Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Модифицированная аутоликворохимиотерапия с иммуномодуляцией циклофероном в комплексном лечении первичных глиальных опухолей головного мозга

□ОЗОБО1оЬ

На правах рукописи

у/

Романовский Алексей Юрьевич

МОДИФИЦИРОВАННАЯ АУТОЛИКВОРОХИМИОТЕРАПИЯ С ИММУНОМОДУЛЯЦИЕЙ ЦИКЛОФЕРОНрМ

В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПЕРВИЧНЫХ ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 МАЙ 2007

Ростов-на-Дону 2007

003060166

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ (ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА - АКАДЕМИК РАН И РАМН, ПРОФЕССОР Ю С СИДОРЕНКО)

- кандидат медицинских наук C.B. Григоров

- доктор медицинских наук, Л.Ю. Владимирова

- кандидат медицинских наук, Л.Д. Сем

- Волгоградский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «3/» V 2007 г в/.5~~часов на заседании диссертационного совета Д 208 083 01 при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологии» (344037, г Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологии»

Автореферат разослан «2. Ь » ( V 2007 г

Ученый секретарь ^ /

диссертационного совета, /

доктор медицинских наук, профессор/ Г.А. Неродо

Научный руководитель

Официальные оппоненты

Ведущая организация:

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Во всем мире в последние годы отмечается значительный рост частоты первичных глиальных опухолей головного мозга, в особенности их злокачественных форм, среди которых доминируют злокачественные глиальные опухоли - мультиформные глиобластомы и анапла-стические астроцитомы (Кобяков Г JI, 2002, Сафонова И А и соавт , 2002, Кри-вошапкин А Л , 2003, Заридзе Д Г , 2005, Bartsch R et al, 2005)

Если за последнее десятилетие, благодаря развитию нейроанестезиологи-ческого пособия и совершенствованию микрохирургической техники, достигнуты большие успехи в хирургическом лечении внемозговых опухолей, то проблема лечения больных со злокачественными глиальными опухолями остается в значительной степени нерешенной, а результаты - малоутешительными (Ак-сикс И А и соавт , 2003, Birkholz D et al, 2005, Rutkauskiene G, Labanauskas L , 2005) К сожалению, при злокачественных глиальных опухолях достаточно редко удается стабилизировать опухолевый рост - средняя выживаемость не превышает 14 месяцев (Острейко О В , 2003, Kortmann R D , 2005)

Комплексный подход к лечению первичных глиальных опухолей головного мозга на современном этапе является общепризнанным и включает хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевое лечение и биотерапию (Баля-зин В А и соавт , 2002, ДеВита В Т и соавт , 2002, Levin VA et al, 2006) Ведущая роль в терапии больных с первичными глиальными опухолями головного мозга принадлежит хирургическому методу лечения, при котором медиана выживаемости составляет 20 недель (Константинова M M , 2002, Berger MS et al, 2005) Лучевая терапия первичных глиальных опухолей головного мозга применяется в плане комбинированного лечения, в самостоятельном режиме она рассматривается как паллиативная при противопоказаниях к оперативному вмешательству (Kubo О , 2005)

В последнее десятилетие адъювантная химиотерапия стала более широко применяться в лечении первичных глиальных опухолей головного мозга, однако, ее роль до сих пор четко не установлена, она чаще всего рассматривается как

резерв при лечении рецидивов (Кобяков Г Л , 2002) В химиотерапии первичных глиальных опухолей головного мозга большое значение имеют пути и методы введения препаратов, что определяется существованием гематоэнцефалическо-го барьера, нивелирующего терапевтические эффекты цитостатиков (Главац-кий А Я , 2002, Короткевич Е А , 2002) Попытки преодолеть гематоэнцефали-ческий барьер привели к развитию интратекальной химиотерапии первичных глиальных опухолей головного мозга, которая помимо существенных преимуществ, не лишена недостатков (Григоров С В , 2004, Сидоренко Ю С , 2004, Айрапетов К Г , 2006, М1гипо М , УовЫа 1, 2005)

Методы химиотерапии нередко способствуют нарушению естественных механизмов противоопухолевой защиты организма, что вызывает необходимость разработки и внедрения методов биотерапии в онкологии (Сидоренко Ю С , 2002-2005, Хансон К П и соавт , 2004) В связи с этим большие надежды в настоящее время возлагают на иммунотерапию, положительной чертой которой является способность компенсировать иммунодефицитные состояния и активировать неспецифическую противоопухолевую резистентность (Антимоник Н Ю и соавт , 2004, Владимирова Л Ю и соавт , 2004, Демидов Л В и соавт , 2004, ЗлатникЕЮ и соавт , 2004)

Оригинальные методы аутобиотерапии с использованием естественных сред организма, разрабатываемые в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте, являются, с одной стороны, эффективными и несут высокий биоадаптивный потенциал, с другой, низкотоксичными и простыми в исполнении, экономически приемлемыми (Григоров С В , 2004, Сидоренко Ю С , 2004, Айрапетов К Г , 2006)

Особый интерес в нейроонкологии представляет разработка методов локо-региональной аутобиотерапии, среди которых предложенная академиком РАН и РАМН Ю С Сидоренко аутоликворохимиотерапия (АЛХТ) (Сидоренко Ю С , 2004) Более углубленные исследования аутоликворохимиотерапии и разработка ее модификаций позволяют применять данный метод лечения опухолевой болезни с адресной патогенетической направленностью и эффективностью (Сидоренко Ю С , 2005, Айрапетов К Г , 2006)

Учитывая вышесказанное, мы сочли необходимым исследовать в клинике возможности нового метода лечения первичных глиальных опухолей головного мозга - аутоликворохимиоиммунотерапии (АЛХИТ), чьи достоинства и показания не изучены и нуждаются в углубленном исследовании

Цель исследования: улучшить результаты комплексного лечения больных с первичными глиальными опухолями головного мозга с помощью нового метода противоопухолевой терапии — аутоликворохимиоиммунотерапии с использованием индуктора интерферона - циклоферона

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1 Разработать новую методику комплексного лечения первичных глиальных опухолей головного мозга — аутоликворохимиоиммунотерапию - путем сочетания известного метода аутоликворохимиотерапии и применения индуктора эндогенного интерферона - циклоферона

2 Изучить непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения первичных глиальных опухолей головного мозга при аутоликворохимиоиммунотерапии по сравнению с аутоликворохимиотерапией

3 Оценить частоту и степень токсических проявлений при применении аутоликворохимиоиммунотерапии в сравнении с аутоликворохимиотерапией

4 Изучить иммунологические показатели у больных в исследуемых группах

5 Оценить биоадаптивные возможности нового метода лечения на основании исследования неспецифических адаптационных реакций и некоторых биохимических показателей в крови и ликворе больных

Научная новизна работы В диссертационной работе впервые

• Разработан новый метод лечения первичных глиальных опухолей головного мозга с применением индукторов эндогенного интерферона и аутосред организма в комплексе лечебных воздействий

