Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-функциональные и генетические аспекты кардиомиопатий, ассоциированных с гипертрофическим и рестриктивным фенотипами, у детей и взрослых.

005001823

На правах рукописи

Туральчук Марина Витальевна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КАРДИОМИОПАТИЙ, АССОЦИИРОВАНЫХ С ГИПЕРТРОФИЧЕСКИМ И РЕСТРИКТИВНЫМ ФЕНОТИПАМИ, У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ

14.01.08 - педиатрия 14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 НОЯ 2011

Санкт-Петербург 2011

005001823

Работа выполнена на кафедре педиатрии им. профессора И.М.Воронцова ФПК и ГШ Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители: доктор медицинских наук

Новик Геннадий Айзикович

доктор медицинских наук Гудкова Александра Яковлевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Эрман Лев Владимирович

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор

Болдуева Светлана Афанасьевна

Федеральное государственное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

2011 г. в

-/О

часов

Защита состоится «' на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.090.03 при ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2, зал заседаний Ученого Совета).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, Д- 16).

^ /¿^4^011 г.

Автореферат разослан «_

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

М.Л. Чухловина

Актуальность проблемы. Наследственная патология миокарда занимает особое место в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у детей и взрослых. Благодаря достижениям в области молекулярно-генетических исследований стало возможным изучение корреляций между особенностями клинического течения заболевания и генотипом, направленное на улучшение выявляемости этой патологии. Наибольшие трудности своевременной диагностики приходятся на кардиомиопатии и синдромы кардиомиопатий в структуре полиорганной патологии, ассоциированные с гипертрофическим и рестриктивным фенотипами. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является наиболее изученным наследственным заболеванием миокарда (А.Р. Landstorm et al., 2008, BJ Marón, 2009). Распространенность его среди взрослого населения составляет 1:500 (0,2%) (Marón and McKenna et al., 2003). Точные данные об этом показателе при рестриктивной кардиомиопатии (РКМП) у взрослых отсутствуют. Распространённость ГКМП и РКМП среди детей также не установлена.

Трудности ранней диагностики и определения истинной распространенности этих заболеваний в популяции во многом обусловлены большим числом наблюдений, характеризующихся малосимптомным течением и умеренно выраженной гипертрофией миокарда. Известно, что около трети всех случаев внезапной сердечной смерти (ВСС) при ГКМП составляют пациенты с бессимптомным течением заболевания (BJ Marón, 2000, 2008). Наиболее часто ВСС встречается у детей и пациентов молодого возраста (J. Ingles, 2007). В качестве причин развития кардиомиопатий, ассоциированных с умеренной гипертрофией миокарда и высоким риском внезапной смерти, описаны мутации генов, кодирующих синтез сердечного тропонина I и десмина. Мутации этих генов отличаются разнообразными клиническими проявлениями и могут быть ответственны за формирование как гипертрофической, так и рестриктивной кардиомиопатий. В последние годы совершенствование методов инструментальной диагностики существенно повысило выявляемость этих заболеваний. При этом сведения об особенностях клинического течения ГКМП и РКМП при мутациях генов сердечного тропонина I и десмина у детей и взрослых крайне малочисленны. Изучение клинико-генетических характеристик и структурных изменений миокарда у пациентов всех возрастных групп позволит расширить представления об особенностях течения наследственных кардиомиопатий и будет способствовать их своевременной диагностике.

Цель исследования: повысить качество диагностики кардиомиопатий, обусловленных мутациями генов сердечного тропонина I и десмина и синдромов кардиомиопатий в структуре полиорганной патологии на основе изучения особенностей клинического течения и морфофункционального состояния миокарда у детей и взрослых с ГКМП и РКМП.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ особенностей клинического течения ГКМП и РКМП у детей и взрослых.

2. Изучить особенности ЭКГ и СМЭКГ и показателей вариабельности сердечного ритма у детей и взрослых с ГКМП.

3. Охарактеризовать морфофункциональное состояние миокарда и особенности диастолической функции у детей и взрослых с ГКМП и РКМП.

4. Определить частоту кардиомиопатий, обусловленных мутациями генов сердечного тропонина I и десмина, среди пациентов с ГКМП и РКМП и охарактеризовать их клинические и морфофункциональные особенности.

5. Разработать алгоритмы диагностики наследственных кардиомиопатий, обусловленных мутациями генов сердечного тропонина I и десмина.

6. Установить частоту синдромов ГКМП в структуре полиорганной патологии в когорте пациентов с гипертрофическим фенотипом и охарактеризовать клинические и морфофункциональные особенности течения этих заболеваний.

7. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики генетически обусловленных ГКМП и синдромов -ПСМП в структуре полиорганной патологии у пациентов детского возраста и взрослых.

Научная новизна исследования. Получены новые данные о характере ремоделирования сердца у детей и взрослых с ГКМП. Показано, что дебют заболевания в детском возрасте сопровождается большей степенью гипертрофии миокарда и преобладанием среднежелудочкового варианта заболевания по сравнению с взрослыми пациентами.

Впервые обнаружены особенности ремоделирования МЖП у пораженных членов одной семьи. Продемонстрированы различия в морфологии межжелудочковой перегородки при семейной форме заболевания -среднежелудочковая у детей и сигмовидная у взрослых, что расширяет представления о внутрисемейной гетерогенности при ГКМП.

Уточнены данные о частоте нарушения диастолической функции при ГКМП. Показано, что у детей с ГКМП диастолическая дисфункция миокарда желудочков наблюдается в подавляющем большинстве случаев и, по сравнению с взрослыми пациентами, характеризуется более тяжелыми нарушениями.

Получены новые данные об особенностях ремоделирования миокарда при десминовой кардиомиопатии, обусловленной мутацией 1У83+Ю-*А, заключающиеся в переходе гипертрофического фенотипа в рестриктивный.

Практическая значимость. Выделена группа пациентов с синдромами ГКМП в структуре полиорганной патологии и установлена их частота в когорте пациентов с гипертрофическим фенотипом.

Разработан и внедрен в практику учреждений здравоохранения алгоритм дифференциальной диагностики генетически обусловленной ГКМП и синдромов ГКМП в структуре полиорганной патологии у детей и взрослых.

Разработаны и внедрены в практику учреждений здравоохранения алгоритмы диагностики кардиомиопатий, обусловленных мутациями генов сердечного тропонина I и десмина, направленные на оптимизацию дифференциально-диагностического поиска у пациентов с кардиомиопатиями.

Продемонстрировано, что при мутации гена десмина ГУБЗ+Ш—+А период заболевания, ассоциированный с гипертрофическим фенотипом, характеризуется бессимптомным и малосимптомным течением. Переход в рестриктивный фенотип характеризуется прогрессией симптомов, ассоциированных с нарушениями синоатриальной, атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, желудочковыми нарушениями ритма и хронической, преимущественно диастолической сердечной недостаточности.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Степень гипертрофии миокарда и особенности морфологии межжелудочковой перегородки у пациентов с ГКМП ассоциированы с возрастом дебюта заболевания. В когорте пациентов детского возраста гипертрофия миокарда носит более выраженный характер, преобладает среднежелудочковый вариант гипертрофии межжелудочковой перегородки, чаще наблюдается вовлечение правого желудочка с развитием диастолической дисфункции, а также изолированной обструкции выходного тракта правого желудочка или двухжелудочковой обструкции. Течение ГКМП у взрослых характеризуется большим разнообразием морфологических вариантов гипертрофии левого желудочка, а также большей частотой встречаемости жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма.

