., 1968, вып 5, с. 30-36.
74. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности альфа-1-антитрипсина и альфа-2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека \\ Вопросы медицинской химии. 1979. Т. 25. Вып. 4. С. 494-500.
75. Нешкова Е.А. (1994) Гранулоцитарные сериновые протеиназы и их действие на калликреин кининовую систему плазмы крови человека. Ав-тореф. дисс. . к.б.н., М., 1994, 18 с.
76. Обухов С.К. Изучение специфического альфа-глобулина мозга при глиальных опухолях. // Вопр. Нейрохирургии.- 1985. N 4. - С.43-47.
77. Оглоблина О.Г., Арефьева Т.И. Роль протеолитических ферментов и их ингибиторов в инвазии злокачественных опухолей (обзор литературы). Биохимия, 1994, том 59, вып. 3, с. 340 352.
78. Олюшин В.Е. Комплексное лечение больных со злокачественными глиомами полушарий большого мозга // VII Международный симпозиум «Новые технологии в нейрохирургии». СПб, 2004. - С. 164-165.
79. Олюшин В.Е. Новые технологии в хирургии и терапии глиальных опухолей // III конф. неврологов и нейрохирургов юга России. Ростов н/Д, 02.10.2008.
80. Олюшин В.Е., Тиглиев Г.С., Филатов М.В. и др. Итоги и перспективы комплексной терапии больных глиомами больших полушарий мозга // III съезд нейрохирургов России. СПб., 2002. - С. 136.
81. Орловская JI.A. Химиотерапия на аутосредах в комплексном лечении рака желудочно-кишечного тракта: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Ростов н/Д, 2004.
82. Осинский С.П., Щеглов В.И., Аннин Е.А., Гуляев В.Г. Лечение злокачественных опухолей головного мозга: общее состояние проблемы и пути ее решения (обзор литературы) // Укр. журн. малоинваз. и эндоскоп, хирургии. -1998.-№2(4).-С. 37-44.
83. Острейко О.В. Продолженный рост злокачественных глиом супра-тенториальной локализации: повторные операции, катамнез и некоторые вопросы комбинированного лечения: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПБ, 2001.
84. Острейко О.В., Олюшин В.Е., Тиглиев Г.С., Шевченко E.H., Панти-на P.A. и др. Противоопухолевая иммунотерапия у больных с продолженным ростом глиобластом: оценка результатов лечения // Нейрохирургия. 2003. -№4. - С. 40-44.
85. Парфенова Е.В., Плеханова О.С., Ткачук В.А. Система активаторов плазминогена в ремоделировании сосудов и ангиогенезе. Обзор. Биохимия, 2002, том 67, вып. 1, с. 139 156.
86. Пасхина Т.С. Метаболизм кининов и современные перспективы его изучения. В кн. Кинины и кининовая система крови. Сб. научных трудов. М. 1976, С. 3-11.
87. Пасхина Т.С., Кринская A.B. Упрощенный метод определения кал-ликреиногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях \\ Вопросы медицинской химии. 1974. Т. 20. Вып. 6. С. 660 663.
88. Подорольская JI.B., Андреенко Г.В., Полянцева JI.P., Бумблите И.Д. Активаторы и ингибиторы фибринолиза при хроническом гломерулонефриде и амилоидозе. Вопр. мед. химии, 1996, т. 42, вып. 4, с. 322 327.
89. Розуменко В.Д. Бор-нейтронзахватная терапия опухолей головного мозга (обзор литературы) // Укр. нейрохирург, журн. 2001. - №3. - С. 4-12.
90. Розуменко В.Д., Лазарь Д.А., Тяглий C.B. Лучевая терапия супра-тенториальных глиом головного мозга // Укр. нейрохирург, журн. 2003. -№1. - С. 3-8.
91. Розуменко, В. Д. Нейроонкология: современное состояние проблемы / В. Д. Розуменко // Онкология, 2004. Т. 8. № 2. С. 188 91.
92. Ромоданов А.Л., Соснов Ю.Д. // Вестн. Акад. мед. наук СССР.-1974.- Том 29.-№ 11 -С. 83-86.
93. Ромоданов А.Л., Соснов Ю.Д. Методические рекомендации по химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга.-Киев, 1976.-34 с.
94. Ромоданов А.Л., Соснов Ю.Д., Щеглов В.И. // Журн. "Вопр. нейро-хир." им. H.H. Бурденко-1975-№ 11-С. 32-35.
95. Ромоданов А.П., Соснов Ю.Д., Ромоданов С.А. Пути и методы лечения злокачественных глиальных опухолей больших полушарий головного мозга // Вопросы нейрохирургии. 1985. - №3. - С. 3-6.
96. Ромоданов А.П., Тушевский В.Ф., Копьев О.В. Основные принципы электронномикроскопической диагностики опухолей мозга человека. // Вопр. нейрохирург.- 1980. -N 3. С. 19-22.
97. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. Ростов н/Д., 2002. С.8-19.
98. Сидоренко Ю.С. Аутомиело- и аутоликворохимиотерапия новообразований ЦНС и других злокачественных опухолей. Ростов н/Д, 2004.