• Показаны отсутствие иммуносупрессивного действия и индукция неспецифических адаптационных реакций типа «активации» и «тренировки»

Практическая значимость работы. Данная методика лечения технически проста и легко воспроизводима в специализированных отделениях, при которой уменьшается выраженность общемозгового синдрома и очаговой неврологической симптоматики, она ускоряет социальную реабилитацию (обслуживание себя и работа по дому) и улучшает качество жизни Данная методика является экономически малозатратной

Внедрение результатов исследовании в практику. Метод аутоликворо-химиоиммунотерапии первичных глиальных опухолей головного мозга внедрен и применяется в отделении нейрохирургии Ростовского научно-исследовательского онкологического института

На рабочем месте обучено пять нейрохирургов

Основные положения, выносимые на защиту

Применение индукторов эндогенного интерферона в сочетании с адью-вантной эндолюмбальной аутоликворохимиотерапией в комплексном лечении первичных глиальных опухолей головного мозга способствует уменьшению проявлений нейротоксичности цитостатиков Аутоликворохимиоиммунотерапия улучшает ближайшие результаты лечения

Апробация диссертации состоялась 5 апреля 2007 г на заседании ученого совета при «Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте Росздрава»

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 6-ти научных работах

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 174 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов лечения и исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций Указателя литературы, включающего 123 отечественных и 54 зарубежных литературных источников Работа иллюстрирована 22 таблицами и 20 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клинический материал, методы лечения и исследования

В работе проанализированы результаты лечения и обследования 64 больных с первичными глиальными супратенториальными конвекситальными опухолями головного мозга, находившихся в отделении нейрохирургии Ростовского научно-исследовательского онкологического института за период с 2004 по 2005 гг, которым первом этапом лечения произведено тотальное удаление опухоли с последующим курсом дистанционной гамма-терапии

Согласно приведенным критериям эти больные были распределены в 2 исследуемые группы Основную составили 34 пациента, которым проводили адъювантную аутоликворохимиотерапию в сочетании с иммуномодуляцией -аутоликворохимиоиммунотерапия (АЛХИТ) Группу сравнения (контроль) составили 30 больных, которым проводилась только адъювантная интратекаль-ная химиотерапия на аутологичном ликворе - аутоликворохимиотерапия (АЛХТ) Объем обследования больных включал неврологический осмотр, КТ и/или МРТ головного мозга с контрастным усилением, общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, ЭКГ, исследование функции внешнего дыхания Исследовали исходный уровень качества жизни больных по шкале Карновского и общесоматического статуса по EC0G-B03 Морфологический диагноз устанавливался на основании светооптического и в ряде случаев гистохимического исследования препаратов, полученных после хирургического удаления опухоли

После всестороннего обследования и определения фоновых клинико-им-мунологических показателей пациенты подвергались 3-курсовому лечению способом аутоликворохимиотерапии (Сидоренко Ю С , 2004, Григоров С В , 2004) Эти курсы проводили с интервалом в 4 недели Больным основной группы проводили иммунотерапию с применением циклоферона

Первое введение химиопрепарата выполняли через 4 недели после завершения курса адъювантной дистанционной гамма-терапии, которому предшествовала операция К этому времени наступало заживление раны и восста-

новление уровня субпопуляций лимфоцитов, так как введение в более ранние сроки чревато угнетением в ней репаративных процессов

Методика аутоликворохимиотерапии (АЛХТ) включала проведение люм-бальной пункции на уровне L3-L4 позвонков с забором ликвора (10 мл), который соединялся с цисплатином в дозе 0,2 мг Эта смесь в флаконе помещалась в термостат при температуре 37°С и инкубировалась с экспозицией 30 мин, затем медленно эндолюмбально вводили обратно в субарахноидальное пространство Всего в рамках одного курса лечения производили две процедуры аутоликворохимиотерапии с интервалом в 5 дней Суммарно проводили 3 курса эндоликвор-ной химиотерапии на аутологичной среде (ликвор)

С целью сохранения защитно-регуляторных и иммунологических компонентов противоопухолевой резистентности, повышения эффективности противоопухолевой терапии в основной группе больных за 48 часов до проведения эндолюмбальной терапии начинали курс системной иммунотерапии с индуктором эндогенного интерферона циклофероном Циклоферон применяли внутривенно 2 мл один раз в сутки по базовой схеме, на 1, 2, 4, 6, 8, 10-е сутки курса

Распределение больных по полу показало превалирование в обеих группах доли мужчин (67,2%) против женщин (32,8%), возраст варьировал от 18 до 68 лет (средний - 46 лет) В группе контроля распределение больных по полу было следующее мужчин было 20 (66,7%), женщин - 10 (33,3%) В основной группе мужчин было 23 (67,6%), женщин - 11 (32,4%) Распределение по возрасту выявило преобладание больных в интервалах 40-49 (43,8%) лет, а также 30-39 (25,0%) и 50-59 (15,6%) лет

Распределение по гистологическим типам опухолей в изучаемых группах было следующим большинство больных было с глиомами I—II степени злокачественности (НСЗ) - 61,8% в основной группе и 66,7% - в группе контроля, III—IV степени (ВСЗ) — 38,2 и 33,3% соответственно Во всех случаях диагноз верифицирован морфологически По размерам первичного очага опухоли с учетом данных КТ и МРТ большинство больных (62,5%) имело новообразования, располагавшиеся интрацеребрально в пределах одной гемисферы и диаметром меньше 5 см (55,9% - в основной группе и 70,0% - в группе контроля) На основании ха-

рактеристики больных по возрасту, полу, гистоструктуре, размеру опухоли обе группы были идентичными В оценке неврологического статуса учитывали следующие симптомы цефалгия, судороги, гемипарез, гемигипестезия, нарушения полей зрения, психические нарушения и др Несмотря на то, что все больные поступали с отсутствием опухоли в зоне операции, в клинике имели место некоторые патологические симптомы, обусловленные, как правило, послеоперационным неврологическим дефицитом и/или последствиями лучевой терапии Динамику общего состояния и уровня качества жизни больных на этапах специального лечения в исследуемых группах оценивали по изменению общесоматического статуса (ЕСОО-\УНО) в баллах и показателя Карновского по соответствующей шкале в процентах (Переводчикова Н И, 2005)

Анализ ближайших результатов лечения у больных в исследуемых группах проведен на основании исследования скорректированной 2-летней безрецидивной и общей выживаемости, вычисленной с помощью актуариального метода (Иванов О А и соавт , 1997)

Изучение токсичности исследуемых вариантов лекарственной терапии проводилось согласно рекомендациям ВОЗ по критериям СТС-ЫОС и количеству проведенных курсов химиотерапии (Переводчикова Н И , 2005)

Как известно, определенные типы общих неспецифических адаптационных реащий (НАР) организма находят свое отражение в морфологическом составе крови (Гаркави ЛХ и соавт, 1990, 1998, 2003) В связи с этим, сложные по своей организации адаптационные реакции у нейроонкологических больных оценивали по достаточно простому интегральному показателю - процентному содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной формуле (Гаркави Л X и соавт, 2003)

