Клинико-фармакологическая характеристика ладастена в качестве антиастенического средства

Гришин, Сергей Александрович

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клинико-фармакологическая характеристика ладастена в качестве антиастенического средства

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гришин, Сергей Александрович Москва 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-фармакологическая характеристика ладастена в качестве антиастенического средства

На правах рукописи

ГРИШИН Сергей Александрович

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛАДАСТЕНА В КАЧЕСТВЕ АНТИАСТЕНИЧЕСКОГО СРЕДСТВА

14.00.25-Фармакология, клиническая фармакология 14.00.18-Психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

003448096

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте фармакологии им. В.В.Закусова РАМН (директор - академик РАМН С.Б.Середенин)

Научный руководители:

доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Незнамов Григорий Георгиевич Сюняков Сергей Александрович

Ковалев Георгий Иванович Колюцкая Елена Владимировна

Ведущая организация - ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава

Защита диссертации состоится «_»_2008 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 001.024.01 при ГУ Научно-исследовательском институте фармакологии им. В.В.Закусова РАМН по адресу: 125315, Москва, ул. Балтийская, д.8.

С диссертацией можно ознакомиться в ученой части ГУ Научно-исследовательского института фармакологии им. В.В.Закусова РАМН

Автореферат разослан «_»_2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Б.А.Вальдман

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из важных проблем экспериментальной и клинической фармакологии является поиск и разработка новых средств терапии астенических расстройств, наименее специфических и широко распространенных проявлений психической патологии.

Для коррекции и терапии астенических нарушений в настоящее время применяется широкий спектр психофармакологических препаратов (стимуляторы «мобилизующего» и «экономизирующего» типа, актопротекторы, ноотропы, анксиолитики, антидепрессанты, нейролептики и др. [Александровский Ю.А., 1976; Ласков Б.И., Лобзин B.C., Липгарт Н.К., Солодовников И.Д., 1981; Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., 1982; Бобков Ю.Г. и др., 1984; Смулевич А.Б., 1987; Аведисова A.C., 2004], что вполне соответствует современным представлениям об этиологической и патогенетической гетерогенности астенических состояний, развивающихся при воздействии различных психогенных и физиогенных факторов [Ласков Б.И. и др., 1981], а также при соматических, инфекционных, эндокринных, экзогенно-органических, эндогенных и других заболеваниях [Крейндлер А., 1963; Смулевич А.Б., 1987; Князева H.A., 1989].

С позиций оценки астенических состояний в качестве симптоматической «мишени» терапевтического воздействия [Freyhan FA, 1979] следует указать, что вне зависимости от генеза, ведущими в их клинической картине являются выраженные в разной степени сочетания основных компонентов, представленных повышенной истощаемостью и утомляемостью, слабостью, вялостью, снижением психической активности и гиперестетическими проявлениями - раздражительностью, тревожностью, аффективной лабильностью, что определяет наибольшую адекватность применения для их терапии препаратов стимулирующего типа действия и анксиолитиков [Александровский Ю.А., 1976; Арушанян Э.Б., 2003] или комбинации психостимуляторов и транквилизаторов [Ласков Б.И. и др., 1981; Незнамов Г.Г., 1987; Середенин С.Б. Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П., 2007]. Наиболее обосновано применение указанных препаратов при относительно простых по структуре астенических нарушениях (первичные реактивные состояния и функциональная умственная недостаточность по Э.Б. Арушаняну (2003), а также в стрессогенных ситуациях и при утомлении, развивающемся у практически здоровых лиц при чрезмерных нагрузках [Бобков и др., 1984]. Для терапии структурно более сложных астенических расстройств при их сочетании с другими нарушениями, как правило, используются дополнительно и иные комплексы препаратов.

напряжения, вегетативных расстройств и нарушений сна, с существенной индивидуальной вариабельностью действия препаратов, реализующейся в 1020% случаев в развитии «парадоксального» седативного эффекта [Серейский М.Я., 1943; Закусов В.В., 1953; Александровский Ю.А., 1976], с развитием последействия, обусловленного истощением резерва катехоламинов [Бобков Ю.Г. и др., 1984], с аддиктивным потенциалом [Шабанов П.Д., 2002]. Позитивное влияние анксиолитиков, особенно бензодпазепинов, на эмоционально-гиперестетический компонент астенического синдрома часто сопровождается усилением истощаемости психической деятельности, углублением астении [Александровский Ю.А. и др., 1982; Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Телешова Е.С. и др., 1995; Сафарова Т.П., 1997] и нарушений психофизиологических функций [Морозов И.С. и др., 1980; Середенин С.Б. и др., 2007], опасностью формирования лекарственной зависимости [Шабанов П.Д., 2002].

В этой связи принципиально новым направлением в терапии астенических состояний является применение препаратов, разработанных и изученных в последние годы в ГУ НИИ фармакологии имени В.В.Закусова РАМН, сочетающих в спектре психотропной активности психостимулирующее и анксиолитическое действие и лишенных указанных выше побочных эффектов (гидазепама, мексидола, бемитила, афобазола) [Вальдман A.B. и др., 1985; Бойко С.С. и др., 1986; Воронина Т.А., 1992; Яркова М.А., 1996; Середенин С.Б. и др., 1998].

В клинических исследованиях показана высокая эффективность этих препаратов, оказывающих терапевтическое влияние на оба основных компонента астенических расстройств - повышенную истощаемость и эмоционально-гиперестетические нарушения [Сафарова Т.П., 1997; Незнамов Г.Г. и др., 2001], что позволяет их рассматривать в качестве адекватной альтернативы другим, в том числе комбинированным, способам лечения .

В развитие поиска антиастенических средств в ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН разработан новый препарат ладастен (первоначальное название - бромантан), отличающийся по спектральным характеристикам и механизму действия от указанных выше препаратов, обладающий сочетанием психостимулирующих, анксиолитических, актопротекторных и иммуностимулирующих свойств [Морозов И.С. и др., 1999-2001; Галушина Т.С., Фадеева Т.А., Арцимович Н.Г., 1996; Яркова М.А., Воронин М.В., Середенин С.Б.,2005].

Учитывая выявленный в экспериментальных исследованиях оригинальный спектр фармакологических эффектов и уникальный механизм действия ладастена, принципиально отличный от характеристик известных психостимуляторов и анксиолитиков, следующим логичным этапом в разработке препарата представлялось проведение клинико-фармакологического исследования для оценки особенностей его действия в качестве антиастенического средства, индивидуальной вариабельности эффектов,

эффективности, переносимости и определения перспективности для использования в медицинской практике.

Настоящее исследование проведено в соответствии с клинико-фармакологическим фрагментом темы НИР ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств» (№ 01.2.006 06601) и планами темы НИР «Создание лекарственных препаратов для селективной регуляции мембранно-рецепторных процессов» Федеральной научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники» на 2002-2005 годы, блок 2 «Поисково-прикладные исследования и разработки», раздел «Технологии живых систем», подраздел «Медицина» (№ 01.200.2. 02821); разрешением Департамента государственного контроля лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники Министерства здравоохранения Российской Федерации на проведение клинических исследований ладастена № 26 от 23 января 2003 г.

Цель исследования

Клинико-фармакологический анализ особенностей психотропного действия ладастена и разработка на его основе рекомендаций о перспективных направлениях применения препарата при терапии астенических расстройств.

Задачи исследования

1. Клинико-фармакологическое изучение особенностей действия ладастена при однократном и курсовом применении у больных с психогенными астеническими расстройствами.

2. Анализ индивидуальной вариабельности действия ладастена.

3. Изучение фармако-ЭЭГ характеристик действия ладастена.

4. Оценка влияния ладастена на показатели психофизиологического состояния.

5. Сравнительный анализ терапевтического действия, переносимости и эффективности ладастена, психомоторного стимулятора сиднокарба и актопротектора бемитила.

6. Обоснование рекомендаций о перспективных направлениях применения препарата у больных с астеническими расстройствами.

Научная новизна исследования

Впервые получено клинико-фармакологическое подтверждение данных экспериментальных исследований о наличии в спектре психотропного действия ладастена терапевтически значимого сочетания психостимулирующего и анксиолитического эффектов.

Получена фармако-ЭЭГ характеристика действия ладастена, объективизирующая результаты клинического анализа спектра психотропной активности препарата.

Показано, что ладастен обладает высокой эффективностью и переносимостью у больных с психогенными астеническими расстройствами.

Установлено позитивное влияние ладастена на параметры психофизиологического состояния у больных с психогенными астеническими расстройствами, подтверждающее его терапевтическую эффективность и отсутствие у препарата поведенческой токсичности. Выявлены различия в проявлении основных эффектов препарата от индивидуально-типологических особенностей больных.

Показаны преимущества ладастена по сравнению с сиднокарбом и бемитилом при лечении больных с психогенными астеническими расстройствами. На основании полученных данных обоснована перспективность практической реализации разработки ладастена в качестве антиастенического средства и определена целесообразность его дальнейшего клинического изучения при широком спектре астенических состояний различной этиологии.