2. Внутрисемейная гетерогенность при гипертрофической кардиомиопатии проявляется: дебютом заболевания в разном возрасте, различной тяжестью клинических проявлений, развитием разных кардиомиопатических фенотипов (гипертрофического и рестриктивного) у пораженных членов одной семьи, а также наличием разной морфологии межжелудочковой перегородки (среднежелудочковой у детей и сигмовидной у взрослых).

3. Вероятность выявления наблюдений с тропониновой и десминовой кардиомиопатиями значительно выше среди пациентов с РКМП по сравнению с когортой больных ГКМП. Мутация гена десмина -IУв 3+1 в—► А характеризуется переходом гипертрофического фенотипа в рестриктивный.

Личный вклад соискателя. Автором лично произведены: обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, оценка клинических данных и результатов инструментальных исследований детей и взрослых с ПСМП и РКМП. Проведение и оценка данных эхокардиографии, а также генетическое исследование пациентов, включенных в исследование,

осуществлялись с личным участием автора. Выполнена статистическая обработка полученных результатов. Личный вклад составляет 90 %.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность кафедры педиатрии им. профессора И.М.Воронцова ФПК и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМА, кафедры госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО СПбГПМА, отделения педиатрии №3 ГБОУ ВПО СПбГПМА, кардиоревматологического правобережного отделения для детей и подростков ДПО №58, кафедры факультетской терапии им. Г.Ф.Ланга ГУО ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Росздрава и используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами, врачами-интернами и ординаторами педиатрического факультета ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России и лечебного факультета ГУО ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова», врачами-кардиологами на цикле «детская кардиология» ФПК и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМА.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Ш Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения 2009» (Санкт-Петербург, декабрь 2009г), Ежегодной научной конференции совета молодых ученых и специалистов ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» (Санкт-Петербург, март 20 Юг), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 20 Юг), Ш и IV региональных научно-практических Конференциях «Воронцовские чтения. Санкг-Петербург-2010» (Санкт-Петербург, март 2010г) и «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург-2011» (Санкт-Петербург, март 2011г).

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Работа изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, изложения материалов и методов, результатов исследования, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический список литературы включает 157 работ отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 34 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена на кафедре педиатрии имени профессора И.М.Воронцова ФПК и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМА, на базе клиники кафедры факультетской терапии имени академика Г.Ф. Ланга, а также Института молекулярной биологии и генетики ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Росмедтехнологий.

Для решения поставленных задач в исследование было включено 107 пациентов: 98 с гипертрофической кардиомиопатией - 29 детей (0-17 лет) и 69

взрослых, из них 26 человек были молодого возраста (18-44 года), 28 среднего возраста (45-59 лет) и 15 пожилого (60 лет и более); 9 - с рестриктивной кардиомиопатией - 3 детей и 6 взрослых. Также, в исследовании приняли участие 48 кровных родственников пациентов с ГКМП- 20 детей и 28 взрослых.

Постановка диагноза ГКМП проводилась с учетом рекомендаций Американской Коллегии Кардиологов и Европейского Общества кардиологов для пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (ACC/ESC EXPERT CONSENSUS DOCUMENT ON HYPERTROPHIC CARDIOMIOPATHY, 2003). Постановка диагноза РКМП проводилась с учетом рекомендаций ВОЗ (Richardson Р, McKenna WJ, 1996)

Всем больным проводилось обследование, включающее в себя осмотр, анализ анамнестических сведений, особенностей клинического течения заболевания, сопутствующей патологии. Для выявления семейных случаев заболевания и их характеристики был использован генеалогический метод. Инструментальные методы исследования включили электрокардиографию, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру и эхокардиографию. На основании данных СМЭКГ 26 пациентов проводился анализ временных и частотных показателей вариабельности сердечного ритма.

Эхокардиографическое исследование выполнялось по стандартному протоколу, включая М-модальный, 2D и допплеровский режимы (CW, PW, TDI). Структурные показатели и индекс массы миокарда левого желудочка рассчитывались согласно рекомендациям Европейской ассоциации по эхокардиографии (ЕАЕ 2006). При оценке особенностей гипертрофии миокарда у пациентов с ГКМП оценивались степень её выраженности и локализация. Максимальная толщина миокарда левого желудочка, превышающая 30 мм, была обозначена как «экстремальная» гипертрофия миокарда. Для оценки особенностей морфологии миокарда, и в частности межжелудочковой перегородки, нами было выделено 5 типов гипертрофии миокарда левого желудочка по данным ЭХОКГ: асимметричная гипертрофия левого желудочка: сигмовидная гипертрофия (1)- максимальное утолщение миокарда в верхней трети МЖП; среднежелудочковая гипертрофия (2) - максимальное утолщение в средней трети МЖП; верхушечная гипертрофия (3) - максимум утолщения в области верхушки; равномерная гипертрофия (4) - асимметричная ГЛЖ с равномерным утолщением МЖП по всей длине; в отдельную группу был выделен вариант симметричной гипертрофии (5) - выраженная симметричная ГЛЖ. Определение состояния диастолической функции миокарда у 26 пациентов с ГКМП (14 детей и 12 взрослых) проводилось с учетом рекомендаций Американского общества по эхокардиографии 2009 (ASE 2009) по интегральной оценке следующих показателей: трансмитрального потока (mitral inflow): MV E/A, MV A duration, MV Deceleration Time; кровотока в легочных венах (pulmonaty venous flow): PVein A velocity PVein Ar duration,

■ тканевого Доплера (Tissue Doppler annular early and late diastolic velocities) -MV e' lat., sept, velocities, E/e' (lat., sept., average); а также индекса объёма левого предсердия и расчетного давления в легочной артерии. Изучение диастолической функции правого желудочка проводилась по результатам оценки показателей транстрикуспидального потока и тканевого Допплера.

Генетическое исследование, включившее секвенирование генов сердечного тропонина I (TNNI3) и десмина (DES) в ДНК, выделенной из лейкоцитов периферической крови пробандов с ГКМП и РКМП, проводилось в научно-исследовательской лаборатории Молекулярной кардиологии Института молекулярной биологии и генетики под руководством директора института, к.м.н. Костаревой A.A. на базе ФГУ "ФЦСКиЭ им. В. А. Алмазова". Контролем при проведении генетического исследования являлись образцы ДНК, выделенной из лейкоцитов периферической крови 300 практически здоровых лиц.

Двум пациентам с кардиомиопатиями, обусловленными мутациями в генах сердечного тропонина I и десмина, была выполнена диагностическая биопсия миокарда с проведением морфологического исследования полученных образцов.

Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием компьютерных программ MS Excel, Statistica. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) был принят равным 0,05. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, использован U-критерий Манна-Уитни. Для оценки различий в качественных признаках использован точный метод Фишера. Для изучения зависимости между диагностическими показателями применялся корреляционный анализ (коэффициент корреляции Спирмена).