Для биохимического анализа образцы спинномозговой жидкости больных получали путем ее забора с помощью классической люмбалыюй пункции на уровне ЬЗ-Ь4-межпозвонкового промежутка На этапах лечения в образцах лик-вора нейроонкологических больных с помощью биохимического метода с использованием реагентов фирмы «Ольвекс Диагностикум» исследовали содержание количества общего белка при окраске с бромфеноловым синим и кальция

(Са2+) - колориметрическим методом на основе образования окрашенного комплекса с окрезолфталеин комплексоном

Иммунный статус больных на этапах лечения, а также иммунологическую характеристику ликвора оценивали следующими методами лимфоциты крови выделяли на градиенте фиккол верографина с последующим отмыванием средой 199 Лимфоциты ликвора выделяли центрифугированием при 1000 g в течение 10 мин

Количественное содержание Т- и В-лимфоцитов определяли в реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана и мыши (РСРО) с отдельным подсчетом активных (многорецепторных) розеток (Петров Р В и со-авт, 1992), функциональную активность оценивали в реакции властной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) после 48-72-часового культивирования при 37°С в присутствии 5% С02 в полной культуральной среде, содержащей среду RPMI-1640 с 10% инактивированной эмбриональной телячьей сывороткой («Flow Lab»), 5«10"5М 2-меркаптоэтанола («Serva»), 2 мМ L-глютамина, 10 мМ буфера HEPES («Flow Lab»), 50 мкг/мл гентамицина (Гольдберг Е Д и соавт, 1992), с добавлением Т-митогенов (ФГА в дозе 5 мкг/мл и КонА - 10 мкг/мл) (Новиков ДК, Новикова В И, 1979) Функциональную активность В-клеток изучали в РБТЛ и ЛПС, аналогом которого является пирогенал в дозе 50 Ед/мл при тех же условиях, что и с РБТЛ с Т-клеточными митогенами При постановке спонтанной РБТЛ вместо митогена добавляли такой же объем культуральной среды (ФримельХ, 1987)

Субпопуляционный состав лимфоцитов изучали в непрямом иммуно-флюоресцентном тесте с помощью панели моноклональных антител (CD4+, CD8+, CD 16+) (Фримель X, 1987, Хаитов РМ и соавт, 1995) Фагоцитарную активность нейрофилов определяли по проценту клеток, фагоцитирующих частицы латекса (Фримель X , 1987) Интенсивность кислородозависимых реакций нейтрофилов оценивали с помощью спонтанного и стимулированного латексом теста восстановления нитросинего тетразолия до диформазана (НСТ-теста), с вычислением коэффициента НСТстим /НСТспонт (ИА)

Количество сывороточных иммуноглобулинов классов й, А, М, в крови и в ликворе изучали методом радиальной иммунодиффузии в агаре с помощью моноспецифических сывороток по Манчини Уровень циркулирующих иммунных комп-лексов в сыворотке и ликворе определяли путем осаждения их полиэтиленгликолем (с молекулярной массой 6000) Количество ЫК-клеток (БГЛ) подсчитывали в мазках крови, окрашенных по Паппенгейму (Киндзель-ский Л П , Бутенко А К , 1983)

Статистическая обработка материала проводилась с использование компьютерной программы (^аШйса-б» Достоверность различий между выборками, имеющими нормальное распределение значений, проводилось с использованием I критерия Стьюдента Сравнение выборочных долей вариант (процентов), не имеющих нормальное распределение, проводили с использованием ср-преобразования Фишера (Сергиенко В И и соавт, 2006) Различие считалось статистически достоверным при вероятности безошибочного прогноза (р<0,05)

Результаты исследования

Сравнительный анализ эффективности интратекальной терапии у больных первичными глиальными опухолями головного мозга в основной группе и группе контроля после первого курса лечения показал, что в основной группе больных ремиссия наблюдалась у 100% пациентов Прогрессирование опухолевого процесса у больных основной группы отсутствовало, а в группе сравнения обнаружился продолженный рост в одном наблюдении (3,3%)

Непосредственные результаты интратекальной терапии в изучаемых группах больных после 3-х курсов химиотерапии показывают, что наибольший процент ремиссии регистрируется у больных, которым проводилась модифицированная АЛХТ с циклофероном - 32 человека (94,1±4,1%), что чаще, чем в группе больных, получавших АЛХТ (25 человек - 83,3±5,2%) (р=0,05) (рис 1)

Прогрессирование заболевания в основной группе наблюдалось лишь у одного больного (2,9%), тогда как в группе пациентов, получавших АЛХТ, - в 4-х случаях (13,3±6,1%) (р<0,05) (рис 1) В сравниваемых группах умерло по одному больному до завершения 3-х курсов лекарственной терапии

Неложипи П р огре с сиро ван иа Ремиссия

■ Основная группа (АЛХИТ) КЗ Группа сравнения (АЛХТ)

Рис. 1. Сравнительная эффективность различны* методов интратекальной терапии у больных ПГОМ изучаемых групп после 3-х курсов лечения. * - статистически достоверные различий между АЛХИТ и АЛХТ (но критерию Фишера) (р<0,05).

У больных первичными глиальными опухолями головного мозга (ПГОМ) низкой степени злокачественности наилучшего результата лечения после 3-х курсов удалось достичь в основной группе. Сохранение ремиссии отмечено у псех 2) пациентов (100%), тогда как в группе сравнения подобный результат зарегистрирован у 18 из 20 (90%) больных (отличия между исследуемыми группами статистически достоверны - р=0,03) (рис. 2).

100 90

во

70 60

в% м 40 30 20 10 0

■ Основная группа (АЛХИТ) ПГруппа сравнения (АЛХТ)

Рис. 2. Сравнительная эффективность различных методов интратекальной терапии у больных первичными глиальными опухолями головного мозга н подгруппах с низкой и высокой степенью злокачественности после 3-х курсов лечении * —статистически достоверные различия между АЛХИТ и АЛХТ (по критерию Фишера) (р<0,05).

04.1*

84,6

80,0

60.0

Й 1

Г 1

Ремиссия и пил) рунпс на Ремиссия к подгруппе ВО

При первичных глиальных опухолях головного мозга высокой степени злокачественности по доле ремиссий отмечается тенденция к улучшению эффекта в группе АЛХИТ — процент сохранения ремиссий Й4,6 против 60,0% в группе сравнения (р=0,09).

На основании непосредственных результатов изучаемых методов лекарственной терапии можно сделать вывод, что применение модифицированной АЛХИТ способствует достижению более благоприятных результатов лечения больных, с оперированными первичными глиальными опухолями головного мозга.

Проведенный анализ показал, что общая двухлетняя выживаемость у больных первичными глиальными опухолями головного мозга в основной группе составила 93,7±4,1%, что в 1,4 раза больше, чем в группе сравнения (68,1±8,2%) (рис. 3). По данному показателю выживаемости получены статистически достоверные различия между основной группой и группой сравнения (Р=0,01).

