Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Спастический парез у больных рассеянным склерозом (клиническое, нейрофизиологическое и биохимическое исследование)

На правах рукописи

ПАНТЕЛЕЕВА ЕЛЕНА АЛЕКСЕЕВНА

СПАСТИЧЕСКИЙ ПАРЕЗ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ (КЛИНИЧЕСКОЕ, НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ И БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

003457707

Работа выполнена в Государственном Учреждении Научного центра неврологии Российской Академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук И.А. Завалишин Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук С.С. Никитин

доктор медицинских наук М.Н. Захарова Ведущая организация:

Московский Государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится «23» декабря 2008 г. в 12.00 на заседании Диссертационного совета Д 001.006.01 при Государственном Учреждении Научном центре неврологии Российской академии медицинских наук по адресу: 125367, Москва, Волоколамское шоссе, 80

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного Учреждения Научном центре неврологии Российской академии медицинских наук по адресу: 125367, Москва, Волоколамское шоссе, 80

Автореферат разослан «л 2008 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета по защите кандидатских и докторских диссертаций Д 001.006.01,

кандидат медицинских наук М.А. Домашенко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема рассеянного склероза (РС) -хронического прогрессирующего заболевания центральной нервной системы, продолжает оставаться актуальной в современной неврологии. Это обусловлено высокой распространенностью заболевания в популяции, ростом заболеваемости среди лиц молодого трудоспособного возраста, прогрессированием симптоматики вплоть до стойкой инвалидизации, что приводит к тяжелому физическому, психологическому и экономическому кризису для людей, страдающих этим заболеванием. РС характеризуется множественным поражением нервной системы, что обусловливает разнообразие его клинических проявлений, из которых наиболее частыми являются двигательные расстройства, в частности спастико-паретические нарушения, ведущие к разной степени инвалидизации больных. В настоящее время рутинным методом исследования состояния кортико-спинального тракта является метод транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС), позволяющий выявлять нарушение проведения нисходящего импульса на любом его уровне. При РС выявляются нарушения практически всех параметров ТМС, прежде всего увеличение времени центрального моторного проведения (ВЦМГ1) (И.А. Завалишин, С.С. Никитин, 1996).

Важная роль церебральных и спинальных нейротрансмитгеров в патофизиологических механизмах развития спастического пареза не подвергается сомнению, о чем свидетельствуют результаты большого количества проведенных исследований. Получены данные, свидетельствующие о ключевой роли гиперактивности глутаматных систем в механизмах формирования спастичности. У больных РС отмечены изменения уровня отдельных нейротрансмитгеров как в крови, так и в спинномозговой жидкости в период обострения болезни, а также при ее прогрессирующем течении. Показано повышение уровня глутамата в спинномозговой

жидкости у больных с выраженной мозжечковой патологией (В.П. Бархатова, И.А.Завалишин, Л.Ш.Аскарова, 1997).

В то же время остаются недостаточно выясненными особенности клинических проявлений, а также патофизиологические и нейрохимические характеристики поражения верхнего двигательного нейрона при РС. Между тем обнаружение связей клинических данных с результатами нейрофизиологических и нейрохимических исследований позволит существенно расширить представления о механизмах формирования спастических парезов и будет способствовать разработке новых методов его лечения.

Цель исследования Комплексный анализ клинических особенностей, патофизиологических и патохимических механизмов формирования спастических парезов у больных РС.

Задачи исследования 1.Изучение клинических характеристик спастического пареза у больных РС в зависимости от варианта течения и длительности болезни, степени выраженности пирамидных расстройств, характера двигательной патологии, тяжести общего неврологического дефицита.

2. Исследование функционального состояния кортико-спинального тракта с помощью метода транскраниальной магнитной стимуляции.

3. Определение содержания в плазме крови нейротрансмиттерных аминокислот.

4. Сопоставление клинических данных с результатами нейрофизиологических и биохимических исследований для уточнения механизмов формирования спастического пареза у больных РС.

Научная новизна исследования Впервые проведено комплексное изучение спастического пареза у больных РС с использованием клинических

методов оценки, транскраниальной магнитной стимуляции и исследования содержания в плазме крови нейротрансмиттерных аминокислот. Показаны клинические особенности спастического пареза при РС, участие в его патогенезе определенных патофизиологических и нейротрансмиттерных механизмов. Впервые установлена корреляция степени выраженности спастического пареза при РС с нейрофизиологическими и биохимическими данными.

Практическая значимость На основании проведенных исследований показана диагностическая значимость ТМС в плане выявления скрытых (асимптомных) проявлений демиелинизиругащего процесса, оценки характера прогрессирования заболевания и эффективности проводимых терапевтических мероприятий. Динамическое исследование содержания нейротрансмиттерных аминокислот в крови больных РС может быть применено для оценки активности демиелинизирующего процесса и служить прогностическим критерием его течения. Комплексное клиническое, нейрофизиологическое и биохимическое исследование спастических парезов у больных РС может быть применимо для ранней диагностики двигательной патологии и разработки патогенетических средств лечения спастико-паретических нарушений у больных РС.

Основ1гые положения, выносимые на защиту 1 .Установлено, что выраженность спастического пареза у больных РС связана со степенью повреждения волокон кортико-спинального тракта. Вариабельность мышечного тонуса на фоне сухожильной гиперрефлексии обусловлена наличием у больных РС мозжечковых нарушений. 2. Определены особенности нейротрансмиттерных нарушений у больных РС в зависимости от степени выраженности пирамидных расстройств, тяжести общего неврологического дефицита, прогрессирования и длительности болезни, преимущественности поражения кортико-спинальных или

мозжечковых систем.

3.Полученные корреляционные связи между отдельными параметрами ТМС и возбуждающими аминокислотами подтверждают предположение, что возбуждающие аминокислоты являются основными нейротрансмиттерами двигательного кортико-спинального пути и свидетельствуют о важной роли эксайтотоксических процессов в механизмах демиелинизации и формировании прогрессирования при PC.

4. Обосновано показание к применению ТМС у всех больных PC с целью выявления скрытых (асимптомных) проявлений демиелинизирующего процесса, оценки характера прогрессирования заболевания и эффективности проводимых терапевтических мероприятий.

Публикации По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.

Апробация работы состоялась на совместном заседании сотрудников II, III сосудистых отделений, нейрогенетического, нейроинфекционного и научно-консультативного отделений, лаборатории экспериментальной патологии нервной системы (с группой клинической иммунологии), лаборатории биохимии, отделения лучевой диагностики, лаборатории эпидемиологии и профилактики заболеваний нервной системы, научно-координационного и информационного отдела ГУ Научного центра неврологии РАМН 25 сентября 2008 г.

Материалы диссертации представлены и обсуждены на научно-практической конференции ГУ Научного центра неврологии РАМН (Москва, 2007); VI всероссийской конференции (Санкт-Петербург, 2007); IX Всероссийском Съезде неврологов (Ярославль, 2006); на конгрессе - 18 ICACI (Canada, Vancouver, 2003).