Результаты собственных исследований

Среди пациентов с ГКМП в 54% случаев заболевание носило семейный характер. В 4 случаях семейная форма заболевания была установлена впервые в ходе настоящего исследования. Среди пациентов с РКМП семейный характер заболевания был установлен в 30% случаев.

Среди детей с гипертрофической кардиомиопатией активные жалобы на момент обследования предъявляли 69,0% пациентов. Целенаправленный сбор анамнеза, опрос родителей способствовал выявлению повышенной утомляемости;-! слабости при интенсивных физических нагрузках, перебоев в работе сердца и эпизодов головокружений. Установлена статистически значимая зависимость между субъективной симптоматикой и наличием обструкции ВТЛЖ или внутрижелудочковой обструкции в покое (р < 0.05). У детей с выраженной обструкцией жалобы на одышку, перебои в работе сердца и обмороки встречались в 2 раза чаще, чем у пациентов с латентной

обструкцией. Пациенты с необструктивной формой заболевания активных жалоб на самочувствие не предъявляли. По сравнению с детьми подавляющее число взрослых пациентов с ГКМП предъявляли активные жалобы (р=0.0002): одышка - 97,1%, сердцебиения и перебои - 72%, кардиалгии - 50% и стенокардия-30%, обмороки - 31%, слабость, утомляемость - 26,5%). Частота встречаемости жалоб у детей и взрослых с ГКМП представлена на рис. 1.

97......97.

Рис. 1. Частота встречаемости жалоб у детей и взрослых с ГКМП.

Анализ данных электрокардиографического исследования выявил следующие особенности: синусовая брадикардия чаще встречалась среди детей по сравнению со взрослыми (р=0.005). Фибрилляция предсердий и ритм ЭКС отмечались только среди взрослых пациентов (4,4% и 2,9% соответственно). Феномены укороченного интервала PQ и Вольфа-Паркинсона-Уайта были выявлены только у детей с ГКМП - в 17,2 % случаев. Нарушение атриовентрикулярной проводимости по типу АВ-блокады 1 степени имело место в 4 случаях: у двух взрослых и двух детей, в том числе у пациента с ГКМП в структуре врожденного полиорганного синдрома LEOPARD. Прогрессирующая АВ блокада 1-3 ст. была выявлена у пациента с кардиомиопатией, обусловленной мутацией гена десмина. Нарушения внутрижелудочковой проводимости встречались у 44,8% детей и 55,9% взрослых пациентов, причем полная блокада левой ножки пучка Гиса встречалась втрое чаще среди взрослых пациентов (р=0.035). Типичные электрокардиографические изменения, отражающие наличие асимметричной гипертрофии миокарда, были выявлены у 64,4 % пациентов с ГКМП (у 68,9% детей и 68,Р/о взрослых).

Двадцатичетырехчасовое мониторирование ЭКГ по Холтеру было выполнено 59 пациентам с ГКМП (15 детям и 44 взрослым). Нарушения сердечного ритма были выявлены в 39 случаев - 7 детей (46,6%) и 32 взрослых (72,7%) (р=0.048). У 21 пациента (6 детей и 15 взрослых) было обнаружено

Среди всех пациентов с ГКМП желудочковые нарушения ритма высоких градаций (2-5 степень тяжести по Lown) были обнаружены в 45% случаев. Причем, выявляемость тяжелых желудочковых нарушений ритма у взрослых (54%) статистически значимо превышала таковую у детей (20%) - р=0,037. У 40% детей, в том числе трех, умерших внезапно, желудочковые нарушения ритма по результатам СМЭКГ выявлены не были.

Сравнительный анализ показателей ВСР у детей и взрослых с ГКМП выявил статистически значимые различия по частотным и временным показателям. У детей по сравнению с взрослыми установлены более высокие значения ВСР. Показатели, характеризующие напряженность симпатического звена регуляции (IND_VR, VEG_POK, LP/HP) были выше у взрослых пациентов, показатели отражающие активность парасимпатического звена регуляции (SDNN, RMSSD, PNN50, TRJND, HP) - у детей (таблица 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика временных и частотных показателей ВСР

показатель среднее значение показателя Р

дети с ГКМП взрослые с ГКМП

SDNN 76,3 46,2 0,004

RMSSD 1327 587 0,002

PNN50 32 5,7 0,005

TR IND 335,9 195,4 0,015

IND VR 5,8 10,8 0,022

VEG РОК 23,34 37,4 0,036

HP 2553,3 420,1 0,003

LP/HP 1,65 2,47 0,04

По данным ЭХОКГ было установлено, что значения максимальной толщины межжелудочковой перегородки у пациентов с ГКМП колебались в широком диапазоне - от 8 до 45 среди всех пациентов (от 8 до 45 у детей; от 12 до 43 у взрослых). Различия средних значений максимальной толщины МЖП и частоты встречаемости «экстремальной» гипертрофии миокарда между детьми и взрослыми являются статистически значимыми (р—0.001 и р=0.0004 соответственно) и свидетельствуют о более тяжелом поражении пациентов детского возраста. При разделении пациентов на 4 возрастные подгруппы было установлено, что доля пациентов с экстремальной гипертрофией миокарда уменьшается в зависимости от возраста (рис. 2). При статистическом анализе различия были выявлены между группами 1 и 3, 1 и 4, 1+2 и 3+4 (р < 0.01). Таким образом, при оценке показателей максимальной толщины межжелудочковой перегородки были выявлены статистически значимые

Таким образом, при оценке показателей максимальной толщины межжелудочковой перегородки были выявлены статистически значимые различия между детьми и взрослыми пациентами, причем преимущественно за счет пациентов зрелого и пожилого возраста, что свидетельствует о более тяжелом поражении молодых пациентов.

дети (О- 18-44ГОДЭ 45-59 лет 60 лет и 17лет) старше

группы 12 3 4

Рис. 2. Распределение значений максимальной толщины межжелудочковой перегородки у пациентов с ГКМП в зависимости от возраста.

У большинства детей с ГКМП (82%) наблюдается среднежелудочковый вариант гипертрофии, в то время как у взрослых пациентов эта форма встречается только в половине случаев (р=0,0018). Также было установлено, что гипертрофия правого желудочка чаще выявлялась у детей (р=0,031).

При разделении пациентов на 4 возрастные подгруппы было установлено, что доля пациентов со среднежелудочковой гипертрофией МЖП уменьшается в зависимости от возраста, а доля сигмовидной гипертрофии МЖП и симметричной гипертрофии левого желудочка - возрастает (рис. 3).

При изучении особенностей ремоделирования миокарда и морфологии межжелудочковой перегородки у детей и взрослых с семейной формой было выявлено, что из 20 семей с ГКМП в 3-х поколениях (69 человек, из них 28 детей и 41 взрослый) в 19 семьях имело место ремоделирование миокарда по гипертрофическому типу. В одной семье (5,0%) наблюдалось сочетание рестриктивного (мать) и гипертрофического (дочь) фенотипов. В 14 семьях была выявлена среднежелудочковая морфология МЖП у всех пораженных членов семьи (70,0%), в 2-х семьях - сигмовидная (10,0%). В 3-х семьях (15,0%) заболевание характеризовалось наличием различной морфологии МЖП среди членов семьи (среднежелудочковой у детей и сигмовидной у взрослых в двух поколениях).