99. Сидоренко Ю.С. Лимфохимиотерапия. Ростов н/Д, 2003.
100. Сидоренко Ю.С. Эндолимфатическая полихимиотерапия в клинике. Ростов н/Д, 1998.
101. Сировский Э.Б. Принципы интенсивной терапии отека мозга // Вопр. нейрохирургии. 1987. - N 4. - С.9-15.
102. Соснов Ю.Д. Комбинированное лечение злокачественных глиальных опухолей больших полушарий головного мозга (хирургическое вмешательство и химиотерапия): Автореф. дис. д-ра мед. наук. Киев, 1981. - С. 31.
103. Соснов Ю.Д. // Нейрохирургия, вып. 14: Сб, ст. / Под ред. А.П. Ро-моданова-Киев, 1981.-С. 69-72.
104. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России: справочник. М.: АстраФармСервис, 2007, 1632 с.
105. Старченко A.A. Клиническая нейроиммунология хирургических заболеваний головного мозга (чЛ). СПб., 2001. -С. 325.
106. Степанова В.В., Ткачук В.А. Урокиназа как мультидоменный белок и полифункциональный регулятор клеток. Биохимия, 2002, том 67, вып. 1, с. 127-138.
107. Трапезонцева P.A., Вилков Г.А., Козлова Л.С. Состояние кинино-вой и фибринолитеческой систем крови и ликвора при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите у собак. Известия СКНЦ, естествен, науки, 1982, №4, с. 86-89.
108. Тушевский В.Ф. Ультраструктурная организация макроглиальных опухолей мозга человека: Автореф. дис. д-ра мед.наук. К., 1976.- 48 с.
109. Улитин А.Ю. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга среди населения крупного города и пути совершенствования организациимедицинской помощи больным с данной патологией (на модели Санкт-Петербурга): Автореф. дис. канд. мед. наук. —СПб., 1997.
110. Фильченков A.A. Цитокины суперсемейства ЭФР и онкогенез. Экс-перим. онкология — 1998.—20(2).—С.83—108.
111. Фильченков A.A., Стойка P.C. Апоптоз и рак /Под ред. АИ Быкоре-за.—К.'.Морион, 1999.— С.182.
112. Фридман А.П. Основы ликворологии (учение о жидкости мозга). JI., Мед., 647 с.
113. Фридман А.П. Основы ликворологии. JI. : Медицина, 1971.-641 с.
114. Хонина, Н. А. Характеристика и механизмы иммунных нарушений у больных с злокачественными опухолями головного мозга / П. А. Хонина и др. // Вопросы онкологии. 2002. Т. 48. № 2. С. 196 201.
115. Цанев П.Е., Козлов Е.А., Бассалык J1.C., Паршикова С.М. Метал-лозависимая коллагенолитическая активность в первичных очагах и метастатически пораженных лимфатических узлах меланом. Ж. Вопр. мед. химии, 1993, т.39, вып. 3, с. 34 36.
116. Цуппинг Р.Х., Кросс Э.Ю. Биохимические основы отека головного мозга у больных с внутричерепными опухолями //Вопр. клинич. невропатол. и психиатрии.-Вып. 8. Тарту, 1971.- С. 148-151.
117. Шелег C.B., Александрова Е.Л., Недзъведь М.К. и соавт. // Лекарственные препараты на основе модифицированных полисахаридов: Тез. докладов междунар. научи, конф.-Минск, 1998.-С. 45-47.
118. Шелег C.B., Недзъведь М.К. Здравоохранение.-2000.-№ 6.-С. 15-17.
119. Штефан А.Ю. Химиолучевое лечение злокачественных глиом головного мозга с применением тенипозида: Автореф. дис. . канд. мед. наук, Уфа, 2007.
120. Шписсл Б., Беарс О.Х., Херманек П. и соавт. Атлас TNM.-Минск: БелЦНМИ, 1995.-С. 318-320.
121. Яровая Г.А. Калликреин кининовая система: новые факты и концепции (обзор). Биохимия, 2001, том 66, вып. 1, с. 12 - 34.
122. Яровая Г.А., Блохина Т.Б., Нешкова Е.А. Контактная система. Новые представления о механизмах активации и биорегулирующих функциях \\ Биохимия. 2002. Т. 67. Вып. 1. С. 16-29.
123. Ярцев В.В. О значении перифокальной зоны внутримозговых опухолей // Материалы конференции молодых нейрохирургов. Минск, 1967. -С. 142-143.
124. Adelman S.F., Howett М.К., Rapp F Protease inhibitors suppress fibrinolytic activity of herpes virus transformed cells. J. Eur. Virol., 1982, v. 60, p. 15 -24.
125. Alitalo K. Growth factors controlling angiogenesis and limphangiogene-sis. Ugeskr. Laeger., 2002, vol. 10,p. 164-188.
126. Ames B.N., Gold L.S. Chemical carcinogenesis: too many rodent carci-nogenes// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.— 1990.— 87.— P. 7772—7776.
127. Asplin I.R., Misra U.K., Gawdi G. et al. Selective up regulated expression of the alpha 2-macroglobulin signaling receptor in highly metastatic 1-LN prostate carcinoma cells. Arch. Biochem. Biophys. 2000, vol. 383, p. 135 - 141.
