Эффективность иммунопрофилактики ОРВИ и гриппа у детей с бронхиальной астмой

Гирина, Асия Ахмедовна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Эффективность иммунопрофилактики ОРВИ и гриппа у детей с бронхиальной астмой

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гирина, Асия Ахмедовна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Эффективность иммунопрофилактики ОРВИ и гриппа у детей с бронхиальной астмой

□03484076

На правах рукописи

ГИРИ Л А Асия Ахмедовна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ ОРВИ и ГРИППА У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.09 - Педиатрия

1 9 НОЯ ?ппд

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

003484076

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Заплатников Андрей Леонидович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мизерницкий Юрий Леонидович доктор медицинских наук, профессор Зайцева Ольга Витальевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «8» декабря 2009 года в 10-00 на заседании диссертационного совета Д.208.071.01 при ГОУ ДПО «Российская Медицинская Академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 123955, г.Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Российская Медицинская Академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан «6» ноября 2009 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Зыков В.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Бронхиальная астма является одним из самых распространенных хронических заболеваний органов дыхания у детей и относится к глобальной проблеме здравоохранения (Геппе H.A., 2006, Чучалин А.Г., 2008, Bateman Е, 2008).

Распространенность бронхиальной астмы за последние 20 лет выросла и в разных странах варьирует от 1 до 18% (GINA, 2008). В России, по данным Международного исследования по аллергии и астме (ISSAC, 2004), распространенность бронхиальной астмы находится на уровне 5-15%. При этом отмечено, что в детской популяции Российской Федерации, начиная с 1992 г., имеет место существенное повышение заболеваемости бронхиальной астмой (Зайцева О.В., 2006, Балаболкин И.И., 2007, Мизерницкий IO.JL и соавт., 2007, Ревякина В.А., 2008). Особо подчеркивается, что распространенность бронхиальной астмы у детей в разных регионах России значительно отличается (ISAAC, 2004). При этом предполагается, что низкий уровень заболеваемости бронхиальной асшой в ряде регионов во многом обусловлен гиподиагностикой, однако детальному изучению факторов, приводящих к поздней верификации заболевания, до настоящего времени посвящены лишь единичные исследования (Мещеряков В. В. и соавт., 2007).

Отмечено, что, несмотря на применение современных методов диагностики бронхиальной астмы, позволяющих выявить заболевание на ранних стадиях и своевременно назначить адекватное лечение, в ряде случаев не удается добиться полного контроля над течением болезни. В качестве причин недостаточной эффективности терапии обсуждается значение различных факторов риска, приводящих к обострению бронхиальной астмы (Балаболкин И. И., 2003, Чучалин А. Г., 2004, Камаев А. В., 2005, Melen Е., 2001, Ball Т.М.,2002, Devereux G., 2005). При этом среди триггеров рецидива заболевания у детей особое место занимают ОРВИ и грипп, роль которых при бронхиальной астме по-прежнему остается

предметом научных дискуссий (Балаболкин И.И. и соавт., 2005, Кондюрина Е.Г. и соавт. 2006, Зайцева О.В., 2008, №игП К.М. а а1„ 2000).

Предметом исследований остается иммунологический и лечебно-профилактический эффект вакцинации против гриппа у детей с бронхиальной астмой. Не решен также вопрос о возможном безопасном и эффективном использовании у детей с бронхиальной астмой комбинации специфических и неспецифических способов иммунопрофилактики острых респираторных инфекций. В связи с этим поиск оптимальных методов иммунопрофилактики ОРВИ и гриппа у детей с бронхиальной астмой становится особенно актуальным.

Цель исследования:

Обосновать выбор методов иммунопрофилактики ОРВИ и гриппа при бронхиальной астме у детей для повышения эффективности их лечения.

Задачи исследования:

1. Оценить качество оказания медицинской помощи детям с бронхиальной астмой, постоянно проживающим в г.Ханты-Мансийске.

2. Уточнить значение ОРВИ и гриппа в развитии обострений бронхиальной астмы у детей.

3. Изучить безопасность вакцинации против гриппа и особенности формирования противогриппозного прививочного иммунитета у детей с бронхиальной астмой.

4. Исследовать клинико-иммунологическую эффективность и безопасность противогриппозной вакцинации в комбинации с рибосомальной иммунизацией у детей с бронхиальной астмой.

Научная новизна.

Впервые проведена оценка качества оказания медицинской помощи детям с бронхиальной астмой, постоянно проживающим в г. Ханты-

Мансийске. Показано, что среди причин поздней верификации бронхиальной астмы у детей ведущее место занимает недостаточное использование врачами-педиатрами основных критериев диагностики данного заболевания.

Проведенное исследование позволило показать высокое триггерное значение ОРВИ в обострении бронхиальной астмы у детей, постоянно проживающих в г.Ханты-Мансийске. Установлена безопасность и высокая эффективность комбинированной иммунопрофилактики ОРВИ и гриппа у детей с бронхиалыюй астмой при использовании противогриппозной вакцинации и рибосомальной иммунизации. Показано, что противогриппозная вакцинация у детей с бронхиальной астмой, как изолированная, так и в сочетании с рибосомальной иммунизацией, характеризуется адекватным формированием специфического гуморального иммунитета к гемагглютининам актуальных штаммов вируса гриппа. Отмечено сохранение на протяжении всего эпидемического сезона напряженного поствакцинального противогриппозного иммунитета у детей с бронхиалыюй астмой. Показано иммунокорригирующее влияние рибосомальной иммунизации на цитокиновый профиль, что приводит к снижению концентраций ИЛ-4 и сопровождается тенденцией к нормализации ТЫ/ТЬ2 соотношений. Отмечена более выраженная профилактическая эффективность в снижении ОРВИ и гриппа у детей с бронхиальной астмой при использовании противогриппозной вакцинации в комбинации с рибосомальной иммунизацией. Установлено позитивное влияние снижения частоты ОРВИ и гриппа, в результате проведенной иммунопрофилактики, на тяжесть течения бронхиальной астмы и возможность улучшения контроля заболевания.

Практическая значимость.

Проведенный анализ качества оказания медицинской помощи детям с бронхиальной астмой, постоянно проживающим в г. Ханты-Мансийске, позволил определить факторы, определяющие позднюю диагностику

заболевания и задержку с назначением адекватной терапии. Активное внедрение в педиатрическую практику г. Ханты-Мансийска основных критериев верификации бронхиальной астмы позволило существенно повысить своевременность диагностики заболевания и назначения базисной терапии.

Уточнение роли острых респираторных вирусных инфекций в качестве триггера обострений бронхиальной астмы определил необходимость проведения обязательной иммунопрофилактики ОРВИ и гриппа у детей данной категории. Высокий уровень безопасности, иммунологическая и клинико-профилактическая эффективность вакцинации против гриппа в комбинации с рибосомальной иммунизацией позволили существенно повысить эффективность лечения детей с бронхиальной астмой, а также контроль за течением болезни в целом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Основной причиной поздней верификации бронхиальной астмы у детей является недостаточное использование врачами-педиатрами основных критериев диагностики данного заболевания.

2.0стрые респираторные вирусные инфекции являются триггером рецидива бронхиальной астмы у детей.

3. Противогриппозная вакцинация у детей с бронхиальной астмой хорошо переносится и не сопровождается развитием обострений аллергических заболеваний.

4. Вакцинация против гриппа у детей с бронхиальной астмой характеризуется высокой клинико-иммунологической и профилактической эффективностью.

5.Комбинация противогриппозной вакцинации с рибосомальной иммунизацией у детей с бронхиальной астмой безопасна, иммунологически эффективна и сопровождается более значимым снижением заболеваемости острыми респираторными инфекциями.

б.Включение в комплекс лечебно-профилактических мероприятий у детей с бронхиальной астмой комбинированной иммунопрофилактики, с использованием вакцинации против гриппа и рибосомальной иммунизации, позволяет снизить заболеваемость острыми респираторными инфекциями, что существенно уменьшает риск обострений и улучшает контроль за течением заболевания.