Рис.3 Частота выявления различных типов гипертрофии миокарда левого желудочка в зависимости от возраста.

есигмовидная

100% 80% 60% 40%

0 симметричная гипертрофия ЛЖ

■ равномерная гипертрофия МЖГ)

■ верхушечная

в среднежелудочковая

дети (017 лет)

1!М4 45-59 Г0Да лет

60 лет и старше

При оценке показателей внутрисердечной гемодинамики было установлено, что обструктивная форма ГКМП наблюдалась у 26 детей (89,7%) и 49 взрослых (76,6%) с ГКМП. Изолированную обструкцию ВТЛЖ имели 14 детей и 33 взрослых пациента, в том числе в 14 случаях (29,8%) обструкция носила латентный характер, т.е. выявлялась только после физической нагрузки. Изолированная внутрижелудочковая обструкция обнаруживалась у 1 ребенка и 8 взрослых. Двухуровневая (ВТЛЖ+ внутрижелудочковая) обструкция имела место в 15 случаях (у 7 детей и 8 взрослых). Обструкция выходного тракта правого желудочка (ВТПЖ) была зафиксирована у 26,9% детей и 6,3% взрослых пациентов (р=0.011), и носила изолированный характер у 3 пациентов детского возраста. Среди взрослых пациентов обструкция ВТПЖ встречалась только у пациентов моложе 50 лет.

При интегральной оценке показателей диастолической функции миокарда желудочков установлено, что она определялась в 73% случаев ГПМП (у 85,7 % детей и"58,3% взрослых пациентов). У детей диастолическая дисфункция левого желудочка во всех случаях была представлена псевдонормальным наполнением ЛЖ, и в 3 случаях (21,4 %) сочеталась с диастолической дисфункцией правого желудочка. У 5 пациентов детского возраста (35,7%) определялась изолированная диастолическая дисфункция правого желудочка. У взрослых пациентов диастолическая дисфункция левого желудочка была представлена ригидным и псевдонормальным наполнением ЛЖ и только в двух случаях сочеталась с диастолической дисфункцией правого желудочка (16,7). Изолированной диастолической дисфункции правого желудочка у взрослых пациентов не определялось. В целом, частота выявления ДЦФПЖ преобладала среди пациентов детского возраста (р=0,05).

Анализ сопутствующей патологии у пациентов с ГКМП, в совокупности с оценкой особенностей клинического течения и данных инструментального обследования, позволил выявить синдромы ГКМП в структуре полиорганной патологии у 3 пациентов. В двух случаях был установлен диагноз ГКМП в структуре врожденных полиорганных синдромов у детей раннего возраста. У пациента 7 лет с ГКМП, диагностированной на 1 году жизни, были выявлены симптомы, клинически соответствующие критериям синдрома LEOPARD: L -lentigines (лентиго — пятна на коже цвета кофе с молоком и/или темно-коричневые «кофейные» пятна), Е - electrocardiographic abnormalities (изменения на ЭКГ, как правило - нарушения проводимости), О - ocular hypertelorism (глазной гипертелоризм), Р - pulmonary stenosis or НСМ (пульмональный стеноз или ГКМП), А - abnormalities of genitalia (изменения гениталий), R - retardation of growth (задержка роста), D - deafness (глухота). У пациента 1,5 лет с ГКМП с критической обструкцией ВТПЖ, потребовавшей хирургического вмешательства в возрасте 5 месяцев, отмечались симптомы клинически соответствующие синдрому Noonan: ГКМП с обструкцией ВТПЖ, лицевой дизморфизм (птоз, низко посаженные ушные раковины, микрогнатия), гипотрофия, изменения грудной клетки, задержка психического развития, гидронефроз.

Третий случай представлял собой синдром ГКМП в структуре не верифицированного нервно-мышечного заболевания. У пациента 43 лет имела место асимметричная гипертрофия левого желудочка с сигмовидной формой МЖП, латентной обструкцией ВТЛЖ и диастолической дисфункцией миокарда по ригидному типу, а также эпилептиформные припадки и признаки прогрессирующей мозжечковой атаксии. Осложнением заболевания были желудочковые нарушения сердечного ритма высоких градаций, протекающие с потерей сознания. Семейный анамнез пациента свидетельствовал о том, что у дочери пациента, с дошкольного возраста, страдающей схожей неврологической симптоматикой, и умершей внезапно в возрасте 14 лет, по результатам патологоанатомического исследования также была выявлена асимметричная гипертрофия миокарда левого желудочка. Это позволило с определенной долей вероятности предположить наличие синдрома ГКМП в структуре наследственного нервно-мышечного заболевания.

По нашим данным, частота синдромов ГКМП составила 3,1% среди всей когорты обследованных пациентов с гипертрофическим фенотипом, 10,0% среди пациентов детского возраста. На основе анализа клинического течения заболевания, данных инструментального исследования пациентов с синдромами ГКМП и сведений литературы разработан алгоритм дифференциальной диагностики ГКМП и синдромов ГКМП в структуре полиорганной патологии (таблица 2).

Таблица 2

Алгоритм дифференциальной диагностики ГКМП и синдромов ГКМП в структуре полиорганной патологии у детей и взрослых._

признак ГКМП Гипертрофический фенотип при врождённых полиорганных синдромах Гипертрофический фенотип при болезнях накопления Гипертрофический фенотип при нервно-мышечных заболеваниях

Тип наследования Аутосомно-доминантный Аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный Аутосомно-доминмнтный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный Аутосомно-доминантный

Семейный анамнез ВСС, КМП Как правило, не отягощен КМП, поражение разных органов и систем заболевания нервно-мышечной системы, ВСС, КМП

Возраст дебюта любой Преимущественно первый год жизни В зависимости от основного заболевания Как правило, после 10 лет

Степень гипертрофии Разнообразна Как правило, выраженная выраженная, особенно при мутациях ЬАМР2 Как правило -умеренная

Локализация гипертрофии, морфология мжп Преимущественно среднежелу-дочковая гипертрофия МЖП Нередко вовлечение правого желудочка Среднежелудочковая гипертрофия МЖП, может быть симметричная ГЛЖ Максимум в верхней трети МЖП (сигмовидная МЖП)

Обструкция Разнообразна Характерна обструкция ВТПЖ и/или ВТЛЖ Не характерна Как правило -умеренная обструкция ВТЛЖ

Электрофизиологические нарушения жт ФП жт Нарушения проведения Нарушения проведения СРРЖ ЖТ

Морфологические изменения Дезорганизация КМЦ (disarray), фиброз Гипертрофия КМЦ, в отсутствие disarray и фиброза Вакуолизация, накопление гликогена ?

Прогрессирующая ХСН Не типична Не типична Типична, особенно при мутациях ЬАМР2 Не типична

Физическое развитие Без особенностей С отставанием Отставание при раннем дебюте Без особенностей

Признаки полиорганного поражения Отсутствуют Стигмы дизэмбриогенеза, поражение кожи, аномалии и пороки развития внутренних органов Могут присутствовать в различных сочетаниях прогрессирующее поражение почек, ЖКТ, дыхательной системы, ЦНС, мышц Поражение нервной (судорожные припадки, атаксия) и/или мышечной систем (миопатия)

В результате генетического исследования мутации в генах сердечного тропонина I и десмина были обнаружены среди пациентов с РКМП в двух случаях и не были выявлены ни у одного пациента из когорты больных ГКМП (р=0,006).

