Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническое и экспериментальное изучение первичной кардиомиопатии, связанной с мутациями гена десмина
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Костарева, Анна Александровна :: 2006 :: Санкт-Петербург
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
Глава 2. Материалы и методы.
2.1. Материал и методы, используемые для определения мутаций гена десмина у больных кардиомиопатиями.
2.2. Материал и методы, используемые для создания и изучения модели трансгенных животных, несущих мутацию L345P гена десмина.
2.3. Материал и методы, используемые для функциональных исследований мутантных форм десмина.
Глава 3. Результаты собственных исследований.
3.1. Мутации гена десмина у больных кардиомиопатиями.
3.2. Результаты изучения десминовой кардиомиопатии и миопатии в модели трангенных животных, несущих мутацию L345P гена десмина.
3.3 Результаты функционального исследования мутантных форм десмина.
Глава 4. Обсуждение.
Выводы.ИЗ
Введение диссертации по теме "Кардиология", Костарева, Анна Александровна, автореферат
Актуальность проблемы
Кардиомиопатии (КМП) - хронические заболевания миокарда, сопровождающиеся нарушением функции сердца. Долгое время этиология кардиомиопатий оставалась неизвестной. Впервые в 1990 году С. Seidman и соавторы описали мутацию гена белка (3-миозина в качестве причины развития гипертрофической кардиомиопатии (Geisterfer-Lowrance A.A. et al., 1990). Это послужило толчком к изучению генетической природы этой группы заболеваний и открытию новых мутаций, приводящих к развитию КМП. Первыми были описаны генетические дефекты, связанные с развитем гипертрофической КМП (ГКМП) (Burton D. et al., 2002; Geisterfer-Lowrance A.A. et al., 1990; Moolman J.C. et al., 1997; Niimura H. et al., 1998; Poetter K. et al., 1996; Regitz-Zagrosek V. et al., 2000; Satoh M. et al., 1999) . Большинство описанных мутаций затрагивало гены, кодирующие белки саркомера, что привело к возникновению гипотезы о том, что ГКМП является "болезнью саркомера". Позже были описаны мутации, связанные с . развитием дилатационной КМП (ДКМП) (Bonne G. et al., 1999; Li D. et al., 1999; Towbin J.A. et al., 1993). Большинство из них затрагивало структуру генов, кодирующих белки цитоскелета, что послужило причиной возникновения гипотезы о том, что ДКМП связана с нарушением цитоскелета клетки. Однако, в последнее время накапливаются данные о том, что мутации одного и того лее гена и даже одни и те же мутации могут вызывать развитие как ГКМП, так и ДКМП, а также, в ряде случаев, и рестриктивной КМП (РКМП) (Mogensen J. et al., 2003; Sanna Т. et al., 2003). Таким образом, в настоящее время определяющим течение заболевания является не столько пораженный ген, сколько конкретные нарушения структурных и функциональных связей, возникающих вследствие его конкретного дефекта.
Одним из генов, описанных в связи с развитием ДКМП, является ген десмина. Десмин, белок цитоскелета, относится к группе промежуточных филаментов. Он экспрессируется во всех трех типах мышечной ткани — гладкой, сердечной и поперечно-полосатой скелетной, являясь основным представителем группы промежуточных филаментов в зрелых мышечных клетках. Фенотипическим проявлением мутаций гена десмина может являться кардиомиопатия или дистальная миопатия, однако, в ряде случаев встречается сочетанный фенотип (Goldfarb L.G. et al., 2004). При этом поражение сердечнососудистой системы зачастую является определяющим для тяжести течения заболевания и его прогноза. К настоящему времени проведено два исследования, выявляющие частоту развития кардиомиопатий на фоне мутаций гена десмина (Miyamoto Y. et al., 2001; Tesson F. et al., 2000). В первом из них, проведенном F.Tesson и соавторами в 2000 году, с помощью метода конформационного полиморфизма было обследовано 43 пациента с ДКМП. Мутаций гена десмина в данной группе больных выявлено не было. Во-втором-исследовании, проведенном в 2001 году, Y. Miyamoto и соавторы скринировали восьмой экзон гена десмина у 265 пациентов с ДКМП методом конформационного полиморфизма и обнаружили мутации в 3 случаях. Однако, на сегодняшний день известно, что метод конформационного полиморфизма не является методом выбора для идентификации мутаций, так как дает ложно-отрицательные результаты впримерно в 15 % случаев. Таким образом, определение частоты мутаций гена десмина у больных кардиомиопатиями, а также особенностей патогенеза кардиомиопатии и миопатии, вызванных патологией десмина, на сегодняшний день представляются актуальными.
Цель исследования
Изучить. частоту мутаций гена десмина в качестве причины первичных кардиомиопатий и с помощью модели трансгенных животных и культуры клеток охарактеризовать особенности патогенеза кардиомиопатии и миопатии, вызванных мутацией гена десмина.