Практическая значимость исследования

Разработаны рекомендации по практическому применению ладастена при терапии больных с психогенными астеническими расстройствами.

По результатам клинического исследования ладастена представлен отчет и получено разрешение Министерства здравоохранения и социального развития РФ №490 от 21.11.2007 на проведение III фазы расширенного клинического изучения препарата.

Полученные данные явились основой для разработки протокола III фазы мультицентрового клинического исследования препарата.

Результаты работы и рекомендации по применению ладастена при лечении больных с астеническими расстройствами внедрены и используются в научной деятельности и лечебной практике ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН, ФГУ «Московский НИИ психиатрии Росздрава», Клинической психиатрической больницы №12 Департамента здравоохранения города Москвы.

Основные сведения об апробации работы и публикациях

Результаты работы доложены на IV Всероссийской научно-практической конференции «Современные подходы к медико-психологической реабилитации лиц опасных профессий», (Москва 2004 г.), XIV Съезде психиатров России (Москва 2005 г.), симпозиуме, посвященном 75-летию ГосНИИИ ВМ МО РФ «Боевой стресс: механизмы стресса в экстремальных условиях» (Москва, 2005), Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» (Москва, 2006 г.), 8th ECNP

Regional Meeting (Москва, 2005 г.), III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007 г.), межлабораторных конференциях ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН (Москва, 2007,2008 гг.)

Основные материалы диссертации опубликованы в 10 печатных работах.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, 2 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 16 таблиц и 26 рисунков. Библиографический указатель включает 147 отечественных и 105 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинико-фармакологическое изучение ладастена проведено в рамках II фазы клинического исследования препарата (разрешение Министерства здравоохранения Российской Федерации № 26 от 23 января 2003 г.) по специально разработанному стандартизованному протоколу, соответствующему принципам GCP и современным требованиям (ОСТ 42-51199), одобренному Комитетом по этике при Федеральном органе контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств.

В качестве препаратов сравнения исследованы бемитил и сиднокарб.

Бемитил (2-этилтиобензимидазол гидробромид моногидрат) - препарат из группы актопротекторов, обладающий по данным экспериментальных и клинических исследований психостимулирующими [Александровский Ю.А. и др., 1988; Бойко и др., 1986; Незнамов Г.Г. и др., 1993], анксиолитическими [Незнамов Г.Г. и др; 1993], актопротекторными [Бобков Ю.Г. и др., 1984-1993] и иммунотропными свойствами [Ратникова Л.И., 1991; Лисицина Т.А. и др., 1999]. В механизме действия бемитила важное значение придается стимуляции гликолиза, активации лактатдегидрогеназы и утилизации лактата, усилению продукции энергии анаэробным путем, антирадикальным свойствам, активации синтеза РНК в клетках, приводящей к усилению синтеза белков, в том числе ферментов глюконеогенеза [Бобков и др., 1993; Смирнов A.B., 1993; Середенин С.Б., Дурнев А.Д., 1992]. Также препарат обладает н- и м-холиномиметическим и, вероятно, симпатомиметическим эффектами [Иежица И.Н. и др., 2000].

Сиднокарб (Н-фенилкарбамоил-З-(бета-фенилизопропил)сиднонимин) является представителем классических психомоторных стимуляторов. Он является симптомиметиком непрямого действия, в большей степени возбуждая норадренергические и в меньшей степени дофаминергические системы мозга [Witkin JM et al., 1999]. В сравнении с амфетамином, стимулирующий эффект сиднокарба проявляется в более широком диапазоне доз, вместе с тем способность вызывать стереотипные поведенческие реакции и анорексигенный

эффект выражены у него слабее, отсутствует отчетливый антагонизм к депримирующему действию резерпина. В отличие от амфетаминов, сиднокарб не снижает внеклеточных уровней метаболитов дофамина (гомованилиновой кислоты, 3,4-дигидрофенилацетиловой кислоты) в стриатуме крыс и высвобождает дофамин по тетродотоксин-чувствительному и Са2+-зависимому пути [Оаи^сйпоу а1. 1997].

Выбор бемитила в качестве препарата сравнения был обусловлен его высокой эффективностью при астенических расстройствах и значительным сходством фармакологической активности со спектральными характеристиками ладастена. Применение сиднокарба в качестве эталонного препарата в данной работе предполагало возможность сравнительного анализа терапевтического действия и эффективности при лечении астенических нарушений типичных психостимуляторов и препаратов, обладающих сочетанием психостимулирующих и анксиолитических свойств.

При планировании исследования важным аспектом являлся выбор адекватной «клинической мишени», оптимальной для выявления всех основных параметров психотропного действия ладастена и препаратов сравнения. С этих позиций вполне соответствующими спектральным характеристикам препаратов со стимулирующими и анксиолитическими свойствами представлялись психопатологические расстройства при неврастении, представляющие собой сочетание собственно астенических нарушений (повышенной истощаемости, утомляемости, слабости) с гиперестетическим компонентом (гиперестезией, тревогой, повышенной раздражительностью и др.) [Крейндлер А., 1963; Свядощ А.М., 1982].

В соответствии с разработанными критериями отбора в исследование включались пациенты с психогенными астеническими расстройствами в рамках диагностической рубрики «Неврастения Р48.0» по МКБ-10 без сопутствующей соматической, неврологической и наркологической патологии, в возрасте от 18 до 50 лет. Исследование ладастена, сиднокарба и бемитила проведено у 65 больных. Средний возраст больных составил 34,1±9,67 лет, длительность астенического состояния - 9,61±11,44 мес.

В соответствии с задачами исследования, сравнительный анализ психотропного действия ладастена с действием бемитила и сиднокарба проводился в клинически сопоставимых группах пациентов с психогенными астеническими расстройствами. Распределение больных, получавших ладастен и препараты сравнения, представлено в табл. 1.

Исследование проводилось по стандартной схеме у всех больных. До начала терапии отменялись (на 7 дней) ранее принимаемые препараты, затем на 5-7 дней назначалось плацебо. По окончании плацебо-периода, из исследования исключались плацебо-чувствительные больные, плацебо-нечувствительным назначались препараты в монотерапии внутрь в таблетированной лекарственной форме. Контрольными периодами исследования являлись: фон (за сутки до начала активной терапии), 1 сутки

после приема препарата (исследование действия тестовой дозы), 3, 7 и 14 дни курсовой терапии.

Таблица 1

Характеристика пациентов, получавших ладастен, бемитил и сиднокарб.

Показатели Исследуемые препараты

Ладастен Бемитил Сиднокарб

ПОЛ

(количество больных)

Мужской 8 6 4

Женский 22 19 6

Всего больных 30 25 10

ВОЗРАСТ

(количество больных)

18-30 9 13 4

31-40 10 5 5

41-50 11 7 1

Средний возраст (лет) 36,7±8,96 32,2±9,92 30,9±9,39

Длительность

данного состояния:

до 6 мес 17 16 3

6мес-1 год 8 5 4

более года 5 4 3

Средняя длительность состояния 9,45±12,68 6,67±8,50 10,1±6,51

(мес.)

Анализ действия тестовой дозы препаратов проводился через 1, 3 и 24 часа после ее приема. На основании полученных данных выявлялась динамика клинико-фармакологических эффектов препарата на протяжении суток и оценивался преобладающий эффект однократной дозы.

Ладастен применялся в тестовой (однократной) дозе 50 мг, суточной дозе 100 мг (по 50 мг утром и днем), сиднокарб - в тестовой (однократной) дозе 10 мг, суточной дозе 20 мг (по 10 мг утром и днем), бемитил - в тестовой (однократной) дозе 250 мг, суточной дозе 500 мг (по 250 мг утром и днем).

При изучении ладастена проводился предварительный этап исследования. Его целью являлся поиск оптимальных эффективных доз препарата.

Клинико-фармакологический анализ терапевтического действия и эффективности ладастена и препаратов сравнения проводился с

использованием стандартизованных клинических, психологических, психофизиологических и нейрофизиологических методик:

1. Шкала оценки депрессии Гамильтона (HDRS), предназначенная для количественной оценки тяжести депрессии В данном исследовании использовалась на этапе скрининга для исключения из выборки депрессивных больных [Hamilton M., 1967]

2. Карта клинического описания действия тестовой дозы препарата, основанная на интегральной экспертной оценке преобладающих эффектов препарата и определения индивидуального типа фармакологического ответа [Незнамов Г.Г , Сюняков С.А, Бочкарев В К., Телешова Е.С , 2007].

3. Шкала оценки выраженности симптоматики, составленная на основе "Унифицированной системы оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами" [Александровский Ю.А, Руденко Г.М , Незнамов Г.Г. и др , 1984], позволяющая получить объективные количественные данные о терапевтической динамике психопатологической симптоматики, а также провести оценку выраженности отдельных эффектов препаратов, основанную на технологии группировки отражающих их симптомов [Середенин С.Б, Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В .П., 2007]

4 Тест дифференцированной оценки состояния [Доскин В А., Лаврентьева H А., Мирошников H П и др, 1973], использовался для субъективной оценки влияния препарата на самочувствие, активность и настроение

5. Методика Спилбергера-Ханина [Ханин ЮЛ., 1976], ориентированная на регистрацию реактивной (ситуационной) тревожности по субъективной оценке больных.