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, главы

материал и методы исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 11 рисунками. Указатель литературы содержит 182 ссылки на работы отечественных и зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В процессе проведения исследования под наблюдением находились 83 больных в возрасте от 16 до 54 лет (средний возраст 34,76±9,5 лет) с цереброспинальной формой РС. У 58 пациентов отмечалось ремиттирующее течение РС (из них трое обследованы в стадии ремиссии, 55 - в стадии обострения заболевания). У 23-х больных имело место вторично-прогрессирующее течение в стадии обострения. У 2-х больных наблюдалось первично-прогрессирующее течение болезни.

В качестве контроля для нейрохимического исследования содержание аминокислот в крови определено у 18 практически здоровых лиц в возрасте от 24 до 45 лет. Контрольную группу для нейрофизиологического исследования составили 10 человек без признаков поражения нервной системы, в возрасте от 24 до 45 лет, которым проводилась ТМС по аналогичной для больных РС схеме.

Больные разделены на группы в зависимости от характера течения (ремитирующее и прогрессирующее); длительности заболевания (от 0 до 5 лет и более 5 лет); степени выраженности пирамидных расстройств, оцениваемой по первой функциональной системе шкалы Куртцке (в 1-й группе (20 больных) наблюдались признаки патологии кортико-спиналыюго тракта без двигательных нарушений - патологические пирамидные рефлексы без снижения объема движений и мышечной силы - 1 балл по шкале Куртцке; во 2-й группе (47 больных) - легкие или умеренные пирамидные нарушения - 2-3 балла по шкале Куртцке; в 3-й группе (16 больных) -выраженные пирамидные расстройства - 4-5 баллов по шкале Куртцке);

характера сочетания патологии пирамидных и мозжечковых систем (преобладание у больных спастико-паретических нарушений (27 больных) или мозжечковых (22 больных), либо равномерная их представленность (34 больных)); степени тяжести общего неврологического дефицита, оцениваемого по шкале инвалидизации EDSS (легкие или умеренные признаки инвалидизации - 2-3,5 балла и тяжелые признаки инвалидизации -4-9 баллов).

Аминокислоты - аспартат, глутамат, аспарагин, глутамин, глицин и таурин определяли в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (А. Хеншен, К.П. Хупе, 1988). Исследование проводилось на жидкостном хроматографе фирмы Altex, модель 334 с флуорометрическим детектором Schoeffel GM 970. Использовалась колонка Nucleosil 120 - 5С18; 4,6x250 мм с размером частиц 5 мкм.

Для оценки функционального состояния проводящих структур кортико-спинального тракта производилась ТМС при помощи магнитного стимулятора «Нейро-МС» фирмы «Нейрософт» по стандартной методике (С.С. Никитин, А.Л. Куренков, 2006; Barker А.Т. et al., 1985). Стимуляция производилась в состоянии полного мышечного расслабления исследуемой мышцы. При невозможности зарегистрировать вызванный моторный ответ (ВМО) в условиях полной мышечной релаксации производилась регистрация потенциала при помощи феномена фасилитации, то есть минимального произвольного сокращения исследуемой мышцы. При стимуляции моторной коры головного мозга изучался ВМО следующих мышц: m. Abductor digiti minimi, т. Tibialis anterior dexter et sinister. После окончания регистрации ВМО в ответ на корковую стимуляцию проводилось исследование аналогичных ответов с тех же мышц в ответ на магнитную стимуляцию на уровне соответствующих сегментов спинного мозга (С.С. Никитин, A.JL Куренков, 2006). Определяли: ВЦМП, латентность, амплитуду, длительность, порог, площадь ВМО.

Математическая обработка результатов осуществлялась с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (Statsoft Inc., США). Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений (M±s), а также для признаков с отличными от нормального распределениями - в виде медиан (Me) и квартилей - нижнего (LQ) и верхнего (UQ). Для сравнения групп применялся U-тест Манна-Уитни. Результаты считались статистически значимыми при достигнутом уровне значимости р<0,05. Коэффициенты корреляции между признаками оценивались методом Спирмена и методом канонических корреляций.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Клиническая характеристика спастического пареза у больных

рассеянным склерозом Тяжесть пирамидных нарушений оценивалась по шкале повреждений функциональных систем Куртцке (Kurtzke J.F., 1983). Степень изменения мышечного тонуса оценивалась по шкале спастичности Ашворта (R. Bohannon, V. Smith, 1987). Все больные разделены на три группы.

Первую группу составили 20 больных, у которых наблюдались признаки патологии кортико-спинального тракта без двигательных нарушений (патологические пирамидные рефлексы без снижения объёма движений и мышечной силы - 1 балл по шкале Куртцке). Легкое повышение тонуса по спастическому типу в руках и ногах отмечалось у одной больной. Изменение мышечного тонуса по гипотоническому типу в руках и ногах наряду с повышенными сухожильными рефлексами, патологическим симптомом Россолимо и клонусом стоп выявлялось у одного больного, у которого имели место также мозжечковые нарушения.

47 пациентов второй группы имели легкие или умеренные пирамидные нарушения (2-3 балла по шкале Куртцке). В зависимости от локализации очага поражения у больных данной группы пирамидная недостаточность проявлялась в виде легкого или умеренного нижнего спастического

парапареза (14 больных); трипареза (10 человек) или легкого тетрапареза (4 больных); гемипареза (8 человек), либо монопареза ноги (8 человек) или руки (3 человека). У 22-х больных отмечалось повышение мышечного тонуса по спастическому типу. Выраженность спастичности была от легкой до умеренной. Спастические нарушения в ногах наблюдались у всех 22-х больных. И лишь у троих больных спастичность выявлялась в руках. У семи пациентов мышечный тонус был изменен по гипотоническому типу с различной локализацией тонических нарушений в сочетании с паретическими расстройствами. При этом у шести человек наряду с гипотонией выявлялась патология мозжечковых систем и у одного больного -поражение проводников глубокой чувствительности.

Выраженные пирамидные расстройства отмечались у больных 3-й группы (4-5 баллов по шкале Куртцке), в которую входило 16 пациентов. У 5-ти больных данной группы выявлялись спастические тетрапарезы, у 4-х -трипарезы. У 7-ми пациентов в клинической картине превалировал нижний спастический парапарез. Снижение мышечной силы вплоть до плегии в ногах отмечалось у 1-ой больной, плегия в правой или левой ноге у 2-х человек. Как и в предыдущей группе, спастико-паретические нарушения в руках были менее выражены, чем в ногах. Выраженные паретические нарушения наблюдались в правой или в левой руке только у 4-х больных. У остальных больных двигательные нарушения в руках были легкими либо умеренными. Центральным парезам у большинства больных (14-ти человек) сопутствовала спастичность, интенсивность которой чаще всего нарастала при ходьбе и ослабевала в покое. Повышение мышечного тонуса у больных данной группы было умеренным либо значительным. Тонические нарушения в основном регистрировались в ногах. Одно- или двухсторонняя умеренная спастичность в руках отмечалась только у четверых больных. Выраженная гипотония в мышцах конечностей наряду с грубым парезом и мозжечковыми нарушениями наблюдалась у двух пациентов. Мышечные гипотрофии и

контрактуры имели место у 4-х больных с большой длительностью заболевания и выраженными клиническими проявлениями спастического пареза.