Задачи исследования
1. Определить нуклеотидную последовательность гена десмина методом прямого секвенирования в образцах ДНК больных дилатационной, гипертрофической и рестриктивной кардиомиопатиями.
2. В модели трансгенных животных на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях охарактеризовать особенности патогенеза кардиомиопатии и миопатии, вызванных мутацией L345P гена десмина.
3. Исследовать влияние стресса на возникновение и течение кардиомиопатии и миопатии, вызванных Ь345Р-мутацией гена десмина.
4. Изучить влияние различных мутаций гена десмина на способность белка к полимеризации in vivo и in vitro.
Основные положения, выносимые на защиту
• Мутации гена десмина могут являться причиной развития дилатационной кардиомиопатии и обусловливают .развитие заболевания приблизительно в 2% случаев.
• Поражение миокарда и скелетных мышц в модели трансгенных животных с Ь345Р-мутацией гена десмина характеризуется нарушением структуры и функции митохондрий.
• Длительная регулярная физическая нагрузка усугубляет течение кардиомиопатии и миопатии в модели трансгенных животных с L345P-мутацией гена десмина, приводя к более выраженным структурным и функциональным нарушениям миокарда и скелетных мышц.
• Мутации гена десмина с заменой исходной аминокислоты на пролин способны вызывать значительные изменения в процессе нормальной полимеризации белка, приводя к нарушению его структуры и функции.
Новизна исследования
Определена частота мутаций гена десмина среди больных кардиомиопатиями в российской популяции с помощью наиболее современного и достоверного метода прямого секвенирования.
Показано нарушение структуры и функции митохондрий в модели трансгенных мышей с мутацией гена десмина. Показано более раннее и более выраженное проявление кардиомиопатии и миопатии в модели трансгенных мышей с мутацией гена десмина на фоне длительных регулярных физических нагрузок.
Впервые показано влияние различных мутаций гена десмина на процесс полимеризации десминовых филаментов in vivo и in vitro.
Практическая значимость
Выявление генетической детерминированности, своевременная . диагностика и лечение асимптоматических пациентов с кардиомиопатиями -тяжелыми хроническими заболеваниями сердца, имеющими плохой прогноз и высокую летальность, - являются важными для улучшения прогноза заболевания и выживаемости больных.
Поскольку одним из проявлений кардиомиопатий, вызванных мутациями гена десмина является нарушение работы проводящей системы сердца и возникновение атриовентрикулярных блокад, своевременное выявление мутаций гена десмина с помощью генетических методов исследования позволит своевременно определить тактику ведения больного и определить показания к постановке электрокардиостимулятора.
Определение нарушения структуры и функции митохондрий при развитии кардиомиопатий, вызванных мутациями гена десмина, может служить основой для разработки новых методов и подходов к лечению.
Апробация и внедрение результатов исследования
Результаты исследования и основные положения работы были представлены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов "От исследований к клинической практике" (Санкт-Петербург, 2002), российской конференции "Сердечная недостаточность 2002" (Москва, 2002), симпозиуме, посвященном 25-летию НИИ кардиологии им. Алмазова, (Санкт-Петербург, 2005), а также на международных конференциях. Генетический метод диагностики кардиомиопатий, вызванных мутацией гена десмина, используется в клинике факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, в клинике научно-исследовательского института кардиологии Санкт-Петербурга для обследования больных с различными видами кардиомиопатий. При разработке темы диссертации совместно с авторами Гудковой А.Я., Мамаевым Н.Н., Семерниным Е.Н., Рыбаковой М.Г., Шляхто Е.В. был получен патент на изобретение № 2206893. Приоритет от 29.07.2002. По теме диссертации опубликована 21 печатная работа.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 14 рисунками. Библиографический указатель включает 170 литературных источников ( 17 отечественных и 153 зарубежных).
Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое и экспериментальное изучение первичной кардиомиопатии, связанной с мутациями гена десмина"
вывода
1. Мутации гена десмина, определяемые методом прямого секвенирования, являются редкой причиной возникновения дилатационной кардиомиопатии; обусловливая развитие заболевания приблизительно в 2% случаев, и не встречаются, при гипертрофической и рестриктивной кардиомиопатиях.
2. Дилатационная- кардиомиопатия,, вызванная мутациями; гена десмина, характеризуется поражением проводящей; системы сердца и, в ряде случаев, развитием кардиомегалии с преимущественной; дилатацией правых отделов сердца;
3. Поражение миокарда и скелетных мышц в модели» трансгенных животных с; L345P мутацией гена десмина характеризуется нарушением- структуры и; функции митохондрий, выражающимися в отеке митохондриального матрикса, снижении? плотности крипт, а также в5 изменении проницаемости митохондриальной мембраны для ионов кальция. ;
4. В модели трансгенных животных с L345P мутацией гена десмина длительные регулярные физические нагрузки < усугубляют проявления кардиомиопатии и миопатии; вызывая более выраженные морфологические и i ультраструктурные изменения мышечной ткани; а* также нарушение сократительной функции- миокарда и скелетных мышц.