Личный вклад автора

Автором лично проведен клинико-диагностический мониторинг 173 детей, включенных в исследование. В ходе сбора материала для диссертационной работы были освоены клинические, лабораторные и инструментальные методы диагностики бронхиальной астмы у детей, основные способы лечения детей с аллергическими заболеваниями, а также статистические методы. Весь материал собран, обработан и проанализирован самостоятельно.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертации внедрены в практику работы У ХМАО-Югры

«Окружная клиническая больница» г. Ханты-Мансийска, БУ ХМАО-Югры «Окружная клиническая детская больница» г. Нижневартовска, ММУ «Городская детская поликлиника» г. Нягани.

Основные научные положения, а также разработанные диагностические программы используются в научной, педагогической работе кафедры педиатрии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава». Апробация работы

Основные положения диссертации были представлены на VII Российском конгрессе «Новые технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2008), юбилейной конференции, посвященной 75-летию Окружной

клинической больницы ХМАО-Югры (Ханты-Мансийск, 2008), VIII Российском конгрессе «Новые технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).

По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, описания материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа иллюстрирована 36 таблицами и 16 рисунками. Библиографический указатель включает 134 источников литературы, в том числе 38 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия

последипломного образования Росздрава» (ректор - академик РАМН, профессор Мошетова JI.K.) на кафедре педиатрии (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Захарова И.Н.). Клинические наблюдения проведены в У ХМАО-Югры «Окружная клиническая больница» г. Ханты-Мансийска (гл. врач -заслуженный врач РФ, чл-корр. РАЕН, к.м.н. Белявский А. Р.).

Исследование проведено в 2003-2008 гг. На первом этапе (2003-2004 гг.) изучали заболеваемости бронхиальной астмой у детей в г. Ханты-Мансийске. Оценивали качество оказания медицинской помощи детям с бронхиальной астмой, постоянно проживающим г. Ханты-Мансийске. Для этого у 173 детей и подростков с бронхиальной астмой изучали данные анамнеза жизни и заболевания, факторы риска и маркеры атопических заболеваний, особенности клинического состояния и адекватность

проводимой терапии, а также трудности в постановке диагноза и причины поздней верификации болезни. Отдельно анализировали факторы, приводящие к развитию обострений бронхиальной астмы у детей.

На втором этапе (2004-2005 гг.) исследования у 64 детей с бронхиальной астмой изучали безопасность и переносимость вакцинации против гриппа. При этом оценивали характер течения поствакцинального периода, частоту развития общих и местных прививочных реакций, а также особенности течения бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний.

На третьем этапе исследования (2005-2008 гг.) у 60 пациентов с бронхиальной астмой и у 30 детей, не имеющих аллергических заболеваний, помимо изучения безопасности и переносимости противогриппозной вакцинации, анализировали также ее клинико-иммунологическую и профилактическую эффективность. Особенности формирования поствакцинального противогриппозного иммунитета у детей с бронхиальной астмой изучали, сравнивая полученные результаты с данными привитых детей, не имеющих аллергических заболеваний (п=30).

У 36 пациентов с бронхиальной астмой исследовали эффективность различных способов иммунопрофилактики ОРВИ и гриппа. При этом методом случайной рандомизации дети были распределены на основную группу (п=19) и группу сравнения (п=17). В основной группе проводилась вакцинация против гриппа на фоне 6-месячного курса рибосомальной иммунизации. В группе сравнения использовали только противогриппозную иммунизацию. У детей основной группы и группы сравнения проводили динамическое серологическое исследование для изучения особенностей формирования противогриппозного прививочного иммунитета и анализа изменений цитокинового статуса на фоне иммунизации. Для этого до вакцинации (октябрь-ноябрь), через 4 недели после законченной вакцинации (ноябрь-декабрь) и в конце эпидемического сезона (апрель-май) отбирали пробы крови с последующим проведением серологических исследований.

Группу контроля составили 20 детей с бронхиальной астмой, которым иммунопрофилактика ОРВИ и гриппа не проводилась.

Оценку иммунологической эффективности противогриппозной вакцинации проводили на основании определения уровней сероконверсии и серопротекции. Антитела к гемагглютининам (анти-ГА) вакцинных шмаммов вируса гриппа определяли в сыворотке крови привитых, используя стандартную методику РТГА с 0,75% взвесью эритроцитов человека 0(1) группы крови с эталонными штаммами до прививки, а так же через 1 и 6 месяцев после вакцинации. Защитными считали титры анти-ГА 1:40 и выше. Этиологическую расшифровку перенесенной гриппозной инфекции проводили на основании выявления в сыворотке крови 4-кратного прироста титров анти-ГА к эпидемическим штаммам вируса гриппа Серологические исследования проводили в лаборатория этиологии и эпидемиологии гриппа НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (зав. лабораторией - д.м.н., профессор Е.И.Бурцева).

Оценку изменений цитокинового профиля в результате иммунизации проводили на основании динамического мониторирования сывороточных концентраций ИЛ-4 и ИНФу. При этом концентрации указанных цитокинов, а также содержание в сыворотке крови общего IgE определяли до-, через 1 -и через 6 месяцев после гриппозной вакцинации. Определение ИЛ-4, гамма-ИНФ и общего IgE проводили в иммунологической лаборатории НИИ детских инфекций Росздрава (зав. лаб. - д.м.н., профессор Железникова Г.Ф.). Содержание общего IgE определяли при постановке стандартного метода твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ELISA, производства ТОО «Полигност». Уровень ИЛ-4 и ИНФу в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа, применяя тест-системы, разработанные в ГосНИИ ОЧБ (Санкт-Петербург) (ООО «Протеиновый контур»).

Профилактическую эффективность проводимой иммунопрофилактики оценивали на основании изучения уровней заболеваемости ОРВИ и

гриппом в исследуемых группах. При этом анализировали частоту и продолжительность эпизодов острых респираторных инфекций, а также характер их течения. Терапевтический эффект иммунопрофилактических мероприятий изучали на основании анализа особенностей течения бронхиальной астмы, частоты и тяжести обострений, изменений базисной терапии.

Динамическое наблюдение за детьми проводили на протяжении трех эпидемических сезонов: 2004-2005 гг., 2005-2006 гг., 2007-2008 гг. Объем проведенных исследований представлен в табл. 1

Таблица 1.

Объем проведенных клинико-лабораторных и _инструментальных исследований__

Методы исследований Кол-во

Анализ анамнеза жизни, заболевания, генеалогического анамнеза (ф.112, ф.30,ф.63) 173

Динамическое клиническое наблюдение 128

Исследование функции внешнего дыхания 256

Определение в сыворотке крови анти-ГА антител к гемагглютининам вакцинных штаммов вируса гриппа (РТГА) 567

Определение концентрации ИЛ-4 в сыворотке крови (твердофазный ИФА с использованием тест-систем «Протеиновый контур»). 108

Определение концентрации ИНФ-у в сыворотке крови (твердофазный ИФА с использованием тест-систем «Протеиновый контур») 108

Определение общего IgE (твердофазный ИФА с использованием тест-систем ELISA, производства ТОО «Полигност») 108

Исследования проводили в соответствии с этическими нормами «Хельсинской декларации» (WMA, 1964) и «Декларации о политике в области обеспечения прав пациента в Европе» (WHO/EURO, 1994).

Статистическая обработка результатов исследования проводили на ПК в программе БИОСТАТИСТИКА (ver. 3.03 McGraw-Hill, Inc., 1993). Полученные данные обрабатывались методом вариационной статистики путем вычисления средней арифметической величины (М), стандартной ошибки средней арифметической (т). Для определения различий между группами использовался критерий Стьюдента, точный критерий Фишера. Результаты считали статистически достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенного исследования показали, что заболеваемость бронхиальной астмой у детей в возрасте 0-14 лет в г. Ханты-Мансийске составляет 12,5 на 1000 детского населения. При этом отмечено, что за отчетный период частота бронхиальной астмы у детей не изменилась, тогда как у подростков заболеваемость выросла в 2,6 раза и на 2008 г. составляла 18,7 на 1000. В целом установлено, что распространенность бронхиальной астмой у детей и подростков г. Ханты-Мансийска находится на уровне 1,3%.