В заключение необходимо отметить, что пирамидные симптомы, связанные с поражением нисходящих двигательных систем (парез или плегия, изменение мышечного тонуса, повышение сухожильных рефлексов, патологические рефлексы, отсутствие брюшных рефлексов), имели место у всех наблюдаемых больных PC. При этом отмечено преобладание пареза над спастичностью, преимущественное развитие пара-, три- и тетрапарезов, а также преимущественное поражение нижних конечностей. Гипотония в мышцах конечностей, как правило, наблюдалась у больных с вовлечением в патологический процесс мозжечковых систем.

2. Результаты исследования кортико-спинальных систем методом транскраниальной магнитной стимуляции

В настоящей работе установлено, что у больных PC как в целом, так и по группам изменяется ряд показателей ТМС.

Необходимо отметить, что обработка данных ТМС по группам выполнена только для больных, у которых регистрация ВМО произведена с m.Abductor digiti minimi и m.Tibialis anterior с фасилитацией. Статистическая обработка результатов при регистрации ВМО с m.Tibialis anterior без фасилитации по группам не проводилась из-за недостаточного количества наблюдений (п=18).

Пролонгация ВЦМП - основного параметра, характеризующего кондуктивную способность высоко миелинизированных аксонов двигательных эфферентов (при их сохранности), а при поражении их демиелинизированным процессом - альтернативных проводящих образований, - была постоянным признаком. Кроме повышения ВЦМП, при регистрации ВМО с мышц рук и ног с фасилитацией в целом по группе больных по сравнению с контрольной группой выявлено значимое

увеличение корковой латентности, уменьшение амплитуды и площади ВМО. Кроме того, для m. Abductor digiti minimi получено значимое повышение порога и длительности ВМО. Изменение показателей латентности сегментарного ВМО было не достоверным (р=0,2), что свидетельствует о том, что увеличение ВЦМП обусловлено большими значениями латентностей коркового, а не сегментарного ВМО и отражает замедление проведения импульса по кортико-спинальному тракту. У больных, которым удалось зарегистрировать ВМО с m. Tibialis anterior без фасилитациии отмечено значимое увеличение ВЦМП по сравнению с контрольной группой (таблицы 1-2).

Таблица 1

Показатели ТМС при регистрации ВМО с m.Abductor digiti minimi

у больных PC

(M±s; Me (LQ; UQ))___

Показатели ТМС Контроль (п=18) PC (п=102) р (U-тест)

латентность сегментарного ВМО,мс 12,3 ± 1,6 12,9 ±1,2 0,2

Корковый ВМО: латентность,мс 20,6+1,7 24,3 (22,1; 28,2) <0,001

длительность, мс 8,6 (7,4; 11,7) 10,8 (8,5; 15,8) 0,02

амплитуда,мВ 2,5+1,5 0,8 (0,3; 1,7) <0,001

площадь, мВ/мс 10,0 ±5,8 3,9 (1,7; 7,9) 0,004

порог, % 40,0 (40,0; 50,0) 50,0 (50,0; 60,0) <0,001

ВЦМП, мс 8,4 ±0,7 11,2(9,2; 15,1) <0,001

p - сравнение с контролем

Выявленные изменения параметров ТМС обусловлены двумя основными патологическими процессами - демиелинизацией и, связанной с ней, вторичной дегенерацией волокон моторного тракта, развивающейся по мере прогрессирования РС. В пользу этого свидетельствуют обнаруженные в настоящем исследовании связи изменений параметров ВМО со степенью тяжести спастико-паретических нарушений (рис. 1).

Таблица 2

Показатели ТМС при регистрации ВМО с m.Tibialis anterior у больных PC (M+s; Ме (LQ;UQ))___

Показатели ТМС Контроль (п=14) PC (п=18) р (U-тест)

латентность сегментарного ВМО, мс 12,3 ±2,1 11,2(10,9; 12,0) 0,3

Корковый ВМО: латентность, мс 28,5 ±3,2 28,8 (27,5; 38,0) 0,2

длительность, мс 17,3 ±4,8 15,8 (13,9; 21,1) 0,4

амплитуда, мВ 0,3 + 0,2 0,2 (0,1; 0,7) 0,8

площадь, мВ/мс 2,0(1,1"; 3,8) 2,7 (1,0; 5,2) 0,7

порог, % 83,6 ± 13,4 100,0(90,0; 100,0) 0,2

ВЦМП, мс 16,2 (12,9; 17,5) 17,8 (16,1; 27,0) 0,03

Показатели ТМС с фасилитапией Контроль (п=19) PC (п=51) р(U-тест)

Корковый ВМО: латентность, мс 26,0 + 2,9 36,3 (29,8; 43,0) <0,001

длительность, мс 15,8 ±6,1 19,2 (13,6; 24,5) 0,07

амплитуда, мВ 1,9 ±1,3 0,3 (0,2; 0,7) <0,001

площадь, мВ/мс 12,9+8,8 2,9 (2,0; 5,6) <0,001

ВЦМП, мс 16,1±2,1 24,3 (17,8; 31,9) <0,001

р - сравнение с контролем

Выявлено, что у больных с выраженными двигательными нарушениями (4-5 баллов по пирамидной системе шкалы Куртцке) значимо увеличены ВЦМП, длительность, латентность коркового ВМО, уменьшены амплитуда, площадь ВМО по сравнению с больными, пирамидная недостаточность у которых не приводила к ярко выраженному функциональному дефициту. Крайним проявлением демиелинизирующего и/или нейродегенеративного процесса является блок проведения импульса с невозможностью регистрации ВМО даже в условиях фасилитации на стимул максимальной интенсивности. В нашем исследовании в 32,3 % случаев не удалось получить ВМО с мышц ног. Из них в 30,3 % случаев ВМО не регистрировался у больных с выраженными двигательными нарушениями по пирамидной системе (4-5

баллов по шкале Кутцке). Отсутствие коркового ВМО, в данном случае, можно расценить как блок проведения импульса, связанный с глубоким поражением волокон кортико-спинального тракта. В связи с этим обстоятельством, малое количество наблюдений не позволило провести сравнение данной группы больных с остальными двумя группами.

35 30 25 20 15 10 5 0

Рк-з; Р2-3; pi-з < 0,05

Рисунок 1. Показатели ТМС больных PC в зависимости от тяжести пирамидных нарушений по шкале Куртцке (регистрация ВМО с m.Abductor digiti minimi) I группа - патологические рефлексы без снижения объёма движений и мышечной силы (1 балл) (n=26); II группа - лёгкие или умеренные двигательные нарушения (2-3 балла) (n=60); III группа - выраженные двигательные нарушения (4-5 баллов) (п=Ч6). Ри-з - сравнение между контрольной и третьей группами; pi_2 - сравнение между первой и второй группами; рг-з - сравнение между второй и третьей группами; pi-з - сравнение между первой и третьей группами.