128. Ausman J.I. Why did this happen? How should it be treated? When will there be a cure? // Surg. Neurol., 1995, 43: 222-229.
129. Baethmann A., Jettinger W., Rothen Fulsser W. Brain edema factors: Current state with particlar reference to pkasma constituents and glutamate// Adv. Neurol. 1980, V.28, N 2.-P.171-180.
130. Bakshi A., Nag T.C., Wadhwa S. et al. The expression of nitric oxide synthase in human brain tumouros and peritumoral areas //J. Neurol. Sci.— 1998.— 155.—P.196—203.
131. Bauman G.S., Gaspar L.E., Fisher B.J. et. al. A prospective study ofshort-course radiotherapy in poor prognosis glioblastoma multiforme. //1271.tJ.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 1994 - 29 - P.-.835-839.
132. Berger M.S., Keles G.E. Evolution of management strategies for cerebral gliomas: the effects of science and technology. // Clin Neurosurg. 2005; 52:292-6.
133. Bergers G., Brekken R., McMahon G. et al. Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carciogenesis. - Nature Cell Biology. 2000, N2, p. 737-744.
134. Bernstein J. J., Woodard C. A. Glioblastoma cells do not intravasate into blood vessels. //Neurosurgery 1995 - 3 - P.: 124-132.
135. Bernstein M., Bampoe J. Low-grade gliomas // Neurooncology. The Essentials. — New York, 2000. — Ch. 30. — P. 302—308.
136. Birkenmeier G. Targeting the proteinases inhibitor and immune modulatory function of human alpha 2-macroglobulin. Mod. Asp. Immunobiol. - 2001, vol. 2, p. 32-36.
137. Black K.L., Hoff T.T., McGillicuddy E. Increased leukotriene C4 and vasogenic edema surrounding brain tumors in humans // Ann. Neurol. 1986. -V.19, N6. - P.592-599.
138. Blomgren H. Brain tumors. Treatment of metastatic cancer of the brain. //Acta oncol., 1996, 14(2): 103-120.
139. Bodnar A.G., Ouellette M., Frolkis M. et al. Extension of life span by introduction of telomerase into normal human cells// Science.— 1998.— 279.— P.349—352.
140. Boiardi A., Salmaggi JL, Pozzi A. et al. // J. Neurooncol.-1996.-Vol. 27-P. 157-162.
141. Bouvier G., Penn R., Groin J. et al. // J. Neurol. Sci-1986.- Vol. 13- №3-P.286.
142. Boyardi A., Munari L., Silvani A., Solero C.L., bombardieri E. Neuron specific enolase (NSE) and Thymidine kinase (TK) as markers in Biologic fluids of brain tumor patients.// Ital. J. Neurol. Sei.- 1990.-11, N.4.-C. 359-366.
143. Brem H., Ewend M.G., Piantadosi S. et al. // J. Neurooncol.-1995.-Vol.26.-P. 111-123.
144. Brem S. Brain tumor therapy: new lights on the horizon. // Cancer Control, 1998, 5: 95-97.
145. Brem iL, Mahaley, Vick N.A. et al. // J. Neurosurg-1991.- Vol. 74.-p. 441-646.
146. Brem JL, Piantadosi, Bürget P.C. et al. // Lancet.-1995.-Vol. 345- P. 1008-1012.
147. Bremnes R.M., Camps C., Sirera R. Angiogenesis in nonsmall cell lung cancer: the prognostic impact of neoangiogenesis and the cytokines VEGF and bFGF in tumours and blood. Lung Cancer. 2006, vol. 51, N 2, p. 143 - 158.
148. Brock C.S., Bower M. Current perspectives in gliomas. // Med. Oncol., 1997, 14(2): 103-120.
149. Buatti J.M., Marcus R.B., Mendenhall W.M., et al. // Int. J. Radial Oncol. Biol. Phys-1996.- Vol. 34.-P. 785-792.
150. Burger M.M. Proteolytic enzymes initiating cell division and escape from contact ingibition of growth. Nature, 1970, v. 227, p. 170-171.
151. Chang C.H., Horton J., Schoenfeld D. et al. // Cancer.-1983.-Vol. 52.-p. 997-1007.
152. Chang S.D., Adler J.R. Current treatment of patients with multiple brain metastases. //Neurosurg. Focus. 2000; 9(2):e5.
153. Chretien F., Gray F., Funalot B. et. al. Extracerebral metastases of a glioblastoma, in the absence of surgery. // Arch.Anat.Cytol.Pathol. 1995. - 431291. P.: 342-349.
154. Chung D.H., Lee J.I., Kook M.C. et al. ILK (beta-l-integrin-linked protein kinase): a novel immunohistochemical marker for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumour //Virchows Arch.— 1998.— 443.— P.l 13—117.
155. Clark E.A., Brugge J.S. Integrins and signal transduction pathways the road taken //Science.— 1995.— 268.— P.233—9.
156. Clarke C, Hopkins A. Malignant cerebral glioma-I: Survival, disability, morbidity after radiotherapy see comments.// BMJ. 1996. - 313 - P.-.1507-1512.