Проведенный анализ данных анамнеза, клинического обследования и результатов лабораторно-инструментальных исследований 128 детей и подростков, показал, что в 32,8% случаев имела место недооценка клинико-анамнестических данных, что приводило к поздней диагностике бронхиальной астмы. Установлено, что среди причин поздней верификации бронхиальной астмы у детей, проживающих в г.Ханты-Мансийске, ведущее место занимало недостаточное использование врачами-педиатрами основных критериев диагностики данного заболевания. При этом отмечено, что в указанных случаях продолжительность периода от момента первого эпизода бронхообструкции до установления диагноза и назначения адекватной

терапии составляла 3,59±0,89 года. В то же время показано, что внедрение современных критериев верификации бронхиальной астмы в педиатрическую практику г. Ханты-Мансийска позволило существенно повысить своевременность установления диагноза. При этом продолжительность периода от момента первого эпизода бронхообструкции до верификации заболевания сократилась в 5,3 раза и составила 0,68±0,29 года.

Изучение особенностей клинического течения бронхиальной астмы у детей и подростков, постоянно проживающих в г.Ханты-Мансийске, позволило установить, что в 75% случаев факторами риска обострения заболевания являются острые респираторные вирусные инфекции. Выявленная связь ОРВИ с рецидивом бронхиальной астмы обусловила необходимость проведения иммунопрофилактических мероприятий, безопасность и эффективность которых была изучена на последующих этапах данной работы.

Так на втором этапе исследования (2004-2005 гг.) оценена безопасность и переносимость гриппозной иммунизации у 64 детей и подростков с бронхиальной астмой. Отбор пациентов для проведения вакцинации соответствовал официальным рекомендациям. Прививки проводили на фоне базисной терапии, не сопровождались ситуационным ее усилением или дополнительным использованием антигистаминных препаратов. Активное наблюдение за вакцинированными позволило сделать вывод о хорошей переносимости вакцинации. Ни в одном случае иммунизации при этом не было выявлено поствакцинальных осложнений, прививочных реакций, ухудшения течения бронхиальной астмы и обострений других аллергических заболеваний.

Убедившись в безопасности и хорошей переносимости вакцинации против гриппа у детей с бронхиальной астмой, на 3 этапе исследования (2005-2008 гг.) изучали особенности формирования прививочного иммунитета при использовании различных способов иммунопрофилактики

ОРВИ и гриппа. При этом анализ результатов иммунологического исследования 90 детей, привитых против гриппа (60 из них - пациенты с бронхиальной астмой и 30 - дети, не имевшие аллергических заболеваний), не выявил существенных межгрупповых различий в становлении поствакцинального иммунитета. При этом отмечено, что вакцинация против гриппа у детей с бронхиальной астмой в подавляющем большинстве случаев характеризовалась высокой серопротекцией и не отличалось ни по скорости антительного ответа, ни по уровню формируемой иммунной защиты от привитых детей, не имеющих аллергических заболеваний (рис. 1-2)

а Бр.астма (п=60) ■ Здоровые (п=30)

А(Н1М) А(НЗЫ2) В

Рис. 1 Удельный вес детей с защитными титрами антител к прививочным штаммам вируса гриппа в результате проведенной вакцинации (ч/з 4 недели после иммунизации) (%)

Так, в результате противогриппозной иммунизации защитные титры антител выявляли: к вирусу гриппа А(НШ1) у 91,7% и 93,2%, к вирусу гриппа А(НЗ№) у 96,7% и 94,3% , к вирусу гриппа В у 93,3% и 95,1%, соответственно у пациентов с бронхиальной астмой и детей без аллергических заболеваний (рис 1). При этом отмечено, что у подавляющего большинства привитых детей напряженный поствакцинальный

противогриппозный иммунитет сохранялся на протяжении всего эпидемического сезона. Показано, что через 6 мес. после прививки защитные титры антител ко всем вакцинным штаммам вируса гриппа выявляли у 8594,1% детей независимо от состояния здоровья (рис.2).

Рис.2. Удельный вес детей с защитными титрами антител к прививочным штаммам вируса гриппа в результате проведенной вакцинации (ч/з 6 месяцев после иммунизации) (%)

Бр.астма (п=60) Здоровые (п=30)

А(НШ1) А(НЗМ2) В

Адекватное формирование противогриппозного прививочного иммунитета у детей с бронхиальной астмой позволило существенно снизить заболеваемость гриппом. При этом, ни в одном случае не было отмечено тяжелых форм заболевания, а имеющиеся единичные случаи гриппозной инфекции протекали в виде бессимптомных или легких форм и были верифицированы только благодаря серологическому обследованию.

Особый интерес вызывало изучение безопасности, переносимости, и эффективность у детей с бронхиальной астмой комбинированной иммунопрофилактики, включавшей вакцинацию против гриппа и рибосомальную иммунизацию. Для этого из 36 детей с бронхиальной астмой методом случайного распределения были выделены 2 группы. В основной

группе (19 детей) прививки против гриппа сочетали с 6-месячным курсом рибомунила, а в группе сравнения (17 детей) проводили только противогриппозную вакцинацию. Отмечено, что комбинированная иммунопрофилактика, также как и изолированная вакцинация, характеризовалась хорошей переносимостью, случаев поствакцинальных осложнений, ухудшения течения бронхиальной астмы и/или обострений других аллергических заболеваний зарегистрировано не было.

Анализ результатов проведенного исследования показал, что добавление рибомунила к гриппозной вакцинации не приводит к угнетению или запаздыванию формирования прививочного противогриппозного иммунитета. В результате проведенной вакцинации достоверный прирост среднегеометрических титров антител (СГТ) к гемагглютининам прививочных штаммов вируса гриппа отмечали, как у детей с комбинированной иммунизацией, так и у пациентов, использовавших только прививку против гриппа (табл. 2). Особо следует подчеркнуть, что существенных межгрупповых различий при этом выявлено не было.

Анализ состояния поствакцинальной серопротекции показал, что в обеих группах уровень детей с защитными титрами антител через 4 недели после прививки составил 94,7-100% к вакцинному штамму вируса гриппа А(НШ1), 100% - к вакцинному штамму вируса гриппа А(НЗЫ2) и 94,194,7%, к вакцинному штамму вируса гриппа В. Установлено, что у детей с бронхиальной астмой, независимо от выбранного метода иммунопрофилактики, СГТ поствакцинальных противогриппозных антител существенно не снижались на протяжении всего эпидемического периода, что определяло высокий уровень их серопротекции. Так через 6 месяцев после прививки защитные титры анти-ГА ко всем вакцинным штаммам вируса гриппа определяли у 93,8-100% иммунизированных детей. Особо следует подчеркнуть, что показатели иммунологической эффективности вакцинации против гриппа у детей с бронхиальной астмой (кратность прироста титров антител, СГТ, уровень серопротекции) не отличались от

анализируемых показателей привитых детей, не имеющих аллергических заболеваний.

Таблица 2.

Среднегеометрические титры антител (1(^2) к вакцинным штаммам вируса гриппа

Штаммы вируса гриппа Группа До вакцинации Через 1 мес.после вакцинации Через 6 мес.после вакцинации

А (НШ1) основная группа (п=19) 6,11±0,64 7,93±0,39* 7,49±0,29

группа сравнения (п=17) 6,56±0,75 8,18±0,40* 7,86±0,41

А (НЗЫ2) основная группа (п=19) 7,88±0,39 9,41±0,41* 9,30±0,20

группа сравнения (п=17) 8,06±0,36 9,24±0,30* 8,93±0,38

В основная группа (п=19) 5,93±0,38 7Д4±0,36* 6,80±0,41

группа сравнения (п=17) 5,69±0,55 7,16±0,51 6,80±0,39

*р<0,05

Высокий уровень иммунологической эффективности противогриппозной вакцинации определил ее профилактическую эффективность - ни у одного привитого ребенка не было отмечено манифестных форм гриппозной инфекции. Единичные случаи заболевания

гриппом (2,8%) протекали по типу легких ОРВИ и были верифицированы, только на основании результатов специальных лабораторных исследований.