Настоящее исследование показывает связь изменений показателей ТМС с вариантом течения болезни. Показано значимое увеличение ВЦМП, латентности коркового ВМО, уменьшение амплитуды и площади при регистрации ВМО с мышц рук, а также значимое снижение только амплитуды ВМО для мышц ног у больных с прогрессирующим типом течения болезни по сравнению с ремиттирующим. Более выраженное ухудшение показателей ТМС у больных с прогрессирующим вариантом течения PC, предположительно, может быть связано с появлением новых очагов поражения спинальной локализации при ирогрессировании болезни и

коркового

ВЦМП, мс

Длительность, мс

Плоишь, мВ/ме

Ампли гуда, мВ

наличием тяжёлого неврологического дефицита у большинства пациентов, входящих в эту группу.

В исследовании определено, что с увеличением длительности заболевания, по всей вероятности за счет нарастания нейродегенеративного компонента, меняются некоторые параметры ТМС. В нашем случае у больных с течением заболевания более 5 лет получено значимое повышение порога ВМО и сегментарной латентности для мышц рук, а также уменьшение площади ВМО для мышц ног.

Настоящая работа подтверждает наблюдения других исследователей, выявивших корреляции между изменением параметров ТМС со степенью инвалидизации пациентов (Kandler R.H., 1991; Cruz-Martinez А., 2000; Thickbroom G.W., 2005). Выявлено, что у больных, имеющих тяжёлые признаки инвалидизации (4-9 баллов), статистически значимо увеличены ВЦМП, порог, латентность коркового ВМО, редуцирована амплитуда, площадь ВМО для мышц рук, а также увеличена корковая латентность и снижена амплитуда ВМО для мышц ног по сравнению с больными, степень инвалидизации которых оценивалась как лёгкая или умеренная.

При определении степени неврологического дефицита по шкале инвалидизации EDSS учитываются объективные неврологические симптомы по восьми функциональным системам, т.е. учитываются поражения как пирамидного тракта, так и не пирамидных систем. Следует отметить, что влияние не пирамидных систем на параметры ВМО до настоящего времени остается не изученным.

По результатам данной работы показано, что у больных с преобладанием в клинической картине мозжечковых нарушений, так же как и в группе больных с преобладанием пирамидной симптоматики и в группе с равномерной представленностью пирамидных и мозжечковых нарушений, статистически значимо увеличены ВЦМП, порог ВМО, длительность, латентность коркового ВМО, уменьшена амплитуда по сравнению с

контрольной группой (рис. 2). Можно предположить, что клинические симптомы (в данном случае связанные с преимущественным поражением мозжечковых систем), сопровождающие функциональную .несостоятельность пирамидного тракта, также могут иметь значение в характеристиках ответов, полученных при ТМС.

а - р < 0,05

Рисунок 2. Показатели ТМС больных РС с преобладанием мозжечковой патологии

Таким образом, установлена связь изменений практически всех показателей ТМС, прежде всего ВЦМП с тяжестью и характером двигательной патологии, типом течения и длительностью болезни, что может иметь диагностическое значение в плане выявления распространенности патологического процесса на ранних стадиях заболевания.

3. Результаты исследования содержания нейротрансмиттерных аминокислот в крови больных рассеянным склерозом.

У больных РС в целом по группе показано достоверное повышение содержания в крови возбуждающих аминокислот - аспартата и глутамата, а также их метаболитов - аспарагина и глутамина. Отмечено также статистически значимое увеличение уровня таурина (таблица 3).

Таблица 3

Содержание аминокислот в крови больных PC в целом по группе (M±s; Me (LQ, UQ))__ _

Аминокислоты (в мкг/мл) Контроль (п=18) PC (п=79) р (U-тест)

аспартат 0,35 ±0,19 0,49 (0,33; 0,67) 0,005

глутамат 2,64 (1,91; 3,44) 3,35 (2,74; 4,65) 0,01

аспарагин 4,87 ±0,95 5,42± 1,1 0,04

глутамин 63,74+ 10,54 67,97 (62,8; 76,39) 0,04

глицин 17,12+5,15 17,61 (15,56; 21,9) 0,17

таурин 4,33 ±1,61 5,21 (3,81; 7,03) 0,03

р- сравнение с контролем

Снижение возбудимости корковых мотонейронов и нарушение функционального состояния пирамидного тракта, вызывающие характерные изменения параметров ТМС, могут быть обусловлены эксайтотоксическими механизмами, связанными с накоплением в экстрацеллюлярном пространстве возбуждающих нейротрансмиттеров - аспартата и, в первую очередь, глутамата, который считается основным возбуждающим трансмиттером в мозге человека. Развивающаяся в результате этого избыточная активация глутаматных рецепторов запускает сложный каскад внутриклеточных метаболических изменений, включающих активацию различных протеолитических процессов, что лежит в основе структурных повреждений и гибели нервной ткани. В последние годы получены данные, свидетельствующие о том, что при PC повышение экстрацеллюлярного уровня глутамата может быть связано с характерной для этого заболевания гибелью олигодендроцитов, которые, как предполагается, являются ключевыми клетками, ответственными за клиренс глутамата в белом веществе головного мозга (Pitt D., Nagelmeier I.E. et al, 2003). Наряду с этим показана избыточная продукция глутамата проникающими в ЦНС активированными иммунными клетками и его высвобождение из демиелинизированных аксонов (Stys Р.К., 2005; Werner Р. et al., 2000).

Аспарагин и глутамин, значительное повышение концентрации которых также получено в целой группе больных РС, являются продуктами церебрального метаболизма возбуждающих аминокислот. Высвобождаемые в избыточном количестве нейротрансмиттерные аминокислоты могут проникать в цереброспинальную жидкость и в общий кровоток в результате развивающихся при РС нарушений нормальных механизмов их клиренса, а также изменений гематоэнцефалического барьера.

Полученные результаты исследования указывают на значение патологии возбуждающих нейротрансмиттеров в развитии двигательных нарушений и, прежде всего, спастического пареза у больных РС. В данной работе обнаружено значимое увеличение концентрации в крови глутамата и аспартата в зависимости от нарастания степени тяжести пирамидной патологии (таблица 4). Кроме того, у больных с пирамидной недостаточностью достоверно повышено содержание в крови глицина и таурина, также имеющих значение в эксайтотоксических механизмах повреждения нервной ткани.

В настоящее время установлена глутаматергическая природа кортико-спинальных систем, начинающихся от моторной, премоторной и дополнительной моторной областей коры и составляющих у человека примерно 60% всех волокон пирамидного тракта. Остальные волокна этого тракта начинаются от постцентральной, теменной и других ассоциативных областей коры. Получено достаточное количество данных, свидетельствующих о том, что повышение активности возбуждающих глутаматергических систем имеет ключевое значение в развитии спастичности.

Значимое повышение уровня аспартата, глутамата, а также глицина по сравнению с контролем отмечено у больных, в клинической картине которых преобладали спастико-паретические нарушения (таблица 4). В группе больных с преимущественным поражением мозжечковых систем показано

увеличение содержания в крови глутамата и аспарагина. Важно отметить, что в настоящее время идентифицированы аспартатергические проекции в составе оливо-цсребеллярных ветвистых волокон, являющихся одной из афферентных систем мозжечка. Как известно, двусторонним связям мозжечка с нижней оливой, образованным глутамат- и аспартатергическими ветвистыми волокнами и ГАМК-ергическими проекциями глубоких ядер мозжечка, придается важное значение в контроле различных двигательных функций, в том числе в контроле координации произвольных движений и их временных параметров (В.П. Бархатова, И.А. Завалишин, 2004; De Zeeuw C.I. et al., 1998). У пациентов с поражением как пирамидных, так и мозжечковых систем достоверные различия уровня аминокислот по сравнению с контрольной группой отмечены для аспартата, глутамата, глутамина и таурина.