Мутация в гене сердечного тропонина I была выявлена у пациентки с РКМП (11,1%). Данный случай демонстрирует вариант мутации, послужившей причиной развития семейной рестриктивной кардиомиопатии с прогрессирующей бивентрикулярной, преимущественно правожелудочковой ХСН. Выявленная делеция в 7 экзоне гена сердечного тропонина I - т4762ёеЮ - привела к сдвигу рамки считывания с преждевременным формированием

стоп-кодона и, следовательно, укорочением С-терминального участка белка (рис. 4). Отсутствие этого участка ведет к утрате ингибиторной активности тропонин-тропомиозинового комплекса тонких филаментов и нарушению способности миокарда к активному расслаблению с формированием рестриктивного паттерна. Данная мутация не была выявлена у двоих членов семьи пробанда и у 100 человек группы контроля.

последовательность

муг.пеотидоз нормальная eAGTCCCTGGACCTÔOeS®CCCACCTCAAGCAÛQTGA мутантная gaGTCCCTOACCTSCöQOCCCACXTCAAGCAG&TGA.A

лэследо батЕльноет» аминокислот

нормальная Glu Se-r leu Авр Leu Arg Ala Hb Leu Lys Gb Va!

мутантная Glu Ser Leu Thí ÇysGtu Pra Thr Sat S«r Arg step.

Рис. 4. Мутация гена сердечного тропонина I у пациентки с РКМП.

Мутация гена десмина - IVS3+1G—>А была выявлена у пациента с рестриктивной кардиомиопатией, что составило 11,1% среди обследованных пациентов с РКМП. Обнаруженная мутация отсутствовала у 300 человек группы контроля. Ретроспективный анализ течения заболевания и данных ЭХОКГ за 10-летней период позволил выявить следующие особенности: у пациента отмечался переход от гипертрофического фенотипа, ассоциированного с бессимптомным течением, к рестриктивному, характеризующемуся нарушениями синоатриального, атриовентрикулярного и внутрижелудочковового проведения, желудочковыми нарушениями ритма высоких градаций, обуславливающими высокий риск развития ВСС, прогрессирующей, преимущественно диастолической сердечной недостаточностью, а также проявлениями проксимальной миопатии (таблица

3).

До проведения генетического исследования пациенту была выполнена диагностическая биопсия миокарда с проведением иммуно-гистохимического исследования с антителами к десмину в связи с предположением о наличии десминовой кардиомиопатии. Было выявлено, что десмин в участках с максимально измененными кардиомиоцитами не имеет отчетливого поперечного расположения и представлен неравномерно расположенными глыбками различной величины (рис. 5).

Рис. 5. Морфологическая картина миокарда пациента с кардиомиопатией, обусловленной мутацией гена десмина. ИГХ-реакция с антителами к десмину.

а. Нарушения поперечной исчерченности КМЦ с очагами ее отсутствия и участками деструкции десмина (х320);

б. Хаотичное распределение фрагментов десмина в виде зерен и глыбок различного размера (хЗбО);

в. Потеря поперечной исчерченности и зернистое распределение десмина в КМЦ (,х320);

г. Деформированный десмин. расположенный преимущественно по периферии КМЦ(хЗбО);

Секвенирование геномной ДНК позволило выявить мутацию в гене десмина - 1У83+Ю—»А (рис. 6)

а» » г» ж га г» ж

а« атс ос сттсст т.А.АвАААЗ гесАТОААО аохта!асс г твассссте гтсетвсв ОТСАГ те» ОС»

Рис. 6. ГУБЗ+Щ—>А мутация гена десмина (указана стрелкой).

Динамика основных клинико-диагностических данных пациента с кардиомиопатией,

Таблица 3

16 лет 20 лет 22 года 23 года 25 лет 26 лет

ТМЖПд, мм 17 14 13 13 10,7 11

ТЗСЛЖд, мм 14 13 12 9 9,9 10

ЛПд, мм 38-40 43 52 53 60 60

эхокг ЛЖд, мм 49 46 46 50 54 50

ФВ,% (М) 66 60 70 77 50 65

диастолическая функция ЛЖ Псевдонормальное наполнение ЛЖ Рестирктивный тип наполнения ЛЖ Выраженная ДДФЛЖ по рестриктивному типу

Синоатриальное проведение Не нарушено С А-блокада 2 степени

ЭКГ Атриовентрикулярное проведение Не нарушено АВ-блокада 1 степени АВ-блокада 2степени Мобитц 1 АВ-блокада 2степени Мобитц 1 —> полная АВ блокада

смэкг Внутрижелудочковое проведение Не нарушено Полная блокада левой ножки пучка Гиса

Желудочковые нарушения сердечного ритма нет + Частые пароксизмы желудочковой тахикардии

Жалобы нет слабость, тупые, ноющие боли в области сердца, перебои, головокружения + частые перебои, сердцебиения, одышка, + пресинкопе, синкопе. Мышечная слабость, боли в животе

Клинический диагноз Симметричная ГКМП ГКМП, хронический миокардит Десминовая кардиомиопатия

На основе анализа особенностей клинического течения и данных инструментального обследования пациентов в динамике, с учетом литературных сведений, разработаны алгоритмы диагностики кардиомиопатий, обусловленных мутациями генов сердечного тропонина I и десмина (таблица

Таблица 4.

Алгоритм диагностики кардиомиопатий, обусловленных мутациями

в генах десмина и сердечного тропонина I.

Кардиомиопатии, обусловленные мутациями гена десмина Кардиомиопатии, обусловленные мутациями гена сердечного тропонина I

Анамнез отягощенный семейный анамнез по заболеваниям сердца в молодом возрасте и/или ВСС

Жалобы перебои, сердцебиения, одышка, обмороки

мышечная слабость, парестезии, дефицит мышечной массы жалобы, связанные с тромбо-эмболическими осложнениями

ЭКГ, СМЭКГ прогрессирующие нарушения проведения (САБ и АВБ, внутрижелудочковые блокады), требующие имплантации ЭКС. Прогрессирующие желудочковые нарушения сердечного ритма высоких градаций, требующие имплантации КВДФ прогрессирующие суправенгрикулярные нарушения ритма - фибрилляция/трепетание предсердий

ЭХОКГ фенотип: гипертрофический / рестриктивный / дилатационный выраженное нарушение диастолической функции

возможен переход гипертрофического фенотипа в рестриктивный и дилатационный, небольшое количество жидкости в полости перикарда возможно формирование разных фенотипов (гипертрофического и рестриктивного) у членов одной семьи

Б/х анализ крови умеренное повышение креатинфосфокиназы MB, тропонина

Миография признаки проксимальной миопатии без патологических изменений

Биопсия миокарда умеренная макрофагальная инфильтрация на фоне выраженных признаков дистрофии миокарда. При ИГХ реакции с антителами к десмину -глыбки десмина, деформированный десмин по периферии КМЦ Дезорганизация КМЦ (disarray) интерстициальный, субэндокардиальный фиброз, наиболее выраженный в предсердиях.