5. В экспериментальных условиях мутации; гена десмина, приводящие к замене исходной аминокислоты на пролин, характеризуются наибольшим патогенным эффектом, связанным с нарушением процесса полимеризации белка, и вызывают нарушение структуры десминовых филаментов in vivo- в культуре клеток HeLa и in vitro в. полимеризирующем буфере.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Метод секвенирования геномной ДНК может быть рекомендован для использования в практическом здравоохранении у больных различными видами кардиомиопатий для определения генетической причины заболевания.
Выявление мутаций гена десмина является важным для определения стратегии и тактики ведения больного, в частности, для решения вопроса о своевременной профилактической постановке электрокардиостимулятора.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Костарева, Анна Александровна
1. Albers К. and Fuchs Е. The molecular biology of intermediate filament proteins//Int Rev Cytol -1992.-Vol.-134.-P.243-279.
2. Appaix F., Kuznetsov A.V., Usson Y., Kay L., Andrienko Т., Olivares J., Kaambre Т., Sikk P., Margreiter R. and Saks V. Possible role of cytoskeleton in intracellular arrangement and regulation of mitochondria//Exp Physiol -2003.-Vol.-88.-P.175-190.
3. Ariza A., Coll J., Fernandez-Figueras M.T., Lopez M.D., Mate J.L., Garcia O., Fernandez-Vasalo A. and Navas-Palacios J.J. Desmin myopathy: a multisystem disorder involving skeletal, cardiac, and smooth muscle//Hum Pathol -1995.-Vol.-26.-P. 1032-1037.
4. Baig M.K., Goldman J.H., Caforio A.L., Coonar A.S., Keeling P J. and McKenna WJ. Familial dilated cardiomyopathy: cardiac abnormalities are common in asymptomatic relatives and may represent early disease//J Am Coll Cardiol -1998.-Vol.-Зl.-P.195-201.
5. Bar H., Mucke N., Kostareva A., Sjoberg G., Aebi U. and Herrmann H. Severe muscle disease-causing desmin mutations interfere with in vitro filament assembly at distinct stages//Proc Natl Acad Sci U S A -2005.-Vol.-102.1. P.15099-15104.
6. Bar H., Strelkov S.V., Sjoberg G., Aebi U. and Herrmann H. The biology of desmin filaments: how do mutations affect their structure, assembly, and organisation?//! Struct Biol -2004.-Vol.-148.-P.137-152.
7. Bellin R.M., Huiatt T.W., Critchley D.R. and Robson R.M. Synemin may function to directly link muscle cell intermediate filaments to both myofibrillar Z-lines and costameres//J Biol Chem -2001.-Vol.-276.-P.32330-32337.
8. Bernardi P. Mitochondrial transport of cations: channels, exchangers, and permeability transition/ZPhysiol Rev -1999.-Vol.-79.-P.l 127-1155.
9. Bione S., DAdamo P., Maestrini E., Gedeon A.K., Bolhuis P.A. and Toniolo D. A novel X-linked gene, G4.5. is responsible for Barth syndrome//Nat Genet -1996.-Vol.-12.-P.3 85-389.
10. Blake D.J. and Martin-Rendon E. Intermediate filaments and the function of the dystrophin-protein complex//Trends Cardiovasc Med -2002.-Vol.-12.-P.224-228.
11. Bowles N J.S., Vatta M, Chrisco M, Szmuszkovicz J, Capetanaki Y, Perles Z, Towbin J. Fimilial restrictive cardiomyopathy caused by missense mutation in the desmin gene. //Pediatric Research -2002.-Vol.-51 Suppl 2.-P.
12. Bowles N.E., Bowles K.R. and Towbin J.A. The "final common pathway" hypothesis and inherited cardiovascular disease. The role of cytoskeletal proteins in dilated cardiomyopathy//Herz -2000.-Vol.-25.-P. 168-175.
13. Brookes P.S., Yoon Y., Robotham J.L., Anders M.W. and Sheu S.S. Calcium, ATP, and ROS: a mitochondrial love-hate triangle//Am J Physiol Cell Physiol -2004.-Vol.-287.-P.C817-833.
14. Burkett E.L. and Hershberger R.E. Clinical and genetic issues in familial dilated cardiomyopathy//! Am Coll Cardiol -2005.-Vol.-45.-P.969-981.
15. Capetanaki Y. Desmin cytoskeleton: a potential regulator of muscle mitochondrial behavior and fimction//Trends Cardiovasc Med -2002.-Vol.-12.-P.339-348.
16. Capetanaki Y. and Milner D.J. Desmin cytoskeleton in muscle integrity and function//Subcell Biochem -1998.-Vol.-31.-P.463-495.