Настоящее исследование показывает связь изменений содержания в крови возбуждающих аминокислот с характером течения и длительностью болезни, а также тяжестью общего неврологического дефицита по шкале инвалидизации EDSS (таблица 5). Кроме того, в группе больных с грубым неврологическим дефицитом, прогрессирующим типом течения болезни отмечено повышение в крови уровня глицина, который, являясь коагонистом NMDA рецепторов, может потенцировать действие возбуждающих аминокислот. Как известно, наряду с этим, глицин является медиатором возвратного и реципрокного сегментарного торможения, воздействуя на ингибиторные клетки Реншоу и интернейроны. В экспериментальных моделях (Becker С.М., 1990) показано, что недостаток постсинаптических глициновых рецепторов ведёт к редукции глициновой синаптической ингибиции и, как результат, формированию спастичности. Имеются данные о благоприятном влиянии перорального приема глицина и его предшественника треонина на симптомы спастичности у больных (Barbeau A. etal., 1982; Hauser S.L. et al., 1992; Growdon J.H. et al., 1991).

Таблица 4

Содержание аминокислот в крови больных РС в зависимости от тяжести двигательных нарушений по пирамидной системе шкалы Куртцке и характера двигательной патологии

(M + s;Me(LQ,UQ))

Обследованные группы Аспартат (в мкг/мл) Глутамат (в мкг/мл) Аспарагин (в мкг/мл) Глутамин (в мкг/мл) Глицин (в мкг/мл) Таурин (в мкг/мл)

1-Патологические рефлексы без спижения объёма движений и мышечной силы (1балл) (п=19) 0,49 ±0,15 р—0,01 3,0 (2,7; 4,16) Р=0,1 5,43 ±0,67 р=0,07 70,3 ± 6,45 р=0,04 18,3 ±3,3 р=0,2 5,73 ±2,63 р=0,2

II- Лёгкие или умеренные двигательные нарушения (2-3 балла) (п=45) 0,47 ±0,19 р=0,03 pi-2^0,67 3,35 (2,5; 4,4) р=0,03 PI-2=0,4 5,3 5 ±1,22 р=0,2 pi-2-0,82 69,9 ±11,4 р=0,06 Р1-2=0,6 16,3 (14,8; 22,3) Р=0,4 PI-2=0,7 5,03 (3,8; 6,35) р=0,08 Pi-2=0,7

III - Выраженные двигательные нарушения (4-5 баллов) (п-15) 0,77 (0,6; 1,0) р<0,001 Р2-з<0,001 Рьз=0,025 4,56 (3,2; 5,4) р=0,002 Р2-з=0,05 Р1-З=0,03 5,02 ±0,6 р=0,3 р2-з=0,6 Р1-з=0,09 68,4+10,1 р=0,3 Р2-з=0,7 р1-з=0,3 19,9± 3,5 р=0,03 Р2-3=0,1 pi-3=0,l 6,12 (4,3; 7,2) р=0,01 Р2-3=0,1 pi-3=0,4

I - Преобладание спастико-парети-ческих нарушений (гг=24) 0,6 (0,4; 1,02) р=0,001 3,6 (2,6; 5,02) р=0,04 5,28 ±0,95 р=0,09 67,1 (62,8;76,9) Р=0,1 19,7+3,8 р=0,03 5,3 (3,5; 7,1) Р=0,1

Ii-Преобладание мозжечковых нарушений (п=21) 0,48 ±0,22 р=0,09 Pl-2=0,06 3,18 (2,77; 4,3) р=0,05 Pi-2=0,7 5,68 ± 1,14 р=0,03 Р1-2=0,1 69,2 ±9,37 р=0,1 Pi-2=0,9 17,4 ±3,4 р=0,8 Pl-2=0,06 5,38 (3,87; 6,8) р=0,09 Pi-2=0,8

III- Равномерная представленность спастико-парети-ческих и мозжечковых нарушений (п-34) 0,47+0,2 р=0,03 Р2-з=0,9 Р1-з=0,03 3,33 (2,74; 4,6) р=0,02 Р2-З=0,8 Р1-з=0,9 5,16 (4,63; 5,7) Р=0,1 Рг-з=0,2 Р1-з=0,8 70,53 ± 10,42 р=0,04 Р2-з=0,8 Р1-з=0,6 16,96 (15,4;23,3) р=0,3 Р2-З=0,3 Р1-з=0,3 5,52 ±1,99 р=0,03 р2-з=0,9 р 1-з=0,8

р - сравнение с контролем; ри - сравнение между первой и второй группами; Р2-3 -сравнение между второй и третьей группами; ри - сравнение между первой и третьей группами

Таурин - повышение концентрации которого выявлено в целой группе, у больных с выраженными пирамидными расстройствами и у больных, в клинической картине которых спастико-паретические и мозжечковые нарушения представлены равномерно - широко распространённая в мозге

серосодержащая аминокислота с экстрацеллюлярным действием. Предполагалось, что таурин может выполнять роль ингибиторного нейротрансмиттсра или нейромодулятора. Однако, , наряду с этим заслуживают внимания результаты экспериментальных исследований, которые дали основание полагать, что основное значение таурина в ЦНС заключается в длительном потенцировании синаптической трансмиссии и возбудимости аксонов (Galarreta М. et al., 1996). Имеются указания на участие таурина в эксайтотоксических механизмах повреждения нервной ткани. При этом получены данные, свидетельствующие о том, что повышение уровня таурина может быть показателем опосредованной глутаматом эксайтотоксичности (Stover J.F., 1998).

Таким образом, в данной работе показано достоверное повышение содержания в крови больных PC возбуждающих нейротрансмиттеров -аспартата и глутамата, а также таурина, и в некоторых случаях глицина. Установлена связь изменений повышения уровня этих медиаторных аминокислот со степенью выраженности пирамидных расстройств, тяжестью общего неврологического дефицита, прогрессирующим и длительным течением болезни, преимущественным поражением супраспинальных двигательных систем.

Заслуживают внимания данные, полученные при проведении во всей группе больных корреляционного анализа между показателями ТМС и уровнями нейротрансмиггерных аминокислот (таблица 6). Выявлено, что содержание в крови возбуждающих аминокислот имеет связь с некоторыми параметрами ТМС. Так, содержание в крови глутамата имеет высоко достоверную положительную корреляционную связь с показателями порога ВМО. Содержание в крови глутамина положительно коррелированно с параметрами длительности ВМО.