6 Шкала для оценки тревоги Гамильтона (HARS) - валидизированная методика, позволяющая провести количественную оценку степени выраженности тревоги [Hamilton M., 1959]

7. Шкала общего клинического впечатления (CGI) [W.Guyo, 1976], позволяющая количественно оценить терапевтическую эффективность препарата, его переносимость и безопасность.

8. Карта регистрации нежелательных явлений и побочных эффектов

9. Компьютеризованная методика оценки психофизиологического состояния [Морозов И С. Жирнов Е Н. Барчуков В Г. и др., 1992].

10. ЭЭГ-исследование ладастена производилось на основе оценки реакций узкополосных составляющих спектра ЭЭГ от 8 областей мозга [Бочкарев В.К, Косолапое А А, КураповС.С, 1990]

11. Биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ), общие анализы крови и мочи, ЭКГ - для оценки влияния препарата на соматическое состояние больных.

ЭЭГ- исследование выполнено совместно с доктором медицинских наук В.К.Бочкаревым.

Полученные результаты обрабатывались с помощью компьютерных программ «Microsoft Office Excel 2003» и STATISTICA 6.0 с использованием непараметрических статистических критериев Вилкоксона и Манна-Уитни, критерия Стьюдента и критерия согласия Пирсона у?, а также методов факторного и кластерного анализа, метода замены пропущенных данных последним значением.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На предварительном этапе исследования было установлено, что оптимальной эффективной терапевтической дозой препарата является суточная доза 100 мг.

При исследовании действия однократной тестовой дозы ладастена 50 мг (экспертной оценки и показателей методик самооценки состояния) установлено, что у исследованных больных преобладающими психотропными эффектами ладастена являлись активирующий (у 13 больных - 43,3%) и транквило-активирующий (у 13 больных - 43,3%). У 3 больных (10%) отмечался «чистый» анксиолитический эффект и у 1 больной (3,3%) не выявлялось действия тестовой дозы препарата. То есть действие препарата при однократном применении характеризовалось сочетанием

психостимулирующего и анксиолитического эффектов.

Указанные свойства препарата наиболее полно проявлялись при его длительном курсовом применении (табл.2). Действие ладастена при курсовом применении у больных с психогенными астеническими расстройствами развивалось с первых дней лечения и характеризовалось сочетанием психостимулирующего и анксиолитического эффектов. При этом психостимулирующий компонент является более выраженным, что выражалось в редукции собственно астенической симптоматики и сонливости уже 3 дню терапии. Позитивные изменения показателей тревоги, повышенной раздражительности, аффективной лабильности, отражающие проявления анксиолитического эффекта препарата, достигают уровня статистически достоверных значений несколько позже, начиная с 7 дня терапии, наряду с редукцией нарушений сна, пониженного настроения, вегетативных расстройств.

Терапевтическая динамика показателей психологических методик (табл.3), и отдельных клинико-фармакологических эффектов ладастена (табл.4) также свидетельствуют о комплексном позитивном влиянии препарата на проявления психической активности и тревоги, отражающем сочетание в спектре его активности психостимулирующих и анксиолитических свойств, что является клиническим подтверждением спектральных характеристик ладастена, полученных в экспериментальных исследованиях [Середенин С.Б и соавт., 2001; Воронин М.В., 2004; Яркова М.А., Воронин М.В., Середенин С.Б., 2005].

Важной особенностью ладастена явилась незначительная индивидуальная вариабельность у больных с астеническими расстройствами действия препарата, принципиально отличающая его от психостимуляторов и типичных анксиолитиков. У 27 из 30 больных (90%) преобладающим являлось транквило-активирующее действие препарата (у 9 из них с несколько более выраженными явлениями стимуляции). Только у 3 из 30 больных (10%) отмечалась избыточная гиперстимуляция. Причем у 2 из них она была менее значительной, чем обычно развивается у препаратов стимулирующего типа действия и не требовала коррекции в процессе терапии. Лишь у одной больной из-за обострения состояния прекращена терапия ладастеном. Развитие у нее избыточного стимулирующего действия препарата вероятно связано с резидуальной органической симптоматикой, что а priopi определяет наличие повышенной чувствительности к препаратам, обладающим психостимулирующими свойствами [Князева H.A., 1989; Кошелев В.В. 1999].

Таблица 2

Динамика показателей шкалы оценки выраженности симптоматики при курсовом применении ладастена у исследованных больных.

№ Симптомы ФОН 3 день 7 день 14 день

п=30 п=30 п=30 п=29

1 Тревога 1,63±1,03 1,43*1,14 0,83±0,79** 0,76±0,91"

3 Повышенная раздражительность 1,53±0,97 1,30*1,09 0,73±0,98** 0,66±0,67**

4 Аффективная лабильность 1,23±1,07 0,80±0,9б 0,53±0,78** 0,41±0,91**

5 Пониженное настроение 0,33±0,48 0,33±0,61 0,07±0,25* 0,14±0,35

6 Повышенное настроение 0,03±0,18 0,10±0,40 0,07±0,37 0,03±0,19

8 Суточные колебания настроения 0,37±0,76 0,23±0,50 0,10±0,31* 0,07±0,26

10 Ситуационно-мотивированный характер настроения 0,83±0,95 0,87*1,01 0,40±0,72*» 0,48±0,74*

11 Повышенная истощаемость (чувство слабости) 2,63±0,76 1,47*1,14** 1,00±0,91" 0,72±0,80**

13 Апатичность, безразличие 0,83±0,87 0,63±0,85 0,23±0,43** 0,07±0,37**

14 Психомоторное возбуждение о,оа±о,оо 0,03±0,18 0,03±0,18 0,03±0,19

15 Психомоторная заторможенность 0,20±0,55 0,20*0,55 0,10±0,31 0,00±0,00

16 Расстройства засыпания 0,67±1,18 0,47±0,90 0,47±0,97 0,14±0,44»

17 Нарушения глубины и длительности ночного сна 0,93±1,20 0,63±0,96 0,60±1,07 0,41±0,68*

18 Расстройства пробуждения 1,27±0,98 0,93*1,05 0,57±0,86** 0,48±0,69**

19 Сонливость 1,47±0,90 0,67*0,84*« 0,57±0,68" 0,41±0,57**

38 Пониженный аппетит 0,27±0,64 0,30±0,70 0,17±0,46 0,10±0,31

39 Гиперестезия 0,83±1,12 0,57*1,17* 0,27±0,58»» 0,28±0,75**

55 12 Мышечная гипотония (расслабленность мышц) 0,33±0,71 0,20*0,48 0,13±0,35 0,07±0,26*

55 16 Потливость 0,47*0,73 0,37*0,67 0,33±0,55 0,38±0,56

55 17 Сухость во рту 0,33*0,66 0,17*0,38 0,20±0,55 0,21±0,56

55 18 Лабильность вазомоторов 0,17±0,46 0,07±0,25 0,20±0,55 0,14±0,35

55 19 Головные боли 0,90*0,92 0,77±0,86 0,37±0,56* 0,38±0,56*

55 20 Боли в различных местах тела 0,53*0,78 0,43±0,77 0,40±0,72 0,28±0,59»

55 22 Ортостатические нарушения 0,20*0,41 0,10±0,31 0,13±0,35 0,10±0,31

55 25 Тошнота или рвота (написать, что именно) 0,10*0,31 0,10±0,40 0,07±0,37 0,10*0,41

55 43 Гипертензия 0,00*0,00 0,00±0,00 0,03±0,18 0,03±0,19

55 44 Гипотония 0,03±0,18 0,00±0,00 0,00±0,00 0,00±0,00

55 45 Тахикардия 0,53*0,82 0,33±0,61 0,13±0,43" 0,17±0,47*»

55 48 Вегетативные расстройства пароксизмального характера 0,27±0,74 0,13±0,51 0,03±0,18 0,00±0,00

Примечание: данные представлены в виде средних значений со стандартным отклонением. Номера симптомов соответствуют их порядковому номеру в шкале оценки выраженности симптоматики. Темным фоном выделены достоверные изменения (критерий Вилкоксона), при р<0,05 (*) и р<0,01(**).

Таблица 3.

Динамика показателей шкал САН, ситуационной тревожности Спилбергера-Ханина и шкалы тревоги Гамильтона у исследованных больных при курсовом

применении ладастена.

Фон 3-й день 7-й день 14-й день

Самочувствие 41,93±9,38 44,43±8,75* 47,80±8,46*» 50,97±7,73**

Активность 39,13±8,39 41,33±7,59» 44,50±8,32* 48,10±7,15**

Настроение 45,10±8,24 43,53±8,65 47,47±8,30* 49,55±8,77*

Ситуационная тревожность 45,34±7,11 44,27±6,70 40,67±6,66" 40,14±7,22"

Тревога (НАОЯБ) 12,41±6,57 9,67±5,82* 7,10±3,70" 5,37±4,40"

Примечание: данные представлены в виде средних значений со стандартным отклонением. Темным фоном выделены достоверные изменения (критерий Вилкоксона), при р<0,05 (*) и р<0,01(**).