Таким образом, распространенность тропониновой кардиомиопатии в группе пациентов с РКМП относительно высока и составляет 11,1%. Схожие данные получены в исследованиях других авторов (1 Р. КавЫ, 2008). По нашим данным частота выявления десминовой кардиомиопатии среди пациентов с РКМП также составила 11,1%. В доступной нам литературе данные о частоте выявления десминовой кардиомиопатии среди пациентов с РКМП отсутствуют.

Группа синдромов ГКМП в структуре полиорганной патологии в когорте пациентов с гипертрофическим фенотипом выделена на основании анализа клинических данных, показателей морфофункционального состояния миокарда, с учетом вклада сопутствующей патологии. Выделение данной группы пациентов необходимо для оптимизации отбора пациентов для генетической верификации диагноза в будущем. Постановка окончательного диагноза повысит эффективность врачебной тактики, основанной на своевременном назначении этиопатогенетической терапии.

Выводы

1. Течение ПСМП у детей и взрослых молодого возраста по сравнению с взрослыми среднего и пожилого возраста характеризуется более выраженной асимметричной гипертрофией миокарда и преобладанием её в средней трети межжелудочковой перегородки.

2. Дебют ГКМП в детском возрасте характеризуется более частым по сравнению с взрослыми пациентами вовлечением правого желудочка, что проявляется развитием гипертрофии, диастолической дисфункции и обструкции выходного тракта правого желудочка.

3. Внутрисемейная гетерогенность при ГКМП проявляется в 5% случаев наличием у членов одной семьи различных кардиомиопатических фенотипов (ГКМП, РКМП) ив 15% случаев - различной морфологией МЖП (среднежелудочковая у детей, сигмовидная у взрослых).

4. Течение ГКМП у взрослых пациентов чаще сопровождается желудочковыми нарушениями ритма высоких градаций, а также характеризуется более низкими значениями показателей вариабельности сердечного ритма. Показатели, характеризующие активность симпатического звена регуляции (IND_VR , VEG_POK, LP/HP) выше у взрослых. Показатели, отражающие активность парасимпатического звена регуляции (SDNN, RMSSD, PNN50, TR_IND, HP) выше у детей.

5. Диастолическая дисфункция миокарда желудочков по данным ЭХОКГ определяется у 73% пациентов с ГКМП. Дебют заболевания в детском возрасте характеризуется высокой частотой выявления диастолической дисфункции правого желудочка (57,1%), в том числе изолированной (35,7%).

6. Частота мутаций гена десмина среди пациентов с РКМП составила 11,1%. Особенностью течения кардиомиопатии, вызванной мутацией IVS3+1G—>А, является переход от гипертрофического фенотипа, ассоциированного с бессимптомным течением, к рестриктивному. Переход ПСМП в РКМП характеризуется нарушениями синоатриального, атриовентрикулярного и внутрижелудочкового проведения, желудочковыми нарушениями ритма высоких градаций и прогрессирующей, преимущественно диастолической, сердечной недостаточностью.

7. Частота мутаций гена сердечного троданина I среди пациентов с РКМП составила 11,1%. Особенностями кардиомиопатии, обусловленной мутацией nt4762delG в гене тропонина I, является развитие быстропрогрессирующей бивентрикулярной, преимущественно правожелудочковой сердечной недостаточности, а также наджелудочковых нарушений сердечного ритма.

8. Частота синдромов ГКМП в структуре полиорганной патологии составила 3,1% среди всей когорты обследованных пациентов с гипертрофическим фенотипом и 10,0% в группе пациентов детского возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью повышения качества диагностики наследственных кардиомиопатий пациентам из групп риска (члены семьи пробанда, пациенты с отягощенным семейным анамнезом по заболеваниям сердца в молодом возрасте и/или ВСС, спортсмены и больные с верифицированными нейромышечными заболеваниями) рекомендовано неоднократное проведение комплексного кардиологического обследования, включающего ЭКГ, СМЭКГ, ЭХОКГ, а при необходимости - МРТ сердца.

2. Пациентам с десминовой кардиомиопатией рекомендована постановка ЭКС при первых признаках нарушений внутрижелудочковой и атриовентрикулярной проводимости.

3. При выявлении случаев кардиомиопатий, обусловленных мутациями гена сердечного тропонина I, рекомендовано наблюдение пациентов в специализированных центрах с целью своевременного решения вопроса о трансплантации сердца.

4. Каждый выявленный случай ГКМП требует тщательной оценки сопутствующей патологии для исключения синдромов ГКМП в структуре полиорганных заболеваний.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Особенности течения кардиомиопатий, обусловленных мутациями гена тропонина I. / Ющенко М.В. (Туральчук М.В.), Новик Г.А., Костарева A.A., Гудкова А.Я.//Артериальная гипертензия. 2009. Т. 15, №6. С. 648-651.

2. Гипертрофическая кардиомиопатия в структуре врожденных полиорганных синдромов у пациентов раннего детского возраста. / Туральчук М.В., Козленок A.B., Г.А.Новик Г.А., Гудкова А.Я. // Вопросы современной педиатрии. 2011. Том 10, №3. с. 118-121.

3. Туральчук М.В., Новик Г.А., Гудкова АЛ. Особенности течения кардиомиопатий с рестриктивным фенотипом, обусловленных мутациями генов сердечного тропонина I и десмина, и алгоритмы их диагностики. // Педиатрическая фармакология. 2011. Том 8, №4, С. 112-116.

4. Ющенко М.В. (Туральчук М.В.) Вербило СЛ. Различия в вариабельности ритма сердца у детей и взрослых с семейной формой гипертрофической кардиомиопатии // Тезисы докладов III Международного молодежного медицинского конгресса «Санкт-Петербургские научные чтения 2009». Спб., 2009. С. 81.

5. Особенности морфологии межжелудочковой перегородки при семейной форме обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. / Ющенко М.В. (Туральчук М.В.) , Новик Г.А., Шляхто Е.В, Козленок A.B., Нифонтов С.Е.,

Костарева А.А., Гудкова А.Я. // Материалы конференции «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов». СПб., 2009. С. 74.

6. Характеристика диастолической функции миокарда у детей и взрослых с гипертрофической кардиомиопатией по данным эхокардиографии. / Ющенко М.В. (Туральчук М.В.), Козленок А.В., Новик Г.А., Гудкова А.Я. // Сборник тезисов докладов Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с V Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». Тюмень, 2009. С. 303-304.

7. Особенности морфологии межжелудочковой перегородки у детей и взрослых при семейной форме обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. / Ющенко М.В. (Туральчук М.В.), Новик Г.А., Шляхто Е.В., Козленок А.В., Нифонтов С.Е., Костарева А.А., Гудкова АЛ. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Т.8. Приложение №1. 2009. С.412.

8. Ющенко М.В. (Туральчук М.В.). Характеристика диастолической функции миокарда у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией и членов их семей. // Сборник тезисов II ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов. Спб., 2010. С. 54.

9. Morphological features of septal curvature in children and adults with familial obstructive hypertrophic cardiomyopathy. / M.V. Yuschenko (Turalchuk M.V.), G.A. Novik, A.V. Kozlenok, A.Ya. Goodkova. // European Journal Echocardiography. 2009. vol. 10, suppl. 2. p.920.