17. Carlsson L., Li Z., Paulin D. and Thornell L.E. Nestin is expressed during development and in myotendinous and neuromuscular junctions in wild type and desmin knock-out mice//Exp Cell Res -1999.-Vol.-251.-P.213-223.
18. Chang L. and Goldman R.D. Intermediate filaments mediate cytoskeletal crosstalk//Nat Rev Mol Cell Biol -2004.-Vol.-5.-P.601-613.
19. Chen F., Chang R., Trivedi M., Capetanaki Y. and Cryns V.L. Caspase proteolysis of desmin produces a dominant-negative inhibitor of intermediate filaments and promotes apoptosis//J Biol Chem -2003.-Vol.-278.-P.6848-6853.
20. Daehmlow S., Erdmann J., Knueppel Т., Gille C., Froemmel C., Hummel M., Hetzer R. and Regitz-Zagrosek V. Novel mutations in sarcomeric protein genes in dilated cardiomyopathy//Biochem Biophys Res Commun -2002.-Vol.-298.-P.l 16-120.
21. Dalakas M.C., Park K.Y., Semino-Mora C., Lee H.S., Sivakumar K. and Goldfarb L.G. Desmin myopathy, a skeletal myopathy with cardiomyopathy caused by mutations in the desmin gene//N Engl J Med -2000.-Vol.-342.-P.770-780.
22. Daunxiang L G.Z., Czernuszewicz M. Novel cardiac troponin T mutation as a cause of familial dilated cardiomyopathy//Circulation -2001.-Vol.-104.1. P.2188-2193.
23. Djabali K., de Nechaud В., Landon F. and Portier M.M. AlphaB-ciystallin interacts with intermediate filaments in response to stress//J Cell Sci -1997.-Vol.-llO (Pt21).-P.2759-2769.
24. Echt D.S., Liebson P.R., Mitchell L.B., Peters R.W., Obias-Manno D., Barkeri
25. A.H., Arensberg D., Baker A., Friedman L., Greene H.L. and et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial//N Engl J Med -1991.-Vol.-324.-P.781-788.
26. Ehler E. and Perriard J.C. Cardiomyocyte cytoskeleton and myofibrillogenesis in healthy and diseased heart//Heart Fail Rev -2000.-Vol.-5.-P.259-269.
27. Fountoulakis M., Soumaka E., Rapti K., Mavroidis M., Tsangaris G., Maris A., Weisleder N. and Capetanaki Y. Alterations in the heart mitochondrial proteome in a desmin null heart failure model//J Mol Cell Cardiol -2005.-Vol.-38.-P.461-474.
28. Franke W.W., Nuber U.A., Schmidt A. and Schafer S. Desmosomes—dual junctional principles of intra- and supracellular order in epithelialdifferentiation and tissue formation//Verh Dtsch Ges Pathol -1994.-Vol.-78.-P.8-14.
29. Fuchs E. and Cleveland D.W. A structural scaffolding of intermediate filaments in health and disease//Science -1998.-Vol.-279.-P.514-519.
30. Fuchs E. and Weber K. Intermediate filaments: structure, dynamics, function, and disease//Annu Rev Biochem -1994.-Vol.-63.-P.345-382.
31. Gerke V. and Moss S.E. Annexins: from structure to function/ZPhysiol Rev -2002.-Vol.-82.-P.331-371.
32. Goldfarb L.G., Vicart P., Goebel H.H. and Dalakas M.C. Desmin myopathy/ZBrain -2004.-Vol.-127.-P.723-734.
33. Green K.J., Bohringer M., Gocken T. and Jones J.C. Intermediate filament associated proteins//Adv Protein Chem -2005.-Vol.-70.-P.143-202.
34. Grunig E., Tasman J.A., Kucherer H., Franz W., Kubler W. and Katus H.A. Frequency and phenotypes of familial dilated cardiomyopathy//J Am Coll Cardiol -1998.-Vol.-31 .-P.186-194.
35. Haubold K., Herrmann H., Langer S.J., Evans R.M., Leinwand L.A. and Klymkowsky M.W. Acute effects of desmin mutations on cytoskeletal and cellular integrity in cardiac myocytes//Cell Motil Cytoskeleton -2003.-Vol.-54.-P.105-121.
36. Helfand B.T., Chou Y.H., Shumaker D.K. and Goldman R.D. Intermediate filament proteins participate in signal transduction//Trends Cell Biol -2005.-Vol.-15.-P.568-570.
37. Herrmann H. and Aebi U. Structure, assembly, and dynamics of intermediate filaments//Subcell Biochem -1998.-Vol.-31.-P.319-362.
38. Herrmann H. and Aebi U. Intermediate filament assembly: temperature sensitivity and polymorphism//Cell Mol Life Sci -1999.-Vol.-55.-P.1416-1431.
39. Herrmann H. and Aebi U. Intermediate filaments and their associates: multi-talented structural elements specifying cytoarchitecture and cytodynamics//Curr Opin Cell Biol -2000.-Vol.-12.-P.79-90.