Таблица 4.

Динамика психофармакологических эффектов ладастена при курсовом применении у исследованных больных.

Эффекты фон 3 день 7 день 14 день

Анксиолитический 1,47±0,86 1,18±0,82 0,70±0,65" 0,61 ±0,66**

Антигипотимический 0,30±0,32 0,24±0,28 0,08±0,17" 0,09±0,20*

Антиастенический 1,22±0,51 0,77±0,65" 0,44±0,40" 0,2б±0,33**

«Гипнотический» 0,80±1,07 0,55±0,77 0,53±0,93* 0Д8±0,39**

Психостимулирующий 1,47±0,90 0,67±0,84" 0,57±0,68" 0,41±0,57**

Вегетотропный 0,51 ±0,42 0,40±0,37 0,30±0,35* 0,30±0,27"

Можно полагать, что гармоничная реализация терапевтического действия ладастена у больных с астеническими состояниями связана с оригинальной композицией в действии препарата психостимулирующего, анксиолитического, актопротекторного и иммуностимулирующего эффектов и влиянием на дофаминергическую, ГАМК-ергическую и серотонинергическую нейротрансмитерные системы [Морозов И.С. и др. 2001; Яркова М.А., Воронин М.В., Середенин С.Б., 2005; Вахитова Ю.В., 2006]. При курсовом применении ладастена не наблюдалось клинических проявлений истощения резервов симпато-адреналовой системы, характерного для действия типичных

психостимуляторов, что, вероятно, связано с усилением под влиянием препарата синтеза дофамина de novo [Грехова Т.В. и др., 1999; Вахитова Ю.В. и др., 2004, 2006].

Учитывая значимость индивидуальной вариабельности действия анксиолитиков и психостимуляторов в реализации их терапевтической эффективности, а также разнонаправленный характер проявления их действия от личностно-типологических особенностей больных [Середенин С.Б., 2004] проведен целенаправленный анализ таких соотношений при исследовании ладастена. В качестве маркера индивидуально-типологических особенностей больных оценивался тип организации их ЭЭГ и, в частности, альфа-ритма. При этом учитывалось, что тип организации ЭЭГ генетически детерминирован и коррелирует с особенностями личности. По литературным данным, людям с хорошо выраженным, моночастотным, модулированным альфа ритмом характерны высокие показатели объема, распределения и устойчивости внимания, объема оперативной памяти, координации движений и такие черты личности, как общительность, эмоциональная устойчивость, высокая мотивация и уровень притязаний. Лица с лабильным, редуцированым альфа ритмом характеризуются низким уровнем внимания и оперативной памяти, эмоциональной неустойчивостью, высокой тревожностью и трудностями адаптации [Малкин В.Б. 1978; Василевский и др., 1988]. Альфа ритм также расценивается как один из наиболее чувствительных параметров личностной тревожности [Калашникова И.Г., Сорокина И.Д., 1995]. С использованием факторного и кластерного анализа определены характеристики психического состояния и отдельных эффектов препарата (по клинической и ЭЭГ оценке) у больных с выраженным и редуцированным альфа ритмом. Установлено, что фоновые различия в организации альфа ритма не связаны с особенностями психического состояния больных, что подтверждает их типологическую обусловленность (табл.5). Показано, что по клиническим показателям оценки эффектов препарата, психостимулирующее действие ладастена статистически достоверно более значительно у больных с выраженным альфа-ритмом. По ЭЭГ-характеристике действия ладастена также выявлены различия в виде снижения бета 1, бета 2 ритмов и усиления высоких частот альфа ритма у больных с выраженным альфа ритмом и реакции усиления бета 1, бета 2 и низких частот альфа ритмов у больных с редуцированным альфа ритмом (табл.5 и рис.1). Известные данные о корреляции усиления бета ритма и низких частот альфа ритма с действием анксиолитиков, а высоких частот альфа ритма с действием психостимуляторов [Бочкарев В.К., 2007], позволяют интерпретировать выявленные ЭЭГ соотношения как отражение связи между уровнем синхронизации альфа ритма и индивидуальной выраженностью у больных активирующего (психостимулирующего, антиастенического) и анксиолитического эффектов ладастена. При синхронизированном (выраженном) альфа ритме, являющемся маркером стенических особенностей личности, характерно преобладание у больных активирующего эффекта препарата, при десинхронизированной ЭЭГ (редуцированном альфа ритме) и,

соответственно, при наличии астенических черт и неустойчивости к стрессу -анксиолитического.

Таблица 5.

Различия клинических и ЭЭГ показателей у больных с выраженным и редуцированным альфа ритмом.

Показатели Типы альфа ритма Значимость

Выраженный Редуцированный различий

Фактор 1 Факторные оценки

Исходное состояние, клиническая оценка (эмоционально-гиперестетические нарушения) Фактор 2 (апатия с инсомнией) 0.5075 -0.4565 -0 1544 0 1389 0.1110 0.1110

Фактор 3 (астенические нарушения) 0 4602 -0.1401 0 1938

Действие ладастена, клиническая оценка Фактор 1 (анксиолитическое действие) Фактор 2 (влияние на нарушения сна, тревогу и апатию) Фактор 3 (психостимулирующий эффект) 0 4122 -0 1702 0 7843 -0.1311 0 0541 -0 2495 0 1200 0 4599 0 0064

Изменение мощности бета-ритма в мкВ2Гц

Достоверные изменения р ритма под влиянием ладастена Р1 02 Р1 01 Р1 Т5 Р2Р4 -0 0965 -0.1323 -0.0610 -0 0304 0.0876 0 1185 0 0626 0.0178 0 0094 0 0094 0.0234 0.0278

Р2 Е8 0.0688 0 0088 0 0164

Примечание: р2 - бета 1, бета 2 ритмы. 02, 01, Т5, Р4, Р8 -обозначения отведений ЭЭГ по системе 10-20. В факторных оценках О соответствует среднему по всей группе значению. Значимость различий указана по непараметрическому критерию Манна-Уитни.

/ЧЛЬ-фЗ 1

О 2 О) РЗ С 4 СЗ Р 4 РЗ Рр2Гр1 Т6 Т4 ТЗ Р8 Р 7

Лльфэ 2

2 5

-О 5 ---------------------■---—

О 2 01 Р4 РЗ О 4 СЗ Р 4 РЗ РР2РР1 Т6 Т5 Т4 ТЗ Р8 Р7

Рисунок 1. Реакции частотных поддиапазонов альфа ритма при действии ладастена у больных с выраженным (кластер 1) и редуцированным (кластер 2) альфа ритмом фоновой ЭЭГ. Обозначения. На оси абсцисс - отведения ЭЭГ, ординат - изменение мощности альфа ритма Д мкВ2Гц. * - достоверность различий при р<0.05.

Результаты фармако-ЭЭГ-исследования ладастена показали, что основное отличие его действия по сравнению с плацебо отмечается по частотам альфа ритма 7.5-12.5 Гц и бета 1 ритма 17-19 Гц (табл. 6). Изменения альфа ритма относительно плацебо характеризовались противоположно направленной реакцией его низких частот (уменьшение, более достоверное в правом полушарии) по сравнению со средними и высокими (увеличение). Изменения бета 1 ритма носили менее выраженный характер, чем альфа ритма, в них преобладала тенденция повышения мощности частот с акцентом выраженности

в лобной полюсной области левого полушария. Перечисленные изменения альфа и бета ритмов были преимущественно генерализованными. При проведении усреднений изменений ЭЭГ по каждому из частотных диапазонов, изменения которых обнаружили достоверные отличия от плацебо выявлено, что низкие частоты альфа ритма, обнаруживая генерализованное снижение, достоверно изменялись только в лобно-центральных отделах правого полушария. Достоверное усиление высоких частот альфа ритма преобладало в левом полушарии, охватывая затылочную и лобную области. Выявленная латерализация изменений указывает на различие нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе фармакогенной динамики низких и высоких частот альфа ритма, а также на то, что активирующий эффект ладастена в большей степени связан с левым полушарием. Достоверная реакция усиления частотной полосы бета 1 ритма в лобной полюсной области левого полушария носила локальный характер.

Таблица 6.

ЭЭГ-реакции частотных полос альфа и бета 1 ритмов при действии тестовой дозы ладастена, вычисленные относительно плацебо

Отведения ЭЭГ Низкие частоты альфа ритма (7 5-9 Гц) Высокие частоты альфа ритма (10-12 5 Гц) Бета 1 ритм (17-19 Гц)

MlSdEr Т-критерий М± SdEr Т-критерий М+ SdEr Т-критерий

01 -.2465+ 370 -667 1.4749±691 2.136 0232+ 029 807

РЗ - 1213+ 159 -762 6841± 412 1 661 - 0054± 027 -203

СЗ - 3647+ 194 -1 877 2226± 173 1 289 -0043±018 -238

РЗ -3945+218 -1 806 .2458±116 2.116 0114± 013 883

Рр1 -2949+170 -1 731 ,1889±081 2.344 .0978±043 2.269

02 - 1998+281 -710 1.5344±745 2.061 0156± 029 537

Р4 -2858+ 184 -1 556 3382+415 816 0061± 028 219

С4 -,4998±210 -2.380 0859+ 191 450 - 0004+ 020 -019

Р4 -.4915±211 -2.330 1696+ 106 1 607 0212± 019 1 135

Рр2 -,425 7± 194 -2.198 1328± 074 1 791 - 0033± 023 - 146

Примечание. Наклонным жирным шрифтом выделены статистически достоверные изменения при р<0.05. М± БсШг - средняя групповая реакция и ее стандартная ошибка.