10. Diastolic dysfunction in children and adults with familial hypertrophic cardiomyopathy. / Goodkova A.Ya, Yuschenko M.V. (Turalchuk M.V.), Kozlenok A.V., Krutikov A.N., Novik G.A. , Shlyakhto E.V. // European Journal of Heart Failure. 2010. vol. 9, suppl. 1. p.910.

11. Особенности диастолической функции миокарда у детей и взрослых с гипертрофической кардиомиопатией в Санкт-Петербурге. / Ющенко М.В. (Туральчук М.В.), Козленок А.В., Новик Г.А., Гудкова АЛ. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. М., 2010. С.382.

12. Туральчук М.В., Новик Г.А., Гудкова АЛ. Гипертрофический фенотип в структуре полиорганных синдромов у детей с гипертрофической кардиомиопатией в Санкт-Петербурге // «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». Приложение №1. 2011. С.311.

Список сокращений

АВБ - атриовентрикулярная блокада

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ВСС - внезапная сердечная смерть

ВТЛЖ - выходной тракт левого желудочка

ВТПЖ - выходной тракт правого желудочка

ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия

ДДФ - диастолическая дисфункция

ЖТ - желудочковая тахикардия

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

КВДФ - кардиовертер-дефибриллятор

КМЦ • - кардиомиоцит

ЛЖ - ■ - левый желудочек

МЖП - межжелудочковая перегородка

ПЖ - правый желудочек

РКМП - рестриктивная кардиомиопатия

САБ - синоатриальная блокада

СМЭКГ - суточное мониторирование ЭКГ

СРРЖ - синдром ранней реполяризации желудочков

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС ч частота сердечных сокращений

ЭКГ -электрокардиография

ЭКС -электрокардиостимулятор

ЭХОКГ - эхокардиография

HP -¡' - доля мощности, сосредоточенная в области высоких частот

i i - (от 0.15 Гц до 0.4 Гц).

IND_VR - индекс вариабельности

LP/HP - показатель симпато-вагусного баланса

PNN50 - число случаев, в которых разность между длительностью

- последовательных RR-интервалов превышает 50 мсек.

RMSSD - квадратный корень из суммы квадратов разностей

последовательных RR интервалов

SDNN - среднеквадратическое отклонение последовательности RR-

••'■:■ интервалов

TR_IND - триангулярный индекс

VEG_POK - вегетативный показатель

Подписано в печать 07.11.2011. Формат 60x84/16 Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ЗАО «КопиСервис». Печать ризографическая, Заказ № 1/1107. П. л. 1.0. Уч.-изд. л. 1.0. Тираж 100 экз.

ЗАО «КопиСервис» Адрес: 197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 3. тел.: (812) 327 5098

Актуальность проблемы. Наследственная патология миокарда занимает особое место в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у детей и взрослых. Благодаря достижениям в области молекулярно-генетических исследований стало возможным изучение корреляций между особенностями клинического течения заболевания и генотипом, направленное на улучшение выявляемое™ этой патологии. Наибольшие трудности своевременной диагностики приходятся на кардиомиопатии и синдромы кардиомиопатий в структуре полиорганной патологии, ассоциированные с гипертрофическим и рестриктивным фенотипами. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является наиболее изученным наследственным заболеванием миокарда (Landstorm А.Р. et al., 2008, Marón B.J. et al., 2009). Распространенность его среди взрослого населения составляет 1:500 (0,2%) (Marón BJ, McKenna W.J. et al., 2003). Точные данные об этом показателе при рестриктивной кардиомиопатии (РКМП) у взрослых отсутствуют. Распространённость ГКМП и РКМП среди детей также не установлена.

Трудности ранней диагностики и определения истинной распространенности этих заболеваний в популяции во многом обусловлены большим числом наблюдений, характеризующихся малосимптомным течением и умеренно выраженной гипертрофией миокарда. Известно, что около трети всех случаев внезапной сердечной смерти (ВСС) при ГКМП составляют пациенты с бессимптомным течением заболевания (Marón B.J., 2000, 2008). Наиболее часто ВСС встречается у детей и пациентов молодого возраста (Ingles J., 2007). В качестве причин развития кардиомиопатий, ассоциированных с умеренной гипертрофией миокарда и высоким риском внезапной смерти, описаны мутации генов, кодирующих синтез сердечного тропонина I и десмина. Мутации этих генов отличаются разнообразными клиническими проявлениями и могут быть ответственны за формирование как гипертрофической, так и рестриктивной кардиомиопатий. В последние годы совершенствование методов инструментальной диагностики существенно повысило выявляемость этих заболеваний. При этом сведения об особенностях клинического течения ГКМП и РКМП при мутациях генов сердечного тропонина I и десмина у детей и взрослых крайне малочисленны. Изучение клинико-генетических характеристик и структурных изменений миокарда у пациентов всех возрастных групп позволит расширить представления об особенностях течения наследственных кардиомиопатий и будет способствовать их своевременной диагностике.

Цель исследования: повысить качество диагностики кардиомиопатий, обусловленных мутациями генов сердечного тропонина I и десмина и синдромов кардиомиопатий в структуре полиорганной патологии на основе изучения особенностей клинического течения и морфофункционального состояния миокарда у детей и взрослых с ГКМП и РКМП.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ особенностей клинического течения ГКМП и РКМП у детей и взрослых.

2. Изучить особенности ЭКГ и СМЭКГ и показателей вариабельности сердечного ритма у детей и взрослых с ГКМП.

3. Охарактеризовать морфофункциональное состояние миокарда и особенности диастолической функции у детей и взрослых с ГКМП и РКМП.

4. Определить частоту кардиомиопатий, обусловленных мутациями генов сердечного тропонина I и десмина, среди пациентов с ГКМП и РКМП и охарактеризовать их клинические и морфофункциональные особенности.

5. Разработать алгоритмы диагностики наследственных кардиомиопатий, обусловленных мутациями генов сердечного тропонина I и десмина.

6. Установить частоту синдромов ГКМП в структуре полиорганной патологии в когорте пациентов с гипертрофическим фенотипом и охарактеризовать клинические и морфофункциональные особенности течения этих заболеваний.

7. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики генетически обусловленных ГКМП и синдромов ГКМП в структуре полиорганной патологии у пациентов детского возраста и взрослых.

Научная новизна исследования

Получены новые данные о характере ремоделирования сердца у детей и взрослых с ГКМП. Показано, что дебют заболевания в детском возрасте сопровождается большей степенью гипертрофии миокарда и преобладанием среднежелудочкового варианта заболевания по сравнению с взрослыми пациентами.

Впервые обнаружены особенности ремоделирования МЖП у пораженных членов одной семьи. Продемонстрированы различия в морфологии межжелудочковой перегородки при семейной форме заболевания -среднежелудочковая у детей и сигмовидная у взрослых, что расширяет представления о внутрисемейной гетерогенности при ГКМП.

Уточнены данные о частоте нарушения диастолической функции при ГКМП. Показано, что у детей с ГКМП диастолическая дисфункция миокарда желудочков наблюдается в подавляющем большинстве случаев и, по сравнению с взрослыми пациентами, характеризуется более тяжелыми нарушениями.

Получены новые данные об особенностях ремоделирования миокарда при десминовой кардиомиопатии, обусловленной мутацией ГУБЗ+Ю—»А, заключающиеся в переходе гипертрофического фенотипа в рестриктивный.