Таблица 5

Содержание аминокислот в крови больных PC в зависимости от характера течения, длительности, тяжести общего неврологического дефицита по шкале инвалидизации EDSS

(M + s;Me(LQ,UQ))

Обследованные группы Аспартат (в мкг/мл) Глутамат (в мкг/мл) Аспарагин (в мкг/мл) Глутамин (в мкг/мл) Глицин (в мкг/мл) Таурин (в мкг/мл)

I - Ремитти-рующее течение (п=55) 0,5 ±0,23 р=0,02 3,1 (2,5; 4,4) р=0,05 5,53 ± 1,16 р=0,03 69,3 + 9,7 р=0,06 16,95 (14,9; 21,6) р=0,4 5,14 (3,6; 6,62) р=0,1

И- Прогрессирующее течении (п=24) 0,62 (0,3; 0,83) р=0,007 Pi-2—0,2 3,77 (3,07; 5,02) р=0,002 Pi-2-0,04 5,02 (4,66; 5,4) р=0,2 Р1-2=0,1 70,9 ±10,9 р=Ю,05 Pl-2=0,6 19,93 + 4,0 р=0,02 Pi-2=0,05 5,74 (4,33;7,3) р=0,008 Р1-2=0,1

1-0-5 лет (п=30) 0,49 ±0,2 р=0,02 3,04 ±1,2 р=0,4 5,66± 1,19 р=0,04 68,8 ±8,6 р=0,06 17,26 (15,1; 21,8) р=0,4 5,4±2,15 р=0,09

II - >5 лет (п=49) 0,49 (0,33; 0,72) р=0,006 PI-2=0,4 3,83 (2,93; 5,16) р=0,0009 Pi-2=0,002 5,27 ±1,02 р=0,09 Р1-2=0,1 67,5 (63,06; 7,4) р=0,06 PI-2=0,8 18,55 (15,7; 22,9) Р=0,1 Р1-2=0,6 5,37 (3,8; 7,03) р=0,04 Pi-2=0,7

I - Лёгкие или умеренные признаки инвалидизации (2-3,5 балла) (п=46) 0,46 (0,33; 0,64) р=0,02 3,59 ±2,16 р=0,1 5,53+1,2 р=0,04 68,99+9,7 р=0,08 16,55 (14,9; 20,9) Р=0,6 4,92 (3,65; 6,3) Р=0,1

II - Тяжёлые признаки инвалидизации (4-9 баллов) (п=33) 0,57 (0,35; 0,77) р=0,004 Р 1-2-0,2 4,32 (3,17; 5,05) р=0,0008 Pi-2=0,002 5,25 ±0,9 р=0,1 Р1-2=0,3 70,8 ±10,7 р=0,04 pi-2=0,5 19,88 + 3,98 р=0,02 Pi-2=0,02 5,63 (3,9; 7,16) р=0,01 Pi-2=0,09

р - сравнение с контролем; р).2 - сравнение между первой и второй группами

В рамках настоящего исследования методом канонических корреляций определялись степени взаимосвязи различных комбинаций отдельно взятых уровней возбуждающих аминокислот и их метаболитов (аспартата, глутамата, аспарагина и глутамина), а также отдельно взятых уровней тормозных аминокислот (глицина и таурина) с разными показателями ТМС

или их комбинациями. Анализ проведен по группе из случайно отобранных 40 больных, которым произведена ТМС (ВМО регистрировался с m.Abductor digiti minimi) и определены аминокислоты в крови.

Значимый множественный коэффициент корреляции (R=0,33; Р=0,05) определён между линейной комбинацией стандартизованных величин ВЦМП и латентности сегментарного ВМО

[ 0,955 ■ СОСЛАЛ?-12,88): 1,233+0,3 - (Д//М77-13,86): 6,13 ] и линейной комбинацией стандартизованных величин глутамата и аспарагина [0,86 • {глутамат-ЪМ) ■ 2,09 + 0,72 • (аспарагин-5,49): 0,947 ].

Прямая регрессии между полученными каноническими величинами линейной комбинации ВЦМП и латентности сегментарного ВМО, и линейной комбинацией глутамата и аспарагина показана на рисунке 3. На графике пунктирной линией изображены границы доверительного множества для значений аналогичных линейных комбинаций ВЦМП и латентности сегментарного ВМО, и линейных комбинаций значений глутамата и аспарагина для больных любой другой выборки.

Работоспособность полученной регрессии, проверялась на контрольной группе из 8 случайно отобранных из общей группы больных (регистрация ВМО произведена с m.Abductor digiti minimi и определены аминокислоты в крови). В результате проверки работоспособности - 15-ть из 16-ти величин линейных комбинаций значений ВЦМП и латентности сегментарного ВМО, и линейных комбинаций значений глутамата и аспарагина попали внутрь доверительного множества, т.е. в 90 % случаев данные линейные комбинации у других больных должны попадать внутрь доверительного множества, что соответствует доверительной вероятности (0,9). Значимых коэффициентов корреляции между комбинациями отдельно взятых уровней глицина и таурина с различными показателями ТМС или их комбинациями не определено.

Таблица 6

Корреляционные зависимости между ТМС - параметрами и содержанием аминокислот в крови больных РС (в мкг/мл) в целом по группе

~ —Аминокислоты Показатели ТМС Глутамат Глутамин

Длительность, мс - R 1=0,6 PI =0,006 N1=18

Порог, % R=0,3 Р=0,01 N=94 Rl=0,6 Р1=0,004 N1=18 -

R - коэффициент корреляции между показателями ТМС при регистрации ВМО с т. Abductor digiti minimi и содержанием аминокислот в крови больных PC Р - уровень значимости между показателями ТМС при регистрации ВМО с m. Abductor digiti minimi и содержанием аминокислот в крови больных PC

R1- коэффициент корреляции между показателями ТМС при регистрации ВМО с m.Tibialis anterior без фасилитации и содержанием аминокислот в крови больных PC PI- уровень значимости между показателями ТМС при регистрации ВМО с m.Tibialis anterior без фасилитации и содержанием аминокислот в крови больных PC N, N1 - соответствующее количество наблюдений

Данные результаты сопоставления свидетельствуют не только об участии возбуждающих аминокислот в проведении нервного импульса по кортико-спинальным двигательным системам, но и о роли эксайтотоксических процессов в механизмах демиелинизации и развитии прогрессирующих нейродегенеративных изменений, которые, в свою очередь, приводят к замедлению или полному блоку проведения импульса по кортико-спинальным волокнам, что является патофизиологической основой спастического пареза, и изменению характеристик ТМС в виде повышения порога ВМО, удлинения ВЦМП, длительности и латентности коркового ВМО, снижения амплитуды и площади ВМО.

2,67

1,90 1.41 1,00 0.57 0,14 -0,27 -0,72 -1,17 -1,59 -2,00

-3,00 -3,

Рисунок 3. График регрессии линейной комбинации значений ВЦМП и латснтности сегментарного ВМО (ось У) па линейную комбинацию значений глутамата и аспарагина (ось X)

В связи с этим, нормализация функциональной активности нейротранмиттерных систем, участвующих в повреждении нервной ткани и ответственных за двигательное поведение является важным подходом к лечению РС и снижению инвалидизации, наступающей по мере прогрессирования болезни.

ВЫВОДЫ

1. У больных рассеянным склерозом показано преобладание спастических пара-, три- и тетрапарезов над геми- и монопарезами, а также преобладание пареза над спастичностью.

