Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Спектр и фенотипические проявления мутаций в гене тяжелой цепи сердечного [В]-миозина у российских пациентов с гипертрофической кардиомиопатией
![Спектр и фенотипические проявления мутаций в гене тяжелой цепи сердечного [В]-миозина у российских пациентов с гипертрофической кардиомиопатией - диссертация, тема по медицине](/covers/dissertaciya-282123.png "Спектр и фенотипические проявления мутаций в гене тяжелой цепи сердечного [В]-миозина у российских пациентов с гипертрофической кардиомиопатией - диссертация, тема по медицине")
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Селезнев, Дмитрий Михайлович :: 2006 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
СЛОВАРЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ТЕРМИНОВ.
ВВЕДЕНИЕ
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1. КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ.
1.1 Определение и классификация кардиомиопатий.
1.2 Морфологические и клинические особенности гипертрофической кардиомиопатии.
1.3 Распространённость и клинические особенности ГКМП в различных популяциях
2. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ПРИЧИНЫ ГКМП.
2.1 Краткая история предмета
2.2 Мутации в гене тяжёлой цепи сердечного Р - миозина (MYH7).
2.2.2 Структура гена.
2.2.3 Вариабельность гена MYH7.
2.2.4 Мутации в гене MYH7. вызывающие ГКМП. и их фенотипические проявления
2.3 Мутации в других генах.
3. ЧАСТОТА МУТАЦИЙ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ИХ ПО ГЕНАМ. СЦЕПЛЕННЫМ С ГКМП
4. ДИАГНОСТИКА ГКМП. МЕСТО ГЕНЕТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА В ДИАГНОСТИКЕ ГКМП
4.1 Клинико инструментальные методы.
4.2 Дифференциальная диагностика ГКМП. Сложности клинико-инструментальной диагностики—
4.3 Цели, возможности и достоинства ДНК - диагностики ГКМП.
5. СТРАТЕГИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ГКМП. ОБЗОР МОЛЕКУЛЯРНО - БИОЛОГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ПОИСКА МУТАЦИЙ.
5.1 Факторы, влияющие на стратегию поиска мутаций при ГКМП.
5.2 Основные стратегии генодиагностического поиска.
5.3 Опыт внедрения генодиагностики ГКМП в клиническую практику.
ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
РЕЗУЛЬТАТЫ—™
ОБСУЖДЕНИЕ.
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Кардиология", Селезнев, Дмитрий Михайлович, автореферат
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - генетическое заболевание, которое в большинстве случаев вызывается мутациями в генах, кодирующих белки сократительного аппарата мышечных клеток миокарда. По оценкам эпидемиологических исследований, проведённых в странах Западной Европы и Северной Америки, ГКМП является достаточно распространённым заболеванием и в большинстве случаев характеризуется неуклонно прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом. Так, распространенность ГКМП в общей популяции составляет 0,2% (1:500) [5], ежегодная смертность у взрослых больных - 1 - 3 % [6], а в детском и подростковом возрасте - 4 - 6 % [7]. Заболевание является одной из главных причин внезапной смерти в молодом возрасте [8].
В настоящее время признано, что подавляющее большинство как семейных, так и спорадических случаев ГКМП генетически обусловлено, то есть причиной заболевания являются дефекты в генах, кодирующих белки сердечного саркомера и некоторые несаркомерные белки, а также в митохондриальной ДНК. К наиболее частым причинам ГКМП в странах Западной Европы и США относятся мутации в генах тяжёлой цепи сердечного (J-миозина (MYH7) и миозин-связывающего белка С (MYBPC3) [9, 10]. Реже ГКМП вызывают мутации в генах других саркомерных и несаркомерных белков, а также в митохондриальной ДНК. Необходимо отметить, что в каждой популяции вклад различных генов в заболеваемость ГКМП неодинаков [11, 12].
ДНК-диагностика, направленная на поиск генетических дефектов как причины заболевания, в настоящее время признана «золотым стандартом» диагностики ГКМП и включена европейскими и американскими экспертами в алгоритм ведения пациентов [13]. Это обусловлено её высокой специфичностью и возможностью проведения дифференциальной диагностики. Кроме этого, важным достоинством ДНК-диагностики является возможность предвидеть развитие заболевания до появления его симптомов, что позволяет заранее начинать длительное наблюдение за пациентом, уменьшая вероятность неблагоприятного исхода. Наконец, во многих случаях, реально предвидеть прогноз заболевания исходя из характера и локализации генетического дефекта. Все эти преимущества свидетельствуют о необходимости использования молекулярно-генетических методов для диагностики ГКМП.
