Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Создание твердых лекарственных форм ладастена и комбинированного препарата психотропного действия

На правах рукописи

О

Сульдин Александр Сергеевич

СОЗДАНИЕ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ЛАДАСТЕНА И КОМБИНИРОВАННОГО ПРЕПАРАТА ПСИХОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ

14.04.01 - технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

005560780

2015

Пермь-2015

005560780

Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова» Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

Блынская Евгения Викторовна кандидат фармацевтических наук, ФГБНУ

«НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»

Официальные оппоненты:

Петров Александр Юрьевич доктор фармацевтических наук, профессор,

ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, заведующий кафедрой фармации Пучнин Владимир Сергеевич кандидат фармацевтических наук, ЗАО

«Обнинская химико-фармацевтическая

компания», генеральный директор

^Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

¡Vе

Защита состоится 14 апреля 2015 года в 7.3 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2. Тел./факс (342) 233-55-01.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России по адресу: 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46.

Текст диссертации размещен на сайте ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России http://wwvv.pfa.ru 19 декабря 2014 г.

Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства образования и науки Российской Федерации http://www.mon.gov.ru « ¿0» 2015 г.

Автореферат, отзыв научного руководителя и объявление о защите диссертации размещены на сайте ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России http://www.pfa.ru «^» ■ 2015 г.

Автореферат разослан «02.» ^Лих^и-И^Ч 2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.068.01

Н.В. Слепова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. В последнее время наблюдается увеличение у населения всех возрастов числа невротических расстройств различной этиологии, проявляющихся повышенной утомляемостью, уменьшением умственной и физической работоспособности. При данных нарушениях применяются психотропные средства, в первую очередь психостимуляторы (психоаналептиками).

На сегодняшний день психостимуляторы применяются, так же в разных областях профессиональной деятельности, где требуется длительное и непрерывное поддержание работоспособности на высоком уровне. Психостимуляторы позволяют быстро мобилизовать ресурсы организма на выполнение сложных и ответственных заданий.

В частности, боеспособность армии в связи с усложнением систем управления военной техникой, оснащением ее компьютерами все более зависит от функционального состояния организма и работоспособности человека-оператора. Деятельность личного состава воинских подразделений, особенно спецформирований, часто осуществляется в ситуациях, требующих экстренного повышения бое- и работоспособности, переносимости высоких физических и эмоциональных нагрузок. Кроме того, работа в экстремальных условиях (ликвидация последствий аварий и катастроф, работа в районах вооруженных конфликтов) создает повышенный риск формирования психоэмоциональных расстройств.

Вследствие этого, проблема разработки и создания качественно нового лекарственного препарата, лишенного побочных эффектов, ограничивающих его применение для профилактики и коррекции психоэмоциональных расстройств у активно работающих людей, выдвигается на первый план.

Ладастен - оригинальное лекарственное средство, разработанное в НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, является перспективным представителем психотропных средств, обладающий анксиолитическим и психостимулирующим действием. Анксиолитический эффект ладастена отчетливо проявляется в спектре его психотропной активности, что выгодно отличает этот препарат как от известных психостимуляторов, так и от типичных транквилизаторов и позволяет характеризовать его как психотропное средство нового типа, сочетающее психостимулирующее и анксиолитическое действие.

Основными недостатками используемых в настоящее время производных фенамина и сиднонимина являются малая продолжительность стимулирующего эффекта и его зависимость от ряда факторов, в том числе и от эмоционально-стрессового состояния субъекта; нарушения когнитивной деятельности; значительное последействие, выражающееся в истощении организма и сопровождающееся снижением физической и умственной работоспособности; значительный наркоманический потенциал; наличие в человеческой популяции большого (до 15 %) количества людей с инверсной реакцией. Указанные недостатки существенным образом ограничивают использование имеющихся психостимуляторов, особенно в условиях выполнения индивидом профессиональной деятельности в экстремальных условиях.

Одним из важнейших способов преодоления указанных недостатков является создание комбинированного препарата. В ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН разработана и запатентована комбинация сиднокарба с ладастеном, обеспечивающая необходимый фармакологический эффект.

Препарат из данной фармакологической комбинации действующих веществ получил название «Локсидан».

При изучении «Локсидана» выполнен необходимый комплекс доклинических фармакологических исследований в соответствии с рекомендациями Фармакологического комитета Минздрава РФ по изучению психотропных средств, исследование безопасности препарата, его фармакокинетики. Для сравнения использовали отдельно вводимые психостимуляторы сиднокарб и ладастен.

Установлено, что психостимулирующий эффект «Локсидана» проявляется независимо от фенотипа эмоционально-стрессовой реакции, дополнительных условий испытаний (наличия или отсутствия эмоционально-стрессовой стимуляции); инверсного действия препарата не обнаружено.

Таким образом, актуальной задачей является создание твердых лекарственных форм ладастена и комбинированного препарата психотропного действия «Локсидан».

Целью работы является проведение комплекса исследований по разработке состава и обоснованию рациональной технологии твердой дозированной лекарственной формы ладастена и комбинированного препарата психотропного действия, содержащего в качестве действующих веществ ладастен и сиднокарб.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• Изучить физико-химические и технологические свойства субстанций ладастена и сиднокарба.

• Разработать составы и технологию получения препаратов.

• Изучить влияние вспомогательных веществ на свойства субстанций ладастена и сиднокарба, разработать оптимальные составы и рациональную технологию производства комбинированного препарата «Локсидан».

• Провести стандартизацию и изучить стабильность разработанных лекарственных форм.

• На основании полученных результатов разработать нормативную документацию (ФСП и ОГТР) на таблетки ладастена 50 мг и 100 мг и комбинированного препарата «Локсидан».

Научная новизна

Проведено изучение технологических характеристик вспомогательных веществ, используемых в современной технологии прямого прессования.

Изучено влияние вспомогательных веществ, условий таблетирования и способа получения таблетируемой массы на качество таблеток.

В результате проведенных исследований с использованием физико-химических и технологических методов разработан и научно обоснован состав таблеток ладастена, получаемых методами влажной грануляции и прямого прессования. Подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие необходимые структурно-механические и медико-биологические свойства лекарственной формы.

Впервые разработаны составы и технологии получения твердых дозированных лекарственных форм препарата «Локсидан», в виде таблеток и твердых желатиновых капсул. С использованием математической модели планирования эксперимента проведен выбор вспомогательных веществ.

Новизна проведенных исследований по созданию таблетированной лекарственной формы ладастена подтверждена на уровне изобретения (патент RU 2376986 «Фармацевтическая композиция на основе ладастена» - № 2006142336, приоритет от 30.11.2006, опубл. 27.12.2009).

Новизна проведенных исследований по созданию таблетированной лекарственной формы комбинированного препарата психотропного действия подтверждена на уровне изобретения (патент RU 2427987 «Бином» - № 2009410021, приоритет от 07.07.2009, опубл. 28.07.2011).

Практическая значимость и внедрение результатов работы.