40. Herrmann H. and Aebi U. Intermediate filaments: molecular structure, assembly mechanism, and integration into functionally distinct intracellular Scaffolds//Annu Rev Biochem -2004.-Vol.-73.-P.749-789.
41. Hijikata Т., Murakami Т., Imamura M., Fujimaki N. and Ishikawa H. Plectin is a linker of intermediate filaments to Z-discs in skeletal muscle fibers//J Cell Sci -1999.-Vol.-l 12 (Pt 6).-P.867-876.
42. Hughes S., McKenna J. New insights into the pathology of inherited cardiomyopathy/ZHeart -2005.-Vol.-91.-P.257-264.
43. Huikuri H.V., Castellanos A. and Myerburg RJ. Sudden death due to cardiac arrhythmias//N Engl J Med -2001.-Vol.-345.-P.1473-1482.
44. Ingber D.E. Tensegrity: the architectural basis of cellular mechanotransduction//Annu Rev Physiol -1997.-Vol.-59.-P.575-599.
45. Keeling P J., Gang Y., Smith G., Seo H., Bent S.E., Murday V., Caforio A.L. and McKenna W.J. Familial dilated cardiomyopathy in the United Kingdom//Br Heart J -1995.-Vol.-73.-P.417-421.
46. Kim H.D. Expression of intermediate filament desmin and vimentin in the human fetal heart//Anat Rec -1996.-Vol.-246.-P.271-278.
47. Kjorell U. and Thornell L.E. Identification of a complex between alpha-actinin and the intermediate filament subunit skeletin in bovine heart Purkinje fibres//Eur J Cell Biol -1982.-Vol.-28.-P.139-144.
48. Komajda M., Jais J.P., Reeves F., Goldfarb В., Bouhour J.B., Juillieres Y., Lanfranchi J., Peycelon P., Geslin P., Carrie D. and et al. Factors predicting mortality in idiopathic dilated cardiomyopathy//Eur Heart J -1990.-Vol.-lL-P.824-831.
49. Kreplak L., Aebi U. and Herrmann H. Molecular mechanisms underlying the assembly of intermediate filaments//Exp Cell Res -2004.-Vol.-301.-P.77-83.
50. Li D., Tapscoft Т., Gonzalez O., Burch P.E., Quinones M.A., Zoghbi W.A., Hill R., Bachinski L.L., Mann D.L. and Roberts R. Desmin mutation responsible for idiopathic dilated cardiomyopathy//Circulation -1999.-Vol.-100.-P.461-464.
51. Li Z., Colucci-Guyon E., Pincon-Raymond M., Mericskay M., Pournin S., Paulin D. and Babinet C. Cardiovascular lesions and skeletal myopathy in mice lacking desmin//Dev Biol -1996.-Vol.-175.-P.362-366.
52. Linden M., Li Z., Paulin D., Gotow T. and Leterrier J.F. Effects of desmin gene knockout on mice heart mitochondria//.! Bioenerg Biomembr -2001.-Vol.-33.-P.333-341.
53. MacArthur M. W. and Thornton J.M. Influence of proline residues on protein < conformation//! Mol Biol -1991.-Vol.-218.-P.397-412.
54. Mavroidis M. and Capetanaki Y. Extensive induction of important mediators of fibrosis and dystrophic calcification in desmin-deficient cardiomyopathy//Am J Pathol -2002.-Vol.-160.-P.943-952.
55. Mericskay M., Li Z. and Paulin D. Transcriptional regulation of the desmin and SM22 genes in vascular smooth muscle cells//Curr Top Pathol -1999.-Vol.-93.-P.7-17.80 „ Mestroni L., Krajinovic M., Severini G.M., Falaschi A., Giacca M.-and
56. Camerini F. Molecular genetics of dilated cardiomyopathy//Herz -1994.-Vol.-19.-P.97-104.
57. Mestroni L., Miani D., Di Lenarda A., Silvestri F., Bussani R., Filippi G. and Camerini F. Clinical and pathologic study of familial dilated cardiomyopathy//Am J Cardiol -1990.-Vol.-65.-P.1449-1453.
58. Milner D.J., Mavroidis M., Weisleder N. and Capetanaki Y. Desmin cytoskeleton linked to muscle mitochondrial distribution and respiratory function//J Cell Biol -2000.-Vol.-150.-P. 1283-1298.
59. Milner D.J., Weitzer G., Tran D., Bradley A. and Capetanaki Y. Disruption of muscle architecture and myocardial degeneration in mice lacking desmin//J Cell Biol -1996.-Vol.-134.-P. 1255-1270.
60. Mogensen J., Kubo Т., Duque M., Uribe W., Shaw A., Murphy R., Gimeno J.R., Elliott P. and McKenna W.J. Idiopathic restrictive cardiomyopathy is part of the clinical expression of cardiac troponin I mutations//J Clin Invest -2003.-Vol.-lll.-P.209-216.