До настоящего времени данных о генетических аспектах ГКМП в России было крайне мало. В то же время знание спектра мутаций позволило бы в дальнейшем разработать рутинные методы ДНК-диагностики ГКМП и таким образом достичь описанных выше преимуществ при меньшей стоимости анализа.
Краткая характеристика проведенного исследования. С целью выявить особенности спектра и клинических проявлений мутаций в гене MYH7 у российских больных ГКМП в исследование было включено 116 неродственных пробандов с диагнозом ГКМП и 48 родственников первой степени родства. С помощью скрининга 3-23 экзонов гена MYH7 методом денатурирующей жидкостной хроматографии высокого разрешения (DHPLC) с последующим секвенированием ДНК было обнаружено 13 миссенс - мутаций у 14 пробандов (мутация А1а729Рго обнаружена у двух пробандов). Таким образом, мутации в гене MYH7 явились причиной заболевания в 12% всех случаев и в 16% всех семейных случаев заболевания. 6 из 13 выявленных миссенс-мутаций не были описаны ранее в мировой литературе и могут быть специфичны для российской популяции.
Были оценены фенотипические проявления каждой из обнаруженных мутаций. Клиническая картина заболевания у большинства пациентов с ранее описанными мутациями соответствовала литературным данным о фенотипических проявлениях мутации. У пациентов с ранее не описанными мутациями заболевание характеризовалось относительно тяжёлым течением. выраженными морфологическими изменениями и в некоторых случаях неблагоприятным прогнозом (случай внезапной смерти).
Научная новизна.
1. Впервые в большой выборке российских пациентов с ГКМП был изучен спектр мутаций в гене тяжёлой цепи сердечного Р-миозина.
2. Определена доля больных с ГКМП с мутациями в гене MYH7, что является важной популяционной характеристикой и имеет большое значение для применения молекулярной диагностики ГКМП в клинической практике.
3. Выявлены 6 ранее не описанных в мировой литературе мутаций в гене MYH7, которые могут быть специфичными для российской популяции, и изучены их фенотипические проявления.
4. В случае ранее описанных мутаций установлено, что их фенотипические проявления в обследованной выборке больных ГКМП не противоречат мировым данным.
5. Среди пациентов с ранее не описанными в литературе мутациями выявлены пациенты с тяжёлым течением заболевания и неблагоприятным прогнозом (случай внезапной смерти).
6. Выделены отличительные черты фенотипических проявлений мутаций в гене MYH7 в сравнении с больными без мутаций в данном гене.
Практическая значимость.
1. Основываясь на результатах работы, возможно наметить стратегию рутинного генодиагностического поиска у российских пациентов с ГКМП. По полученным в работе данным о наличии определенных мутаций в российской популяции, возможно создание диагностических наборов для направленной детекции уже известных мутаций.
2. Выявленные связи обнаруженных мутаций с особенностями клинической картины позволяют по клиническим данным предположить наличие мутаций в гене MYH7 и проводить направленный их поиск, что может существенно облегчить генодиагностику.
3. Выявленные мутации в гене тяжелой цепи сердечного р-миозина (или в других генах) можно рассматривать как противопоказание к проведению операции миоэктомии.
4. Заложены основы для практического применения генодиагностики Г КМП в широкой клинической практике у российских пациентов и возможности проведения доклинической и дифференциальной диагностики и генетического консультирования.
Положения, выносимые на защиту:
1. Спектр мутаций в гене тяжёлой цепи сердечного р-миозина в большой выборке российских больных ГКМП.
2. Доля пациентов с мутациями в гене тяжёлой цепи сердечного р-миозина в большой выборке российских больных ГКМП.
3. Характеристика фенотипических проявлений найденных мутаций, включая клиническое течение, гемодинамические нарушения и прогноз.
4. Сопоставление фенотипических проявлений известных мутаций в Российской популяции с их проявлениями в хорошо изученных популяциях.
5. Сопоставление клинических особенностей заболевания у носителей мутации в гене MYH7 и больных без мутации в данном гене.
Работа выполнена в отделе Атеросклероза Российского Кардиологического Научно-Производствениого комплекса Росздрава и на кафедре Биологической и Медицинской химии факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова.
Материалы работы доложены (устные доклады) на ежегодной научной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева, на I и V Международных конференциях «Лечение гипертрофической кардиомиопатии» в НЦССХ им. А.Н. Бакулева, на Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ в Санкт-Петербурге, 2002 и 2003 гг., Томске. 2004 г и Ташкенте, 2005 г. Тезисы всех этих выступлений опубликованы в печати.