157. Cockett M.J., Murphy G., Birch M.L. et al. Matrix metalloproteinases and metastatic cancer //Biochem. Soc. Symp.— 1998.— 63.— P.295—313.
158. Combined radiotherapy of high-grade gliomas with stereostatic implants of iodine-125 seeds and fractionated low-dose rate beam irradiation: Preliminary results / J. Voges et al. // Adv.Neurosurg. 1992. Vol. 20. P. 298 303.
159. Danks R.A., Chopra G., Gonzales M.F. et al. Aberrant p53 expression does not correlate with the prognosis in anaplastic astrocytoma //Neurosurgery.— 1995.—37.—P.246—54.
160. Daumas-Duport C., Scheithauer B., OTallon J., Kelly P. Grading of astrocytomas. A simple and reproducible method // Cancer (Philad.)'. 1988. - Vol. 62.-P. 2152-2165.
161. De Clerck Y.A., Shimada H., Taylor S.M., Langley KE. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in tumor progression //Ann. NY Acad. Sci.— 1994.— 732.— P.222—32.
162. Declerk Y.A., Shimada H., Gonzalez I., Raffel C. Tumoral invasion in the central nervous system // J. Neuro-oncol. 1994. - V.18, N2. - P.l 11-121.
163. Delia Ragione F.,Borriello A.,Giordani J., Iolascon A. Cell division cycle alteration in human malignancies //Cancer J.— 1997.—10.—P. 151—156.
164. Demir C., Gultekin S.H., Yener B. Learning the topological properties of brain tumors // IEEE/ACM Trans. Comput. Biol. Bioinform. 2005 Jul-Sep; 2(3):262-70.
165. Dirks P.B., Hubbard S.L., Murakami K., Rutka J.T. Cyclin and cyclin130dependent kinase expression in human astrocytoma cells lines //J. Neuropathol. Exp. Neurol.— 1997.— 56.— P.291—300.
166. Donelli M.G., Zucchetti M., D'lncald M. // Cancer Chemother. Pharmacol-1992.- Vol. 30.-P. 251-260.
167. Dvorak H.F., Brown L.F., Detmar M., Dvorak A.M. Vascular permeability factor/vascular hyperpermeability, and angiogenesis //Am. J.Pathol.— 1995.— 146.—P. 1029—39.
168. El-Obeid A., Bongcam-Rudloff E., Sorby M. Cell scattering and migration induced by autocrine transforming growth factor alpha in human glioma cell in vitro //Cancer Res.— 1997.— 57.— P.5598—604.
169. Enam S. A., Rosenblum M. L., Edvardsen K. Role of extracellular matrix in tumor invasion: migration of glioma cells along fibronectin-positive mesenchimal cell processes. // Neurosurgery 1998 - 42(3) - P.: 599-608.
170. Enam S.A., Rock J.P., Rosenblum M.L. Malignant glioma // Neuroon-cology. The Essentials. — New York, 2000. —Ch. 31. — P. 309—318.
171. Finn P.E., Bjerkvig R., Pilkington G.I. The role of growth factors in the malignant and invasive progression of intrinsic brain tumours //Anticancer Res.— 1997.— 17.—P.4163—72.
172. Folkman J. Angiogenesis and apoptosis. Semin. Cancer Biol. 2003, vol. 13, p. 159- 167.
173. From Magno G., Joris I. Apoptosis, oncosis and necrosis an overview of cell death. 1995, Amer. J. Pathol., 146. P. 3 5.
174. Garfield J., Dayan A.D. // J. Neurosurg-1973.- Vol. 39.-P. 315-322.
175. Giese M. A., Loo M. D., Rief N. et. al. Substrates for astrocytoma invasion. //Neurosurgery-1995-37(2):294-302, 1998.
176. Giraldi T., Sava G., Kopitar M. et al. Antimetastatic effects and tumor proteinases inhibition by spleen intracellular inhibitors of neutral proteinases. -Exp. Med., 1982, v. 51, p. 1276.
177. Green D.R., McGahon A., Martin S.M. Regulation apoptosis by oncogenes //J. Cell. Biochem.— 1996.— 60.— P.33—8.,
178. Hamilton G., Tranmer B.I., Hagen N.A. Supratentorial glioblastoma with spinal cord intramedullary metastasis. // Can J.Neurol.Sci. 1993 - 20 - P.: 65-68.
179. Harvey P., Warn A., Dobbin S. et al. Expression of HGF/SF in mesothelioma cell lines and it's effects on cell motility, proliferation and morphology //Brit. J. Cancer.— 1998.— 77.— P.1052—9.
180. Hendrix M.J.C., Seftor E.A., Hess A.R. et al. Vasculogenic mimicry and tumor-cell plasticity. Nature Reviews Cancer. 2003, vol. 3, p. 411 - 442.
181. Hollstein M., Rice K., Greenblatt M.S. et al. Database of p53 gene somatic mutation in human tumors and cell lines //Nucl. Acids. Res.— 1994.— 22.—P.3551—5.