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены: оптимальные составы и технология получения нового отечественного препарата «Ладастен, таблетки 50 и 100 мг», (ФСП 42-9474-08, регламент производства, акты внедрения ОТО ГУ НИИФ РАМН от 17.08.2008);

состав и технология получения таблеток препарата «Локсидан» (проект ФСП, регламент производства, акт внедрения ОТО ГУ НИИФ РАМН от 17.08.2008). Технология апробирована и внедрена в ОАО "Усолье-Сибирский химико-фармацевтический завод".

состав и технология получения твердых желатиновых капсул «Локсидан» (проект ФСП, ОПР, акты внедрения ОТО ГУ НИИФ РАМН от 17.08.2008). Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты изучения физико-химических и технологических свойств субстанций ладастена и сиднокарба.

2. Результаты исследования по разработке, теоретическому обоснованию состава и технологии препарата «Ладастен, таблетки 50 и 100 мг», полученных методом влажного гранулирования и «Ладастен, таблетки 50 мг», прямым прессованием.

3. Обоснование выбора состава и оптимальной технологии таблеток и твердых желатиновых капсул комбинированного препарата «Локсидан».

4. Результаты изучения стабильности препарата «Ладастен, таблетки 50 и 100 мг».

5. Результаты изучения стабильности таблеток и твердых желатиновых капсул «Локсидан».

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на VI международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке» (Москва, 2005), 4-ой международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006), XIV российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), VIII международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007), «Стратегия развития российской Фармации» в рамках национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2008), научно-практической конференции памяти профессора A.B. Казьянина (Пермь, 2014).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 16 работ, в том числе 5 публикации в журналах, рекомендуемых ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГУ НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова «Изучение и разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств» (№ государственной регистрации темы 01.2006 06601).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 - технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2, 3, 4 паспорта специальности - технология получения лекарств.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 158 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 21 рисунка; состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследований, двух глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 132 источников литературы, в т.ч. 32 на иностранных языках, приложения.

Во введении изложены актуальность, цель и задачи исследования, показана научная новизна и практическая значимость работы, представлены основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе представлен обзор литературы по теме диссертации, включающий описание психостимуляторов, приведена их классификацию. Освещены вопросы, касающиеся фармакологического действия нового психостимулирующего препарата -Ладастен и комбинированного препарата психотропного действия «Локсидан». Представлены данные об ассортименте современных вспомогательных веществ, применяемых в технологии твердых дозированных лекарственных форм.

Вторая глава содержит характеристики используемых материалов и описание методик проведения исследований.

Глава третья посвящена разработке состава и технологии препарата «Ладастен таблетки по 50 и 100 мг». Изучены структурно-механические и технологические характеристики субстанции ладастена и таблеточных смесей. Изучено влияние вспомогательных веществ на процесс получения таблеток. На основании проведенных исследований предложены оптимальные составы, отвечающих требованиям ГФ XI и технологические схемы получения указанных таблеток с использованием метода влажного гранулирования и прямого прессования. Представлены результаты оценки качества и стандартизации препарата «Ладастен таблетки по 50 и 100 мг».

В четвертой главе представлены результаты экспериментальных исследований по разработке состава и технологии таблеток комбинированного препарата «Локсидан», полученных методом прямого прессования. Изучены физико-химические и технологические свойства субстанции сиднокарба и таблеточных масс, оптимизирован состав с использованием метода планирования эксперимента. Изучено влияние давления прессования на качество таблеток, представлена технологическая схема производства таблеток «Локсидан» методом прямого прессования.

В данной главе также изложены результаты исследования по разработке состава и технологии твердых желатиновых капсул «Локсидан». Аргументирован выбор вспомогательных веществ. На основании проведенных исследований предложен оптимальный состав и технологическая схема получения производства твердых желатиновых капсул препарата «Локсидан».

Представлены результаты оценки качества и стандартизации твердых дозированных лекарственных форм комбинированного препарата «Локсидан».

В приложение представлены титульные листы лабораторных и промышленных регламентов, ФСП и патентов. Приобщены акты проведения апробации и внедрения технологии производства, подтверждающие практическую значимость.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты и методы исследования

Объектами исследований являются препараты ладастен и сиднокарб, а также вспомогательные вещества, используемые для получения твердых дозированных лекарственных форм методами прямого прессования и влажного гранулирования.

Ладастен является оригинальным препаратом, синтезированным в химико-технологической лаборатории опытно-технологического отдела ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН. Выпускается фирмой Эррегиере С.п.А. (Италия), по заказу ЗАО «Мастерфарм» (Россия) - ЛСР-009264/08 от 21.11.2008 г. В зарубежных фармакопеях не описан.

Ладастен - Ы-(адамаит-2-ил)-Ы-(пара-бромфенил)амин.

С,6Н2оНВг

М.м. 306,24

Рисунок 1 - Химическая формула Ладастена.

Сиднокарб [Мезокарб] - оригинхтьный отечественный психостимулятор, синтезирован на химико-фармацевтическом заводе ОАО «Фармакон» (Санкт-Петербург) и соответствует всем требованиям ФСП 42-0008-2876-02.

Сиднокарб - 3-(р-фенил-изопропил)-1Ч-фенилкарбамоилсиднонимин

-Н2С-

СН3 НС — М-N.

-СН

-ш-

С18Н18^02

М.м. 322,37

Рисунок 2 - Химическая формула Сиднокарба.

Исследования технологических и физико-химических свойств субстанций ладастена и сиднокарба

Субстанция ладастена представляет собой белый или почти белый мелкокристаллический порошок, обладающий выраженными гидрофобными свойствами. Ладастен легко растворим в хлороформе, ацетоне, 1,4-диоксане, умеренно растворим в гексане, мало растворим в спирте этиловом 95 %, практически нерастворим в воде.

Рисунок 3 - Кристаллы ладастена (слева) и сиднокарба (справа) при 600-кратном увеличении

в среде глицерина

С целью подбора состава вспомогательных веществ и теоретического обоснования технологии получения таблеток были изучены физико-химические и технологические свойства субстанций: сыпучесть, угол естественного откоса, насыпная масса, форма и размер частиц, смачиваемость, влагосодержание, удельная поверхность, пористость, прессуемость.

Таблица 1 - Технологические и физико-химические показатели субстанций ладастена и сиднокарба

Показатель Размерность Ладастен Сиднокарб

Сыпучесть г/с неудовлетворительная

Насыпная масса до уплотнения кг/м3 389,9 ± 15,4 416,5 ±11,9

Насыпная масса после уплотнения кг/м3 465,0 ± 25,0 560,4 ±8,7

Удельная поверхность м2/кг 774,5 ± 3,9 610,0 ±4,5

Пористость % 63 + 1,0 56 ±2,0

Прессуемость, Н 67,03 ± 5,34 65,07 ±3,89

Плотность кг/м3* 103 1,26 + 0,4 1,27 ±0,3

Влагосодержание % 0 0

Распадаемость модельных таблеток мин > 15,0 > 15,0

Эквивалентный диаметр частиц мкм 6,15 + 0,9 7,75 ± 1,2

Субстанции ладастена и сиднокарба (табл. 1) представляют собой мелкокристаллические порошки анизометричной формы с размером частиц не более 10 мкм, хорошей прессуемостью (65,02 ± 2,2 и 67,03 + 5,34 Н, соответственно) и отсутствием сыпучести (0 г/с). Для получения массы для таблетирования с необходимыми технологическими характеристиками требуется введение специальных вспомогательных веществ.