Но материалам проводимой работы опубликованы статьи в журналах "Практический врач" №18, 2000 г., "Кардиология" № 4, 2005 г. и "Российский педиатрический журнал" №1, 2005 г.
Представляемая работа, согласно основным требованиям, оформлена в печатном варианте на 112 страницах, иллюстрирована 25 таблицами, 24 рисунками и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 135 источников.
Апробация работы проходила на совместном заседании сотрудников отделов атеросклероза и заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ИКК им. А.Л. Мясникова РКНПК Росздрава, кафедры медицинской и биологической химии Факультета Фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова и лаборатории молекулярной эндокринологии Института экспериментальной кардиологии РКНПК Росздрава 16 февраля 2005 г. Диссертация рекомендована к защите.
Благодарности.
Хотелось бы искренне поблагодарить всех, кто принял участие в реализации этой работы и выразить особую признательность людям, без которых проведение этого исследования было бы невозможным:
Научному руководителю, ведущему научному сотруднику лаборатории молекулярной эндокринологии ИЭК РКНПК Росздрава доктору медицинских наук Елене Викторовне Парфеновой за постоянную и всестороннюю поддержку на протяжении всего периода работы, уникальную возможность пройти стажировку и выполнить экспериментальную часть исследования в Бэйлоровском колледже медицины, доброту, советы и терпение.
Научному руководителю, профессору, доктору медицинских наук, зав. отделом Атеросклероза РКНПК Росздрава Владимиру Геннадьевичу Наумову за возможность реализовать эту работу, поддержку в осуществлении клинической части работы и советы.
Академику РАМН, профессору, доктору биологических наук Всеволоду Арсеньевичу Ткачуку за возможность реализовать эту работу, возможность пройти стажировку и выполнить экспериментальную часть исследования в Бэйлоровском колледже медицины, всестороннюю поддержку и советы.
Кандидату медицинских наук Сергею Анатольевичу Г'абрусенко за предоставление клинического материала и данных, неоценимую помощь в проведении клинической части и публикации результатов работы, советы и поддержку.
Руководителю лаборатории Phoebe Willingham Muzzy Pediatric Molecular Cardiology Lab детского медицинского центра Бэйлороского колледжа медицины, Хьюстон, Техас доктору Джеффри Тоубину, доктору Нилу Боулсу и другим сотрудникам лаборатории за огромную помощь в осуществлении экспериментальной части работы.
Кандидату биологических наук Валерию Николаевичу Бочкову за большой вклад в организацию данного исследования.
Кандидату медицинских наук старшему научному сотруднику Малышеву Павлу Прокопьевичу за рецензирование моей работы, поддержку и советы.
Кандидату медицинских наук Скворцову Андрею Александровичу за рецензирование моей работы и советы.
Литературный обзор
Заключение диссертационного исследования на тему "Спектр и фенотипические проявления мутаций в гене тяжелой цепи сердечного [В]-миозина у российских пациентов с гипертрофической кардиомиопатией"
Выводы.
I В большой выборке российских больных гипертрофической кардном hoi in гней и 12% случаев были выявлены мутации в гене тяжелой цепи сердечного р-миозииа; у больных с семейной формой нболевани а мутации в данном гене обнаружены в 16% случаев.
2. В гене тяжелой цепи сердечного IJ-миознна у больных гипертрофической кардиомнопатней выявлено 13 мнесенс-мутлний. 6 in которых обнаружены впервые в мнре, a 7 былн ранее описаны в других популяциях
3. Фснотиннчсскне проявления ранее описанных мутаций у больных гипертрофической кардиомнонатией в других странах совпадают с их проявлениями у обследованных российских больных гипертрофической кардном поп агией.
4. V больных 1КМГ1 с ннервые выявленными мутациями по сравненню с больными без мутаций наблюдались: большая распространенность обмороков, более раннее начало заболевания, более выраженная сердечная недостаточность и большая толщина межжелудочковой перегородки.
5. Больные с ранее не описанными мутациями AtuliThr, А1а729Рго. Тгр827Суя, Lys835l"hr характеризовались более выраженными клиническими проявлениями гипертрофической кардиомнонатин.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Селезнев, Дмитрий Михайлович
1. Чигине'ва ВВ, Мазур НА. Основные типы патофизиологических нарушений у больных гипертрофической кардномиопатией и выбор терапии. РМЖ 1996; 9: 548-558.