2. Спастико-паретические нарушения у больных рассеянным склерозом в нижних конечностях регистрировались чаще и являлись более выраженными по сравнению с верхними конечностями. При отсутствии четких паретических нарушений субклинические проявления парезов в руках выявлялись у всех больных в процессе нейрофизиологического исследования.

3. Отсутствие выраженного повышения мышечного тонуса на фоне сухожильной гиперрефлексии, а в ряде случаев снижение, следует

Контрольная, группа Расчетная группа

связывать с вовлечением в патологический процесс наряду с кортико-спинальными и мозжечковых систем.

4. Установлена положительная связь степени выраженности кондуктивных электрофизиологических изменений, прежде всего времени центрального моторного проведения, со степенью тяжести спасгико-паретических нарушений и общего неврологического дефицита, особенно у больных с прогрессирующим течением заболевания.

5. Показано достоверное повышение содержания в крови больных рассеянным склерозом возбуждающих аминокислот - глутамата и аспартата. Отмечена положительная связь степени повышения уровня этих аминокислот с типом течения и длительностью болезни, тяжестью инвалидизации, преимущественным поражением кортико-спинальных нисходящих двигательных систем.

6. Установлены положительные корреляции между отдельными параметрами вызванного моторного ответа, особенно временем центрального моторного проведения, и уровнем возбуждающих аминокислот, что свидетельствует о важной роли эксайтотоксических процессов в патофизиологических механизмах развития спастических парезов при рассеянном склерозе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется широкое внедрение в клиническую практику метода транскраниальной магнитной стимуляции, как одного из обязательных методов обследования больных рассеянным склерозо, позволяющий выявлять субклиническое поражение кортико-спинального тракта и распространенность патологического процесса, оценивать характер прогрессирования заболевания и эффективность проводимых терапевтических мероприятий.

2. Обобщение результатов клинических и нейрофизиологических исследований позволяет выделить объективные количественные критерии степени повреждения волокон кортико-спинального тракта на разных стадиях развития патологического процесса при рассеянном склерозе.

3. Полученные результаты комплексного клинического и биохимического исследований могут быть использованы как показатели активности демиелинизирующего и нейродегеративного процесса, а также могут являться прогностическими критериями его течения.

4. Сопоставление результатов клинических, нейрофизиологических и биохимических исследований спастических парезов у больных рассеянным склерозом расширяет представления о патогенетических механизмах их формирования, что может быть применимо для диагностики двигательной патологии на самых ранних этапах ее формирования, мониторирования проводимой терапии, а также для разработки новых средств лечения спастико-паретических расстройств у больных PC.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Нейротрансмиттерные механизмы двигательных нарушений при рассеянном склерозе. Журн. Неврологии и психиатрии им. Корсакова, 2007; 2: 43-47 (соавт. В.П. Бархатова, В.П. Алфёрова, О.Ю. Реброва, A.C. Ниязбекова, И.А. Завалишин).

2. Структурно-функциональный анализ состояния пирамидного тракта при рассеянном склерозе. Журн. Неврологии и психиатрии им. Корсакова, 2006; спец. выпуск «Рассеянный склероз» № 3: 41-49 (соавт. A.B. Переседова, О.С. Корепина, В.В. Гнездицкий, М.В. Кротенкова, Р.Н. Коновалов, О.Ю. Реброва, Е.К. Алексеев, И.А. Завалишин).

3. К патологии нейротрансмиттеров при рассеянном склерозе. В сб. «Нейроиммунология». Материалы VI всероссийской конференции (тезисы докладов). Санкт-Петербург, 2007 (соавт. В.П. Бархатова).

4. Клинико-нейрофизиологическое исследование двигательных нарушений методом транскраниальной магнитной стимуляции у больных рассеянным склерозом. В сб.

«Нейроиммунология». Материалы VI Всероссийской конференции (тезисы докладов). Санкт-Петербург, 2007 (соавт. О.С. Корепина, В.В. Гнездицкий).

5. Структурно-функциональный анализ состояния пирамидного тракта при рассеянном склерозе. IX Всероссийский Съезд Неврологов (тезисы докладов). Ярославль, 2006, с. 337 (соавт. А.В. Переседова, О.С. Корепина, В.В. Гнездицкий, М.В. Кротенкова, Р.Н. Коновалов, О.Ю. Реброва, Е.К. Алексеев, И.А. Завалишин).

6. Транскраниальная магнитная стимуляция при спастическом синдроме у больных рассеянным склерозом. «Транскраниальная магнитная стимуляция и вызванные потенциалы мозга в диагностике и лечении болезней нервной системы». Материалы научно-практической конференции (тезисы докладов). Москва, 2007, с. 46-47.

7. Каталитические аутоантитела и их место в патогенезе рассеянного склероза. Ж. Аллергология и иммунология, 2004; 5 (1): 200 - 201 (соавт. С.В. Сучков, В.К. Мисиков, Н.А. Понамаренко, О.М. Дурова, И.И. Воробьёв, А.Г. Габибов).

8. Apoptosis in multiple sclerosis. Journal of the World Allergy Organization. Congress -18 1СACI. Canada. Vancouver. 7-12.09. - 2003. - Suppl -I. - P. 7-23 (соавт. V.K. Misikov, S.V. Kotov, S.V. Suchkov).

9 Cytokine mosaics in patients with multiple sclerosis. Journal of the World Allergy Organization. Congress - 18 ICACI. Canada. Vancouver.- 7-12.09. - 2003. - Suppl -I. - P. 7-20 (соавт. V.K. Misikov, S.V. Kotov, B.V. Pinegin, S.V. Suchkov).

Подписано в печать 19.11.2008 Формат 60/84 1x16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. п. л. 1.5. Тираж 110 экз. Заказ №1850

Типография «Телер» 127299, Москва, ул. Космонавта Волкова, д. 12 Тел.: (495) 937-8664, (499) 156-4084

Проблема рассеянного склероза (РС) - хронического прогрессирующего заболевания центральной нервной системы, продолжает оставаться актуальной в современной неврологии. Это обусловлено высокой распространенностью заболевания в популяции, ростом заболеваемости среди лиц молодого трудоспособного возраста, прогрессированием симптоматики вплоть до стойкой инвалидизации, что приводит к тяжёлому физическому, психологическому и экономическому кризису для людей, страдающих этим заболеванием. РС характеризуется множественным поражением нервной системы, что обуславливает разнообразие его клинических проявлений, из которых наиболее частыми являются двигательные расстройства, в частности спастико-паретические нарушения, ведущие к разной степени инвалидизации больных.

В настоящее время рутинным методом исследования состояния кортикоспинального тракта является метод транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС), позволяющий выявлять нарушение проведения нисходящего импульса практически на любом его уровне. При РС выявляются нарушения практически всех параметров ТМС, прежде всего увеличение времени центрального моторного проведения (ВЦМП) (И.А. Завалишин, С.С. Никитин, 1996).