182. Hossman ¥JAJ. Wechsler W., Wilmes F. Experimental peritumoural edema: morphological and pathophysiological observations // Acta Neuropathol (Berl.). 1979. - V. 45, N2 - P. 195-202.
183. Hulbanni S., Goodman P.A. Glioblastoma multiforme with extraneural metastases in the absence of previous surgery // Cancer 1976 - 37 - P:1577-1583.
184. Iadecola C. Bright and dark sides of nitric oxide in ischemic brain injury //Trends Neurosci.— 1997.— 20.— P. 132—9.
185. Iadecola C., Zhang F., Casey R. et al. Inducible nitric oxide synthase gene expression in vascular cell after transsient focal cerebral ishemia //Stroke.— 1996.— 27.—P. 1373—80.
186. Ikari Y., Mulvihill E., Shwartz S.M. Alpha-1-proteinase inhibitor, alpha-1-antichymotrypsin and alpha-2-macroglobulin are the antiapoptotic factors of vascular smooth muscle cells \\ J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 11798-11803.
187. Isaac L., Florido M.P., Fecchio D., Singer L.M. Murine alpha 2-macroglobulin increase during inflammatory responses and tumor growth. Inflamm. Res. - 1999, vol. 48, p. 446 - 452.
188. Isner J.M., Asahara T. Therapeutic angiogenesis //Front Biosci.— 1998,—3.—P.49—69.
189. Jenkins D.C., Charles I.G., Thomsen L.L. et al. Role of nitric oxide in tumor growth //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.— 1995.— 92.— P.4392—6.
190. Jensen R.L. Growth factor-mediated angiogenesis in the malignant progression of glial tumors: a review //Surg. Neurol.— 1998.— 49.— P. 189—195.
191. Kajita Y., Takayasu M., Dietrich H.H., Dacey R.G. Possible Role of Nitric Oxide in Autoregulatory Response in Rat Intracerebral Arterioles //Neurosurgery — 1998.— 42.— P.834—42.
192. Kakunaga T. The role of cell division in the malignant transformation of mouse cell treated with 3-methylcholantrence //Cancer Res.— 1975.— 35— P. 1637—42.
193. Kamofsky D.A. // Clin. Pharm. Ther.-l 961 .-Vol. 2 -P. 709-712.
194. Kaplan E.L., Meier P. // J. Amer. Stat. Ass.-1958.-Vol. 53.-P. 457-481.
195. Kashtan M.B., Onyekwere O., Sidrannsky D. et al. Participation of p53 protein in the cellular response to DNA damage //Cancer Res.— 1991.— 51.— P.6304—11.
196. Kerr F.R., Winterfold C.M., Harmon B.V. Apoptosis. Its significance in cancer and cancer therapy //Cancer.— 1994.— 73.— P.2013—26.
197. King G.R., Kraus M.H., Aaronson S.A. Amplification of novel v-erb B-related gene in a human mamary carcinoma //Science.— 1985.— 229.— P. 974— 6.
198. King K.L., Cildlowski J.A. Cell cycle and apoptosis //Annu. Rev. Biochem.— 1998.— 60.— P.601—17.
199. King W.A., Black K.L. Peritumoral edema with meningiomas // Meningiomas and their surgical management /Ed. By Y.Y. Schmidek Philadelphia et al. -1991. -P.43-58.
200. Kirsch M., Strasser J., Allende R. et al. Angiostatin suppresses malignant glioma growth in vivo //Cancer Res.— 1998.— 58.— P.4654—59.
201. Kleihues P., Cavenee W.K. Pathology and Genetics Tumours os the Nervous System. — Lyon, 2000. — P. 9—71.
202. Kondo V., Kondo S., Tanaka Y. et al. Inhibition of telomerase increases the susceptibility of human malignant glioblastoma cells to cisplatininduced apoptosis //Oncogene.— 1998 — 1,—P.2243—8.
203. Kondziolka D., Lunsford L.D., Flickinger J.C., Niranjan A. Emerging indications in stereotactic radiosurgery. // Clin Neurosurg. 2005; 52: 229-233.
204. Kondziolka D., Patel A., Lunsford L.D., Flickinger J.C. Decision making for patients with multiple brain metastases: radiosurgery, radiotherapy, or resection? // Neurosurg Focus. 2000; 9(2):e4.
205. Kong Q., Kleinschmidt-Demasters B.K., Lillehei K.O. // J. Surg. Oncol.-1997-Vol. 64.-P. 268-273.
206. Kong Q., Lillehei K.O., Mitchell D.H. et al. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res.-1993-Vol. 34.-P. 365a.
207. Kroin J.S., Penn R.D. // Neurosurg.-1982.-Vol. 10.-P. 349-354.
208. Krzyszkowski T., Czepko R., Betlej M. Prognostic value of epileptic seizures in patients with cerebral gliomas. // Ann. Acad. Med. Stetin. 2004; 50(1):35-40.