2. Бочков НП. Клиническая генетика. 1997; М. Медицина: 212-237.
3. А.Д. Мирзабеков, Д.В. Прокопенко, В.Р. Нечеткий Применение матричных биочипов с иммобилизованной ДНК в биологии и медицине. В кн.: Информационные медико-биологические технологии. 2002; М., ГЭОТАР-МЕД: 166-198
4. Тавадов Г.Т. Этнология. Учебник для ВУЗов. 2002; М., Проект; 147-163.
5. Codd MB. Sugrue DD, Gersh BJ, Melton LJ 3rd. Epidemiology of idiopathic dilated and hypertrophic cardiomyopathy. A population-based study in Olmsted County, Minnesota. 1975-1984. Circulation 1989; 80: 564-72.
6. McKenna WJ. Franklin RC, Nihoyannopoulos P et al. Arrhythmia and prognosis in infants, children and adolescents with hypertrophic cardiomyopathy J Am Coll Cardiol 1988; 11: 147-53.
7. Maron BJ, Fananapazir L. Sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy. Circulalion 1992;85:157-63.
8. Keller DI, Carrier L, Schwarts K. Genetics of familiar cardiomyopathies and arrhythmias. Swiss Med Wkly 2002; 132: 401-407.
9. Morner S, Richard P, Kazzam E, Hellman U, Hainque B, Schwartz K, Waldenstrom A Identification of the genotypes causing hypertrophic cardiomyopathy in northern Sweden. J Mol Cell Cardiol 2003 Jul; 35(7): 841-9.
10. Jaaskelainen P. Miettinen R. Karkkainen P, Toivonen L, Laakso M, Kuusisto J. Genetics of hypertrophic cardiomyopathy in eastern Finland: few founder mutations with benign or intermediary phenotypes. 22: Ann Med. 2004; 36(1): 23-32.
11. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. Eur. Heart J 2003; 24: 1965-1991.
12. Report of the 1995 World Health Organisation/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation 1996;93:841-842.
13. Wigle ED, Rakowski H, Kimball BP. Williams WG. Hypertrophic cardiomyopathy. Clinical spectrum and treatment. Circulation 1995; 92: 1680-92.
14. Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review. JAMA 2002; 287:1308-20
15. Klues LG. Leuner C, Kuhn H. Left ventricular outflow tract obstruction in patients with hypertrophic cardiomyopathy: increase in gradient after exercise. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 527-33.
16. Fananapazir L, Tracy CM, Leon MB, Winkler JB, Cannon ROd, Bonow RO, et al. Electrophysiologic abnormalities in patients with hypertrophic cardiomyopathy. A consecutive analysis in 155 patients. Circulation 1989: 80: 1259-68.
17. Goodwin JF. Ventricular ectopic beats and non-sustained ventricular tachycardia. 1.ancet 1993; 342: 314.
18. Maron BJ, Shirani J, Poliac LC, Mathenge R, Roberts WC. Mueller FO. Sudden death in young competitive athletes. Clinical, demographic, and pathological profiles. JAMA 1996; 276: 199-204.
19. McKenna WJ, Camm AJ. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. Assessment of patients at high risk. Circulation 1989; 80: 1489-92.
20. Maron BJ, Peterson ЕЕ, Maron MS, Peterson JE. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in an outpatient population referred for echocardiographic study. Am J Cardiol 1994; 73: 577-80.
21. Maron BJ, Mathenge R, Casey SA, Poliac LC. Longe TF. Clinical profile of hypertrophic cardiomyopathy identified de novo in rural communities. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1590-5.
22. Miura К, Nakagawa H, Morikawa Y, Sasayama S, Matsumori A, Hasegawa K, Ohno Y, Tamakoshi A, Kawamura T, Inaba Y. Epidemiology of idiopathic cardiomyopathy in Japan: results from a nationwide survey. Heart. 2002 Feb; 87(2): 126-30.
23. Lipshultz SE. Sleeper LA, Towbin JA, Lowe AM, Orav EJ, Cox GF, Lurie PR, McCoy KL, McDonald MA. Messere JE. Colan SD. The incidence of pediatric cardiomyopathy in two regions of the United States. N Engl J Med 2003 Apr 24; 348 (17): 1647-55.
24. Kitaoka H, Doi Y, Casey SA, Hitomi N, Furuno T, Maron BJ. Comparison of prevalence of apical hypertrophic cardiomyopathy in Japan and the United States. Am J Cardiol 2003 Nov 15; 92 (10): 1183-6.