Безрецидинная 2-летняя пижиЕзлемосл, Общая 2-летняя выживаемость

Ц Группа сравнения (АЛХТ] □Основная группа (АЛХИТ)

Рис. 3. Общая и безреиндивная 2-летняи выживаемость у больных ГН ОМ изучаемых групп. * - статистически достоверные отличия между основной группой и контролем (р=0,006).

Исследование 2-летней безрецидивной выживаемости в общей группе больных первичными глиальными опухолями головного мозга в зависимости от метода лекарственной терапии показало, что в основной группе данный показатель составил 84,2±6,2%, в группе контроля - 57,1 ±8,6%. При этом были получены статистически достоверные различия между группами АЛХИТ и АЛХТ (р=0,02) (рис. 3).

Таким образом, анализ ближайших результатов лечения больных первичными глиальными опухолями головного мозга выявил их зависимость от схемы Проводимой адъювантной терапии. Полученные результаты подтверждают эффективность предложенного метода аутоликворохимиоиммуйотерапии, применение которого при первичных глнальных опухолях головного мозга позволяет достоверно повысить показатели безрецидивной и общей выживаемости больных.

Изучение ареала и степени нейротоксических реакций (рис. 4) в процессе проведения различных методов адьюванткой интрагекальной химиотерапии у онкологических больных с ПГОМ показывает, что нейротоксические проявления при проведении адьювантноЙ ауто л и кворохим и отерапии у больных обеих групп были незначительными.

Гол он пая боль

м

к!

-

АЛ ХИТ

АЛ XT

И степень 2 степень «3+4 степень

Головокружение Н4

АЛХИТ АЛXT

1л .1 .степень .. 2 степень _3±4 степень!

Бессонница

Настроение

15,6

20 15 % 10

5

АПХИТ

АЛХТ

11 степень 2 степень 3+4 степень |

АЛХИТ АЛХТ

11 степень 2 степень ■ 3+4 степень]

Рис. 4. Ri,¡ражимносгь основных проявления неврологической токсичности химиотерапии у больных ПГОМ. * - статистически достоверные отличия между АЛХИТ и АЛХТ (р=0,01).

Отмечались токсические осложнения I и II степени выраженности. Следует отметить более низкие уровни признаков центральной нейротоксичносгя (головокружение, головная боль, бессонница, настроение) у больных основной группы, в связи с опосредованным противовоспалительным и ноотропным эффектом никло фероп а через систему цитокннов. Интересным также является факт, что у по-

давляющего большинства больных после АЛХИТ наблюдалась высокая субъективная оценка своего состояния и настроения, что указывает на наличие центральных опосредованных (энкефалино- и эндорфиноподобных) адаптогенных эффектов действия индукторов эндогенного интерферона

Таким образом, метод иммунобиологически модифицированной аутолик-ворохимиотерапии — АЛХИТ, в сравнении с АЛХТ, обладает менее выраженными нейротоксическими проявлениями, улучшает качество жизни больных первичными глиальными опухолями головного мозга на фоне проведения лечения вследствие хорошей переносимости

На различных этапах проведения интратекальной химиотерапии в обеих группах отмечалось незначительное возрастание концентрации общего белка в ликворе (в среднем в 1,1 раза) Полученные факты, с нашей точки зрения, указывают, что в условиях максимальной хирургической циторедукции опухоли головного мозга цитолитическое действие интратекальной химиотерапии на неизмененные клетки головного мозга минимально, на что указывает стабильный уровень белка в ликворе в процессе адъювантного лечения цитостатиками

Анализ динамики изменения уровня кальция в ликворе показывает, что у больных группы контроля он изменялся от 1,17±0,09 до 0,92±0,11 ммоль/л, а в основной группе от 1,2±0,06 до 1,19±0,08 ммоль/л (рис 5) 1,25 1.2 1,15

1 1,1

с

1 1,05 1

0,95 0,9

Рнс 5 Динамика изменения уровня кальция ликвора в процессе адъювантной интратекальной химиотерапии * - статистически достоверные изменения между группами (р<0,05)

1,2+0,06 1,2±0,08 1,19+0,08

1,17±0,09'ч^>^

0,92+0,11

До начала 1-го курса химиотерапии Перед 2-м курсом ХТ После 3-го курса ХТ

■^""Основная группа (АЛХИТ) ■ Группа контроля (АЛХТ)

Это связано со стабилизирующим воздействием индукторов эндогенного интерферона на гематоэнцефалический барьер Таким образом, минимальное снижение содержания кальция при АЛХИТ (на 0,6%), несущественно в отличие от контроля (снижение на 22,6%, р<0,05), что свидетельствует о малом раздражающем действии интратекальной химиотерапии с применением иммуномоду-ляции циклофероном

Полученные результаты подтверждают факт щадящего антистрессорного воздействия локорегиональной интратекальной аутобиотерапии на ЦНС Учитывая важную патогенетическую роль гематоэнцефалического барьера в развитии «болезни поврежденного мозга» при его опухолевом поражении, можно предположить, что минимальное снижение концентрации кальция в ликворе в процессе проведения нового функционально-щадящего метода интратекальной лекарственной терапии обусловлено феноменом стабилизации гематоэнцефалического барьера

Сравнительная динамика неспецифических адаптационных реакций (НАР) организма в зависимости от метода адъювантной интратекальной химиотерапии у больных сравниваемых групп проведена по ведущему интегральному показателю, отражающего тип реакции - уровню лимфоцитов крови (Гаркави Л X 2003)

Исходно у больных обеих групп преобладала «реакция тренировки» (уровень лимфоцитов 20-27%) Последующая динамика НАР на этапе 3-х курсов адъювантной аутоликворохимиотерапии была достаточно благоприятной у больных обеих групп - развитие реакции стресса выявлено не было Но, важно отметить, что в основной группе (АЛХИТ) динамика развития НАР выглядела лучше, чем в контроле Перед началом 3-го курса аутоликворохимиотерапии интегральный показатель был 29,9±1,34 против 25,2±1,65% (р<0,05) и сохранялся в течении 6 месяцев - 27,7±1,27 против 24,3±1,16% (р<0,05) (рис 6)

Таким образом, полученные результаты исследования динамики НАР в процессе проведения различных вариантов адъювантной аутоликворохимиотерапии свидетельствуют, что методы лечения, основанные на введении лекарственных препаратов на аутологичных жидких средах организма являются не только функционально-щадящими, но и несут существенный биоадаптивный потенциал

Рис 6 Динамика неспецифических адаптационных реакций организма в процессе двух вариантов адьювантной интратекальной химиотерапии * — достоверные отличия между

группами сравнения

Подключение иммунотерапии в схему адъювантного лечения (аутоликво-рохимиотерапии), основанной на применении циклоферона, способствует увеличению адаптивного потенциала адъювантной аутобиотерапии