Анализ изучения цитокинового профиля и динамика сывороточных концентраций общего у детей с бронхиальной астмой, вакцинированных против гриппа или получающих комбинированную иммунопрофилактику, позволил выявить следующие особенности. Так было отмечено, что на фоне проводимой иммунизации имела место тенденция к повышению общего ^Е. При этом через 4 недели после завершенной вакцинации против гриппа увеличение общего имело место как у детей основной группы, так и в группе сравнения. В дальнейшем имело место снижение общего 1§Е у детей, которые получали только вакцинацию против гриппа, в то время как в основной группе тенденция к повышению содержания общего сохранялась на протяжении 6 месяцев. Однако это не сопровождалось ухудшением течения бронхиальной астмы или обострением других аллергических заболеваний и расценивалось, как проявление продолжающегося антительного ответа на рибосомальную вакцину, которую пациенты в соответствие с официальными рекомендациями получали в течение 6 месяцев.

Исследование содержания в сыворотке крови ИЛ-4 и ИФНу также проводилось с момента, предшествующего гриппозной вакцинации и в дальнейшем продолжалось на протяжении 6 месяцев, пока не закончился курс рибомунила. Динамика Установлено, что иммунизация против гриппа сопровождается снижением содержания ИЛ-4 в сыворотке крови. При этом показано, что темпы снижения ИЛ-4 были достоверно выше у детей, которые наряду с гриппозной вакцинацией получали рибосомальную иммунизацию. Так, если через 4 недели от начала иммунопрофилактики в основной группе снижение ИЛ-4 было отмечено 75,7% (р<0,05), в группе сравнения - только на 22,9%. В дальнейшем концентрации ИЛ-4 увеличивались, однако при использовании рибосомальной иммунизации его средние значения не превышали допустимых пределов. Так через 6 месяцев после гриппозной

прививки содержание ИЛ-4 в сыворотке крови составило 39,4±9,8 пг/мл у детей основной группы и 57,8±13,6 пг/мл - в группе сравнения (р>0,05) (рис. 3).

Рис. 3. Динамика концентраций ИЛ-4 в сыворотке крови детей с бронхиальной астмой на фоне проводимой иммунопрофилактики ОРВИ и

гриппа.

-«-основная группа -«-группасравнения

При анализе содержание в сыворотке крови ИФНу отмечено уменьшение его концентраций через 4 недели после проведенной вакцинации. Так показано, что в основной группе имело место снижение концентрации ИФНу через 1 месяц от начала использования комбинированной иммунопрофилактики на 49,5% от исходного уровня (с 34,8 до 17,6. При этом в дальнейшем на фоне применения рибосомальной иммунизации отмечается повышение концентрации ИФНу (до 26,0 к окончанию 6 месяца наблюдения), однако полного его восстановления до исходных значений не происходило. Следует отметить, что в группе сравнения содержание ИФНу существенно не менлось на протяжении всего периода исследования (рис. 4).

Рис. 4. Динамика концентраций ИФНу в сыворотке крови детей с бронхиальной астмой на фоне проводимой иммунопрофилактики ОРВИ и

гриппа

до вакц

через 1 мес через 6 мес

-¿■-основная группа группа сравнения

Особый интерес представлял анализ динамических изменений в соотношении концентраций ИЛ-4 и ИФНу, на основании которых можно проводить ориентировочную оценку ТЬ1/ТЬ2 взаимодействий, определяющих направление вектора иммунного ответа. Результаты проведенного исследования показали, что в основной группе темпы снижения концентрации ИЛ-4 опережали скорость снижения концентрации ИФНу, в результате чего существенно снижался индекс ИЛ-4/ИФНу и, вероятно, уменьшалось превалирование ТЬ2. При этом, если в основной группе соотношения ИЛ-4/ИФНу снижались на 45,8% по сравнению с исходным (с 3,49 до 1,89, р<0,05), то в группе сравнения изменения были значительно менее значимы - снижение индекса 12,1% (с 4,48 до 3,94, р>0,05) (рис. 5).

Рис. 5. Динамика соотношений ИЛ-4/ИФНу у детей с бронхиальной астмой, на фоне проводимой иммунопрофилактики ОРВИ и гриппа.

5 4 3 2 1 О

Таким образом, проведенная иммунизация сопровождалась более значимым снижением концентрации ИЛ4 в основной группе, что, несмотря на уменьшение уровня ИФНу через 1 мес. после вакцинации, не приводило в сторону значимого отклонения в ТЪ2 направлении иммунного ответа и сопровождалось тенденцией к нормализации соотношения ИЛ4/ИФНу. Дальнейшее его снижение на протяжении периода наблюдения, несмотря на повышение уровня общего ^Е не приводило к клиническому ухудшению течения бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний. Вероятно, чувеличение концентрации общего 1§Е в течение 6 мес. наблюдения обусловлено продолжающейся антигенной нагрузкой за счет проводимой рибосомалыюй иммунизации.

Анализ профилактической эффективности различных способов иммунопрофилактики острых респираторных инфекций показал более высокую результативность при использовании сочетания вакцинации против гриппа с рибосомальной иммунизацией. Так в результате комбинированной иммунизации удалось добиться более значимого снижения частоты обострений бронхиальной астмы (на 61,2%) по сравнению с исходным периодом (р<0,05). Включение в терапию комбинированной

3,97 3,17

3.94

до вакц

через 1мес

через 6 мес

-основная группа-группа сравнения

иммунопрофилактики позволило уменьшить частоту и тяжесть обострений, обострений и в целом, улучшить контроль за течением бронхиальной астмы.

Выводы

1. Внедрение в педиатрическую практику г.Ханты-Мансийска критериев верификации бронхиальной астмы и современных методов лечения позволило существенно повысить своевременность установления диагноза и эффективность проводимой терапии

2. Острые респираторные инфекции у 75% детей с бронхиальной астмой являются триггером рецидива заболевания (р<0,05).

2. У детей с бронхиальной астмой вакцинация против гриппа характеризуется высоким профилем безопасности. Ни в одном случае иммунизации не было выявлено поствакцинальных осложнений, прививочных реакций, ухудшения течения бронхиальной астмы, а также обострений других аллергических заболеваний.

3. Иммунизация против гриппа у детей с бронхиальной астмой имеет высокую иммунологическую эффективность (уровень серопротекции 93,4100%, сохраняющийся на протяжении 6 месяцев после прививки), что определяет высокий уровень профилактической эффективности вакцинации.

4. Комбинированное применение противогриппозной вакцинации и рибосомальной иммунизации у детей с бронхиальной астмой характеризуется хорошей переносимостью, высокой иммунологической и лечебно-профилактической эффективностью (р<0,05).

5. Рибосомальная иммунизация у 57,2% детей с бронхиальной астмой приводила к достоверному снижению концентрации в сыворотке крови ИЛ-4, что отражало тенденцию к нормализации ТЫ/ТЬ2 соотношений и сопровождалось положительной клинической динамикой (р<0,05)..

61,2%) снижает частоту и тяжесть обострений бронхиальной астмы и улучшает контроль над течением заболевания (р<0,05).

Практические рекомендации

1. Уточнение факторов риска развития аллергических заболеваний в семейном анамнезе, выявление клинико-лабораторных маркеров атопии у ребенка с бронхообструктивным синдромом позволяет установить диагноз бронхиальной астмы на ранних стадиях заболевания, своевременно назначить адекватную терапию и существенно улучшает контроль течения заболевания.

2. Строгое соблюдение официальных рекомендаций по проведению иммунизации против гриппа, позволит существенно снизить риск развития поствакцинальных осложнений, прививочных реакций и обострений бронхиальной астмы у данного контингента детей.

3. Использование вакцинации против гриппа в комбинации с рибосомалыюй иммунизацией позволит существенно снизить заболеваемость ОРВИ и гриппом, что уменьшит риск рецидивов болезни и позволит добиться более действенного контроля над течением заболевания.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации

1. Коровина H.A., Заплатников АЛ., Леписева И.В., Гирина A.A., Суздаленхов A.B. Современные возможности иммунопрофилактики острых респираторных инфекций у часто болеющих детей // Педиатрическая фармакология.- том 5, №1. - 2008. - С. 21-25.