Полученные данные, в свете свидетельств о связи усиления альфа ритма с действием психостимуляторов амфетаминового ряда и когнитивных

стимуляторов [Бочкарев В.К., 1998; Бочкарев В.К., Незнамов Г.Г., 1995; Dafters RI et al, 1999; Herrmann WM, Kubicki S, 1981; Itil T.M., et al„ 1996; Saletu В., 1996], а усиления частотной полосы бета 1 ритма - с действием бензодиазепиновых транквилизаторов [Бочкарев В.К., 1998; Бочкарев В.К., Незнамов Г.Г., 1995], подтверждают полученные клинические данные о наличии у ладастена психостимулирующего и анксиолитического эффектов, с более отчетливой выраженностью проявлений психостимуляции.

При исследовании влияния ладастена на психофизиологическое состояние больных с астеническими расстройствами установлено, что оно реализуется уже при однократном применении препарата - отмечается достоверное улучшение параметра распределения внимания и интегрального показателя успешности операторской деятельности, а также тенденция к улучшению сложной сенсомоторной деятельности (времени и точности реакции на движущийся объект), объема внимания, времени реакции выбора (табл.7). При курсовом применении препарата отмечается статистически достоверное улучшение распределения и объема внимания, прогрессирующее статистически достоверное улучшение интегрального показателя успешности операторской деятельности на протяжении всего курса лечения. К 14-дню терапии отмечалось статистически достоверное улучшение устойчивости внимания. Так образом, ладастен позитивно влияет на параметры внимания, системы сложного сенсомоторного реагирования, при существенно меньшей динамике простых сенсомоторных реакций.

По влиянию на психофизиологическое состояние больных с астеническими расстройствами ладастен имеет определенное сходство с бемитилом и мексидолом, препаратами, сочетающими в спектре психотропной активности анксиолитический и стимулирующий эффекты [Сафарова Т.П., 1997; Давыдова И.А., 2001]. Однако, в отличие от ладастена, указанные препараты в оптимальных терапевтических дозах также позитивно влияют на показатели кратковременной зрительной памяти и операционного компонента операторской деятельности [Сафарова Т.П., 1997]. Психостимуляторы фенаминового ряда и сиднокарб улучшают только достаточно простые, а также доведенные до автоматизма операторские действия [Smimov AV, 1990; Сафарова Т.П., 1997]. Сиднокарб в средней терапевтической дозе уменьшает время простых двигательных реакций на световой сигнал, но ухудшает точность сенсомоторной координации (тест реакции на движущийся объект) [Морозов И.С. и др., 1986]. Для психостимуляторов - производных феноксиуксусной кислоты (ацефен, мефексамид) характерно общее повышение умственной работоспособности, в том числе проявляющееся в тестах на функциональное состояние систем внимания и памяти при развитии утомления, однако при этом показатели функционального состояния систем сенсомоторного реагирования улучшаются незначительно [Бобков Ю.Г. и др., 1984]. Приведенные сопоставления позволяют предположить, что изменения психофизиологического состояния больных с астеническими расстройствами при применении ладастена отражают оригинальность спектра его активности,

отличающего этот препарат как от психостимуляторов, так и от мексидола и бемитила.

Таблица 7

Влияние ладастена на показатели психофизиологического состояния больных с астеническими расстройствами.

Показатели Фон Тестовая доза 7 день 14 день

Время простой двигательной реакции (ВПДР) 0,310±0,935 0,308±0,082 0,323±0,160 0,286±0,083

Реакция на движущийся объект (РДО) 4,432±5,680 4,067±5,083 3,396±4,260 3,936±5,077

Доля точных попаданий в цель реакции на движущийся объект (%РДО) 15,437±12,305 17,219±12,370 23,156±12,173*» 17,094±13,532

Распределение внимания (РВн) 0,588±0,2194 0,535±0,276* 0,504±0,186** 0,498±0,204"

Объем внимания (ОбВн) 27,048±5,915 24,956±6,261 23,822±6,365* 22,925±5,011**

Устойчивость внимания (УВн) 27,898±5,427 27,723±6,058 27,564±6,876 25,286±4,491»*

Реакция выбора 0,518±0,221 0,477±0,120 0,490±0,165 0,496±0,229

% ошибок в реакции выбора (%Рвыб) 6,875±7,3780 7,125±6,318 9,000±8,136 9,219±8,997

Объем кратковременной зрительной памяти (ОКЗП) 6,631±0,983 6,619±1,068 6,909±1,)55 6,938±1,157

Успешность деятельности (УД) 339,938±107,548 359,813±95,289* 387,719±107,842" 383,375±107,553"

Примечание. * - достоверность различий с фоном при р < 0,05, ** -достоверность различий с фоном при р < 0,01.

Для определения места ладастена в ряду других препаратов, применяемых при лечении астенических расстройств, проведен сравнительный анализ особенностей его действия с динамическими характеристиками терапевтического эффекта и эффективностью сиднокарба и бемитила. Результаты анализа свидетельствуют о различиях в проявлении терапевтического эффекта препаратов (рис.2).

Действие ладастена характеризовалось наиболее гармоничной, по сравнению с сиднокарбом и бемитилом, редукцией базисной симптоматики астенических нарушений - слабости, повышенной истощаемости психической деятельности и гиперестетических проявлений (тревоги, раздражительности и эмоциональной неустойчивости) При этом наблюдалась некоторая ретардация анксиолитического эффекта препарата, статистически достоверно реализующегося к 7 дню терапии. При применении сиднокарба у больных с астеническими расстройствами в полной мере проявлялись его свойства психомоторного стимулятора. С первых дней значительная редукция

собственно астенической симптоматики сопровождалась усилением тревоги, эмоционального напряжения, нарушений сна и вегетативных расстройств. Выявились существенные индивидуальные различия в действии препарата в виде нарастания у 40% больных явлений гиперстимуляции и развития обострений состояния, потребовавших отмены сиднокарба, и позитивной динамики (у 50% больных) астенических нарушений.

—•—Тревожно- —»—Гипотиммя —л—Астения

гиперестетические

-»1—Нарушения сна —Вегетативные

расстройства

Рис.2. Динамика психопатологической симптоматики у больных под влиянием сиднокарба (1), бемитила (2) и ладастена (3).

Примечание: по шкале абсцисс - дни терапии, по шкале ординат -динамика выраженности симптоматики по сравнению с таковой до начала терапии (положительные значения - увеличение выраженности симптоматики, по сравнению с исходной).

В терапевтическом действии бемитила в полной мере реализовалось наличие в спектре его активности психостимулирующего, анксиолитического и актопротекторного эффектов [Александровский Ю.А.и др., 1988; Незнамов Г.Г. и др., 1993]. Динамика астенической симптоматики под влиянием бемитила была сопоставима с наблюдаемой при применении ладастена. Однако, в действии бемитила отмечался более выраженный психостимулирующий

эффект, что проявлялось в более интенсивной редукции слабости и повышенной истощаемое™ в первые дни терапии и последующем развитии у 12% больных обострений в виде гиперстимуляции с усилением тревоги, повышенной возбудимости, нарушений ночного сна.

По переносимости и характеристике нежелательных явлений установлены преимущества ладастена по сравнению с сиднокарбом и бемитилом. При его применении нежелательные эффекты выявлены у 3 больных (9,9%): у 1 в виде избыточной гиперстимуляции с обострением состояния (3,3%) и у двух (6,6%) - клинически незначимой гипертромбоцитемии слабой степени выраженности с «возможной» связью с действием препарата. У 4 больных, получавших сиднокарб (40%) отмечались нежелательные эффекты в виде обострений состояния с усилением тревоги, бессонницы, вегетативных расстройств (тахикардии, гипергидроза, головных болей, повышения артериального давления). Побочные эффекты бемитила проявлялись в избыточной гиперстимуляции у 3 больных (12%), аллергических реакциях у 4 (16%) больных (ринорея со своеобразными ощущениями «раздувания слизистой носа», жжением лица, конъюктивит, у 1 больной - отеке Квинке).

Сиднокарб □ Значительное улучшение

ЧРГ> ул уч ш е н и е ■ Отсутствие эффекта

10%-/ ■ У худшеи не

Бе мити л

1 7% ----7 9 % □ Значительное улучшение О Незначительное улучшение □ Отсутствие эффекта ■ Ухудшение

Л адастен 3% 3% I

I I □ Значительное улучшение

□ Незначительное улучше н и е □ Отсутствие эффекта ,

■ Ухудшение

Рис 3. Сравнительная эффективность сиднокарба, бемитила и ладастена.