Было установлено, что исходные иммунологические показатели периферической крови обеих групп больных с первичными глиальными опухолями головного мозга статистически достоверно были ниже по сравнению с таковыми у здоровых людей, в частности уровни Т-хелперов (С04+), натуральных киллеров (СО 16+), БГЛ, угнетена функциональная активность Т- и В-лимфоцитов В сыворотке крови был также ниже уровень ^О, ^А и по сравнению со здоровыми людьми Налицо выраженное угнетение клеточного и гуморального звеньев иммунитета, причем между собой исследуемые группы больных с ПГОМ различий по изучаемым критериям не имели

Уже после 1-го курса АЛХИТ (основная группа) снизился уровень С04+ клеток на 19% и БГЛ - на 36%, в сыворотке крови достоверно упал уровень ^М После 3-го курса АЛХИТ в периферической крови увеличилось количество В-клеток на 12%, СБ16+ лимфоцитов - на 31% и БГЛ на 39% (отличия статистически достоверны, р<0,05) (табл 1)

Динамика изменения иммунологических показателей в периферической крови у больных с ПГОМ низкой степени злокачественности в процессе проведения различных вариантов интратекалыюй химиотерапии,%

Группа сравнения Основная группа

Иммунологический АЛХТ АЛХТ АЛХИТ АЛХИТ

показатель 1 курс 3 курс 1 курс 3 курс

НСЗ, п=41 НСЗ, п=41 НСЗ, п=41 НСЗ, п=41

Т-лимфоциты СР2+ 61,2±1,7 60,0±3,0 52,7±4,3 58,2±5,4

СИ4+ 28,3±2,3 32,5±4,9 23,0±1,0* 31,0±3,3

СБ8+ 30,2±1,7 23,3±3,3 28,5±4,1 32,2±3,3

СШ6+ 16,7±1,1 12,5±0,7 16,3±0,8** 18,2±2,9**

В-лимфоциты 17,7±0,6 16,8±0,7 16,8±0,3 19,2±0,7**

Спонтанная 15,2±1,1 17,6±0,9 15,3±0,7 17,0±2,1

РБТЛ ФГА 33,8±0,8 34,1±2,2 30,0±2,4 29,3±1,2

Кон А 26,5±0,5 26,0±0,5 22,5±2,5 28,0±4,7

ЛПС 30,4±1,5 32,5±2,6 28,5±4,5 33,3±2,0

ЦИК крови 20,1±5,4 38,8±5,1 28,3±3,5 30,2±4,9

9,6±0,6 9,1±0,7 7,9±0,9 9,0±0,8

1,6±0,2 1,5±0,3 1,2±0,3 1,0±0,2

1,2±0,1 1,0±0,1 1,0±0,1 0,9±0,1*

БГЛ 3,1±0,2 2,2±0,5 2,0±0,4* 3,6±0,3**

Примечание * - статистически достоверные отличия от 1-го курса группы сравнения (р<0,05), ** - статистически достоверные отличия от 3-го курса группы сравнения (р<0,05)

Выявленные изменения в иммунологических показателях периферической крови больных с первичными глиальными опухолями головного мозга низкой степени злокачественности после адъювантной химиоиммунотерапии связаны с опосредованным действием циклоферона, который способствует стимуляции лейкоцитов и фибробластов к продукции ИНФ-а и ИНФ-Р, их накоплению, а так же длительному поддержанию их уровня в крови и активации МС-клеток к осуществлению цитолиза клеток-мишеней

У больных с первичными глиальными опухолями головного мозга высокой степени злокачественности после 3-х курсов в основной группе против контроля увеличилось содержание С1Э4+ клеток на 26%, БГЛ - на 29% и усилилась функциональная активность Т-лимфоцитов в ответ на ФГА на 29% (р<0,05) (табл 2)

Динамика изменения иммунологических показателей в периферической крови у больных с ПГОМ высокой степени злокачественности в процессе проведения различных вариантов интратекалыюй химиотерапии, %

Иммунологический показатель Группа сравнения Основная группа

АЛХТ 1 курс АЛХТ 3 курс АЛХИТ 1 курс АЛХИТ 3 курс

вез п=23 вез п=23 вез п=23 вез и=23

Т-лимфоциты С02+ 56,4±1,7 58,5±5,8 54,6±3,4 63,0±3,8

СБ 4+ 25,4±1,9 29,0±5,4 27,0±3,3 34,2±3,6*

СБ8+ 2б,1±2,0 29,8±5,1 25,1±1,8 33,2±3,7

СО 16+ 15,2±1,5 19,5±1,3 13,6±5,7 18,6±1,5

В-лимфоциты 16,7±1,4 17,0±2,0 16,2±0,8 17,4±1,5

РБТЛ Спонтанная 15,9±0,8 17,3±1,6 16,8±1,1 17,8±1,4

ФГА 26,6±3,6 34,0±2,3 32,0±2,2 37,3±2,3*

Кон А 22,3±3,0 23,0±2,9 23,1±3,0 22,4±0,5

ЛИС 32,3±2,4 35,5±2,4 31,7±2,5 35,8±2,7

ЦИК крови 31,3±2,9 Зб,2±2,8 30,9±3,0 31,5±3,5

ДО 8,9±0,5 10,8±0,5 8,7±0,6 9,8±0,9

1,3±0,2 1,4±0,3 1,6±0,2 1,4±0,3

1§М 1,1±0,1 1,0±0,2 1,3±0,1 1,1±0,4

БГЛ 2,4±0,2 3,3±0,3 2,4±0,4 3,4±0,3*

Примечание * - статистически достоверные отличия от 1-го курса группы сравнения (р<0,05)

Таким образом, отчетливо выражена положительная динамика иммунного статуса больных с первичными глиальными опухолями головного мозга высокой степени злокачественности после адъювантной химиоиммунотерапии Эти изменения свидетельствуют об опосредованной стимуляции циклофероном как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета, а именно после 3-го курса химиоиммунотерапии Следовательно, включение внутривенного введения цик-лоферона в курс интратекальной аутоликворохимиотерапии приводит к позитивным изменениям иммунного статуса больных, причем у больных с ПГОМ низкой степени злокачественности преимущественно была обнаружена стимуляция В-лимфоцитов и ИК-клеток, а у больных с ПГОМ высокой степени злокачественности - Т-лимфоцитов и ЫК-клеток

Нами проведено изучение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и иммуноглобулинов в ликворе у больных с ПГОМ в исследуемых группах (табл 3)

Характеристика иммунологических показателей в ликворе у больных группы сравнения с ПГОМ в процессе проведении АЛХТ