2. Коровина H.A.,. Заплатников A.J1, Гирина A.A. Рибосомальная иммунопрофилактика и иммунотерапия в педиатрической практике // Вопросы практической педиатрии. - том 5, №6.-2006. - С. 44-49.

3. Гирина A.A. Применение препарата рибомунил и вакцинация от гриппа у детей с бронхиальной астмой. Сборник научных трудов «75 лет Окружной клинической больнице». - Ханты-Мансийск. -2008. - С. 289-290.

4. Гирина A.A. Трудности диагностики бронхиальной астмы у детей на амбулаторном этапе. Сборник научных трудов «75 лет Окружной клинической больнице». - Ханты-Мансийск. -2008. - С. 291-295.

5. Гирина A.A., Заплатников АЛ., Бурцева Е.И. Иммунологическая эффективность и безопасность вакцинопрофилактики гриппа у детей с бронхиальной астмой // VIII Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Тезисы докладов.-М.-2009-C. 208.

Список сокращений

Анти-ГА- антигемагтлютинин

ИЛ - интерлейкин

ИНФу - интерферон гамма

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

РТГА -реакция торможения гемагглютинации

СГТ - средне-геометрические титры

ФВД- функция внешнего дыхания

IgE - иммуноглобулин класса Е

Thl Т-лифоцит хелпер 1

Thl Т-лифоцит хелпер 2

Подписано в печать: 27.10.2009

Заказ № 2931 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Гирина, Асия Ахмедовна :: 2009 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Распространенность бронхиальной астмы в детской популяции на современном этапе

1.2. Трудности диагностики и другие причины поздней верификации бронхиальной астмы у детей

1.3. Острые респираторные вирусные инфекции и обострение бронхиальной астмы у детей

1.4. Современные возможности профилактики ОРВИ и гриппа у детей с бронхиальной астмой

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В Г. ХАНТЫ-МАНСИЙСКЕ

ГЛАВА 4. БЕЗОПАСНОСТЬ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ГРИППА И ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ПРОТИВОГРИППОЗНОГО ПРИВИВОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

4.1. Безопасность и переносимость вакцинации против гриппа у детей с бронхиальной астмой

4.2. Особенности формирования противогриппозного прививочного иммунитета у детей с бронхиальной астмой и профилактическая эффективность гриппозной иммунизации

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРОТИВОГРИППОЗНОЙ ВАКЦИНАЦИИ В КОМБИНАЦИИ С РИБОСОМАЛЬНОЙ ИММУНИЗАЦИЕЙ У ДЕТЕЙ

С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

5ДЖлиническая)эффективность комбинированной иммунопрофилактики острых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой

Ьшунологическая^ффективность комбинированной иммунопрофилактики острых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Гирина, Асия Ахмедовна, автореферат

Актуальность темы

Бронхиальная астма является одним из самых распространенных хронических заболеваний органов дыхания у детей и относится к глобальной проблеме здравоохранения [10, 26,31].

Распространенность бронхиальной астмы за последние 20 лет выросла и в разных странах варьирует от 1 до 18% [112]. В России, по данным Международного исследования по аллергии и астме [60], распространенность бронхиальной астмы находится на уровне 5-15%. При этом отмечено, что в детской популяции Российской Федерации, начиная с 1992 г., имеет место существенное повышение заболеваемости бронхиальной астмой [10,60,71]. Особо подчеркивается, что распространенность бронхиальной астмы у детей в разных регионах России значительно отличается [60]. При этом предполагается, что низкий уровень заболеваемости бронхиальной астмой в ряде регионов во многом обусловлен гиподиагностикой, однако детальному изучению факторов, приводящих к поздней верификации заболевания, до настоящего времени посвящены лишь единичные исследования [49].

Отмечено, что, несмотря на применение современных методов диагностики бронхиальной астмы, позволяющих выявить заболевание на ранних стадиях и своевременно назначить адекватное лечение, в ряде случаев не удается добиться полного контроля над течением болезни. В качестве причин недостаточной эффективности терапии обсуждается значение различных факторов риска, приводящих к обострению бронхиальной астмы [7,32,110,115]. При этом среди триггеров рецидива заболевания у детей особое место занимают ОРВИ и грипп, о роли которых при бронхиальной астме, по-прежнему, продолжаются научные дискуссии [7,32,110,115].

Предметом исследований остается иммунологический и лечебно-профилактический эффект вакцинации против гриппа у детей с 5 бронхиальной астмой. Не решен также вопрос о возможном безопасном и эффективном использовании у детей с бронхиальной астмой комбинации специфических и неспецифических способов иммунопрофилактики острых респираторных инфекций. В связи с этим поиск оптимальных методов иммунопрофилактики ОРВИ и гриппа у детей с бронхиальной астмой становится особенно актуальным.

Цель исследования:

Задачи исследования:

1. Оценить качество оказания медицинской помощи детям с бронхиальной астмой в г. Ханты-Мансийске.

2. Уточнить значение ОРВИ и гриппа в развитии обострений бронхиальной астмы у детей.

Научная новизна.

Проведенное исследование позволило показать высокое триггерное значение ОРВИ в обострении бронхиальной астмы у детей. Установлена безопасность и высокая эффективность комбинированной иммунопрофилактики ОРВИ и гриппа у детей с бронхиальной астмой при использовании противогриппозной вакцинации и рибосомальной иммунизации.

Установлено, что противогриппозная вакцинация у детей с бронхиальной астмой, как изолированная, так и в сочетании с рибосомальной иммунизацией, характеризуется адекватным формированием специфического гуморального иммунитета к гемагглютининам актуальных штаммов вируса гриппа. Отмечено сохранение на протяжении всего эпидемического сезона напряженного поствакцинального противогриппозного иммунитета у детей с бронхиальной астмой.

Показано иммунокорригирующее влияние рибосомальной иммунизации на цитокиновый профиль, что приводит к снижению концентраций ИЛ-4 и сопровождается тенденцией к нормализации Thl/Th2 соотношений. Отмечена более выраженная профилактическая эффективность в снижении ОРВИ и гриппа у детей с бронхиальной астмой при использовании противогриппозной вакцинации в комбинации с рибосомальной иммунизацией, что оказывает позитивное влияние на тяжесть течения бронхиальной астмы и позволяет улучшить контроль над течением заболевания.

Практическая значимость.

Проведенный анализ качества оказания медицинской помощи детям с бронхиальной астмой позволил выявить факторы, определяющие позднюю диагностику заболевания и задержку с назначением адекватной терапии. Активное внедрение в педиатрическую практику рекомендаций Национальной программы «Бронхиальная астма: стратегия лечения и профилактика» по верификации бронхиальной астмы позволило существенно повысить своевременность диагностики заболевания и назначения адекватной терапии.

Уточнение роли острых респираторных вирусных инфекций в качестве триггера обострений бронхиальной астмы определило необходимость проведения обязательной иммунопрофилактики ОРВИ и гриппа у детей данной категории. Высокий уровень безопасности, иммунологическая и клинико-профилактическая эффективность вакцинации против гриппа в комбинации с рибосомальной иммунизацией позволили существенно повысить эффективность лечения детей с бронхиальной астмой, улучшить контроль над течением заболевания в целом.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертации внедрены в практику работы У ХМАО-Югры «Окружная клиническая больница» г. Ханты-Мансийска, БУ ХМАО-Югры «Окружная клиническая детская больница» г. Нижневартовска, ММУ «Городская детская поликлиника» г. Нягани.

Апробация работы

Основные положения диссертации были представлены на VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2008), юбилейной конференции, посвященной 75-летию Окружной клинической больницы ХМАО-Югры (Ханты-Мансийск, 2008), VIII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, описания материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа иллюстрирована 36 таблицами и 16 рисунками. Библиографический указатель включает 134 источника литературы, в том числе 38 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Эффективность иммунопрофилактики ОРВИ и гриппа у детей с бронхиальной астмой"

Выводы

1. Внедрение в педиатрическую практику современных критериев верификации бронхиальной астмы и методов ее лечения позволило существенно повысить своевременность установления диагноза и эффективность проводимой терапии

5. Рибосомальная иммунизация у 57,2% детей с бронхиальной астмой приводила к достоверному снижению концентрации в сыворотке крови ИЛ-4, что отражало тенденцию к нормализации Thl/Th2 соотношений и сопровождалось положительной клинической динамикой (р<0,05).