Разработка состава и технология получения таблеток ладастена медом влажной

грануляции

В качестве вспомогательных веществ изучены: сахарная пудра, лактоза, крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, магний углекислый основной, кальция фосфат двузамещенный, магния карбонат основной, магния стеарат и др. вещества.

Ввиду того, что ладастен обладает выраженными гидрофобными свойствами, вспомогательные вещества должны создать условия для достаточно быстрого проникновения растворяющей среды в таблетку. Этими качествами обладает крахмал, вызывающий образование в таблетке пористой структуры, которая способствует быстрому

проникновению воды в её массу. Поэтому в исследованиях по разработке состава таблеток ладастена, для проявления более сильного разрыхляющего эффекта использовались синергично действующую смесь крахмала и нерастворимых дезинтегрантов. Капиллярный эффект крахмала усиливается расклинивающим действием частиц набухающего вещества.

В качестве увлажнителей использован 5 % и 7,5 % крахмачьный клейстер, 2 % и 3 % раствор натрия карбоксиметилцеллюлозы, сахарный сироп и 3% раствор метилцеллюлозы. В состав таблеточной смеси также введен магния стеарат в количестве 1 % от массы таблетки.

Таблица 2 - Технологические характеристики гранулятов и таблеток ладастена

№ Состав таблеточной массы Кол-во, г Связующий раствор Сыпучесть, г/с Насыпная плотность, кг/м3 Прочность таблеток, Н Распада-емость, мин Растворение, %

До уплотн. После уплотн.

1. Ладастен Крахмал Ыа-КМЦ Mg стеарат 0,05 0,048 0,001 0,001 2,0 % раствор Ыа-КМЦ 10,5 ±0,6 439,5 ±8,2 500,2 ±11,1 60,27 ± 1,3 9,5 ± 1,0 53,1 ±2,4

2. Ладастен Крахмал Ыа-КМЦ стеарат 0,05 0,048 0,001 0,001 3,0 % раствор Ыа-КМЦ 9,3 ±0,5 455,8 ± 10,5 513,3 ± 12,8 81,34 ± 1,5 12,5 ± 1,0 51,5 ±2,1

3. Ладастен Крахмал МЦ- 100 стеарат 0,05 0,0475 0,0015 0,001 3,0 % раствор МЦ 8,35 ±0,5 513,7 ± 14,6 578,4 ±9,3 63,15 ± 1,4 10,5 ± 1,0 52,0 ± 1,9

4. Ладастен Крахмал Сахар стеарат 0,05 0,044 0,025 0,001 60,0 % :ахарный сироп 8,75 ±0,7 521,4 ± 10,3 610,3 ± 13,8 35,77 ± 1,2 9,0 ± 1,3 58,7 ±2,7

5. Ладастен Крахмал Г^ стеарат 0,05 0,049 0,001 5,0 % крахмал, клейстер 9,9 ±0,6 550,3 ±11,1 622,9 ± 10,2 43,77 ± 1,9 7,0 ±0,9 61,2 ±2,3

6. Ладастен Крахмал Г^ стеарат 0,05 0,049 0,001 7,5 % крахмал, клейстер 10,0 ±0,5 525,6 ± 14,3 601,1 ± 16,3 49,05 ±2,2 7,5 ± 1,0 64,5 ± 1,5

7. Ладастен Крахмал Г^ стеарат 0,05 0,0985 0,0015 7,5 % крахмал, клейстер 8,15 ± 0,6 533,1 ± 10,5 594,0 ± 14,6 36,49 ± 1,7 6,5 ± 1,2 65,1 ±2,7

8. Ладастен Крахмал МКЦ 102 стеарат 0,05 0,03 0,0586 0,0014 5,0 % крахмал, клейстер 7,95 ±0,7 523,8 ±7,7 581,2 ±11,0 45,21 ±2,3 7,2 ±0,8 60,3 ± 1,8

9. Ладастен Крахмал МКЦ 102 М§ стеарат 0,05 0,03 0,0685 0,0015 5,0 % крахмал, клейстер 8,36 ±0,9 535,9 ± 10,3 589,6 ±9,8 48,34 ±5,1 7,0 ± 1,3 61,6 ± 1,4

10. Ладастен Крахмал МКЦ 102 М§ стеарат 0,05 0,035 0,0635 0,0015 7,5 % крахмал, клейстер 8,11 ± 1,2 541,1 ± 10,3 592,3 ± 12,1 48,34 ±5,1 7,0 ± 1,3 63,2 ±2,5

Качество полученных гранулятов и таблеток определяли по показателям: сыпучесть, насыпная масса, прочность на радиальное сжатие, распадаемость (табл. 2).

Установлено, что в качестве связующего агента и дезинтегранта, позволяющего получить гранулят с отличной сыпучестью, высокой прочностью таблеток, целесообразно использовать крахмал картофельный в количестве 45,5 % от массы таблетки; в качестве гранулирующего агента - 7,5 % крахмальный клейстер в количестве 3,5 % (в пересчете на сухое вещество - крахмал картофельный); в качестве антифрикционного средства - магния стеарата в количестве 1 %.

12

2,4

■ ■

^ # #

</ ✓ ^ У #

/ ^ ^ / ^ / ^

V к- о"'

Рисунок 4 - Зависимость времени распадаемости таблеток ладастена от количества и вида дезинтегрантов

При масштабирование производства и наработке промышленной серии таблеток ладастена по 50 мг время распадаемости увеличивается до 10-12 минут. С целью улучшения распадаемости таблеток изучена возможность введения в состав модельных таблеток вспомогательных веществ, применяемых на современном фармацевтическом рынке в качестве супердезинтегрантов: натрия гликолята крахмал (Explosol® - Blanver Farmoquimica Ltda), кроскармеллоза натрия (Solutab® - Blanver Farmoquimica Ltda), частично модифицированный кукурузный крахмал (Starch 1500® - Colorcon).

В результате проведенных исследований рекомендован следующий состав таблеток ладастена по 50 и 100 мг (табл. 3).

Таблица 3 - Ладастен таблетки по 50 и 100 мг

Наименование компонентов Содержание в одной таблетке

г г %

Ладастен 0,05 0,1 50,0

Вспомогательные вещества: Крахмал картофельный Крахмал 1500 (Starch 1500) Магния стеарат 0,039 0,010 0,001 0,078 0,020 0,002 39,0 10,0 1,0

Итого: 0,10 0,20 100,0

Технологическая схема получения таблеток ладастен, методом влажного гранулирования, представлена на рис. 5.