По эффективности терапии при психогенных астенических расстройствах ладастен и бемитил значительно превосходили сиднокарб. Высокие терапевтические результаты достигались при применении ладастена у 81% больных, бемитила - у 79%, сиднокарба - у 50% больных. При этом ухудшение состояния наблюдалось соответственно у 3%, 17% и 40% больных (рис. 3).

Таким образом, подтверждена концептуальная позиция работы о терапевтических преимуществах препаратов, обладающих сочетанием стимулирующего и анксиолитического действия при астенических расстройствах по сравнению с типичными психомоторными стимуляторами, спектр психотропных эффектов которых исчерпывается выраженным психостимулирующим действием. При этом установлено, что ладастен несколько уступал бемитилу по скорости развития терапевтических сдвигов, однако, за счет лучшей переносимости и более "мягкого", гармоничного действия позволял достигать более высоких результатов лечения.

Оценка полученных данных позволяет сделать заключение о том, что ладастен является перспективным препаратом для терапии астенических расстройств, имеющим преимущества по сравнению с психостимуляторами и актопротекторами и в связи с высокими показателями эффективности и безопасности применения можно полагать целесообразным его дальнейшее изучение при более широком спектре астенических состояний (соматогенных, экзогенно-органических и других).

ВЫВОДЫ

1. В клинико-фармакологическом исследовании подтверждены экспериментальные данные о сочетании в спектре действия ладастена психостимулирующего и анксиолитического эффектов.

2. При однократном и длительном применении установлено преобладание в действии ладастена психостимулирующего эффекта по сравнению с анксиолитическим.

3. Показано уменьшение под влиянием ладастена мощности низких частот альфа ритма (7,5-9 Гц) и увеличении мощности высоких частот альфа (10-12,5 Гц) и бета 1 ритмов (17-19 Гц), подтверждающие клинические данные о спектральных характеристиках психотропного действия препарата.

4. Не выявлено практически значимой индивидуальной вариабельности действия препарата, применяемого в терапевтически эффективной дозе 100 мг/сутки с психогенными астеническими расстройствами, что принципиально отличает ладастен от типичных психостимуляторов и анксиолитиков.

действия ладастена у больных с выраженным альфа ритмом и анксиолитического - с редуцированным альфа ритмом .

6. Установлено позитивное влияние ладастена на показатели психофизиологического состояния (внимание, сложное сенсомоторное реагирование), свидетельствующее об отсутствии у препарата поведенческой токсичности при применении в однократной дозе 50 мг и курсовой дозе 100 мг/сутки.

7. Выявлена высокая эффективность ладастена при лечении больных с психогенными астеническими расстройствами, сопоставимая с терапевтическими результатами применения актопротекторов (бемитил) и превосходящая таковые для психомоторных стимуляторов (сиднокарб). Показаны преимущества ладастена по безопасности применения по сравнению с указанными препаратами.

8. Полученные данные об оригинальном спектре терапевтического действия ладастена, его эффективности и переносимости свидетельствуют о перспективности практической реализации разработки в качестве антиастенического средства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Суточная доза ладастена 100 мг является эффективной при терапии больных с психогенными астеническими расстройствами (неврастенией).

2. Полученные данные о гармоничном сочетании в спектре действия ладастена психостимулирующего и анксиолитического эффектов и хорошей переносимости препарата позволяют рекомендовать проведение III фазы клинического исследования препарата при астенических расстройствах различного генеза и психопатологической структуры - экзогенно-оганических и эндогенных заболеваниях, сопутствующей соматической патологии, у больных пожилого возраста.

3. Учитывая позитивное влияние на психофизиологическое состояние, возможно рекомендовать изучение ладастена в качестве средства, повышающего эффективность операторской работоспособности у практически здоровых людей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сюняков, С.А. Препараты с анксиолитическими и психостимулирующими свойствами: новые перспективы фармакологической коррекции астенических состояний у лиц опасных профессий [Текст] / С.А Сюняков, Е.С.Телешова, С.А.Гришин, Л.Э. Маметова // Вестник восстановительной медицины. - 2004,Т. 10, №4.-С. 28-34.

2. Незнамов, Г.Г. Психофармакологическая коррекция и терапия астенических состояний у лиц опасных профессий [Текст] / Г.Г.Незнамов, С.А.Сюняков, Е.С.Телешова, С.А.Гришин, Л.Э.Маметова // Тезисы докладов IV Всероссийской научно-практической конференции «Современные подходы к медико-психологической реабилитации лиц опасных профессий». - М., 2004. -С. 86 - 87.

3. Незнамов, Г.Г. Ладастен - перспективное средство коррекции астенических нарушений, развивающихся в экстремальных условиях [Текст] / Г.Г.Незнамов, С.А.Сюняков, С.А.Гришин, Е.С.Телешова, В.К.Бочкарев, М.АЛркова, С.Б.Середенин // Симпозиум, посвященный 75-летию ГосНИИИ ВМ «Боевой стресс: механизмы стресса в экстремальных условиях». - М., 2005. - С. 142 -144.

4. Незнамов, Г.Г. Оригинальные препараты с анксиолитическими и психостимулирующими свойствами: новые перспективы фармакотерапии [Текст] / Г.Г.Незнамов, С.А.Сюняков, Д.В.Чумаков, Л.Э.Маметова, С.А.Гришин // Тезисы докладов XIV Съезда психиатров России. - М., 2005. -С. 280.

5. Сюняков, С.А. Особенности психотропного действия ладастена - препарата с психостимулирующими и анксиолитическими свойствами [Текст] / С.А.Сюняков, С.А.Гришин, В.К.Бочкарев, Г.Г.Незнамов // Тезисы докладов XIV Съезда психиатров России. - М., 2005. - С. 290.

6. Syunyakov, S.A. Results of clinical study of ladasten, a drug with stimulatory and anxiolytic activity [Текст] / S A.Syunyakov, S.A.Grishin // The Journal of the European College ofNeuropsychopharmacology. - 2005. - V.15. - S.160 - P 3.037.

7. Сюняков, С.А. Результаты пилотного клинического исследования ладастена [Текст] / С А.Сюняков, С.А.Гришин, Е.С.Телешова, Г.Г.Незнамов, С.Б.Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология,- 2006. - Т. 69, №4.-С. 10-15.

8. Гришин, С.А. Новый психостимулятор с анксиолитическим компонентом действия ладастен [Текст] / С.А.Гришин, С.А.Сюняков, Г.Г.Незнамов // Материалы Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных». - М., 2006. - С. 37.

9. Незнамов, Г.Г. Сравнительное исследование особенностей действия, переносимости и эффективности ладастена, сиднокарба и бемитила у больных психогенными астеническими расстройствами [Текст] / Г.Г.Незнамов, С.А.Сюняков, С.А.Гришин // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7 (спец. выпуск); ч. 2. - С. 1874.

10. Незнамов, Г.Г. Особенности действия ладастена у больных неврастенией с разными индивидуально-типологическими характеристиками ЭЭГ [Текст] / Г.Г.Незнамов, В.К.Бочкарев, С.А.Сюняков, Гришин С.А. // Экспериментальная и клиническая фармакология,- 2008. - Т. 71, № 4. - С. 18 - 25,

Подписано в печать 10.09.2008 г. Печать лазерная цифровая Тираж 110 экз.

Типография Aegis-Print 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 42 Тел.: (495) 785-00-38 www.autoref.webstolica ru

Оглавление диссертации Гришин, Сергей Александрович :: 2008 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клиническая характеристика астенических расстройств.

1.2. Основные направления терапии астенических состояний.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И СТРУКТУРА ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика исследованных больных.

2.2. Дизайн исследования.

2.3. Методики исследования.

Глава 3. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛАДАСТЕНА У БОЛЬНЫХ С АСТЕНИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ.

3.1. Определение терапевтически эффективных доз ладастена.

3.2. Действие однократных тестовых доз препарата.

3.3. Особенности действия ладастена при курсовом применении.

3.4. ЭЭГ-характеристика действия ладастена.

3.5 Влияние ладастена на психофизиологическое состояние больных с астеническими расстройствами.

3.6. Клинико-ЭЭГ анализ индивидуальных особенностей действия ладастена у больных с различными личностно-типологическими характеристиками.

Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСОБЕННОСТЕЙ ДЕЙСТВИЯ, БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛАДАСТЕНА, БЕМИТИЛА И СИДНОКАРБА У БОЛЬНЫХ С АСТЕНИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ.

4.1. Особенности психотропного действия сиднокарба.

4.2. Особенности психотропного действия бемитила.

4.3. Сравнительная эффективность ладастена, сиднокарба и бемитила.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Гришин, Сергей Александрович, автореферат

Одной из важных проблем экспериментальной и клинической фармакологии является поиск и разработка новых средств терапии астенических расстройств, наименее специфических и широко распространенных проявлений психической патологии.