61. Moolman J.C., Corfield V.A., Posen В., Ngumbela K., Seidman C., Brink P.A. and Watkins H. Sudden death due to troponin T mutations//J Am Coll Cardiol -1997.-Vol.-29.-P.549-555.
62. Muntoni F., Wilson L., Marrosu G., Marrosu M.G., Cianchetti C., Mestroni L., Ganau A., Dubowitz V. and Sewry C. A mutation in the dystrophin gene selectively affecting dystrophin expression in the heart//J Clin Invest -1995.-Vol.-96.-P.693-699.
63. Murphy R.T., Mogensen J., Shaw A., Kubo Т., Hughes S. and McKenna W.J. Novel mutation in cardiac troponin I in recessive idiopathic dilated cardiomyopathy//Lancet -2004.-Vol.-363 .-P.371 -372.
64. Neuwald A.F. Barth syndrome may be due to an acyltransferase deficiency//Curr Biol -1997.-Vol.-7.-P.R465-466.
65. Nicholl I.D. and Quinlan R.A. Chaperone activity of alpha-crystallins modulates intermediate filament assembly//Embo J -1994.-Vol.-13.-P.945-953.
66. Nilsson I., Saaf A., Whitley P., Gafvelin G., Waller C. and von Heijne G. Proline-induced disruption of a transmembrane alpha-helix in its natural environment//J Mol Biol -1998.-Vol.-284.-P.l 165-1175.
67. Olson T.M., Illenberger S., Kishimoto N.Y., Huttelmaier S., Keating M.T. and Jockusch B.M. Metavinculin mutations alter actin interaction in dilated cardiomyopathy//Circulation -2002.-Vol.-105 .-P.431-437.
68. Olson T.M., Kishimoto N.Y., Whitby F.G. and Michels V.V. Mutations that alter the surface charge of alpha-tropomyosin are associated with dilated cardiomyopathy//! Mol Cell Cardiol -2001.-Vol.-33.-P.723-732.
69. Olson T.M., Michels V.V., Thibodeau S.N., Tai Y.S. and Keating M.T. Actin mutations in dilated cardiomyopathy, a heritable form of heart failure//Science -1998.-Vol.-280.-P.750-752.
70. Osterziel K.J. and Perrot A. Dilated cardiomyopathy: more genes means more phenotypes//Eur Heart J -2005.-Vol.-26.-P.751-754.
71. Park K.Y., Dalakas M.C., Goebel H.H., Ferrans V.J., Semino-Mora C., Litvak S., Takeda K. and Goldfarb L.G. Desmin splice variants causing cardiac and skeletal myopathy//J Med Genet -2000.-Vol.-37.-P.851-857.
72. Park K.Y., Dalakas M.C., Semino-Mora C., Lee H.S., Litvak S., Takeda K., Ferrans V,J. and Goldfarb L.G. Sporadic cardiac and skeletal myopathy caused by a de novo desmin mutation//Clin Genet -2000.-Vol.-57.-P.423-429.
73. Parry D. A. Microdissection of the sequence and structure of intermediate filament chains//Adv Protein Chem -2005.-Vol.-70.-P.l 13-142.
74. Porcu M., Muntoni F., Catani G. and Mereu D. Familial cardiac and skeletal myopathy associated with desmin accumulation//Clin Cardiol -1994.-Vol.-17.-P.277-279.
75. Prasad S., Soldatenkov V.A., Srinivasarao G. and Dritschilo A. Intermediate filament proteins during carcinogenesis and apoptosis (Review)//Int J Oncol -1999.-Vol.-14.-P.563-570.
76. Quinlan R. Cytoskeletal competence requires protein chaperones/ZProg Mol Subcell Biol -2002.-Vol.-28.-P.219-233.
77. Raguz S., Hobbs C., Yague E., Ioannou P.A., Walsh F.S. and Antoniou M. Muscle-specific locus control region activity associated with the human desmin gene//Dev Biol -1998.-Vol.-201.-P.26-42.
78. Rappaport L., Oliviero P. and Samuel J.L. Cytoskeleton and mitochondrial morphology and function//Mol Cell Biochem -1998.-Vol.-184.-P.101-105.
79. Regitz-Zagrosek V., Erdmann J., Wellnhofer E., Raible J. and Fleck E. Novel mutation in the alpha-tropomyosin gene and transition from hypertrophic to hypocontractile dilated cardiomyopathy//Circulation -2000.-Vol.-102.-P.El 12116.
80. Reipert S., Steinbock F., Fischer I., Bittner R.E., Zeold A. and Wiche G. Association of mitochondria with plectin and desmin intermediate filaments in striated muscle//Exp Cell Res -1999.-Vol.-252.-P.479-491.