25. Liouville IL Retressement cardiaque sous aortique. Gazette Med Paris 1869; 24: 161- 65.
26. Teare R. Asimmetrical hypertrophy of the heart in young adults. Br Heart J 1958; 20: 1-10.
27. Braunwald E, Lambrew C, Rockoff S. Idiopathic hypertrophic subaorthic stenosis: a description of the desease. Circulation 1964: IV-3-IV-119.
28. Frank S, Braunwald E. Idiopathic hypertrophic subaortic stenosis: clinical analysis of 126 patients. Circulation 1968; 37: 759-88.
29. Clark CE, Henry WL, Epstein SE. Familial prevalence and genetic transmission of idiopathic hypertrophic subaortic stenosis. N Engl J Med 1973; 289: 709-14.
30. Maron BJ, Nichols PFd, Pickle LW, Wesley YE, Mulvihill JJ. Patterns of inheritance in hypertrophic cardiomyopathy: assessment by M- mode and two-dimensional echocardiography. Am J Cardiol 1984; 53: 1087-94.
31. Marian AJ, Roberts R. Recent advances in the molecular genetics of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1995; 92: 1336-47.
32. Maron BJ, Nichols PFd, Pickle LW, Wesley YE, Mulvihill JJ. Patterns of inheritance in hypertrophic cardiomyopathy: assessment by M-mode and two-dimensional echocardiography. Am J Cardiol 1984; 53: 1087-94.
33. Bonne G, Carrier L, Richard P, Hainque B, Schwartz K. Familial hypertrophic cardiomyopathy; from mutations to functional defects. Circ Res 1998; 83; 580-93.
34. Jarcho JA. McKenna W, Pare JA, Solomon SD, Holcombe RF, Dickie S, et al. Mapping a gene for familial hypertrophic cardiomyopathy to chromosome 14ql. N Engl J Med 1989;321:1372-8.
35. Hejtmancik JF, Brink PA, Towbin J. Hill R, Brink L, Tapscott T, et al. Localization of gene for familial hypertrophic cardiomyopathy to chromosome I4ql in a diverse US population. Circulation 1991; 83: 1592-7.
36. Geisterfer-Lowrance AA, Kass S, Tanigawa G, Vosberg HP, McKenna W, Seidman CE, et al. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy; a beta cardiac myosin heavy chain gene missense mutation. Cell 1990; 62: 999-1006.
37. Rosenzweig A, Watkins H, Hwang DS, Miri M, McKenna W, Traill ТА, et al. Preclinical diagnosis of familial hypertrophic cardiomyopathy by genetic analysis of blood lymphocytes. N Engl J Med 1991; 325: 1753-60.
38. Liew CC, Sole MJ, Yamauchi-Takihara K, Kellam B. Anderson DH, Lin LP, et al. Complete sequence and organization of the human cardiac beia-myosin heavy chain gene. Nucleic Acids Res 1990; 18: 3647-51.
39. Jaenicke T, Diederich KW, Haas W, Schleich J, Lichter P, Pfordt M, et al. The complete sequence of the human beta-myosin heavy chain gene and a comparative analysis of its product. Genomics 1990; 8: 194-206.
40. Wendel В., Reinhard R, Wachtendorf U, Zacharzovsky UB, Osterziel KJ, Schulte 1-ГО, Haase H, Hoehe MR, Morano I. The human |1 - myosin heavy chain gene: sequence diversity and functional characteristics of the Protein. J Cell Bioch 2000; 79: 566-75.
41. Fung DC, Yu B, Littlejohn T, Trent RJ. An online locus-specific mutation database for familial hypertrophic cardiomyopathy. Hum Mutat 1999; 14: 326-32.
42. Geisterfer-Lowrance AA, Kass S, Tanigawa G, Vosberg HP, McKenna W, Seidman CE, Seidman JG. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a beta cardiac myosin heavy chain gene missense mutation. Cell 1990 Sep 7;62(5):999-1006.
43. Hypertrophic cardiomyopathy mutation database. On-line доступ на: http://genetics med harvard cdu/seidman/cg3
44. Fananapazir L, Epstein ND. Genotype-phenotype correlations in hypertrophic cardiomyopathy. Insights provided by comparisons of kindreds with distinct and identical beta- myosin heavy chain gene mutations. Circulation 1994;89:22-32.
45. Van Driest S.L., Ackerman M.S., Ommen S.R. et al. Prevalence and severity of "benign" mutations in the beta-myosin heavy chain, cardiac troponin T. and alp ha-tropomyosin genes in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002, 106: 3085-90.