6. Включение в комплекс лечебных мероприятий у детей с бронхиальной астмой комбинированной иммунопрофилактики (вакцинация против гриппа в сочетании с рибосомальной иммунизацией) уменьшает заболеваемость острыми респираторными инфекциями, существенно (на 61,2%) снижает частоту и тяжесть обострений бронхиальной астмы и улучшает контроль над течением заболевания (р<0,05).

Практические рекомендации

1. Уточнение факторов риска развития аллергических заболеваний в семейном анамнезе, выявление клинико-лабораторных маркеров атопии у ребенка с бронхообструктивным синдромом позволит установить диагноз бронхиальной астмы на ранних стадиях заболевания, что определит своевременность назначения адекватной терапии и достоверно улучшит эффективность лечения.

2. Строгое соблюдение официальных рекомендаций по проведению иммунизации против гриппа, позволит существенно снизить риск развития поствакцинальных осложнений, прививочных реакций и обострений аллергических заболеваний у данного контингента детей.

3. Использование вакцинации против гриппа в комбинации с рибосомальной иммунизацией позволит существенно снизить заболеваемость ОРВИ и гриппом, что уменьшит риск рецидивов бронхиальной астмы и позволит добиться более действенного контроля над течением заболевания.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Гирина, Асия Ахмедовна

1. Адо А. Д. Общая аллергология//Москва: Медицина.- 1970.- С.З.

2. Александрова Ю. Н. О системе цитокинов. // Педиатрия.- 2007.- № 3.-С. 124-128.

3. Аллергические болезни у детей. Руководство для врачей.// Под ред. Студеникина М. Я., Балаболкина И. И. Москва.-Медицина.-1998.

4. Альбицкий В. Ю., Балаболкин И. И., Баранов А. А. Прогноз развития научных исследований в педиатрии на 2006-2010 гг.// вопросы современной педиатрии.-2006.-том 5.-№6.-С.106-109.

5. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа.// М.-2000.-75С.

6. Балаболкин И. И. Современная концепция патогенеза и принципы терапии аллергических заболеваний у детей. // Педиатрия.- 2003.- №4.-С. 52-57.

7. Балаболкин И. И. Проблемы профилактики аллергических заболеваний у детей. // Педиатрия.- 2003.- №6.- С. 4-7.

8. Балаболкин И. И., 2003, Педиатрия, №6, Атопия и аллергические заболевания у детей, С. 99-102.

9. Балаболкин И. И., Сюракшина М. В., Тюменцева Е. С. Иммунокорригирующая терапия в комплексном лечении детей с аллергией. // Лечащий врач.- 2005.- №7.- С. 40-43.

10. Ю.Баранов А. А., Балаболкин И.И. Детская аллергология. Руководство для врачей.// Москва: ГЭОТАР- Медиа.- 2006.- 687 С.

11. П.Белева JI. С., Балясинкая Г. Л., Блистинова 3. А. и соавт. Современные подходы к лечению и реабилитации часто болеющих детей. Медицинская технология//М.-2006.-46 С.

12. Беляев А. Л., Слепушкин А. Н., Бурцева Е. И., Необходимость расширения масштабов вакцинопрофилактики гриппа в России в 20072010 годах. // Здравоохранение.- 2007.- №2,- С. 153-155.

13. Бронхиальная астма. Под ред. Г. Б. Федосеева.// СП6.-1996.-462С.

14. Булатова Е. М., Богданова Н. М., Габрусская Т. В. Иммунитет: традиционные представления и новые данные о формировании иммунного ответа в онтогенезе.// Педиатрическая фармакология.-2008,-том 5.-№5.-С.79-87.

15. Булгакова В. А., Сенцова Т. Б., Балаболкин И. И. Иммунные нарушения у детей с бронхиальной астмой. //Медицинская иммунология.- 2007.- т. 9, №2-3.- С. 176-177.

16. Вакцинация против гриппа детей, пневмококковой, менингококковой и Hib-инфекции часто болеющих детей (пособие для врачей).//М.-2005,-С.40.

17. Вакцинация против гриппа детей с отклонениями в состоянии здоровья и хроническими болезнями (пособие для врачей).//М.-2006.-С.47.

18. Галицкая М. Г., www.nczd.ru/galickaya2.htm.

19. Государственный доклад главного санитарного врача «О санитарно-эпидемиологической обстановке на территории Ханты-Мансийского автономного округа-Югры в 2008 г.», С. 105-107.

20. Громов И. А., Намазова Л. С., Семикина Е. Л. Особенности иммунного ответа и принципы проведения иммунотерапии при атопической бронхиальной астме у детей. // Справочник педиатра,- 2008,- №1.- С. 421).

21. Дворник Е. Е., Зурочка А. В., Никушкина К. В. Исследование продукции цитокинов у больных атопической бронхиальной астмой. // Медицинская иммунология.- 2006,- т. 8, №2-3.- С.201-202.

22. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология. //Москва: Медицинское информационное агентство.- 2003.-603С.

23. Дриневский В. П., Осидак JI. В., Цымбалова JI. М. Острые респираторные инфекции у детей и подростков.//СПб.-2003.

24. Заболеваемость населения Российской Федерации. Здоровье населения и среда обитания.// 2007. - №1 (166). - С. 50-51.

25. Зайцева О.В. Бронхиальная астма у детей (факторы риска, принципы первичной и вторичной профилактики): Автореф. дисс. докт. мед. наук.— М.,2001.— 48 с.

26. Зайцева О.В., Зайцева С. В. Бронхиальная астма и респираторные инфекции у детей.// Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии.- 2008.- том 5, №1.- С 54-60.

27. Ильина Н. И. Аллергия болезнь цивилизации. // Качество жизни.-Медицина.- 2005,- №4(11).- С. 10-14.

28. Каганов С. Ю. Бронхиальная астма у детей. //Москва: Медицина, 1999.

29. Камаев А. В., Паршуткина О. Ю., Коростовцев Д. С. Факторы риска тяжелой бронхиальной астмы у детей.// Аллергология.-2005.-№1.-С.3-7.

30. Караулов А. В., Климов Э. В. Эффективность Рибомунила у часто болеющих детей разных возрастных групп, Рибосомальная иммунокоррекция в практике педиатра. М., 2006; с. 107-110.

31. Кисел ев О. И., Дриневский В. П., Осидак JI. В. Новые средства лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ. // Лечащий врач.- 2004.- №10.-С.70-74.

32. Козырицкая Д. В., Огородова Л. М., Деев И. А., Екимовских А. В. Биологические маркеры атопического воспаления при аллергических заболеваниях как предикторы развития бронхиальной астмы в будущем.// педиатрия.-2007.-т.86.-№4.-С.9-13.

33. Кондюрина Е. Г., Елкина Т. Н., Штейнберг М. В. Профилактика респираторных инфекций при бронхиальной астме у детей в возрасте от года до 5 лет. // 2006.- №5.- С. 72-76.

34. Кондратьева Е. И., Шемякина Т. А., Голикова Е. В. Неспецифическая профилактика острых респираторных заболеваний у детей с бронхиальной астмой. // Педиатрия.- 2007. Том 86. №2.- С. 76-79.

35. Коровина Н. А., Заплатников А. Л. Первичная иммунопрофилактика рекуррентных респираторных инфекций у детей, посещающих дошкольные учреждения. // Вопросы практической педиатрии.- 2007.-том 2, №6.- С. 3-6.

36. Коровина Н. А., Заплатников А. Л., Бурцева Е. И. Оптимизация профилактики и лечения вирусных инфекций у детей.// Полклиника.-№2.-2007.-С.70-73.

37. Котлуков В. К., Блохин Б. М., Румянцев А. Г. Синдром бронхиальной обструкции у детей раннего возраста с респираторными инфекциями различной этиологии: особенности клинических проявлений и иммунного ответа.// Педиатрия.-2006.-№3.- С.14-21.