и

ВР 1.1. Подготовка воздуха

ВР 1.2. Подготовка помещений

ВР 1.3. Подготовка тех.одежды

ВР 1.4. Подготовка персонала

ВР 2.1. Отвешивание компонентов

ВР 2.2. Просеивание компонентов

ВР 2.3. Приготовление увлажнителя

ТП 3.1. Гранулирование

ТП 3.2. Опудривание гранулята

ТП4.1. Прессование таблеток

ТП 4.2. Обеспыливание таблеток

ТП 4.3. Анализ таблеток

УМО 5.1. Фасовка таблеток

УМО 5.2. Упаковка и маркировка

ВР 1. Кт, Подготовка производства

Кмб

г

ВР 2. Кт, - Кх Подготовка сырья

ТПЗ. Кт, Кх Получение массы для таблетирования

ТП 4. Кт, Кх, Кмб Таблетирование

В канализацию

В атмосферу

В атмосферу

В канализацию

На сжигание

В атмосферу

В канализацию

На сжигание

В атмосферу

В канализацию

На сжигание

Некондиционные таблетки, порошкообразная масса на регенерацию

На

стадию ПО 6.

УМО 5. Фасовка и

Кт, Кх упаковка таблеток

На склад

В атмосферу

В канализацию

На сжигание

Некондиционные таблетки со стадии ТП 4.

Переработанные таблетки на стадию ТП 4.

ПО 6. Размол

некондиционных

таблеток

В атмосферу

В канализацию

Отход

На утилизацию

Кт — контроль технолотческий;

Кх - контроль химический;

Кмб — контроль микробиологический.

Рисунок 5 - Технологическая схема получения таблеток ладастен по 50 и 100 мг методом

влажной грануляции.

Стандартизацию таблетированной лекарственной формы ладастена по 50 и 100 мг проводили по таким показателям качества, как описание, подлинность, определение средней массы и распадаемости, посторонние примеси, микробиологическая чистота, растворение, однородность дозирования и количественное содержание, по нормам ФСП.

Разработанный лекарственный препарат представляет собой таблетки белого или почти белого цвета плоскоцилиндрической формы, без риски, диаметром 6,0 мм, массой 0,1 г для 50 мг и диаметром 8,0 мм, массой 0,2 г для 100 мг ладастена. Для изучения стабильности при хранении в естественных условиях таблетки анализировали с периодичностью 0,5 года в течение срока наблюдения 2 года. Количество примесей в таблетках ладастена по 50 и 100 мг растет в допустимых пределах, показатели качества не изменяются, таблетки стабильны при хранении.

Разработка состава и технологии получения таблеток ладастена методом прямого

прессования

Для обоснования рационального состава таблеток ладастена 50 мг приготовлены модельные составы с ладастеном и вспомогательными веществами в соотношение 1:1, 1:2 и 1:3. Полученную массу таблетировали на прессе «КСЖЗСН» (Германия) с рабочей частью пресс-инструмента диаметром 6,0 мм (для составов № 1 - 8), 7,0 мм (для составов № 9 - 16) и 8,0 мм (для составов № 17 - 24).

С целью установления оптимального состава таблеточной массы и создания таблеток ладастена использовали один из вариантов математического планирования эксперимента — построение функции желательности.

Градация технологических свойств по уровням желательности представлены в табл. 4.

Таблица 4 - Базовые отметки шкалы желательности

Количественная отметка по шкале желательности Желательность значения отклика Прочность, Н Распадаемость, мин Сыпучесть, г/с

di d2 d3

0,75 - 1,0 Отлично 40-60 Менее 5 8-10

0,5 - 0,75 Хорошо 30-40 5-10 6-8

0,25 - 0,5 Удовлетворительно 20-30 10-15 4-6

0 - 0,25 Плохо 0-20 15-30 2-4

По результатам построения обобщенной функции желательности и матрицы планирования эксперимента, наиболее рациональным является состав с использованием в качестве наполнителя вспомогательное вещества Лудипресс (состав 22), в количестве 0,15 г на одну таблетку (табл. 5).

Таблица 5 - Матрица планирования эксперимента и обобщенная функция

желательности выбора составов таблеток ладастена

№ Состав таблеточной массы Кол-во, г Прочность Распадаемость Сып учесть д

Н di мин d2 г/с d3

1. Ладастен Formaxx® СаСОЗ 70 0,05 0,05 24,19 0.403 24 0.102 0 0 0.00

2. Ладастен Parteck® М 0,05 0,05 20,22 0.337 21 0.153 5,71 0.476 0.29

3. Ладастен Compri Sugar® 0,05 0,05 25,23 0.421 22 0.136 3,51 0.219 0.23

4. Ладастен Microcel® МС 102 0,05 0,05 69,45 1 24 0.102 0 0 0.00

5. Ладастен Microcel® МС 500 0,05 0,05 22,71 0.379 21 0.153 4,01 0.334 0.27

6. Ладастен Лудипресс 0,05 0,05 28,21 0.47 8 0.6 4,65 0.388 0.48

7. Ладастен Таблеттоза 80 0,05 0,05 13,11 0.164 23 0.119 5,24 0.437 0.20

8. Ладастен Лактозно-крах.гранулят 0,05 0,05 20,49 0.342 9 0.55 4,29 0.361 0.41

9. Ладастен Formaxx® СаСОЗ 70 0,05 0,10 30,54 0.573 21 0.153 4,09 0.358 0.32

10. Ладастен Parteck® М 0,05 0,10 25,98 0.433 17 0.216 5,75 0.479 0.36

11. Ладастен Compri Sugar® 0,05 0,10 32,14 0.603 16 0.199 4,80 0.4 0.36

12. Ладастен Microcel® МС 102 0,05 0,10 70,07 1 22 0.136 3,39 0.212 0.31

13. Ладастен Microcel® МС 500 0,05 0,10 28,45 0.474 15 0.25 5,8 0.483 0.39

14. Ладастен Лудипресс 0,05 0,10 31,07 0.583 7 0.65 6,05 0.567 0.60

15. Ладастен Таблеттоза 80 0,05 0,10 15,54 0.194 19 0.187 7,22 0.677 0.29

16. Ладастен Лактозно-крах. гранулят 0,05 0,10 25,12 0.419 8 0.6 4,99 0.416 0.47

17. Ладастен Formaxx® СаСОЗ 70 0,05 0,15 35,12 0.659 14 0.3 6,47 0.607 0.49

18. Ладастен Parteck® М 0,05 0,15 31,13 0.584 16 0.199 5,84 0.487 0.38

19. Ладастен Compri Sugar® 0,05 0,15 33,09 0.621 17 0.216 5,50 0.458 0.39

20. Ладастен Microcel® МС 102 0,05 0,15 73,58 1 20 0.17 3,74 0.234 0.34

21. Ладастен Microcel® МС 500 0,05 0,15 33,19 0.622 13 0.4 7,1 0.666 0.55

22. Ладастен Лудипресс 0,05 0,15 34,51 0.647 6 0.7 7,86 0.737 0.69

23. Ладастен Таблеттоза 80 0,05 0,15 18,90 0.236 18 0.204 8,34 0.782 0.34

24. Ладастен Лактозно-крах. гранулят 0,05 0,15 29,54 0.492 7 0.65 5,32 0.443 0.52

Для уменьшения времени раепадаемостн в состав таблетной массы включен натрия, гликолята крахмал (Ехр1о5о1®). Оптимальным является содержание Ехр1ояо1® в количестве 2,0-3,0 % от массы таблетки.