46. Watkins H, Rosenzweig A, Hwang DS, Levi T, McKenna W. Seidman CE, et al. Characteristics and prognostic implications of myosin missense mutations in familial hypertrophic cardiomyopathy . N EnglJ Med 1992; 326: 1108-14.
47. Marian AJ. Sudden cardiac death in patients with hypertrophic cardiomyopathy: from bench to bedside with an emphasis on genetic markers. Clin Cardiol 1995; 18: 189-98.
48. Anan R, Greve G, Thierfelder L, Watkins H, McKenna WJ, Solomon S, et al. Prognostic implications of novel beta cardiac myosin heavy chain gene mutations that cause familial hypertrophic cardiomyopathy . J Clin Invest 1994; 93: 280-5.
49. Watkins H, Seidman CE, MacRae C, Seidman JG, McKenna W. Progress in familial hypertrophic cardiomyopathy: molecular genetic analyses in the original family studied by Teare. Br Heart J 1992; 67: 34-8.
50. Jeschke B, Uhl K, Weist B, Schroder D, Meitinger T, Dohlemann C, et a!. A high risk phenolype of hypertrophic cardiomyopathy associated with a compound genotype of two mutated beta-myosin heavy chain genes. Hum Genet 1998; 102: 299-304.
51. Atiga WL. Fananapazir L. McAreavey D, Calkins H, Berger RD. Temporal Repolarization Lability in Hypertrophic Cardiomyopathy Caused by beta-Myosin Heavy-Chain Gene Mutations. Circulation 2000; 101: 1237-1242.
52. Woo A, Rakowski H, Liew JC, Zhao MS, Liew CC, Parker TG, Zeller M, Wigle ED.Sole MJ. Mutations of the beta myosin heavy chain gene in hypertrophic cardiomyopathy: critical functional sites determine prognosis. Heart 2003 Oct; 89 (10); 1179-85.
53. Tajsharghi H, Thornell LE, Lindberg C, Lindvall B. Henriksson KG, Oldfors A. Myosin storage myopathy associated with a heterozygous missense mutation in MYH7. Ann Neurol 2003 Oct; 54 (4): 494-500.
54. Tajsharghi H, Thornell LE. Lindberg C, Lindvall B, Henriksson KG, Oldfors A. Myosin storage myopathy associated with a heterozygous missense mutation in MYH7. Ann Neurol 2003 Oct; 54 (4): 494-500.
55. Gruver EJ. Fatkin D, Dodds A, et al Familiar hypertrophic cardiomyopathy and atrial fibrillation caused by Arg663His beta-cardiac myosin heavy chain mutation. Am J Cardiol 1999; 13H-8H.
56. Gautel M, Zuffardi O. Freiburg A, Labeit S. Phosphorylation switches specific for the cardiac isoform of myosin binding protein-C: a modulator of cardiac contraction? Embo J 1995; 14: 1952-60.
57. Watkins H, Conner D, Thierfelder L, Jarcho JA, MacRae C, McKenna WJ, et al. Mutations in the cardiac myosin binding protein-C gene on chromosome 11 cause familial hypertrophic cardiomyopathy. Nat Genet 1995; II : 434-7.
58. Niimura H, Bachinski LL, Sangwatanaroj S, Watkins H, Chudley AE, McKenna W, et al. Mutations in the gene for cardiac myosin-binding protein С and late-onset familial hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1998; 338: 1248-57.
59. Charron P, Dubourg O, Desnos M, Bennaceur M, Carrier L. Camproux AC, et al. Clinical features and prognostic implications of familial hypertrophic cardiomyopathy related to the cardiac myosin-binding protein С gene. Circulation 1998; 97: 2230-6.
60. Jouven X, Hagege A. Charron P, Carrier L. Dubourg O, Langlard JM, Aliaga S, Bouhour JB, Schwartz K, Desnos M. Komajda M. Relation between QT duration and maximal wall thickness in familial hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2002 Aug; 88 (2): 153-7.
61. Thierfelder L, Watkins FI. MacRae C, Lamas R, McKenna W, Vosberg HP, et al. Alpha-tropomyosin and cardiac troponin T mutations cause familial hypertrophic cardiomyopathy: a disease of the sarcomere. Cell 1994, 77: 701-12.
62. Hengstenberg С, Charron P, Isnard R, Beckmann JS, Fetler L, Desnos M, et al. Demonstration of a fifth locus implicated in familial hypertrophic cardiomyopathies. Arch Mai Coeur Vaiss 1994; 87: 1655-62.