38. Кухтинова Н. В., Кондюрина Е. Г., Шмидт С. М. Роль атопии и инфекции в клинике бронхиальной астму у детей.// Российский вестник перинатологии и педиатрии.-2008.-№1.-С.49-50.

39. Локшина Э.Э., Зайцева О. В. Роль генетических маркеров в ранней диагностике атопических заболеваний.// Педиатрия.- 2006,- №3.- С. 8789.

40. Локшина Э. Э., Зайцева О. В. Маркеры аллергического воспаления у детей из группы высокого риска по развитию бронхиальной астмы. // Педиатрия.- 2006.- №3.- С. 94-97.

41. Лукачев И. В., Костинов М. П., Магаршак О. О. Клиническое течение бронхиальной астмы у детей в процессе вакцинации «Pneumo 23». // Детские инфекции.- 2004.- № 4.- С. 35-38.

42. Лыткина И. Н., Волкова Н. А. Оценка эффективности некоторых современных препаратов при проведении неспецифической профилактики ОРВИ в детских организованных коллективах.//Детские инфекции.-№4.-2004.-С. 49-54.

43. Макарова С. Г., Боровик Т. Э., Гусева И. М. Профилактика пищевой аллергии в раннем возрасте.// Вопросы современной педиатрии.-2006.-том 5.-№4.-С.69-73.

44. Медуницын Н. В. Вакцинология.//Москва: Триада-Х.-1999 г.

45. Мельников О. В., Аверкиева Л. В. Современные препараты для лечения ОРВИ и гриппа. // Лечащий врач. 2004.- №4.- С. 40-44.

46. Мещеряков В. В., Маренко Е. Ю., Маренко А. М. Диагностика бронхиальной астмы в первичном звене детского здравоохранения.// Педиатрия.- 2007.- №4.- С. 62-66.

47. Мизерницкая О. Н. Клиника и некоторые вопросы патогенеза бронхиальной астмы у детей. // Автореф. дисс. док. мед. наук. М.-1970. -42с.

48. Мизерницкий Ю. JI. Бронхообструктивный синдром при острых респираторных инфекциях у детей. // Конспект врача.-Вып.24 (1348).-Медицинская газета №33 (6867) от 7 мая 2008 г.- С. 8-9.

49. Мизерницкий Ю. JI. Диагностика и принципы терапии острой бронхиальной обструкции у детей // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Вып. 5.М.,2005.-С.87-97.

50. Мизерницкий Ю. JI. Значение экологических факторов при бронхиальной астме у детей. // Автореф. дисс. док. мед. наук. М.-1998. -57с.

51. Мизерницкий Ю. Д., Мельникова И. М. Дифференцированная иммунокоррекция у детей с частыми респираторными инфекциями.//М.-2009.-142 С.

52. Намазова JI. С. Патогенетические основы дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей. // Автореф. дисс. док. мед. наук.-2000.

53. Намазова JT. С., Балаболкин И. И., Ботвиньева В. В. Терапия бактериальными иммуномодуляторами детей с аллергическими127заболеваниями.// Опыт применения рибомунила в Российской педиатрической практике.- Москва.-2002.- С. 90-98.

54. Намазова JI. С., Таточенко В. К., Алексина С. Г. Вакцинация против гриппа, детей с отклонениями в состоянии здоровья и хроническими болезнями. Пособие для врачей.// Москва, -2005.-С.22-25.

55. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей: стратегия лечения и профилактика». Третье издание. М.- 2008.- 108 с.

56. Петров Р. В. Вакцинация против гриппа: проблемы и успехи.//Лечащий врач.-2007.-№9.-С.93-95.

57. Петрова Т. И., Андреева Н. П., Голубцова О. И. Клинико-иммунологическая эффективность вакцинации детей с бронхиальной астмой против пневмококковой инфекции.// Аллергология.- 2006.- №4.-С. 27-30.

58. Просекова Е. В., Деркач В. В., Щеголева Е. Б. Оценка эффективности терапии бронхо-муналом у детей больных бронхиальной астмой при высокой триггерной значимости респираторных вирусных инфекций.// Аллергология,- 2006.- №2.- С. 33-38.

59. Профилактика и лечение острых респираторных заболеваний у детей. Пособие для врачей.// Москва.-2003.- 43 С.

60. Пыцкий В. И., Адрианова Н. В., Артомасова А. В. Аллергические заболевания.//Москва.- 1999.- С.30-31.

61. Распространение гриппа и ОРВИ в мире и РФ в эпидсезоне 2007-2008 гг.// Вакцинация. 2008. - №5. - С. 3-5.

62. Ревякина В. А. Эпидемиология аллергических заболеваний у детей и организация педиатрической аллергологической службы в России.// Педиатрия.- 2003.-№4.- С. 47-52.

63. Ревякина В. А. Повышение эффективности и качества терапии бронхиальной астмы у детей.// Consilium medicum. Экстравыпуск-2006.- С. 6-8.

64. Романцов М. Г., Ершов Ф. И. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия. Руководство для врачей.// Москва: ГЭОТАР-Медиа.-2006.-С. 79.

65. Сенцова Т. Б., Балаболкин И. И., Булгакова В. А. Эффективность вакцинопрофилактики респираторных инфекций в комплексной терапии детей с аллергическими заболеваниями.// Методические рекомендации.-М.-2001.-14 с.

66. Смирнова Г. И. Современная концепция лечения атопического дерматита у детей.// Москва.- 2006,- С. 15-16.

67. Смирнова Я. А., Шапорова Н. Д., Трофимов В. И. Эффективность вакцинотерапии рибомунилом у больных бронхиальной астмой.// Аллергология.- 2006.- №4.- С. 37-39.

68. Солдатов Д. Г. Вирусиндуцированная бронхиальная астма.// Бронхиальная астма,- т. 2- Санкт-Петербург: медицинское информационное агенство.- 1997.- С. 83-117.

69. Сорока Н. Д. Особенности иммунотерапии затяжных и рецидивирующих респираторных болезней у детей.//Педиатрическая фрмакология.-2008.-том 5.-№5.-С.88-92.

70. Тактика иммунизации ослабленных детей: пособие для практического врача.// Под ред. С. М. Харит.- СПб.:НИИДИ.-2007.-112 с.

71. Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста.//М,-2006 .-250 С.

72. Таточенко В. К. Профилактика вирусных инфекций.//Лечащий врач.-2006.-№9.-С.62-68.

73. Таточенко В. К. Проблемы и перспективы иммунопрофилактики в России.// Вопросы современной педиатрии.-2009.-том 8.-№1.-С.114-120.

74. Таточенко В. К., Озерецковский Н. А. Иммунопрофилактика-2007. Справочник.//Москва.- 2007.- С. 106.

75. Топтыгина А. П., Николаева А. Ю, Алешкин В. А. Влияние вакцинации против гриппа на уровеь цитокинов в сыворотке крови у детей.// Медицинская иммунология.- 2007 г.- т.9, №2-3.-С.251-252.

76. Торопова Н. П., Синявская О. А. Экзема и нейродермит у детей.//Екатеринбург.-1993 .-446с.

77. Федосеев Г. Б., Петрова М. А., Трофимов В. И., Углева Е. М. Возможности доклинической диагностики и математического прогнозирования риска возникновения бронхиальной астмы.// Аллергология.- 2005.-№2.- С 35-39.

78. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система)//- М, 2008.

79. Хаитов М. Р. Препараты микробного происхождения в модуляции иммунного ответа при аллергических заболеваниях.// Рибосомальная иммунокоррекция в практике педиатра.- Москва.- 2006,- С.161-167.

80. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии.// Рибосомальная иммунокоррекция в практике педиатра.- Москва.- 2006.- С.7-15.

81. Харит С. М., Черняева Т. В., Воронина О. JI. Использование Рибомунила при вакцинации часто болеющих детей.// Трудный пациент, спецвыпуск.- 2007.- С. 3-6.

82. Чебуркин А. В., Репина Е. А. О патогенетическом полиморфизме атопических и псевдоатопических реакций.// Педиатрия.- 2003.-№6.- С. 95-99.