Иммунологический показатель Фоновый показатель НСЗ ВСЗ

АЛХТ 3 курс АЛХИТ 3 курс АЛХТ 3 курс АЛХИТ 3 курс

НСЗ п=41 ВСЗ п=23 п=41 п=41 п=23 п=23

ЦИК, Ед 4,0±1,4 4,8±1,4 5,3±2,4 14,6±4,7* 1,8±0,6* 1,0±0,5*

ДО, г/л 2,7±0,5 2,2±0,7 1,4±0,3* не обн не обн 1,8±0,4

^А, г/л 1,2±0,1 0,7±0,5 не обн не обн не обн 0,3±0,1

1§М, г/л не обн не обн не обн не обн не обн не обн

Примечание НСЗ - глиомы низкой степени злокачественности, ВСЗ - глиомы высокой степени злокачественности, * - статистически достоверные отличия от фоновых показателей

(р<0,05)

Исходно в ликворе больных с первичными глиальными опухолями головного мозга независимо от степени злокачественности было одинаково незначительное содержание циркулирующих иммунных комплексов В группе контроля у больных с первичными глиальными опухолями головного мозга высокой степени злокачественности после лечения цисплатином уровень ЦИК статистически достоверно снизился на 63% (р<0,05), а после АЛХИТ стал ниже на 79% по сравнению с исходным фоном

Однако, у больных с ПГОМ низкой степени злокачественности в ликворе уровень ЦИК возрастает после введения цисплатина, а после курса химиоимму-нотерапии повышается (на 73%) (р<0,05) по сравнению с фоновыми показателями (см табл 3) Такие изменения связаны с эффектом аутоликворохимиоиммуно-терапии непосредственно на очаг поражения у больных с ПГОМ низкой степени злокачественности, в связи с этим в ликворе обнаруживаются молекулы сходной молекулярной массой, за счет чего образуются иммунные комплексы и увеличивается их уровень в ликворе

В группе контроля больных с ПГОМ низкой степени злокачественности уровень в ликворе статистически достоверно (р<0,05) снизился на 50% по сравнению с исходным фоном, тогда как в основной группе он не обнаружен (табл 3) Уровень ^А в обеих группах не определялся

У больных с первичными глиальными опухолями головного мозга высокой степени злокачественности содержание и ^А в контроле не было обнаружено В основной группе выявлено незначительное количество как ТцО, так и ^А по сравнению с исходным фоном и группой сравнения Возможно, такие изменения свидетельствуют о положительном воздействии аутоликворохимиоим-мунотерапии у больных с первичными глиальными опухолями головного мозга высокой степени злокачественности, что способствует интратекальному синтезу иммуноглобулинов

Таким образом, проведенная аутоликворохимиоиммунотерапия больным с первичными глиальными опухолями головного мозга позитивно повлияла на иммунологические показатели периферической крови данных больных Особенно значительный эффект оказало проведение всех 3-х курсов сочетанной химио-иммунотерапии цисплатином с циклофероном у больных с первичными глиальными опухолями головного мозга независимо от степени злокачественности, в результате чего значительно повысился уровень естественных киллеров, ответственных за процессы регуляции и эффекторные функции

ВЫВОДЫ

1 Разработанная новая методика многокурсовой адыовантной аутолик-ворохимиоиммунотерапии уменьшает количество больных с прогрессированием заболевания с 13,3 до 2,9% (р<0,05), соответственно увеличивает долю ремиссии по сравнению с аутоликворохимиотерапией с 83,3 до 94,1% (р=0,05)

2 Применение аутоликворохимиоиммунотерапии в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга позволяет повысить показатель 2-летней общей выживаемости по сравнению с контролем (93,7 против 68,1%, р=0,01), увеличить 2-летнюю безрецидивную выживаемость в 1,5 раза (с 84,2 до 57,1% соответственно, р=0,02)

3 Применение аутоликворохимиоиммунотерапии уменьшает симптомы неврологической токсичности по сравнению с контролем (головокружение - на 8,8%, головные боли - на 7,4%, ухудшение настроения на - 11,7%, бессонница -на 9,5%) (р<0,05) в ближайшие сроки наблюдения (через 6 месяцев), способствует

благоприятной динамике общесоматического статуса (10,7 против 2,1% соответственно) и показателя Карновского (6,0 прошв 1,8% соответственно) (р<0,05)

4 Модификация метода аутоликворохимиотерапии с применением цик-лоферона способствует увеличению биоадаптивного потенциала адъювантной интратекальной аутобиотерапии (быстрому развитию и закреплению реакции «спокойной активации»), несущественному снижению содержания кальция в ликворе (маркера раздражения ЦНС) по сравнению с только аутоликворохимио-терапией (0,6 против 22,6% в контроле, р<0,05), что свидетельствует о меньшем раздражающем действии новой методики на ткань головного мозга

5 Метод аутоликворохимиоиммунотерапии обладает иммуномодулирую-щим действием по сравнению с аутоликворохимиотерапией, способствует выраженной нормализации показателей NK-звена клеточного иммунитета (CD16+, БГЛ) (р<0,05)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Предложенный метод аутоликворохимиоиммунотерапии улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения и качество жизни больных первичными глиальными опухолями головного мозга после циторедуктивной операции, обладает иммуномодулирующим действием, нормализует состояние процессов биологической адаптации, что позволяет рекомендовать использовать этот метод в адъювантном лечении

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Новый способ эндлюмбальной аутоликворохимиотерапии цисплати-ном в комплексном лечении опухолей головного мозга // Вопросы онкологии 2006 Т 52 №1 С 32-33 (соавт 10 С Сидоренко, С В Григоров)

2 Состояние иммунного статуса у нейроонкологических больных при различных видах эндолюмбальной химиотерапии // Известия ВУЗов СевероКавказский регион Естественные науки Ростов н/Д, 2007 №4 С 114—115 (соавт Е Ю Златник, С В Григоров, К Г Айрапетов, Е А Никипелова)

3 Новый способ интратекалыюй аутоликворохимиотерапии в комплексном лечении опухолей головного мозга // Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии М, 2006 С 158-160 (соавт С В Григоров)

4 Альтернативные подходы иммунокоррекции у больных с первичными опухолями головного мозга // Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии М, 2006 С 217-219 (соавт ЕЮ Златник, С В Григоров)

5 Интратекальная аутоликворохимиотерапия в лечении нейроонкологи-ческих больных // IV Съезд онкологов и радиологов СНГ Материалы съезда Баку, 2006 стр 306 (соавт 10 С Сидоренко, С В Григоров)

6 Опыг применения циклоферона в комплексном лечении первичных опухолей головного мозга // IV Съезд онкологов и радиологов СНГ Материалы съезда Баку, 2006 стр 306 (соавт Ю С Сидоренко, Е Ю Златник, С В Григоров)

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ N0 129 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Несмотря на совершенствование микрохирургической техники и широкий арсенал методов комбинированного лечения больных с гли альными опухолями головного мозга, результаты его остаются неудовлетворительными, а проблема поиска новых способов терапии при этой патологии по-прежнему актуальной. Статистический анализ показывает, что заболеваемость злокачественными глиомами составляет 5-8 случаев на 100 ООО населения. Несмотря на улучшение диагностики, летальность больных интракраниальными опухолями остается высокой, а результаты лечения малоудовлетворительными (Scheffer D, 2001).