63. Watkins H, McKenna WJ, Thierfelder L, Suk HJ, Anan R, O'Donoghue A, et at. Mulations in the genes for cardiac troponin T and alpha-tropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1995; 332: 1058-64.
64. Hanson EL. Jakobs PM. Keegan H, Coates K, Bousman S, Dienel NH, Litt M, Hershberger RE. Cardiac troponin T lysine 210 deletion in a family with dilated cardiomyopathy. J Card Fail 2002 Feb; 8(1): 28-32.
65. Vamava A, Baboonian C, Davison F, de Cruz L, Elliott PM, Davies MJ, et al. A new mutation of the cardiac troponin T gene causing familial hypertrophic cardiomyopathy without left ventricular hypertrophy. Heart 1999; 82: 621-4.
66. Lees-Miller, J. P.; Hellman, D. M. The molecular basis for tropomyosin isoform diversity. BioEssays 1991; 13: 429-437.
67. MacLeod AR. Gooding C. Human hTM alpha gene: expression in muscle and nonmuscle tissue. Mol Cell Biol 1988; 8:43340.
68. Thierfelder L, MacRae C, Watkins H. Tomfohrde J, Williams M, McKenna W, et al. A familial hypertrophic cardiomyopathy locus maps to chromosome 15q2. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 6270-4.
69. Van Driest SL, Will ML, Atkins DL, Ackerman MJ. A novel TPM1 mutation in a family with hypertrophic cardiomyopathy and sudden cardiac death in childhood. Am J Cardiol. 2002 Nov 15; 90(10): 1123-7.
70. MacGeoch C, Barton PJ, Vallins WJ, Bhavsar P, Spurr NK. The human cardiac troponin I locus: assignment to chromosome 19pl3.2-19q 13.2. Hum Genet 1991; 88: 101-4.
71. Emma A, Harada H, Park JE, Nishi H, Satoh M, Takahashi M, et al. Mutations in the cardiac troponin I gene associated with hypertrophic cardiomyopathy. Nat Genet 1997; 16: 379-82.
72. Morner S, Richard P, Kazzam E, Hainque B, Schwartz K, Waldenstrom A. Deletion in the cardiac troponin I gene in a family from northern sweden with hypertrophic cardiomyopathy . J Mol Cell Cardiol 2000; 32: 521-5.
73. Mogensen J, Kubo T, Duque M, Uribe W, Shaw A. Murphy R. Gimeno JR. Elliott P, McKenna WJ. Idiopathic restrictive cardiomyopathy is part of the clinical expression of cardiac troponin I mutations. J Clin Invest. 2003 Jan; 111 (2): 209-16.
74. Poetter K. Jiang H, Hassanzadeh S, Master SR, Chang A, Dalakas MC, et al. Mutations in cither the essential or regulatory light chains of myosin are associated with a rare myopathy in human heart and skeletal muscle. Nat Genet 1996; 13: 63-9.
75. Mogensen J. Klausen 1С, Pedersen AK, Egeblad H, Bross P, Kruse ТА, et al. Alpha- cardiac actio is a novel disease gene in familial hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest 1999; 103: R39-43.
76. Olson TM, Michels W , Thibodeau SN, Tai YS, Keating MT. Actin mutations in dilated cardiomyopathy, a heritable form of heart failure. Science 1998; 280: 750-2.
77. Satoh M, Takahashi M, Sakamoto T, Hiroe M, Marumo F, Kimura A. Structural analysis of the titin gene in hypertrophic cardiomyopathy: identification of a novel disease gene. Biochem Biophys Res Commun 1999; 262: 411-7.
78. Hackman JP, Vihola AK, Udd AB. The role of titin in muscular disorders. Ann Med 2003; 35 (6): 434-41.
79. Cherry JM, Green MS. Familiar cardiomyopathy: a new autosomal dominant form. Clin Invest Med 1986,9: B31.
80. MacRae CA, Ghaisas N, Kass S, Donnelly S, Basson CT, Watkins HC, et al. Familial Hypertrophic cardiomyopathy with Wolff-Parkinson-White syndrome maps to a locus on chromosome 7q3. J Clin Invest 1995; 96: 1216-20.
81. Gollob MH, Green MS, Tang AS, Roberts R. PRKAG2 cardiac syndrome: familiar ventricular preexcitation, conduction system disease, and cardiac hypertrophy. Curr Opin Cardiol 2002; 17:229-34
82. Goto Y, Nonaka I, Horai S. A new mtDNA mutation associated with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS). Biochim Biophys Acta 1991; 1097: 238-40.