209. Kubo O., Chernov M., Izawa M. et al. Malignant progression of benignbrain tumors after gamma knife radiosurgery: is it really caused by irradiation? //134
210. Minim Invasive Neurosurg. 2005Dec; 48(6):334-9. Germany.
211. Kubo 0., Tajika Y., Muragaki Y. et al. // Radial Phys. and Chem.- 1992-Vol. 39-P. 521-525.
212. Kuroda R., Akai F., Iwasaki H. et al. // Stereotact. Funct. Neurosurg.-1994-Vol. 63-P. 154-159.
213. Kwinta P., Kwiatkowski S., Tomasik T., Grudzie E.A, Korab-Chrzanowska E., Adamek D., Pietrzyk J.J. Congenital brain tumor in neonate -case report and review of literature. // Przegl Lek. 2005; 62(11): 1302-7.
214. Leibel S.A., Sheline G.E. // J. Neurosurg. 1987. - Vol. 66. - P. 1-22.
215. Leifer T., Moore T., Ukena D. et. al. Multifocal glioblastoma with liver metastases in the absence of surgery. Case report. // J.Neurosurg. 1989 - P. 772776.
216. Levine A.J. P53, the cellular gatekeeper for growth and division //Cell.— 1997.—88.— P.323—31.
217. Ligon A.H., Pershouse M.A., Jasser S.A. et al. Identification of a novel gene product RIG, that is down-regulated in human glioblastoma //Oncogene.— 1997.— 14.— P.1075—81.
218. Lillehei K.O., Kohg Q., Withrow S.J., Klenschmidt-Demasters B. // Neurosurgery-1996,-Vol. 39.-P. 1191-1197.
219. Ludwig T., Ossig R., Graessel S. et al. The electrical resistance breakdown assay determines the role of proteinases in tumor cell invasion \\ Amer. J. physiol. Renal. Physol. 2002. - Vol. 283. - P. 319 - 327.
220. Luo L.-Y., Bunting P., Scorilas A. et al. Human kallikrein 10: a novel tumor marker for ovarian carcinomaWClin. Chem. Acta. 2001. - vol.306. - p.l 11 -118.
221. Maass J.D., Gottschlich S., Goerogh T., et al. Head and neck cancer and p53-immunogenicity: 8th Hamburger Symp: Tumor Markers //Anticancer Res.— 1997.— 17.—P.2873—74.
222. Mantel N., Haenszel W. // J. Nat. Cancer Inst-1959.- Vol. 22.-№ 4- P. 719-748.
223. Mareel M., Berx G., Van Roy F., Bracke M. Cadherin/catenin complex: a target for antiinvasive therapy? //J. Cell. Biochem.-— 1996.— 61.— P.524—30.
224. Massague J., Pandiella A. Membrane-anchored growth factors //Annu Rev. Biochem.— 1993.— 62.— P.515—41.
225. McDonald J.D., Rosenblum M.L., Gliomas // Rengachary S.S., Wilkins R.H., eds. Principles of Neurosurgery. — St. Louis: — Mosby-Wolfe. 1994.— P.
226. Misra U.K., Pizzo S.V. Regulation of cytosolic phospholipase A2 activity in macrophages stimulated with receptor-recognized form of alpha 2-macroglobulin: role in mitogenesis and cell proliferation. J. Biol. Chem. - 2002, vol. 277, p. 4069 - 4078.
227. Miyaji K., Tani E., Nakano A., et al. Inhibition by fibroblast by 5'-methyltioadenosine of cell growth and tyrosine kinase activity stimulated by fibroblast growth factor receptor in human gliomas //J. Neurosurgery.— 1995.— 83.— P.690—7.
228. Moll U.M., La Quaglia M., Benard J., Riou G. Wild-type p53 protein undergoes cytoplasmic sequestration in undifferentiated neuroblastomas but not in differentiated tumors //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.— 1995.— 92.— P. 4407—11.
229. Morrison R.S., Yamaguchi F., Bruner J. Fibroblast growth factor receptor gene expression and immunoreactivity are elevated in human glioblastoma multiforme //Cancer Res.— 1994.— 54.— P.2794—99.
230. Moreel M., Leroy A. Clinical, cellular and molecular aspects of cancer invasion \\ Physiol. Rev. 2003. Vol. 83. P. 337 376.
231. Nakagawa Y., Hatanaka H. Boron neutron capture therapy. Clinical brain tumor studies. // J.Neurooncol. 1997 - 33 - P.: 105-115.
232. Nobori T., Takabayashi K., Tran Ph., Orvis L. Genomic cloning of me-thylthioadenosine phosphorylase: A purine metabolic enzyme deficient in multiple different cancer //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.— 1996.— 93.— P. 6203—8.
233. Norell H., Wilson C.B., Slagel D.E. et al. // Cancer (Philad.).-1974- Vol. 33.-№ 4-P. 923-932.
234. Nyberg P., Xie L., Kalluri R. Endogenous inhibitors of angiogenesis. -Cancer Res. 2005, N 5, p. 3967 3979.
235. Olivi A., Barker P., Tatter S. et al. // Abstr. of Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology.-1999.-P 143a.
236. O'Reily M.S., Boehm T., Shing Y. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth //Cell.— 1997.— 88.— P.227—85.
237. Pavlin E.G., Hornbein T.F. Distribution of H+and HC03-between cerebrospinal fluid and blood during metabolic alkalosis in dogs. Amer. J. Physiol., 1975, t. 228, p. 1134- 1148.