До настоящего времени ведущая роль в терапии больных с глиальными опухолями принадлежит хирургическому методу, лечения. Медиана выживаемости после хирургического лечения составляет 5-6 месяцев. Однако радикальное хирургическое лечение возможно лишь у незначительной части больных, как правило, молодого возраста, с удовлетворительным общим состоянием и наличием одного-двух, доступных для хирургического удаления опухолевых очагов.

В многочисленных исследованиях отечественных и зарубежных авторов подчеркивается важность комплексного подхода к проблеме лечения больных с глиальными опухолями головного мозга и необходимость включения в комбинированную терапию этих пациентов хирургического метода, лучевой, химиотерапии и иммунотерапии (Голанов A.B., 1999; Олюшин В.Е., Тигли-ев ГС, 2001; Острейко О.В., 2001). Полагают, что проведение в послеоперационном периоде лучевой терапии увеличивает медиану выживаемости до 36 недель и улучшает качество жизни больных. В опубликованных исследованиях лишь в немногих случаях приводятся данные о результатах выживаемости, особенно отдаленной.

Роль адъювантной химиотерапии до настоящего времени окончательно . 5 не определена, а результаты исследований противоречивы, однако возможность увеличения медианы выживаемости с 40 до 50 недель у некоторых больных, получавших адъювантную химиотерапию, показана (Chang SM, Knch JG, Robins Ш. et al., 2001). Ситуация кардинально изменяется при развитии рецидива опухоли. Возможности хирургического лечения, в том числе циторедуктивных операций, лазерной деструкции, криодеструкции опухоли и лучевой терапии, в этих клинических обстоятельствах еще более ограничены. Поэтому надежды врачей на увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных прежде всего связаны с возможностями лекарственной терапии. Современная лекарственная терапия предусматривает использование регионарной и системной химиотерапии, биотерапии (интер-фероны, интерлейкины, вакцины), гормонотерапии и нового направления лекарственных воздействий - молекулярно-нацеленой и генной терапии.

Все составляющие современного комплексного лечения онкологических заболеваний оказываются факторами, индуцирующими иммуносу-прессию по клеточному типу, что является опасным, так как опухоль, в свою очередь, также использует механизмы супрессии для уменьшения ответной реакции организма на ее наличие. В этих условиях резко возрастает риск развития вторичных инфекций, реактивации существующих очагов воспаления. Для вторичного иммунодефицита, возникающего при злокачественных глиомах, характерно, главным образом, снижение количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета, затрагивающих Т-лимфоциты, NK-клетки, моноциты/макрофаги, LAK-клетки, а также другие клетки, значимые для обеспечения эффективной противоопухолевой защиты (Старченко А.А. 2001; Свадовский А.И. и соавт., 1996, 1999; Козлов В.К. и соавт., 2002).

Большие надежды в решении проблемы увеличения продолжительности жизни больных ОГМ в настоящее время возлагаются на иммунотерапевти-ческие методы. Положительной чертой иммунотерапевтических подходов является сочетание их с другими традиционными методиками и, более того, способность компенсировать иммунодефнцнтные состояния, вызываемые последними (Малашхия Ю.А., Геладзе М.Г, 1988; Поляк А.И., Зинкевич И.В., 1990; Балязин В.А. и соавт;, 1997; Хаитов P.M. и соавт., 1999). Преимуществом иммунотерапии является физиологичность ее воздействия, так как по теории «иммунологического контроля» атипичные клетки образуются в норме и закономерно уничтожаются при нормальном функционировании иммунной системы (Петров Р.В. с соавт., 1982, Пол У., 1989; Ройт А., 1991). Иммунная система, тесно связанная с нервной и эндокринной системами, представляет собой естественный барьер на пути возникновения новообразований, тогда как активация специфического и неспецифического иммунного ответа является потенциально эффективным способом противоопухолевой защиты (Мартиросян В.В., 1969; Лисяный Н.И., 1986; Тиглиев ГС, 1986; Абрамов В.В. с соавт., 2001).

Среди апробированных иммунотерапевтических методик, цитокиновая иммунотерапия, в первую очередь с использованием интерлейкина-2 (IL - 2) показала низкую эффективность, так как введение адекватных доз интерлей-кина сопряжено с осложнениями, в первую очередь с отеком мозга. Также выявлена невысокая эффективность при клиническом исследовании LAK -терапии. Существенным недостатком длительного системного применения рекомбинантных интерферонов (ИФН) является формирование антиинтерфе-роновых антител, появление которых, естественно, сводит на нет трудоемкую и дорогостоящую терапию, а также отек мозга и гриппоподобный синдром.

Вместе с тем изначально существовал альтернативный путь, это использование индукторов интерферона, то есть активная стимуляция в организме образования собственного эндогенного интерферона. Это высокомолекулярные природные и синтетические полимеры (ларифан, ридостин, полудан) и клинически наиболее перспективные низкомолекулярные препараты - циклоферон и амиксин, которые характеризуются следующими особенностями:

-в отличие от наиболее широко используемых в настоящее время рекомбинантных ИФН, они не обладают иммуногенностыо;

-синтез ИФН при введении индукторов сбалансирован и контролируется организмом, что предотвращает побочные эффекты, наблюдаемые при применении ИФН (гриппоподобный синдром 41%, анорексия, тошнота, рвота, диарея 15%, снижение либидо, психоз, суицидальные идеи 15%, лейкопения, тромбоцитопения, анемия 8%, нарушения функции щитовидной железы 4% (В. Г. Радченко и соавт.2001г.).

-даже однократное введение индукторов приводит к длительной продукции ИФН в терапевтических дозах, тогда как при достижении подобных концентраций при использовании экзогенных ИФН требуется многократное введение значительных доз ИФН, так как срок полужизни этих препаратов очень невелик и измеряется минутами. Это значительно удорожает интерфероноте-рапию, особенно при многомесячном использовании препаратов (онкологические заболевания, вирусные гепатиты и др.);

-индукторы интерферона вызывают образование провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Это обстоятельство позволяет рассматривать эти препараты как биорегуляторы цитокиновой сети.

Одной из клинически перспективных групп низкомолекулярных ин-терфероногенов являются производные акридонуксусной кислоты (АУК), характерным представителем которой является циклоферон. Эта группа соединений отличается оптимальным спектром фармакологических свойств для индуктора интерферона, а именно: высокую биологическую активность с низкой токсичностью, отсутствием аллергенного, мутагенного и эмбриоток-сического действия на организм человека. Наконец, существенным достоинством акридонуксусной кислоты является отсутствие метаболического расщепления в печени и кумулирования в организме.