Для коррекции и терапии астенических нарушений в настоящее время применяется широкий спектр психофармакологических препаратов (стимуляторы «мобилизующего» и «экономизирующего» типа, актопротекторы, ноотропы, анксиолитики, антидепрессанты, нейролептики и др. [1,9,23,120,135,138], что вполне соответствует современным представлениям об этиологической и патогенетической гетерогенности астенических состояний, развивающихся при воздействии различных психогенных и физиогенных факторов [138], а также при соматических, инфекционных, эндокринных, экзогенно-органических, эндогенных и других заболеваниях [63,70,120].

С позиций оценки астенических состояний в качестве симптоматической «мишени» терапевтического воздействия [185] следует указать, что вне зависимости от генеза, ведущими в их клинической картине являются выраженные в разной степени сочетания основных компонентов, представленных повышенной истощаемостью и утомляемостью, слабостью, вялостью, снижением психической активности и гиперестетическими проявлениями - раздражительностью, тревожностью, аффективной лабильностью, что определяет наибольшую адекватность применения для их терапии препаратов стимулирующего типа действия и анксиолитиков [9,14] или комбинации психостимуляторов и транквилизаторов [85,137,138]. Наиболее обосновано применение указанных препаратов при относительно простых по структуре астенических нарушениях (первичные реактивные состояния и функциональная умственная недостаточность по Э.Б. Арушаняну [14]), а также в стрессогенных ситуациях и при утомлении, развивающемся у практически здоровых лиц при чрезмерных нагрузках [135]. Для терапии структурно более сложных астенических расстройств при их сочетании с другими нарушениями, как правило, используются дополнительно и иные комплексы препаратов.

Однако использование психостимуляторов и анксиолитиков при астенических расстройствах связано с существенными ограничениями. При назначении для указанных целей типичных психостимуляторов амфетаминового ряда и производных фенилалкиламинов они связаны с проявлениями гиперстимуляции в виде усиления тревоги, эмоционального напряжения, вегетативных расстройств и нарушений сна [9], с существенной индивидуальной вариабельностью действия препаратов, реализующейся в 1020% случаев в развитии парадоксального седативного эффекта [9,53,118], с развитием последействия, обусловленного истощением резерва катехоламинов [135], с аддиктивным потенциалом [142]. Позитивное влияние анксиолитиков, особенно бензодиазепинов, на эмоционально-гиперестетический компонент астенического синдрома часто сопровождается усилением истощаемости психической деятельности, углублением астении [98,110,128] и нарушений психофизиологических функций [79,137], опасностью формирования лекарственной зависимости [142].

В клинических исследованиях показана высокая эффективность этих препаратов, оказывающих терапевтическое влияние на оба основных компонента астенических расстройств - повышенную истощаемость и эмоционально-гиперестетические нарушения [106,110], что позволяет их рассматривать в качестве адекватной альтернативы другим, в том числе комбинированным, способам лечения.

В развитие поиска антиастенических средств в ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН разработан новый препарат ладастен (первоначальное название - бромантан), обладающий сочетанием психостимулирующих, анксиолитических, актопротекторных и иммуностимулирующих свойств [47,48,75,101,146].

Настоящее исследование проведено в соответствии с клинико-фармакологическим фрагментом темы НИР ГУ НИИ фармакологии им. В .В., Закусова РАМН «Создание лекарственных препаратов для селективной регуляции мембранно-рецепторных процессов» Федеральной научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники» на 2002-2005 годы, блок 2 «Поисково-прикладные исследования и разработки», раздел «Технологии живых систем», подраздел «Медицина» (№ 01.200.2. 02821); академической фундаментальной темы НИР «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств» (№ 01.2.006 06601); Разрешением Департамента государственного контроля лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники Министерства здравоохранения Российской Федерации на проведение клинических исследований ладастена № 26 от 23 января 2003 г.

Цель работы

Задачи исследования

2. Анализ индивидуальной вариабельности действия ладастена.

3. Изучение фармако-ЭЭГ характеристик действия ладастена.

4. Оценка влияния ладастена на показатели психофизиологического состояния.

Научная новизна исследования

Показано, что ладастен обладает высокой эффективностью и хорошей переносимостью у больных с психогенными астеническими расстройствами.

Установлено позитивное влияние ладастена на параметры психофизиологического состояния у больных с психогенными астеническими расстройствами, подтверждающее его терапевтическую эффективность и остутствие у препарата поведенческой токсичности. Выявлены различия в проявлении основных эффектов препарата от индивидуально-типологических особенностей больных.

Практическая ценность работы

Полученные данные явились основой рекомендаций по разработке утвержденного протокола III фазы мультицентрового клинического исследования препарата.

Клинической психиатрической больницы №12 Департамента здравоохранения города Москвы.

Основные сведения об апробации работы

Результаты работы доложены на IV Всероссийской научно-практической конференции «Современные подходы к медико-психологической реабилитации лиц опасных профессий», (Москва 2004 г.), XIV Съезде психиатров России (Москва 2005 г.), симпозиуме, посвященном. 75-летию ГосНИИИ ВМ МО РФ «Боевой стресс: механизмы стресса в экстремальных условиях» (Москва, 2005), Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» (Москва, 2006 г.), 8th ECNP Regional Meeting (Москва, 2005 г.), Ill Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007 г.), межлабораторных конференциях ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН (Москва, 2007, 2008 гг.).

Основные материалы диссертации опубликованы в 10 печатных работах.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-фармакологическая характеристика ладастена в качестве антиастенического средства"

ВЫВОДЫ

5. При использовании параметров организации ЭЭГ в качестве маркеров генетически детерминированных индивидуально-типологических особенностей, установлено преобладание психостимулирующего действия ладастена у больных с выраженным альфа ритмом и анксиолитического - с редуцированным альфа ритмом .

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Полученные данные о гармоничном сочетании в спектре действия ладастена психостимулирующего и анксиолитического эффектов и хорошей переносимости препарата позволяют рекомендовать проведение III фазы клинического исследования препарата при астенических расстройствах различного генеза и психопатологической структуры — экзогенно-оганических и эндогенных заболеваниях, сопутствующей соматической патологии, у больных пожилого возраста.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Гришин, Сергей Александрович

1. Аведисова, А.С. Антиастенические препараты как терапия первого выбора при астенических расстройствах / А.САведисова // Русский медицинский журнал.- 2004,- Т.12, № 22.- С.1290-1292.

2. Аведисова, А.С. Плацебо-эффект в психиатрии: (обзор лит.) / А.С. Аведисова, В.О.Чахава, Н.В.Люпаева // Психиатрия и психофармакотерапия: Журнал для психиатров и врачей общей практики.- 2004,- Т.6, № 2 .- С.57-60.

3. Авруцкий, Т.Я. Лечение психически больных / Г.Я. Авруцкий, А.Я Недува.- М.: Медицина, 1981.- 496 с.

4. Авруцкий, Г.Я. Фармакология ноотропов: (экспериментальное и клиническое изучение) / Г.Я.Авруцкий, А.И.Нисс.- М., 1989.- 256 с.

5. Александровский, Ю.А. Клинико-фармакологический анализ нейротропного действия транквилизаторов / Ю.А.Александровский, Б.И. Бенькович // Фармакология и токсикология.- 1989.- № 1.- С. 104-110.

6. Александровский, Ю.А. Лечение шизофрении галоперидолом: дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук / Ю.А.Александровский.- М., 1964.

7. Александровский, Ю.А. Неврозы и перекисное окисление липидов / Ю.А.Александровский, М.В.Поюровский., Г.Г.Незнамов.- М.: Наука, 1991.144 с.

8. Александровский, Ю.А. Состояния психической дезадаптации и их компенсация / Ю.А.Александровский.- М., 1976.- 272 с.

9. Альтшулер, Р. А. Сиднокарбновый стимулятор ЦНС / Р. А. Альтшулер, М.Д.Машковский, Л.Ф.Рощина // Жури, фармакологии и токсикологии.- 1973.-№ 1.- С. 18-22.

10. Анохин, А.П. Источники индивидуальной изменчивости электроэнцефалограммы человека / А.П.Анохин // Индивидуально-психологические различия и биоэлектрическая активность мозга человека.- М.: Наука, 1988.-С. 149-176.

11. Арушанян, Э.Б. Влияние кофеина на светочувствительность сетчатки глаза здорового человека / Э.Б.Арушанян, К.Б.Ованесов // Физиология человека.- 1999.- Т.25, № 5.- С.76-82.

12. Арушанян, Э.Б Стимуляторы психических процессов / Э.Б. Арушанян.- Ставрополь, 2003 .-3 04 с.

13. Ахапкина, В.И. Спектр фармакологических эффектов Фенотропила / В.И.Ахапкина, Т.А.Воронина // Фарматека,- 2005.- № 13.- С. 19-25.

14. Бадыштов, Б.А. Фенотипы реакций здоровых добровольцев на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы: автореф. дис. на соискание ученой степени д-ра мед. наук / Б.А.Бадыштов.- М., 1998.- 47 с.

15. Бамдас, Б.С. Астенические состояния / Б.С.Бамдас.- М.: Медгиз, 1961.- 203 с.