83. Morten KJ, Cooper JM, Brown GK, Lake BD, Pike D, Poulton J.A new point mutation associated with mitochondrial enccphalomyopathy.Hum Mol Genet 1993; 2: 2081-7.
84. Holmgren D, Wahlander H, Eriksson BO, Oldfors A, Holme E, Tulinius M. Cardiomyopathy in children with mitochondrial disease; clinical course and cardiological findings. Eur Heart J. 2003 Feb; 24(3): 221-4.
85. Marin-Garcia J, Goldenthal MJ, Filiano JJ. Cardiomyopathy associated with neurologic disorders and mitochondrial phenotype. J Child Neurol 2002 Oct; 17(10): 759-65.
86. Phillips MF, Harper PS. Cardiac disease in myotonic dystrophy. Cardiovasc Res 1997;33:13-22.
87. Palau F. Friedreich's ataxia and frataxin: molecular genetics, evolution and pathogenesis, inl J Mol Med 200!; 7: 581-589.
88. Hoffmann B. Schmidt-Traub H, Perrot A, Osterziel KJ, Gessner R. First mutation in cardiac troponin C, L29Q, in a patient with hypertrophic cardiomyopathy. Hum. Mutat 2001: 17: 524.
89. Niimura H. Patton KK, McKenna W J, Soults J, Maron BJ, Seidman JG, Seidman CE. Sarcomere protein gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy of the elderly. Circulation 2002; 105:446-451.
90. Minamisawa S, Sato Y, Tatsuguchi Y, Fujino T, Imamura S, Uetsuka Y, Nakazawa M. Matsuoka Res Commun 2003; 25; 304 (1): 14.
91. Ко YL, Teng MS, Tang TK, Chen JJ, Lee YS, Wu CW, et al. Genetic heterogeneity for familial hypertrophic cardiomyopathy in Chinese: analysis of six Chinese kindreds. Chin MedJ(Engl) 1998: 111:416-21.
92. Kizilbash AM, Heinle SK, Graybum PA. Spontaneous variability of left ventricular outflow tract gradient in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Circulation 1998; 97: 461- 6.
93. Chikamori T, Dickie S, Poloniecki JD, Myers MJ. Lavender JP. McKenna WJ. Prognostic significance of radionuclide-assessed diastolic function in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1990; 65: 478-82.
94. Karlon WJ, Covell JW, McCulloch AD, Hunter Д Omens JH. Automated measurement of myofiber disarray in transgenic mice with ventricular expression of ras. Anat Rec 1998; 252: 612-25.
95. Sayin T, Kocum T, Kervancioglu С Apical hypertrophic cardiomyopathy mimics acute coronary syndrome. Int J Cardiol 2001 Aug; 80(1): 77-79.
96. Maron BJ, Bodison SA, Wesley YE, Tucker E, Green KJ. Results of screening a large group of intercollegiate competitive athletes for cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 1987; 10: 1214-21.
97. Pelliccia A, Maron BJ, Spataro A, Proschan MA, Spirito P. The upper limit of of physiologic cardiac hypertrophy in highly mimed elite athletes. N tngl J Med 1991; 324: 295- 301.
98. Seidman J Из личной беседы.
99. Hawkins JR. Finding mutations. The basics. 1997; IRL Press: Diagnostic mutation detection methods: 7-34.
100. Sambrook J.. Fritsch E.F.. Maniatis T. Molecular Cloning. 2nd Ed. Cold. Spring Harbor. 1989.
101. Watkins H.. Seidman C.E.. MacRae С et al. Progress in familial hypertrophic cardiomyopathy: molecular genetic analyses in the original family studied by Teare. Br Heart J 1992:67:34-8.
102. Spirito P.. Rapezzi С Bellone P. et al. Infective endocarditis in hypertrophic cardiomyopathy: prevalence, incidence, and indications tor antibiotic prophylaxis Circulation 1999:99:2132 7.
103. Fananapazir L.. Dalakas M.C.. Cyran F. et al. Missense mutations in the beta-myosin heavy-chain gene cause central core disease in hypertrophic cardiomyopathy. Proc Natl Acad SciUSA 1993:90:3993-7.
104. Gorham. Merk. Seidman et al.. Данные опубликованы в Internet в 2003. Доступ на: http //www-hhini mod harvard edu/seidman/ce3/muts/p-MHC _Glu846Lvs html