Практическая значимость

Выделена группа пациентов с синдромами ГКМП в структуре полиорганной патологии и установлена их частота в когорте пациентов с гипертрофическим фенотипом.

Разработан и внедрен в практику учреждений здравоохранения алгоритм дифференциальной диагностики генетически обусловленной ГКМП и синдромов ГКМП в структуре полиорганной патологии у детей и взрослых.

Разработаны и внедрены в практику учреждений здравоохранения алгоритмы диагностики кардиомиопатий, обусловленных мутациями генов сердечного тропонина I и десмина, направленные на оптимизацию дифференциально-диагностического поиска у пациентов с кардиомиопатиями.

Продемонстрировано, что при мутации гена десмина 1У83+Ш—»А период заболевания, ассоциированный с гипертрофическим фенотипом, характеризуется бессимптомным и малосимптомным течением. Переход в рестриктивный фенотип характеризуется прогрессией симптомов, ассоциированных с нарушениями синоатриальной, атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, желудочковых нарушений ритма, а также симптомов хронической, преимущественно диастолической, сердечной недостаточности.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность кафедры педиатрии им. профессора И.М.Воронцова ФПК и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМА, кафедры госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО СПбГПМА, отделения педиатрии

3 ГБОУ ВПО СПбГПМА, кардиоревматологического правобережного отделения для детей и подростков ДПО №58 ГП № 8, кафедры факультетской терапии им. Г.Ф.Ланга ГУО ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Росздрава и используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами, врачами-интернами и ординаторами педиатрического факультета ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России и лечебного факультета ГУО ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова», врачами-кардиологами на цикле «детская кардиология» ФПК и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМА.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Ш Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения 2009» (Санкт-Петербург, декабрь 2009г), Ежегодной научной конференции совета молодых ученых и специалистов ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» (Санкт-Петербург, март 20 Юг), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 20 Юг), ІП и IV региональных научно-практических Конференциях «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург-2010» (Санкт-Петербург, март 20 Юг) и «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург-2011» (Санкт-Петербург, март 2011г).

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 статьи в научных рецензируемых журналах.

Работа изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, изложения материалов и методов, результатов исследования, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический список литературы включает 157 работ отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 34 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Степень гипертрофии миокарда и особенности морфологии межжелудочковой перегородки у пациентов с ГКМП ассоциированы с возрастом дебюта заболевания. В когорте пациентов детского возраста гипертрофия миокарда носит более выраженный характер, преобладает среднежелудочковый вариант гипертрофии межжелудочковой перегородки, чаще наблюдается вовлечение правого желудочка с развитием диастолической дисфункции, а также изолированной обструкции выходного тракта правого желудочка или двухжелудочковой обструкции. Течение ГКМП у взрослых характеризуется большим разнообразием морфологических вариантов гипертрофии левого желудочка, а также большей частотой встречаемости жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма.

2. Внутрисемейная гетерогенность при гипертрофической кардиомиопатии проявляется: дебютом заболевания в разном возрасте, различной тяжестью клинических проявлений, развитием разных кардиомиопатических фенотипов (гипертрофического и рестриктивного) у пораженных членов одной семьи, а также наличием разной морфологии межжелудочковой перегородки (среднежелудочковой у детей и сигмовидной у взрослых).

3. Вероятность выявления наблюдений с тропониновой и десминовой кардиомиопатиями значительно выше среди пациентов с РКМП по сравнению с когортой больных ГКМП. Мутация гена десмина 1У83+Ю—>А характеризуется переходом гипертрофического фенотипа в рестриктивный.

ВЫВОДЫ

1. Течение ГКМП у детей и взрослых молодого возраста по сравнению с взрослыми среднего и пожилого возраста характеризуется более выраженной асимметричной гипертрофией миокарда и преобладанием её в средней трети межжелудочковой перегородки.

2. Дебют ГКМП в детском возрасте характеризуется более частым по сравнению с взрослыми пациентами вовлечением правого желудочка, что проявляется развитием гипертрофии, диастолической дисфункции и обструкции выходного тракта правого желудочка.

3. Внутрисемейная гетерогенность при ГКМП проявляется в 5% случаев наличием у членов одной семьи различных кардиомиопатических фенотипов (ГКМП, РКМП) и в 15% случаев - различной морфологией МЖП (среднежелудочковая у детей, сигмовидная у взрослых).

4. Течение ГКМП у взрослых пациентов чаще сопровождается желудочковыми нарушениями ритма высоких градаций, а также характеризуется более низкими значениями показателей вариабельности сердечного ритма. Показатели, характеризующие активность симпатического звена регуляции (IND VR , VEG POK, LP/HP) выше у взрослых. Показатели, отражающие активность парасимпатического звена регуляции (SDNN, RMSSD, PNN50, TR IND, HP) выше у детей.

5. Диастолическая дисфункция миокарда желудочков по данным ЭХОКГ определяется у 73% пациентов с ГКМП. Дебют заболевания в детском возрасте характеризуется высокой частотой выявления диастолической дисфункции правого желудочка (57,1%), в том числе изолированной (35,7%).

6. Частота мутаций гена десмина среди пациентов с РКМП составила 11,1%. Особенностью течения кардиомиопатии, вызванной мутацией IVS3+1G—>А, является переход от гипертрофического фенотипа, ассоциированного с бессимптомным течением, к рестриктивному. Переход ГКМП в РКМП характеризуется нарушениями синоатриального, атриовентрикулярного и внутрижелудочкового проведения, желудочковыми нарушениями ритма высоких градаций и прогрессирующей, преимущественно диастолической, сердечной недостаточностью.

7. Частота мутаций гена сердечного тропонина I среди пациентов с РКМП составила 11,1%. Особенностями кардиомиопатии, обусловленной мутацией nt4762delG в гене тропонина I, является развитие быстропрогрессирующей бивентрикулярной, преимущественно правожелудочковой сердечной недостаточности, а также наджелудочковых нарушений сердечного ритма.

8. Частота синдромов ГКМП в структуре полиорганной патологии составила 3,1% среди всей когорты обследованных пациентов с гипертрофическим фенотипом и 10,0% в группе пациентов детского возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью повышения качества диагностики наследственных кардиомиопатий пациентам из групп риска (члены семьи пробанда, пациенты с отягощенным семейным анамнезом по заболеваниям сердца в молодом возрасте и/или ВСС, больные с верифицированными нейромышечными заболеваниями, а также спортсмены) рекомендовано неоднократное проведение комплексного кардиологического обследования, включающего ЭКГ, СМЭКГ, ЭХОКГ, а при необходимости - МРТ сердца.

2. Пациентам с десминовой кардиомиопатией рекомендована постановка ЭКС при первых признаках нарушений внутрижелудочковой и атриовентрикулярной проводимости.

3. При выявлении случаев кардиомиопатий, обусловленных мутациями гена сердечного тропонина I, рекомендовано наблюдение пациентов в специализированных центрах с целью своевременного решения вопроса о трансплантации сердца.

4. Каждый выявленный случай ГКМП требует тщательной оценки сопутствующей патологии для исключения синдромов ГКМП в структуре полиорганных заболеваний.