На основании проведенных исследований предложен оптимальный состав таблеток ладастен по 50 мг, полученных прямым прессованием (табл. 6).

Исходя из результатов изучения зависимости силы выталкивания, механической прочности на сжатие и времени распадаемости таблеток от величины прилагаемого давления прессования, оптимальный диапазон давления составляет от 120 до 180 МПа.

Таблица 6 - Состав таблеток Ладастен по 50 мг

Наименование компонентов Содержание в одной таблетке

г %

Ладастен 0,05 25,00

Лудипресс Натрия гликолята крахмал (Explosol®) Магния стеарат 0,144 0,004 0,002 72,00 2,00 1,00

Итого: 0,20 100,0

Определение соответствия таблеток ладастена нормам качества разработанных показателей проекта ФСП оценены на 3 сериях препарата. Полученные по данной технологии лекарственный препарат представляет из себя таблетки белого или почти белого цвета плоскоцилиндрической формы, без риски, диаметром 8,0 мм и массой 0,200 г.

При изучение стабильности при хранении в естественных условиях, таблетки анализировали с периодичностью 0,5 года в течение срока наблюдения 2 года. Установлено, что количество единичных и суммарных примесей в исходных таблетках (0,06-0,07 %) и после двух лет хранения (0,15-0,18 %), находятся в допустимых пределах. Растворение ладастена в течение всего срока хранения значимо не изменяется (68,5-69,5 % и 63,9-67,3 %, соответственно). Так как содержание примесей в процессе производства таблеток не изменяется, то возможно оценить выбранную технологию как оптимальную.

На основании проведенных исследований установлено, что таблетки ладастена по 50 мг, полученных прямым прессованием, стабильны при хранении.

Разработка состава и технологии таблеток комбинированного препарата «Локсидан»

Оптимальная величина дозы активных компонентов в таблетках, установленная в результате фармакологических исследований, составляет 0,01 г ладастена и 0,01 г сиднокарба. Необходимо введение в состав лекарственной формы вспомогательных веществ для обеспечения оптимальных показателей качества таблеток, в том числе распадаемость в течение установленного срока, достаточную механическую прочность, а также способность действующего вещества наиболее полно всасываться из желудочно-кишечного тракта.

При выборе наполнителей учитывались их объемно-технологические характеристики: насыпная плотность порошков, прессуемость, пористость, коэффициент уплотнения и др. Учет этих показателей позволяет прогнозировать качество получаемых таблеток. Исходя из данных литературы, в качестве наполнителей для разработки состава и технологии таблеток «Локсидан» были использованы современные вспомогательные вещества.

Для обоснования рационального состава таблеток «Локсидан» изучены технологические характеристики таблеточных масс, полученных смешением вспомогательных веществ и субстанций, в различных соотношениях. Модельные составы таблетировали на прессе «КОКЯСН» (Германия) с рабочей частью пресс-инструмента диаметром 6,0 мм (для составов № 1 - 7), 7,0 мм (для составов № 8 - 14) и 8,0 мм (для составов № 14-21).

Технологические характеристики таблетируемых масс и таблеток «Локсидан», полученных методом прямого прессования, представлены в табл. 7.

Таблица 7 - Технологические характеристики таблетируемых масс и таблеток «Локсидан»

№ Состав таблеточной массы Кол-во, г Характеристики таблеточной массы Характеристики таблеток

Сыпучесть, г/с Угол естес. откоса, о Насыпная масса, кг/м3 .д & о л ж ао о. С Истираемость, % Распада-емость, мин

упл. аэр.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

1 Ладастен Сиднокарб Рогтахх® СаСОЗ 70 0,01 0,01 0,08 5,56 ±0,37 34,3 ±1,0 754,4 ±2,0 680,3 ±1,6 13,39 ±2,31 1,7 11-12

2 Ладастен Сиднокарб РаПеск® М 0,01 0,01 0,08 5,03 ±0,24 34,0 ± 1,0 682,1 ±2,3 590,46 ± 1,8 34,02 ±4,22 1,2 9-10

3 Ладастен Сиднокарб Сахароза прессуемая 0,01 0,01 0,08 5,71 ±0,29 34,3 ±1,2 752,:3 ± 1,2 659,8 ± 1,7 30,28 ± 1,0 1,6 11

4 Ладастен Сиднокарб М1сгосе1®МС 102 0,01 0,01 0,08 - 42,3 ±0,6 371,5 ±2,1 310,1 ±2,6 56,12 ±2,22 0,6 12

5 Ладастен Сиднокарб Лудипресс 0,01 0,01 0,08 6,53 ±0,73 37,0 ±2,0 614,3 ±2,4 527,0 ±1,5 27,12 ± 1,34 1,1 4-5

6 Ладастен Сиднокарб Таблеттоза 80 0,01 0,01 0,08 4,68 ±0,71 33,0 ±1,2 657,1 ±1,2 593,7 ±3,1 9,41 ±0,88 1,8 11

7 Ладастен Сиднокарб Лактозно-крах. гранулят 0,01 0,01 0,08 4,17 ±0,35 38,7 ±2,0 612,4 ±2,4 552,3 ±3,2 22,78 ±2,11 1,1 6

8 Ладастен Сиднокарб Рогтахх® СаСОЗ 70» 0,01 0,01 0,13 7,64 ±0,25 33,0 ±0,4 801,1 4 ±3,4 723,76 ±2,3 15,09 ± 1,12 1,4 9-10

9 Ладастен Сиднокарб РаПеск® М 0,01 0,01 0,13 5,37 ± 1,03 33,3 ± 1,0 656,0 5 ±2,6 563,23 ±1,5 34,11 ±5,21 0,6 6

10 Ладастен Сиднокарб Сахароза прессуемая 0,01 0,01 0,13 6,98 ±0,34 33,0 ± 1,2 794,7 ±3,4 705,78 ±0,9 32,92 ±2,67 0,5 9-10

11 Ладастен Сиднокарб М1сгосе1® МС 102 0,01 0,01 0,13 3,51 ±0,23 39,9 ±0,7 388,2 1 ± 1,7 327,35 ±1,9 57,67 ±3,75 0,3 11-12

12 Ладастен Сиднокарб Лудипресс 0,01 0,01 0,13 8,22 ±0,78 35,2 ±2,1 590,3 1 ±0,78 505,9 ±3,4 28,91 ± 1,68 0,7 4