238. Peng Z., Wei D., Wang L. et al. RUNX3 inhibits the expression of vascular growth factor and reduces the angiogenesis, growth and metastasis of human gastric cancer. Clin. Cancer Res. 2006, vol. 12, N 23, p. 6386 - 6394.
239. Petersen C.M. Alpha 2-macroglobulin and pregnancy zone protein: Serum level, alpha 2-macroglobulin receptors, cellular synthesis and aspects of function relation to immunology. Dan. Med. Bull. - 1993, vol. 40, p. 409 - 446.
240. Phylchenkov A., Kudryavets Yu. Transforming growth factor-alpha and lymphoid malignancies: a possible pathological paracrine role //Eur. Cytokine News.— 1996.— 7.— P.592.
241. Pietenpol J.A., Lengauer Ch.J., Kinzler K.W., Vogelstein B. Mammalian cells resistant to tumor suppressor genes //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.— 1996.— 93.—P.8390—94.
242. Pitot H.C., Beer D., Hendrich S. Multistage carcinogenesis: the phenomenon underlying the theories /Estabrook RW, Lindenlaub EL, eds. Theories of Carcinogenesis.— Washington: Hemisphere Publ., 1987.— P. 159—91.
243. Prasad D. //Gamma Knife Surgery and Microsurgery: a comparison of published results// University of Virginia, December 2002.
244. Quigley M.R., Flores N., Maroon J.C. et al. // Stereotact. Fund Neurosurg-1995 -Vol. 65-P. 171-175.
245. Rail D., Zubrod C. // Ann. Rev. Pharmacol-1982.- Vol. 2.-P. 109-128.
246. Recklies A.D., Tiltman K.J., Stoker T.A.M. et al. Secretion of proteinases from malignant end nonmalignant human breast tissue. Cancer Res., 1980, v. 40, p. 550-556.
247. Reulen H.J., Tsayumu M., Prioleu F.R. Further results concerning the resolution of vasogenic brain edema // Adv. Neurol. 1980. - Y.28, N3. - P. 375393.
248. Rostworowska B. Proteasy lysosomowe i ich znachenie w patologii. -Post. Hig/ i. Med. Dosw., 1974, t. 28, p. 875 900.
249. Rutkauskiene G, Labanauskas L. Treatment of patients of high-risk group of medulloblastoma with the adjuvant lomustine, cisplatin, and vincristine chemotherapy. // Medicina (Kaunas). 2005; 41(12): 1026-34.
250. Sager R. Expression genetics in cancer: shifting to focus from DNA to RNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.— 1997.— 94.— P.952—5.
251. Sako K., DiksicM., Farrokhzad S. et al. // J. Neurooncol-1985.- Vol. 3.-№3.-P 229-235.
252. Salcman M., Scholtz H., Kaplan R.S., Kulik S. Long-Term Survival in Patients with Malignant Astrocytoma //Neurosurgery.— 1994.— 34.— P.213—20.
253. Schechter A.L., Stern D.F., Vaidyanathan L. The neu oncogene: a erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumor antigen //Nature.— 1984.— 312— P.513—6.
254. Sehgal A., Boynton A.L., Young R.F. et al. Cell adhession molecule Nr-Cam in over-expressed in human brain tumors //Int. J. Cancer.— 1998.— 76.— P.451—8.
255. Sehgal A., Keener C., Boynton A.L. et al. Characterization of C4-2 as a tumor-suppressor gene in human braon tumors //J. Surg. Oncol.— 1997.— 64.— P. 102—8.
256. Shapiro G.I., Rollins B.J. pl6INR4A as a human tumor suppressor //Biochem. etBiophys. acta Rev. Cancer.— 1996.— 1242 —P. 165—69.
257. Shapiro W.R., Chemik N.L., Posner J.B. // Arch. Neurol-1973.- Vol. 28.-P. 96-102.
258. Shibui S. Treatment for malignant glioma. // No. To. Shinkei. 2005 Dec; 57(12):1027-33.
259. Shimura T., Nakasava S., Takahashi H. et al. // Gan To Kagaku Ryoho.-1994-Vol.21.-P. 209-218.
260. Simonescu M., Simonescu N., Palade G. Morfometric data on the endothelium of the blood capillares. J. Cell. Biol., 1974, v. 60, p. 128 - 152.
261. Sprem M., Babic D., Abramic M. Cathepsin B and plasminogen activator typel iu normal, beign and malignant ovarian tissues. A preliminary reportW Ra-diol.Oncol. 2000. - vol.34. - p.41-47
262. Steven F., Dodrazky V. The reversible thiol-disulphide exchange of trypsin and chymotrypsinogen with a tumour-derived inhibitor. Biochim. Et bio-phys. acta, 1979 , v. 568, p. 49 - 58.
263. Stewart D.J., Leavens M., Maor M. et al. // Cancer Res.-1982.-Vol. 42.-№ 6.-P. 2474-2479.
264. Sylven B, Snellman O., Stranly P. Immunofluorescent studies on the occurrence of cathepsin-B at tumor cell surfaces. Virchows Arch., Cell pathol., 1974, v. 17, p. 97-112.