Способностью к индукции интерферона под действием циклоферона обладают исключительно иммунокомпетентные клетки: моноциты, макрофаги, B-лимфоциты, и купферовские клетки печени, в головном мозге - клетки астроглии (Gallo Р. et al., 1994). Учитывая, что фармакологические эффекты циклоферона выходят за рамки, которые можно объяснить только индукцией интерферона, очевидно, что противовирусное, противоопухолевое и анти-пролиферативное действие циклоферона может быть связано не только с эффектами индуцируемого интерферона, но с дозозависимым специфическим ингибированием ключевого внутриклеточного фермента цикло-АМФ-фосфодиэстеразы. Ингибирование фосфодиэстеразы приводит к снижению содержания в клетке универсального месенжера цикло-АМФ и, соответственно, повышает чувствительность лимфоцитов к антигенному и митогенно-му воздействию. Циклоферон, как низкомолекулярный индуктор интерферона, способен преодолевать гемато-энцефалический барьер и вызывать образование интерферона в ликворе.

Под воздействием иммунотерапии усиливается проницаемость гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), в результате субпопуляции лимфоцитов CD8, CD 16, CD25 способны проникать через ГЭБ и лизировать опухолевые клетки ( Старченко A.A. 2001). У циклоферона также выявлена способность вызывать сенсибилизацию опухоли к химиопрепаратам.

В связи с тем, что головной мозг является забарьерным органом, в химиотерапии внутричерепных злокачественных опухолей, как ни при одной другой локализации новообразований имеют значение пути и методы введения лечебного препарата (Кобяков Г.Л., 1998; Главацкий А.Я., 2002; Корот-кевич Е.А., 2002). Прежде всего, они определяются существованием гемато-энцефалического барьера как защитно-приспособительного механизма, изолирующего мозг от многих токсических продуктов, нередко циркулирующих в кровеносном русле. Поэтому многие лечебные препараты не могут оказывать терапевтического воздействия на опухоль из-за их неспособности преодолеть этот барьер. Как следствие возникает необходимость вводить лечебные препараты в обход гематоэнцефалического барьера, чтобы обеспечить поступление определенных веществ в ткани мозга и ликвор.

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте для решения проблемы лечения опухолей различных локализаций разработаны новые методы введения специфических лекарственных препаратов. С 1982 г. академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко разрабатываются и широко внедряются в лечение злокачественных опухолей различных локализаций оригинальные аутобиотерапевтические методы воздействия на опухолевую болезнь, основанные на введении химиопрепаратов на естественных средах организма (аутогемо-, аутоплазмо-, аутолимфохимиотерапия и др.) (Ю.С. Сидоренко и соавт.,1982). В 2004 г. разработан и применен в клинике при лечении первичных и вторичных опухолей головного мозга новый метод: адъю-вантная фракционная эндолюмбальная аутоликворохимиотерапия (AJIXT), показано низкое иммуносупрессивное действие и индукция неспецифических адаптационных реакций типа «активации» и «тренировки» при введении химиопрепаратов на аутоликворе (Григоров C.B., 2004).

Цель и задачи исследования

Цель исследования: улучшить результаты комплексного лечения больных с первичными глиальными опухолями головного мозга с помощью нового метода противоопухолевой терапии - аутоликворохимиоиммунотерапии с использованием индуктора интерферона - циклоферона.

Задачи исследования:

1. Разработать новую методику комплексного лечения первичных глиаль-ных опухолей головного мозга - аутоликворохимиоиммунотерапию -путем сочетания известного метода аутоликворохимиотерапии и применения индуктора эндогенного интерферона - циклоферона.

2. Изучить непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения первичных глиальных опухолей головного мозга при аутоликворохимиоиммунотерапии по сравнению с аутоликворохимиотера-пией.

3. Оценить частоту и степень токсических проявлений при применении аутоликворохимиоиммунотерапии в сравнении с аутоликворохимио-терапией.

4. Изучить иммунологические показатели у больных в исследуемых группах.

5. Оценить биоадаптивные возможности нового метода лечения на основании исследования неспецифических адаптационных реакций и некоторых биохимических показателей в крови и ликворе больных.

Научная новизна работы. В диссертационной работе впервые:

• Разработан новый метод лечения первичных глиальных опухолей головного мозга с применением индукторов эндогенного интерферона и ау-тосред организма в комплексе лечебных воздействий.

• Показаны отсутствие иммуносупрессивного действия и индукция неспецифических адаптационных реакций типа «активации» и «тренировки».

Практическая значимость:

Данная методика лечения технически проста и легко воспроизводима в специализированных отделениях, при которой уменьшается выраженность общемозгового синдрома и отсутствует очаговая неврологическая симптоматика; она ускоряет социальную реабилитацию (обслуживание себя и работа по дому) и улучшает качество жизни. Данная методика является экономически малозатратной

Основные положения, выносимые на защиту

Применение индукторов эндогенного интерферона в сочетании с адью-вантной эндолюмбальной аутоликворохимиотерапией в комплексном лечении первичных глиальных опухолей головного мозга способствует уменьшению проявлений нейротоксичности цитостатиков. Аутоликворохимиоимму-нотерапия улучшает ближайшие результаты лечения

выводы

1. Разработанная новая методика многокурсовой адъювантной аутоликворохимиоиммунотерапии уменьшает количество больных с прогрессированием заболевания с 13,3 до 2,9% (р<0,05), соответственно увеличивает долю ремиссии по сравнению с аутоликворохимиотерапией с 83,3 до 94,1% (р=0,05).

2. Применение аутоликворохимиоиммунотерапии в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга позволяет повысить показатель 2-летней общей выживаемости по сравнению с контролем (93,7 против 68,1%, р=0,01), увеличить 2-летнюю безрецидивную выживаемость в 1,5 раза (с 84,2 до 57,1% соответственно, р=0,02).

3. Применение аутоликворохимиоиммунотерапии уменьшает симптомы неврологической токсичности по сравнению с контролем (головокружение - на 8,8%, головные боли - на 7,4%, ухудшение настроения на - 11,7%, бессонница - на 9,5%) (р<0,05) в ближайшие сроки наблюдения (через 6 месяцев), способствует благоприятной динамике общесоматического статуса (10,7 против 2,1% соответственно) и показателя Карновского (6,0 против 1,8% соответственно) (р<0,05).

4. Модификация метода аутоликворохимиотерапии с применением циклоферона способствует увеличению биоадаптивного потенциала адъювантной интратекальной аутобиотерапии (быстрому развитию и закреплению реакции «спокойной активации»), несущественному снижению содержания кальция в ликворе (маркера раздражения ЦНС) по сравнению с только аутоликворохимиотерапией (0,6 против 22,6% в контроле, р<0,05), что свидетельствует о меньшем раздражающем действии новой методики на ткань головного мозга.

5. Метод аутоликворохимиоиммунотерапии обладает иммуномодулирующим действием по сравнению с аутоликворохимиотерапией, способствует выраженной нормализации показателей МК-звена клеточного иммунитета (СО 16+, БГЛ) (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Предложенный метод аутоликворохимиоиммунотерапии улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения и качество жизни больных первичными глиальными опухолями головного мозга после циторе-дуктивной операции, обладает иммуномодулирующим действием, нормализует состояние процессов биологической адаптации, что позволяет рекомендовать использовать этот метод в адъювантном лечении.