1 2 3 4 5 б 7 8 9 10

13 Ладастен Сиднокарб Таблеттоза 80 0,01 0,01 0,13 5,77 ±0,93 31,9 ± 1,0 632,7 ±2,6 571,4 ±4,1 10,98 ± 1,07 1,5 9-10

14 Ладастен Сиднокарб Лактозно-крах. гранулят 0,01 0,01 0,13 4,99 ±2,34 36,0 ±1,4 586,13 ±0,9 530,57 ±2,2 24,12 ±2,5 0,8 4-5

15 Ладастен Сиднокарб Рогтахх® СаСОЗ 70 0,01 0,01 0,18 9,22 ±0,20 31,0 ±1,7 842,83 ±1,79 777,17 ±1,26 19,40 ±3,05 0,9 8,5-9

16 Ладастен Сиднокарб РаПеск® М 0,01 0,01 0,18 6,62 ±0,17 32,2 ± 1,2 613,83 ± 1,53 526,33 ± 1,21 36,45 ±4,62 0,3 4

17 Ладастен Сиднокарб Сахароза прессуемая 0,01 0,01 0,18 8,81 ±0,35 32,0 ±2,0 837,67 ±0,29 741,50 ± 1,0 35,23 ±2,39 0,3 7,5-8

18 Ладастен Сиднокарб Мкгосе1® МС 102 0,01 0,01 0,18 4,25 ±0,18 37,3 ± 1,5 404,67 ±0,76 345,17 ±2,1 60,01 ±4,1 0,1 9

19 Ладастен Сиднокарб Лудипресс 0,01 0,01 0,18 10,20 ±0,93 33,3 ± 1,0 572,50 ±2,5 521,33 ±2,8 30,34 ±2,26 0,3 3

20 Ладастен Сиднокарб Таблеттоза 80 0,01 0,01 0,18 6,35 ±0,14 31,0 ± 1,6 616,67 ±2,7 555,00 ± 1,2 12,74 ±0,98 1,2 8-9

21 Ладастен Сиднокарб Лактозно-крах. гранулят 0,01 0,01 0,18 8,19 ±0,14 34,2 ± 1,2 569,67 ±2,5 507,67 ±2,3 24,34 ± 1,9 0,4 3-4

Для оптимизации состава и технологии таблеток «Локсидан», использован один из вариантов математического планирования эксперимента - построение обобщенной функции желательности.

По результатам расчетов обобщенной функции желательности составов, изученных в ходе проведения исследований по разработке твердой дозированной лекарственной формы фармакологической комбинации «Локсидан», целесообразным является использования в качестве основного наполнителя Лудипресс, представляющего из себя комбинацию лактозы моногидрата с двумя видами ПВП (состав 19). Данное комбинированное вспомогательное вещество обладает оптимальными технологическими характеристиками, а так же наиболее экономично как по стоимости, так и в применении.

На основании проведенных исследований бьи предложен следующий состав таблеток комбинированного препарата:

Таблица 8 — Состав таблеток «Локсидан»

Наименование компонентов Содержание в одной таблетке

г %

I. Ладастен 0,01 5,00

2. Сиднокарб 0,01 5,00

3. Лудипресс 4. Магния стеарат 0,178 0,002 89,00 1,00

Итого: 0,20 100,00

На рисунке 6 приведена технологическая схема получения таблеток «Локсидан», методом прямого прессования (так же по данной методике получают препарат Ладастен по 50 мг, методом прямого прессования).

ТП 4.1. Прессование таблеток

ВР 1.1. Подготовка воздуха

ВР 1.2. Подготовка помещений

ВР 1.3. Подготовка тех.одежды

ВР 1.4. Подготовка персонала

ВР 2.1. Отвешивание компонентов

ВР 1. Подготовка

Кт, Кмб производства

ВР 2.2. Просеивание

компонентов

ВР 2.

Кт,

Кх

В канализацию

В атмосферу

Подготовка сырья

ТП3.1. Смешивание

компонентов

ТПЗ.

Кт,

Кх

В атмосферу

В канализацию

На сжигание

Получение массы для

таблетирования

ТП 4.2. Обеспыливание таблеток

ТП 4.3. Анализ таблеток

В атмосферу

В канализацию

На сжигание

ТП 4. Таблетирование

Кт, Кх,

Кмб

УМО 5.1. Фасовка таблеток

УМО 5.2. Упаковка и маркировка

В атмосферу

В канализацию

На сжигание

Некондиционные таблетки, На

порошкообразная масса на

регенерацию ПО 6.

УМО 5. Фасовка и

Кт, Кх упаковка таблеток

На склад )

В атмосферу

В канализацию

На сжигание

Некондиционные таблетки со стадии ТП 4.

Переработанные на стадию ТП 4.

ПО 6. Размол

некондиционных таблеток В канализацию

Отход

На утилизацию

Кт - контроль технологический; Кх - контроль химический; Км - контроль микробиологический.

Рисунок 6 - Технологическая схема получения таблеток ладастена по 50 мг и таблеток «Локсидан», методом прямого прессования.

Таблеточная масса, полученная по данной рецептуре имеет следующие показатели: сыпучесть - 10,20 ± 0,93 г/с, угол естественного откоса - 33,3 ± 1,0 насыпная масса

уплотненная - 572,50 ± 2,5 кг/м3, насыпная масса до уплотнения - 521,33 ± 2,8 кг/м3. Полученные таблетки имели прочность - 30,34 ± 2,26 Н, истираемость - 0,3 %, распадаемость - 3 мин. По тесту «Растворение» получены следующие показатели: ладастен -79,5 ± 2,7 %, сиднокарб - 99,2 ± 1,3 %.

Для определения стабильности разработанной лекарственной формы образцы заложены на хранение в естественных условиях в банки полимерные с винтовой горловиной и навинчиваемой крышкой для лекарственных средств и витаминов. Анализ проводили через каждые 0,5 года. По результатам оценки качества комбинированного препарата по нормам проекта ФСП, установлено, что таблетки препарата «Локсидан», полученные прямым прессованием, стабильны в течение 2 лет хранения (табл. 9).