265. Thomas D.G.T., Darling J.L., Paul E.A. et al. // Br. J. Cancer. 1985. -Vol. 51.-P. 525-532.
266. Thompson S.W. Davis L.E., Kornfeld M. et al. // Cancer.-1984.-Vol. 54-P. 1269-1275.
267. Tofilon P.J., Willams M. E., Barcellos M H. et al. // Cancer Res.- 1983 .-Vol.43.-P. 3511-3513.
268. Toi M., Kondo Sh., Suzuki H. et al. Quantitative analysis of vascular endothelial growth factor in primary breast cancer //Cancer.— 1996.— 77.— P.1101—6.
269. Tomita T. // J. Neurooncol.-1991 -Vol. 10-P. 57-74.
270. Tourtellotte W.W. CSP studies in EAE and MS-concluding remarks. -Progr. Clin. Biol. Res., Nev-York, 1984, v/ 146, p. 385 391.
271. Troyanovsky B., Levchenco T., Mansson G. et al. Angiomotin: An an-giostatin binding protein that regulates endothelial cell migration and tube formation.-J. Cell Biol. 2001, vol, 152, p. 1247-1254.
272. Tsai J.C, Galdman C.K, Gillespie G.V. Vascular endothelial growth factor in human glioma cell lines: Induced secretion by EGF, PDGF-BB and EFGF // J. Neurosurgery.— 1995.— 82.— P.864—73.
273. Van der Geer P, Hunter T, Lindberg R.A. Receptor protein-tyrosine kinases and their signal transduction pathways //Annu Rev. Cell. Biol.— 1994.— 10.—P.251—337.
274. Van Meir E.G., Roemer K, Diserens A.C. et al. Single cell monitoring of growth arrest and morphological changes induced by transfer of wild-type p53 alleles to glioblastoma cells //Proc. Natl. Acad. Sei. USA.— 1995— 92 — P.1008—12.
275. Vance R.B, Kapp J.P. // J. Neurooncol.-1986.-Vol. 3.-P. 287-290.
276. Vigneron D.V., Nelson S.J. Magnetic resonance spectroscopy// Neu-rooncology. The Essentials. — New York, 2000. —Ch. 9. — P. 99—113.
277. Wahl M., Unterberg A., Baethmann A. Mediators of blood/brain barrier dysfunction and formation of vasogenic brain edema. // J. Cereb. Blood flow me-tab. 1988.- V.8, N4. - P.621-634.
278. Whittle J.R., Collins F., Kelly P.A. et al. Nitric oxide synthase is expressed in experemental malignant glioma and influences tumor malignant glioma and influences tumour blood flow //Acta Neurochir (Wien).— 1996.— P.870—6.
279. Whur P., Payne N.E., Koppel H. Effect of protease inhibition on the adhesion of Ehrlich ascites tumor cells to plastic. Exc. Med., 1975, v. 29, p. 3010.
280. Wrensch M., Fisher J.L., Schwartzbaum J.A., Bondy M., Berger M., Al-dape K.D. The molecular epidemiology of gliomas in adults. // Neurosurg Focus. 2005 Nov; 19(5):E5.
281. Wrensch, M. R. Epidemiology: in «Neuro-Oncology The Essentials» Edited by Marc Bernstein&Mitchel S.Berger / M. R. Wrensch, Y. Minn, M. L Bondy.-Thieme Medical Publishers, inc. New York. 2000. P. 2 17.
282. Wright D.C., Delancy T.F., Bucker I.C. Treatment of metastatic cancer of the brain. // Cancer (Philad.), 1993, 65: 2170-2186.
283. Wu C., Keightley S.Y., Loung-Hagesteijn C. et al. Integrin-linked protein kinase regulates fibronectin matrix assembly, E-cadherin expression, and tu-morigenicity //J. Biol. Chem.— 1998,— 273.— P.528—36.
284. Yahanda A.M., Bruner J.M., Donehower L.A., Morrison R.S. Astrocytes derived from p53 deficient mice provide a multistep in vitro model for development of malignant gliomas //Mol. Cell. Biol.— 1995.— 15 — P.4249—59.
285. Yamamoto N., Ikeda K., Ohshima K. et al. Expression and cellular localization on low-density lipoprotein receptor-related protein\alpha 2-macroglobulin receptor in human glioblastoma in vivo. Brain Tumor Pathol. - 1998, vol. 15, p. 23-30.
286. Yousef G.M., Scorilas A., Diamandis E.P. Genomic organization, mapping tissue expression and hormonal regulation of trypsin-like serine protease141
287. TLSP PRSS20), a new member of the human kallikrein gene family \\ Gtnomics. -2000.-Vol. 63.-P. 88-96.
288. Yousel G.M., Diamandis E.P. The new human tissue kallikrein gene family: structure, function, and association to diseaseW Endocr. Rev. 2001. — Vol.22-P. 184-204 .
289. Zimmerman M., Seifert V. Endothelial and Subarachnoid Hemorrhage: An overview //Neurosurgery.— 1998.— 43.— P.863—76.