81. Sabatelli M., Bertini E., Ricci E., Salviati G., Magi S., Papacci M. and Tonali P. Peripheral neuropathy with giant axons and cardiomyopathy associated with desmin type intermediate filaments in skeletal muscle//J Neurol Sci -1992.-Vol.-109.-P.l-10.
82. Sadoshima J. and Izumo S. The cellular and molecular response of cardiac myocytes to mechanical stress//Annu Rev Physiol -1997.-Vol.-59.-P.551-571.
83. Satoh M., Takahashi M., Sakamoto Т., Hiroe M., Marumo F. and Kimura A. Structural analysis of the titin gene in hypertrophic cardiomyopathy: identification of a novel disease gene//Biochem Biophys Res Commun -1999.-Vol.-262.-P.411-417.
84. Schmitt J.P., Kamisago M., Asahi M., Li G.H., Ahmad F., Mende U., Kranias E.G., MacLennan D.H., Seidman J.G. and Seidman C.E. Dilated cardiomyopathy and heart failure caused by a mutation in phospholamban//Science -2003.-Vol.-299.-P. 1410-1413.
85. Seidman J.G. and Seidman C. The genetic basis for cardiomyopathy: from mutation identification to mechanistic paradigms//Cell -2001.-Vol.-104.-P.557-567.
86. Sejersen T. and Lendahl U. Transient expression of the intermediate filament nestin during skeletal muscle development//J Cell Sci -1993.-Vol.-106 (Pt 4).-P.1291-1300.
87. Seliem M.A., Mansara K.B., Palileo M., Ye X., Zhang Z. and Benson D.W. Evidence for autosomal recessive inheritance of infantile dilated •• cardiomyopathy: studies from the Eastern Province of Saudi Arabia//Pediatr Res -2000.-Vol.-48.-P.770-775.
88. Shimizu M., Ino H., Yasuda Т., Fujino N., Uchiyama K., Mabuchi Т., Konno Т., Kaneda Т., Fujita Т., Masuta E., Katoh M., Funada A. and Mabuchi H. Gene mutations in adult Japanese patients with dilated cardiomyopathy//Circ J -2005.-Vol.-69.-P. 150-153.
89. Silvestri G., Ciafaloni E., Santorelli F.M., Shanske S., Servidei S., Graf W.D., Sumi M. and DiMauro S. Clinical features associated with the A~>G transition at nucleotide 8344 of mtDNA ("MERRF mutation")//Neurology -1993.-Vol.-43.-P.1200-1206.
90. Silvestri G., Santorelli F.M., Shanske S., Whitley C.B., Schimmenti L.A., Smith S.A. and DiMauro S. A new mtDNA mutation in the tRNA(Leu(UUR)) gene associated with maternally inherited cardiomyopathy//Hum Mutat -1994.-Vol.-3.-P.37-43.к*
91. Strelkov S.V., Herrmann H. and Aebi U. Molecular architecture of intermediate filaments//Bioessays -2003.-Vol.-25.-P.243-251.
92. Stromer H., Cittadini A., Szymanska G., Apstein C.S. and Morgan J.P. Validation of different methods to compare isovolumic cardiac function in isolated hearts of varying sizes//Am J Physiol -1997.-Vol.-272.-P.H501-510.
93. Sugawara M., Kato K., Komatsu M., Wada C., Kawamura K., Shindo P.S., Yoshioka P.N., Tanaka K., Watanabe S. and Toyoshima I. A novel de novo mutation in the desmin gene causes desmin myopathy with toxic aggregates//Neurology -2000.-Vol.-55.-P.986-990.
94. Suomalainen A., Paetau A., Leinonen H., Majander A., Peltonen L. and Somer H. Inherited idiopathic dilated cardiomyopathy with multiple deletions of mitochondrial DNA//Lancet -1992.-Vol.-340.-P.1319-1320.
95. Thornell L., Carlsson L., Li Z., Mericskay M. and Paulin D. Null mutation in the desmin gene gives rise to a cardiomyopathy//! Mol Cell Cardiol -1997.-Vol.-29.-P.2107-2124.
96. Thornell L.E. and Eriksson A. Filament systems in the Purkinje fibers of the heart//Am J Physiol -1981.-Vol.-241.-P.H291-305.
97. Towbin J.A. and Bowles N.E. The failing heart//Nature -2002.-Vol.-415.-P.227-233.
98. Tsubata S., Bowles K.R., Vatta M., Zintz C., Titus J., Muhonen L., Bowles N.E. and Towbin J.A. Mutations in the human delta-sarcoglycan gene in familial and sporadic dilated cardiomyopathy//! Clin Invest -2000.-Vol.-106.-P.655-662.
99. Wang S.M., Huang Y.S., Wu J.C. and Tseng Y.Z. Role of desmin filaments in chicken cardiac myofibrillogenesis//J Cell Biochem -2000.-Vol.-77.-P.635-644.