Таблица 9 - Спецификация таблеток «Локсидан»

Показатели Метод испытания Нормы

Описание Визуально Таблетки белого или почти белого цвета плоскоцилиндрической формы с риской

Подлинность Спектрофотометр ия в УФ-области тех 1. УФ-спектр раствора, приготовленного для количественного определения, в области от 225 до 400 нм имеет максимумы поглощения при длинах волн 258 ± 2 нм и 340 ± 2 нм 2. ТСХ с идентификацией по свидетелю

Средняя масса ГФ XI, вып.2, с.154 От 0,185 г до 0,215 г

Отклонение от средней массы ГФ XI, вып.2, с.154 18/20: ± 7,5 %; 2/20: + 15 %

Распадаемость ГФ XI, вып.2, с.154 Не более 15 мин

Однородность дозирования Спектрофотометр ия в УФ-области 10/10: ± 15%

Посторонние примеси тех Суммарное содержание всех примесей в препарате допускается не более 2,0 %

Микробиологическая чистота ГФ XI, вып. 2, с. 193 Категория ЗА

Растворение Спектрофотометр ия в УФ-области За 3 часа: ладастен - не менее 75 %, сиднокарб — не менее 80 %

Количественное содержание Спектрофотометрия в УФ-области Ладастен: от 0,0093 г до 0,0108 г (0,01 ± 7,5 %) Сиднокарб: от 0,0093 г до 0,0108 г (0,01 ± 7,5 %)

Разработка состава и технологии капсул «Локсидан»

С целью подбора оптимального состава вспомогательных веществ, выбраны вспомогательные вещества CapsuLac 60, Prismalac 40, Sashelac 80 и приготовлены капсульные массы в трех соотношениях. Капсульную массу оценивали по показателям сыпучесть, насыпная масса, однородность дозирования, коэффициент уплотнения, а капсулы - распадаемость и тест «Растворение». Результаты исследования технологических характеристик массы для капсулирования различных составов представлены в табл. 10.

Наилучшие показатели сыпучести капсульной массы достигнуты при использование в качестве наполнителя лактозы моногидрата с размером частиц 60 mesh - КапсуЛак 60, который увеличивает сыпучесть капсульной массы и улучшает растворение (состав 3).

Таблица 10 - Технологические характеристики капсульных масс и капсул модельных составов «Локсидан»

№ Состав Кол- Характеристики капсулыюй массы Характеристика

во, г каспул

Сыпу- Насыпная масса, Коэф. Распада- Тест «Растворение»,

честь, кг/м3 упл от. емость, %

г/с до упл. после упл. мин Ладастен Сиднокарб

1. Ладастен 0,01

Сиднокарб СаряиЬас 60 0,01 0,0295 6,3 ± 1,03 536,0 ± 7,0 710 ±5,5 1,325 4,6 ± 1,7 72,1 95,6

стеарат 0,0005

2. Ладастен 0,01

Сиднокарб СарэиЬас 60 0,01 0,079 8,8 ±0,18 576,0 ± 1,5 720,0 ± 1,9 1,250 4,8 ± 1,6 75,4 96,4

М§ стеарат 0,001

3. Ладастен 0,01

Сиднокарб СарэиЬас 60 0,01 0,1285 10,14 ±0,9 587,5 ±2,2 718,0 ± 1,7 1,222 5,0 ± 1,3 19,Ъ 97,7

М§ стеарат 0,0015

4. Ладастен 0,01

Сиднокарб 8а5Ье1ас 80 0,01 0,0295 6,13 ±0,22 505,8 ±3,7 616,6 ±3,6 1,219 5,5 ± 1,5 70,2 94,0

Mg стеарат 0,0005

5. Ладастен 0,01

Сиднокарб йаэЬЫас 80 0,01 0,079 8,16 ±0,13 516,7 ±0,7 661,1 ± 1,2 1,279 5,2 ± 1,3 73,5 96,6

стеарат 0,001

6. Ладастен 0,01

Сиднокарб 8азЬе1ас 80 0,01 0,1285 9,54 ±0,16 539,0 ±6,3 708,1 ±5,2 1,313 5,1 ± 1,5 77,8 97,3

стеарат 0,0015

7. Ладастен 0,01

Сиднокарб Рп5ша1ас 40 0,01 0,0295 5,6 ±0,31 342,9 ±4,7 557,3 ±2,5 1,625 5,2 ± 1,1 71,1 93,8

Г^ стеарат 0,0005

8. Ладастен 0,01

Сиднокарб РпэшаЬс 40 0,01 0,079 7,8 ±0,22 406,7 ± 0,7 582,3 ± 1,2 1,434 4,9 ± 1,3 75,6 95,2

М8 стеарат 0,001

9. Ладастен 0,01

Сиднокарб Рпзша1ас 40 0,01 0,1285 9,12 ±0,16 441,4 ± 1,7 603,7 ±0,6 1,368 4,8 ± 1,1 78,8 96,3

Mg стеарат 0,0015

Для повышения распадаемости и растворения капсул в состав порошкообразной смеси введен 81агСар 1500 (смесь кукурузного и прежелатинизированного крахмалов) в количестве 10 % от общей массы. На основании анализа полученных результатов предложен оптимальный состав, представленный в таблице 11.

Таблица 11 - Состав капсул твердых желатиновых «Локсидан»

Наименование компонентов Содержание в одной капсуле

г %

1. Ладастен 0,01 6,67

2. Сиднокарб 0,01 6,67

3. Лактозы моногидрата (КапсуЛак 60) 0,1135 75,66

4. Крахмал прежелатинизированный 0,015 10,00

5. Магния стеарат 0,0015 1,00

Всего: 0,150 100,00

По физико-химическим характеристикам, а именно насыпной массе и в следствии предварительных лабораторных испытаний, для заполнения выбраны капсулы номер 3.

Предложенный состава обладает следующими технологическими характеристиками: сыпучесть - 13,2 г/с; угол естественного откоса - 31,2 насыпная масса до уплотнения -594,0 кг/м3, после уплотнения - 762,0 кг/м3.

На основании проведенных исследований стабильности разработанной лекарственной формы при хранение в естественных условиях установлено, что препарат «Локсидан» в виде твердых желатиновых капсул стабилен в течение всего срока хранения, который составляет 2 года.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Изучена и проанализирована отечественная и зарубежная литература по современным технологиям создания твердых дозированных лекарственных форм препаратов в виде таблеток и капсул.

2. Исследованы физико-химические и технологические свойства субстанции ладастена и сиднокарба: форма и размер частиц, пористость, смачиваемость, структурно-механические характеристики.

3. На основе комплекса теоретических, технологических и аналитических исследований разработаны таблетки ладастена по 50 и 100 мг, твердая дозированная лекарственная форма комбинированного препарата психотропного действия «Локсидан» -таблетки и твердые желатиновые капсулы.

4. Отработан режим гранулирования ладастена, изучено влияние технологических факторов на процесс таблетирования, в том числе остаточной влажности гранулята, насыпной массы, сыпучести и давления прессования.

5. Установлены оптимальные режимы, обеспечивающие получение таблеток ладастена по 50 мг и таблеток «Локсидан» методом прямого прессования, удовлетворяющих требованиям ГФ XI.

6. Экспериментально обоснована рациональная промышленная технология производства таблеток ладастена методами влажного гранулирования и прямого прессования, а также таблеток комбинированного препарата «Локсидан». Оформлены опытно-промышленные регламенты.

7. Изучена стабильность таблеток ладастена, полученных методами влажного гранулирования и прямого прессования. Установленный срок годности препарата составляет 2 года. Получен патент РФ № 2376986 «Фармацевтическая композиция на основе ладастена» и утверждена ФСП 9474-08 «Ладастен таблетки, 50 мг и 100 мг».