Важная роль церебральных и спинальных нейротрансмиттеров в патофизиологических механизмах развития спастического пареза не подвергается сомнению, о чём свидетельствуют результаты большого количества проведённых исследований. Получены данные, свидетельствующие о ключевой роли гиперактивности глутаматных систем в механизмах формирования спастичности. У больных РС отмечены изменения уровня отдельных нейротрансмиттеров как в крови, так и в спинномозговой жидкости в период обострения болезни, а также при её прогрессирующем течении. Показано повышение уровня глутамата в спинномозговой жидкости у больных с выраженной мозжечковой патологией (В.П. Бархатова, И.А.Завалишин, Л.Ш. Аскарова, 1997).

В то же время работ, посвящённых сопоставлению результатов клинических, биохимических и нейрофизиологических исследований спастических парезов при PC, в литературе недостаточно. Между тем обнаружение • связей клинических данных с результатами нейрофизиологических и нейрохимических исследований позволит существенно расширить наши представления о механизмах формирования спастических парезов и будет способствовать разработке новых методов его лечения.

Цель исследования Комплексный анализ клинических особенностей, а также патофизиологических и патохимических механизмов формирования спастических парезов у больных PC.

Задачи исследования

1. Изучение клинических характеристик спастического пареза у больных PC в зависимости от варианта течения и длительности болезни, степени выраженности пирамидных расстройств по шкале Куртцке, характера двигательной патологии, тяжести общего неврологического дефицита по шкале инвалидизации EDSS.

2. Исследование функционального состояния кортико-спинального тракта с помощью метода транскраниальной магнитной стимуляции.

3. Определение содержания в плазме крови нейротрансмиттерных аминокислот методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

4. Сопоставление клинических данных с результатами нейрофизиологических и биохимических исследований для уточнения механизмов формирования спастического пареза у больных PC.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное изучение спастического пареза у больных РС с использованием клинических методов оценки, транскраниальной магнитной стимуляции и исследования содержания в плазме крови нейротрансмиттерных аминокислот. Показаны клинические особенности спастического пареза при РС, участие в его патогенезе определенных патофизиологических и нейротрансмиттерных механизмов. Впервые установлена корреляция степени выраженности спастического пареза при РС с нейрофизиологическими и биохимическими данными.

Практическая значимость На основании проведенных исследований показана диагностическая значимость ТМС в плане выявления скрытых (асимптомных) проявлений демиелинизирующего процесса, оценки характера прогрессировать заболевания и эффективности проводимых терапевтических мероприятий. Динамическое исследование содержания нейротрансмиттерных аминокислот в крови больных РС может быть применено для оценки активности демиелинизирующего процесса и служить прогностическим критерием его течения. Комплексное клиническое, нейрофизиологическое и биохимическое исследование спастических парезов у больных РС может быть применимо для ранней диагностики двигательной патологии и разработки патогенетических средств лечения спастико-паретических нарушений у больных РС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Установлено, что выраженность спастического пареза у больных РС связана со степенью повреждения волокон кортико-спинального тракта, выявляемой в процессе нейрофизиологического исследования. Вариабельность мышечного тонуса на фоне сухожильной гиперрефлексии обусловлена наличием у больных РС мозжечковых нарушений.

2. Определены особенности нейротрансмиттерных нарушений у больных РС в зависимости от степени выраженности пирамидных расстройств, тяжести общего неврологического дефицита, прогрессирования и длительности болезни, преимущественности поражения кортико-спинальных или мозжечковых систем.

3. Полученные корреляционные связи между отдельными параметрами ТМС и возбуждающими аминокислотами подтверждают предположение, что возбуждающие аминокислоты являются основными нейротрансмиттерами двигательного кортико-спинального пути и свидетельствуют о важной роли эксайтотоксических процессов в механизмах демиелинизации и формировании прогрессирования при рассеянном склерозе.

4. Обосновано показание к применению ТМС у всех больных рассеянным склерозом с целью выявления скрытых (асимптомных) проявлений демиелинизирующего процесса, оценки характера прогрессирования заболевания и эффективности проводимых терапевтических мероприятий.

Автор выражает глубокую благодарность за помощь в выполнении работы сотрудникам ГУ Научного центра неврологии РАМН: ведущему научному сотруднику лаборатории биохимии профессору В.П. Бархатовой; руководителю лаборатории клинической нейрофизиологии профессору В.В. Гнездицкому; руководителю лаборатории медицинской информатики доктору медицинских наук О.Ю. Ребровой; кандидату биологических наук О.С. Корепиной. врачу-лаборанту В.П. Алфёровой.

Выводы:

1. У больных рассеянным склерозом показано преобладание спастических пара-, три- и тетрапарезов над теми- и монопарезами, а также преобладание пареза над спастичностью.

2. Спастико-паретические нарушения у больных рассеянным склерозом в нижних конечностях регистрировались чаще и являлись более выраженными по сравнению с верхними конечностями. При отсутствии четких паретических нарушений субклинические проявления парезов в руках выявлялись у всех больных в процессе нейрофизиологического исследования.

3. Отсутствие выраженного повышения мышечного тонуса на фоне сухожильной гиперрефлексии, а в ряде случаев снижение, следует связывать с вовлечением в патологический процесс наряду с кортико-спинальными и мозжечковых систем.

4. Установлена положительная связь степени выраженности кондуктивных электрофизиологических изменений, прежде всего времени центрального моторного проведения, со степенью тяжести спастико-паретических нарушений и общего неврологического дефицита, особенно у больных с прогрессирующим течением заболевания.

5. Показано достоверное повышение содержания в крови больных рассеянным склерозом возбуждающих аминокислот — глутамата и аспартата. Отмечена положительная связь степени повышения уровня этих аминокислот с типом течения и длительностью болезни, тяжестью инвалидизации, преимущественным поражением кортико-спинальных нисходящих двигательных систем.

6. Установленны положительные корреляции между отдельными параметрами вызванного моторного ответа, особенно временем центрального моторного проведения, и уровнем возбуждающих аминокислот, что свидетельствует о важной роли эксайтотоксических процессов в патофизиологических механизмах развития спастических парезов при рассеянном склерозе.

Практические рекомендации:

1. Рекомендуется широкое внедрение в клиническую практику метода транскраниальной магнитной стимуляции, как одного из обязательных методов обследования больных рассеянным склерозом, позволяющего выявлять субклиническое поражение кортико-спинального тракта и распространенность патологического процесса, оценивать характер прогрессирования заболевания и эффективность проводимых терапевтических мероприятий.

2. Обобщение результатов клинических и нейрофизиологических исследований позволяет выделить объективные количественные критерии степени повреждения волокон кортико-спинального тракта на разных стадиях развития патологического процесса при рассеянном склерозе.

3. Полученные результаты комплексного клинического и биохимического исследований могут быть использованы как показатели активности демиелинизирующего и нейродегенеративного процесса, а также могут являться прогностическими критериями его течения.

4. Сопоставление результатов клинических, нейрофизиологических и биохимических исследований спастических парезов у больных рассеянным склерозом расширяет представления о патогенетических механизмах их формирования, что может быть применимо для диагностики двигательной патологии на самых ранних этапах ее формирования, мониторирования проводимой терапии, а также для разработки новых средств лечения спастико-паретических расстройств у больных рассеянным склерозом.