100. Wang X., Osinska H., Dorn G.W., 2nd, Nieman M., Lorenz J.N., Gerdes A.M., Witt S., Kimball Т., Gulick J. and Robbins J. Mouse model of desmin-related cardiomyopathy//Circulation -2001 .-Vol.-103.-P.2402-2407.
101. Vatta M., Mohapatra В., Jimenez S., Sanchez X., Faulkner G., Perles Z., Sinagra G., Lin J.H., Vu T.M., Zhou Q., Bowles K.R., Di Lenarda A., Schimmenti L., Fox M., Chrisco M.A., Murphy R.T., McKenna W., Elliott P.,л
102. Bowles N.E., Chen J., Valle G. and Towbin J.A. Mutations in Cypher/ZASP in patients with dilated cardiomyopathy and left ventricular non-compaction//J Am Coll Cardiol -2003.-Vol.-42.-P.2014-2027.
103. Weisleder N., Taffet G.E. and Capetanaki Y. Bcl-2 overexpression corrects mitochondrial defects and ameliorates inherited desmin null cardiomyopathy//Proc Natl Acad Sci U S A -2004.-Vol.-101.-P.769-774.
104. Weitzer G., Milner D.J., Kim J.U., Bradley A. and Capetanaki Y. Cytoskeletal control of myogenesis: a desmin null mutation blocks the myogenic pathway during embryonic stem cell differentiation//Dev Biol -1995.-Vol.-172.-P.422-439.
105. Villard E., Duboscq-Bidot L., Charron P., Benaiche A., Conraads V., Sylvius N. and Komajda M. Mutation screening in dilated cardiomyopathy: prominent role of the beta myosin heavy chain gene//Eur Heart J -2005.-Vol.-26.-P.794- ■ 803.
106. Алмазов В.А. Федоров В.О. Дилатационная кардиомиоптаия (патогенез, клиника, течение, прогноз)//Международне медицинское обозрение -1994.-Т.-7.- С.56-59.
107. Гудкова А.Я. Семернин Е.Н., Костарева А.А. Шляхто Е.В. Генетика первичных кардиомиопатий: обзор литературы и собственныеисследования. В кн. Клиническая и экспериментальная кардиология. Санкт-Петрбург. 2005.- С.173-188.
108. Гуревич М. А., Григорьева Н.М. Дилатационная кардиомиопатия -современные взгляды на этиологию и патогене//Клинич. медицина -2001.-Т.-79.- С.4-7.
109. Лушникова Е.Л. Н.Л.М., Розенберг В.Д. Морфологические имолекулярно-генетические основы дилатационной кардиомиопатии.
110. Издательство РАМН. Москва -2005;-С.-192. (
111. Моисеев B.C. Кардиомиопатии и миокардиты//Кардиология -1996.- Т.-36.- С.71-85.
112. Моисеев B.C. Сердечная недостаточность и достижения генетики//Сердечная недостаточность -2000.- Т.-1.- С.1-16.
113. Моисеев B.C. Генетика кардиомиопатий: лекция //Кардиология -2003.- Т.-43.- С.85-89.
114. Орешина Т.В. Генетические аспекты гипертрофических кардиомиопатий // Актуальные вопросы внутренней медицины и педагогики: Сб. науч. тр. Москва, 2000. С. 194-201.
115. Палеев Н.Р., Янковская М.О., Мравян С.Р. Внезапная смерть у больных с гипертрофической кардиомиопатией//Кардиология. -1992.- Т.-101-103.
116. Селезнев ДМ. Габрусенко С.А., Парфенов Е.А. Роль мутаций в гене тяжелой цепи сердечного бета-миозина в российской популяции больных с гипертрофической кардиомиопатий/ЛСардиология. -2005.- Т.-45.- С. 1520.
117. Шапошник И.И., Шапошник О.Д. Развитие признаков дилатационной кардиомиопатии у больных необструктивной гипертрофической кардиомиопатией //Терапевтичкский архив -1992.- Т.-32.-С.125-126
118. Шляхто Е.В., Гудкова А.Я., Киселёв И.О., Костарева А.А. Молекулярно-генетические механизмы и особенности клинического течения дилатационной кардиомиопатии.//Вестник аритмологии -2003.- Т.-31.-С.47-56.
119. Шляхто Е.В., Гудкова А .Я., Семернин Е.Н., Костарева А.А. Молекулярно-генетические механизмы и особенности клинического течения гипертрофической кардиомиопатии./УВестник аритмологии.2003.-Т.-32.-С.17-26.
120. Шляхто Е.В. Первичные кардиомиопатии: Молекулярно-генетические основы и врачебная тактика.С-Петерб. гос. мед. ун-т им. акад. И.П. Павлова, каф. фак. терапии с курсом эндокринологии. Санкт-Петербург,-2005.-С.-231.
121. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Ильинский И.М. Дилатационная кардиомиопатия. Москва. Триада. 447С.//Триада. -2003.-С.-447.