8. Экспериментально установлен в условиях естественного хранения срок годности твердых дозированных лекарственных форм комбинированного препарата психотропного действия «Локсидан» в виде таблеток и твердых желатиновых капсул, составляющий 2 года. Получен патент РФ № 2427987 «Бином» и разработан проект ФСП.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сульдин A.C. Изучение возможности получения комбинированного лекарственного препарата психотропного действия / Сульдин A.C. и [др.] // VI Международная научно-практическая конференция «Здоровье и Образование в XXI веке». Сборник научных трудов, Москва, 8-10 декабря 2005 г. - М. - 2005. - С. 454.

2. Сульдин A.C. Изучение возможности создания твердой лекарственной формы комбинированного препарата психотропного действия / Сульдин A.C. и [др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. Выпуск 61. Пятигорск, 2006 - С. 138.

3. Сульдин A.C. Изучение возможности получения комбинированного лекарственного препарата психотропного действия / Сульдин A.C., Грушевская J1.H., Пятин Б.М., Алексеев К.В., Авдюнина Н.И., Зимина И.А. // Материалы 4 Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». -Москва, 2006. - С. 70.

4. Сульдин A.C. Оптимизация состава комбинированного лекарственного препарата психотропного действия // Пятая международная научная конференция студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физической культуры, физиотерапии и курортологии», посвященная 100-летию Российского государственного медицинского университета, 21 апреля 2006 г. - С. 48.

5. Сульдин A.C. Разработка теста «Растворение» для таблеток ладастен / Сульдин A.C., Алексеев К.В., Грушевская Л.Н., Авдюнина Н.И., Климова Н.В. // Материалы III съезда фармакологов России. Фармакология - практическому здравоохранению. - Санкт-Петербург,

2007. -Т.7, ч. 2. - С. 642.

6. Сульдин A.C. Изучение зависимости силы выталкивания и прочности модельных таблеток психостимулирующего препарата ладастен от давления прессования / Сульдин A.C., К.В. Алексеев, Б.М. Пятин, И.А. Зимина // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. Выпуск 62. Пятигорск, 23 -27 января 2007 г. - С. 220.

7. Сульдин A.C. Определение технологических свойств гранулята и характеристик таблеток препарата психостимулирующего действия / Сульдин A.C., Алексеев К.В., Пятин Б.М., Зимина И.А. // Тезисы докладов XIV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва, 2007 - С. 881.

8. Сульдин A.C. Сравнительное изучение вспомогательных веществ, применяемых при таблетирование методом прямого прессования / Сульдин A.C., Алексеев К.В., Сизяков С.А., Дитковская А.Г., Ковшова Н.В., Алексеева С.К. // Сборник "Науки о человеке": материалы VIII конгресса молодых ученых и специалистов / Под ред. Л.М. Огородовой, Л.В. Капилевича. — Томск: СибГМУ. - 2007. - С. 238-240.

9. Сульдин A.C. Современные вспомогательные вещества в технологии прямого прессования / Сульдин A.C., Алексеев К.В., Алексеева С.К., Сизяков С.А. // Фармация,

2008. - N 4. - С. 48-55.

10. Сульдин A.C. Разработка состава и методик анализа таблеток ладастена, полученных прямым прессованием / Сульдин A.C., Л.Н. Грушевская, Е.В. Блынская, М.Е. Коночкина,

М.Ю. Волкова, Б.М. Пятин, С.Н. Суслина, К.В. Алексеев // Вестник Российского университета дружбы народов: Медицина. - 2008. - № 4. - С. 10-15. Библиогр.: 3 назв.

11. Сульдин A.C. Сравнительное изучение вспомогательных веществ, применяемых при капсулировании / Сульдин A.C., К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, А.Б. Машутин, С.К. Алексеева, С.Н. Суслина, О.М. Шекдера, Н.В. Ковшова // Материалы конференции «Стратегия развития российской Фармации». В рамках национального конгресса «Человек и лекарство»,- М., -2008,-С. 130-132.

12. Сульдин A.C. Технологические аспекты разработки твердых лекарственных форм методом прямого прессования / Сульдин A.C., К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, С.К. Алексеева (С.К. Агапова) и др. // Материалы конференции «Стратегия развития российской Фармации». В рамках национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2008 - С. 132-134.

13. Сульдин A.C. Вспомогательные вещества в технологии твердых капсул / Сульдин A.C., Алексеев К.В., Дитковская А.Г., Алексеева С.К. (С.К. Аганова), Сизяков С.А., Блынская Е.В. // Фармация, 2009. - N 5. - С. 31-36. Библиогр.: 7 назв.

14. Сульдин A.C. Разработка состава и технологии твердой дозированной формы ладастена и комбинированного препарата психотропного действия / Доклад. Научно-практической конференции памяти профессора A.B. Казьянина, г. Пермь, 20 ноября 2014 г.

15. Патент RU 2376986, МПК А61К31/136, А61К47/12, А61К47/38, А61К47/40, А61К9/20, А61Р25/22, А61Р25/28, А61Р37/04. Фармацевтическая композиция на основе ладастена / Сульдин A.C., Середенин С.Б., Пятин Б.М., Авдюнина H.H., Алексеев К.В., Грушевская Л.Н. - № 2006142336, Заявлено 30.11.2006, Опубл. 27.12.2009.

16. Патент RU 2427987. «Бином» / Сульдин A.C., Середенин С.Б., Ярокова М.А., Бадыштов Б.А., Колотнлинская Н.В., Левина М.Н., Пятин Б.М., Авдюнина Н.И., Алексеев К.В., Грушевская Л.Н. - № 2009410021, Заявлено 07.07.2009, Опубл. 28.07.2011.

Сульдин Александр Сергеевич (Россия)

Создание твердых лекарственных форм ладастена и комбинированного препарата психотропного действия

Изучены физико-химические и технологические характеристики субстанций ладастена и сиднокарба.

Проведен подбор оптимального состава и технологии для таблеток ладастена, обеспечивающий высокую биологическую доступность действующего вещества.

Впервые разработан состав и технология таблеток и капсул комбинированного препарата психотропного действия, содержащий ладастен и сиднокарб.

Определены сроки годности таблеток и капсул. Разработан проект фармакопейной статьи предприятия и опытно-промышленный регламент.

Sul'din Alexander (Russia)

Creating solid dosage forms Ladasten and combined psychotropic drug

The physical and chemical and the technological characteristics of substances Ladasten and Sydnocarbe are studied.

The optimal composition and technology for the Ladasten tablets is selected, providing a high bioavailability of active substance.

Composition and technology of tablets and capsules of the combined preparation of psychotropic action containing Ladasten and Sydnocarbe are first time developed.

The expiration date of the tablets and hard gelatin capsules is established. The proposal for pharmacopeia enterprise article and trial regulations is given.

Подписано в печать 27.02.2015. Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 130 экз. Заказ № 689/2015.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии издательства Пермского национального исследовательского политехнического университета. Адрес: 614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к. 113. Тел. (342) 219-80-33.