83. Чиркова Т. В., Найхин А. Н., Донина С. А. и соавт. Продукция общих и вируспецифических антител у детей и пожилых людей, иммунизированных живой гриппозной вакциной.// Аллергология.-№3.- 2006.-С. 17-21.

84. Чучалин А.Г., Смоленов И.В., Огородова JI.M. и др. Фармакоэпидемиология детской астмы: результаты многоцентрового российского ретроспективного исследования // Пульмонология. — Приложение. 2001. - 34 с.

85. Ширшев С. В. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции.// Екатеринбург.- 2002.- том 2, С. 470.

86. Шортанбаев А. А., Имамбаева Т. М., Рамазанова Ш. X. Влияние Рибомунила на течение бронхиальной астмы у детей.// Опыт применения рибомунила в Российской педиатрической практике. Пособие для педиатра.- Москва.-2002.- С. 99-101.

87. Akdis CA, Akdis M. Mechanisms and treatment of allergic disease in the big picture of regulatory T cells. // J Allergy Clin Immunol. 2009 Apr, 123 (4):735-46.

88. Американская академия педиатрии. Pediatrics Vol. 110 No. 6 December 2002. pp. 1246-1252.

89. Bartlett NW, McLean GR, Chang YS, Johnston SL. Genetics and epidemiology: asthma and infection. // Curr Op in Allergy Clin Immunol. 2009 0ct;9(5)395-400.

90. Binz H., Perruchet A. M. Иммуностимуляторы микробного происхождения.// Опыт применения рибомунила в российской педиатрической практике, пособие для педиатра. — Москва.- 2002.- С. 17-20.

91. Boyle P., Bellanti J. A.,Robertson С. Мета-анализ результатов клинических испытаний рибосомальной вакцины Рибомунил в профилактике респираторных заболеваний.//Рибосомальная иммунокоррекция в практике педиатра. М.-2006.-С. 45-63.

92. Blumental M.N., Bonini S. // Genetic and environmental factors in clinical allergy.— Minneapolis, 1990.— P. 20—31.

93. Bremner S.A., Carey I.M., DeWilde S., Richards N., Maier W.C., Hilton S.R., Strachan D.P., Cook D.G. Infections presenting for clinical care in early life and later risk of hay fever in two UK birth cohorts. Allergy 2008; 63: 274-283.

94. Bueving HJ et al. Does influenza vaccination exacerbate asthma in children?//V accine.-2004.-Nov 15;23( 1 ):91 -6.

95. Bueving HJ., van der Wouden JC, Raat H. Influensa vaccination in asthmatic children: effects on quality of life and symptoms. // Eur Respir J. 2004 Dec;24(6):925-31.

96. Bueving HJ., Bemsen RM., de Jongste JC et al. Influensa vaccination in chidren with asthma:randomized double-blind placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Apr 15; 171 (8):931 -2.

97. Burrows B, Martinez FD, Halonen M, Barbee RA, Cline MG. Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens. N Engl J Med 1989;320:21-7.

98. Castro Mario, Dozor Allen, Fish James. The safety of inactivated influenza vaccine in adults and children with asthma.// N. Engl. J. Med, Vol. 345,No.21 -November, 22. 2001. 1529-36.

99. Colombo C., Argiolas L., Vecchia C.La. Оценка эффективности вакцинопрофилактики гриппа среди здоровых детей.// Rev.Epidem. et Sante Publ.- 2001 .-49.-157-162.

100. Christy С., Aligne CA., Auinqer P. et al. Effectiviness of influenza vaccination for the prevention of asthma exacerbations .//Arch Dis Child, 2004 Aug; 89(8):734-5.

101. Dougherty RH., John V. Fany. Acute exacerbations of asthma: Epidemiology, Biology and the Exacerbation-Prone Phenotype.//Clin Exp allergy, 2009. February; 39(2): 193-202.

102. Eldin H. Ahmed, Kari G. Nicholson, Victoria S. Hammersley and Julie Kent. Influenza vaccination in patients with asthma: effect on peak expiratory flow, asthma symptoms and use о medication // Vaccine. 1998. V. 15. P. 1008-1009.

103. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention, 2008.

104. Anzhel V. Glushkova, Andrey M. Grjibovsky. Prevalence and Correlates of Asthma Among Children in Central St. Peterburg, Russia: Cross-sectional Study .//Croat Med J. 2008 December, 49(6):741-750.

105. Griffin MR, Coffey CS, Neuzil KM et al. Winter viruses: influenza-and respiratory syncytial virus-related morbidity in chronic lung disease. // Arch Intern. Med. 2002 Jun 10; 162(11):1229-36;

106. Holoway JW., Beghe В., Holgate ST. The genetic basis of atopic asthma. Clin. Exp. Allergy 1999; 29 (8): 1023-32.

107. Johnston et al. Community study of role of viral infection in exacerbations of asthma in 9-11 year old children.// BMJ. 1995 May 13; 1225-9.

108. Kapsenberg M. L., Hikens С. M., Wierenga E. A. The role of antigen-presenting cells in the regulation of allergen-specific T cell responses. Curr. Opin. Immunol. 1998, 10, 607-613.

109. Kecia N. Carroll,Tina V. Hartert. The Impact of Respiratory Viral Infection on Wheezing Illnesses and Asthma Exacerbations.// Immunol Allergy Clin North Am. 2008 August; 28(3): 539-561.

110. Kramarz P. et al. Does influenza vaccination exacerbate asthma? Analysis of a large cohort of children with asthma.// J Pediatr.2001 Mar; 138(3):301-3.

111. Lloyd CM, Hawrylowicz CM. Regulatory T cells in asthma. // Imunity. 2009. Sep. 18; 31 (3):438-49.

112. Maffey AF, Venialgo CM, Barrero PR. et al. New respiratory viruses in children 2 months to 3 years old with recurrent wheeze. // Arch Argent Pediatr. 2008 Aug;106(4):302-9.

113. Mira G.P. Zuidgeest, Liset van Dijk, Henriette A. Smit et al. Prescription of respiratory medication without an asthma diagnosis in children: a population based study.//BMC Health Serv Res. 2008;8:16.

114. Natalia Novak, MD, Thomas Bieber, MD, PhD и Donald Y. M. Leung MD, PhD. Иммунные механизмы, ведущие к развитию атопического дерматита.// Supplement to the Journal of Allergy and Clinical Immunology.- December 2003/- Volume 112 №6/- C. 18-29.

115. Neuzil KM, Wright PF, Mitchel EF. The burden of influenza illness in children with and other chronic medical conditions. // J. Pediatr, 2000, De; 137(6):856.

116. Rhodes HL, Sporik R, Thomas P, Holgate ST, Cogswell JJ. Early life risk factors for adult asthma: a birth cohort study of subjects at risk. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 720-5.

117. Smits AJ., Hak E., Stalman WA et al. Clinical effectiveness of conventional Influensa vaccination in asthmatic children. // Epedemiol Infect. 2002 Apr; 128 (2):205-l 1.

118. Strachan D. Hay fever, hygiene, and household size.// BMJ. 1989 BMJ. 1989 Nov 18;299(6710): 1259-60.

119. Tan WC, Xiang X., Qiu D. et al. Epidemiology of respiratory viruses in patients hospitalized with near-fatal asthma, acute exacerbations of asthma, or chronic obstructive pulmonary disease.//Am J Med. 2003 Sep; 115 (4):272-7.

120. Tuomas Jartti, Maria Paul-Anttila,Pasi Lehtinen. Systemic T-helper and T-regulatory cell type cytokine responses in rhinovirus vs. respiratorysyncytial virus induced early wheezing: an observational study.// Respir Res. 2009; 10(1): 85.

121. Waknine Y. Influenza Vaccine Coverage Remains Low in Pediatric Asthma Patients MMWR. 2007;56(09): 193-196.

122. Wiesch DG Meyers DA, Blecker ER. Genetics of asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104(5): 895-901.

123. Worldwide variations in the prevalence of asthma symptoms: The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) // Eur. Respir. J.— 1998.—Vol. 12, № 2.—P. 315—335.