16. Банщиков, В.М. О механизме действия психотропных веществ: (Быстрый и медленный компонент фармакологического эффекта) / В.М.Банщиков, Ф.Б.Березин // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 1966.-№ 10.- С.1561-1565.

17. Бахур, В.Т. Эндокринно-гуморальные нарушения у больных неврозами: автореф. дис. на соискание ученой степени д-ра мед. наук /

18. B.Т.Бахур.-Л., 1970.-44 с.

19. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакокинетика: Практика дозирования лекарств / Ю.Б. Белоусов, К.Г.Гуревич // Рациональная фармакотерапия. Спец. выпуск.- М.: Литтера, 2005.- С.124-132.

20. Бенькович, Б.И. Психофизиологические и электроэнцефалографические критерии диагностики невротических расстройств / Б.И.Бенькович, В.К.Бочкарев, А.З.Файзуллоев.- М., 1995.- 28 с.

21. Березин, Ф.Б. Некоторые аспекты оценки действия психотропных средств / Ф.Б.Березин // Пограничные состояния в психиатрии,- М., 1977.1. C.69-76.

22. Бобков, Ю.Г. Фармакологическая коррекция умственной и физической работоспособности / Ю.Г.Бобков, В.М.Виноградов // Фармакологическая регуляция процессов утомления: сб. науч. тр.- М., 1982.-С. 7-39.

23. Бобков, Ю.Г. Актопротекторы новая группа лекарственных препаратов с полифункциональным механизмом действия / Ю.Г.Бобков, В.М.Виноградов, М.О.Лозинский // Физиологически активные вещества. -1993.-№25,- С.3-5.

24. Бочкарев, В.К. Количественная электроэнцефалография в исследованиях действия психотропных средств / В.К.Бочкарев // Фарматека.-2007,- № 7.- С.28-32.

25. Бочкарев, В.К. Фармако-электроэнцефалографические закономерности клинического действия транквилизаторов: дис. на соискание ученой степени д-ра мед. наук / В.К. Бочкарев.- М., 1998.- 286 с.

26. Брехман, И.И. Женьшень / И.И.Брехман JL: Медгиз, 1957.- 182 с.

27. Валуева, Л.Н. Коррекция сиднокарбом побочных эффектов бензодиазепиновых транквилизаторов / Л.Н.Валуева, Н.М.Тожанова // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 1982.- № 8.- С.92-97.

28. Вальдман, А.В. Влияние производных 3-оксипиридина на центральную нервную систему / А.В.Вальдман, Т.А.Воронина, Л.Д.Смирнов // Бюл. эксперим. биол. и медицины.- № 1.- 1985.- С.35-39.

29. Вальдман, А.В. Психофармакотерапия невротических расстройств / А.В.Вальдман, Ю.А.Александровский.- М.: Медицина, 1987.- 288 с.

30. Василевский, Н.Н. Психофизиологические основы индивидуально-типологических особенностей человека / Н.Н.Василевский, С.И.Сороко,

31. А.М.Зингерман // Механизмы деятельности мозга человека. Ч. 1. Нейрофизиология человека.- Л.: Наука, 1988.- С.455-490.

32. Вахитова, Ю.В. Ладастен индуцирует экспрессию генов, регулирующих биосинтез дофамина в различных структурах мозга крыс Ю.В.Вахитова, Р.С.Ямиданов, С.Б.Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2004.- Т.67, № 4.- С.7-11.

33. Влияние бемитила на продукцию антител к ДНК у пациентов с системной красной волчанкой / Т.А.Лисицына, А.Д.Дурнев, М.М.Иванова, А.И.Сперанский, С.Б.Середенин, В.А.Насонова // Экспериментальная и клиническая фармакология,- 1999.- № 5.- С.38-41.

34. Влияние бромантана на дофамин- и серотонинергические системы мозга / В.С.Кудрин, С.А.Сергеева, Л.М.Красных, И.И.Мирошниченко, Т.В. Грехова, Р.Р Гайнетдинов // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1995.- Т. 58, № 4.- С.8-11.

35. Влияние ладастена на пролиферативную активность и апоптоз Т-лимфоцитов периферической крови / Ю.В.Вахитова, С.В.Сибиряк, Н.Н. Курчатова, С.Б.Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2002.- № 2.- С.7-11.

36. Воронин, М.В. Изучение механизмов психотропного действия ладастена в зависимости от фенотипа реакции на эмоциональный стресс: автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук / М.В.Воронин -М., 2004.- 26 с.

37. Воронина, Т.А. Влияние стимуляторов на транквилизирующее, снотворное и миорелаксантное действие феназепама / Т.А.Воронина, Н.М.Тожанова// Фармакология и токсикология.- 1981.- № 2.- С. 155-158.

38. Воронина, Т.А. Перспективы поиска новых анксиолитиков / Т.А Воронина., С.Б.Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология,- 2002.- № 5.- С. 4-17.

39. Воронина, Т.А. Спектр фармакологической активности гидазепама и его место среди известных транквилизаторов / Т.А.Воронина // Гидазепам / под ред. Андротиани и др.- Киев: Наукова думка, 1992.- С. 63-75.

40. Гавриш, Н.В. Природа индивидуальных различий частотных характеристик альфа-диапазона ЭЭГ детей 6-8 лет / Н.В.Гавриш, С.Б.Малых // Журн. высшей нервной деятельности,- 1994.- Т.44, вып.1.- С.8-17.

41. Галушина, Т.С. Исследование роли нейротропного препарата бромантан в регуляции гуморального иммунитета / Т.С.Галушина, Т.А.Фадеева, Н.Г.Арцимович // Иммунология.- 1996,- № 4.- С.31-34.

42. Галушина, Т.С. Экспериментальная оценка роли нового нейротропного препарата бромантан в регуляции клеточного иммунитета / Т.С. Галушина, Т.А.Фадеева, Н.Г.Арцимович // Иммунология.- 1996.- № 4.-С.28-30.

43. Горбачевская, H.JI. Динамика формирования ЭЭГ у мальчиков и девочек школьного возраста (по данным 9-летнего наблюдения) Н.Л.Горбачевская, Л.Ф.Кожушко // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова,- 1990.- Т.90, вып. 8.- С. 75-79.

44. Давыдова, И.А. Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия препаратов с ноотропными свойствами / И.А. Давыдова: автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук,- М., 2001.- 25 с.

45. Жирмунская, Е.А. Соотношение психологических и электроэнцефалографических феноменов / Е.А.Жирмунская // Нейродинамика мозга при оптико-гностической деятельности.- М., 1974.- С. 17-48.

46. Жмуров, В.А. Психопатология / В.А.Жмуров.- М.: Медицинская книга, Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2002.- С.269.

47. Закусов, В.В. Фармакология нервной системы / В.В.Закусов.- М., Медгиз, 1953.- С. 258.

48. Золотов, Н.Н. Определение антирадикальной активности лекарственных препаратов — производных адамантана / Н.Н.Золотов, С.А.Сергеева, С.С. Лосев // Биоантиоксидант: тез. докл. VI конф.Т.1.- М., 1993.- С.20-21.

49. Калашникова, И.Г. Биоэлектрические корреляты личностной тревожности двух сильных типов высшей нервной деятельности / И.Г. Калашникова, И.Д.Сорокина // Ж. ВИД.-1995.-Т.45.- № 4.- С.661-668.

50. Калинин, В.В. К проблеме отграничения новых нейролептиков от классических. Сопоставление клинического и нейрохимического подхода / В.В.Калинин // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2001.- № 4.- С. 129-31.

51. Карвасарский, Б.Д. Неврозы: рук. для врачей / Б.Д.Карвасарский.-М.: Медицина, 1980,- 448 с.

52. Кемпински, А. Психопатология неврозов / А.Кемпински.-Варшава, 1975.-400 с.

53. Клейн, М. Терапевтическое исследование таблеток сиднокарба / М.Клейн, А.Собор // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-1975.- Т.75, № 2.- С.275-278.

54. Клиническая психиатрия / гл. ред. Т.Б. Дмитриева.- М: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999.- С. 164.- пер. с англ., перераб. и доп.

55. Клинический анализ терапевтического действия и эффективности гидазепама / Г.Г.Незнамов, С.И.Лыгалов, В.К Бочкарев., Г.Б.Колыванов // Гидазепам /под ред. Андротиани и др.- Киев: Наукова думка, 1992.- С. 137-152.

56. Князева, Н.А. Астенические расстройства у больных, перенесших ушибы головного мозга легкой и средней степени тяжести: дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук / Н.А.Князева.- М., 1989.- С. 158.

57. Колотилинская, Н.В. Клинико-фармакологическое исследование индивидуальной чувствительности к новому бензодиазепиновому транквилизатору гидазепаму: автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук / Н.В.Колотилинская.- М., 1995.- 28 с.

58. Комплексная компьютерная методика для оценки психофизиологического состояния и операторской работоспособности / И.С.Морозов, Е.Н.Жирнов, Г.К.Епишкин и др.// Функциональное состояние человека и методы его исследования.- М.: Наука, 1992.- С.3-8.

59. Королев, В.В. К клинической динамике неврастении / В.В. Королев// Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 1964.-Т.64, № 5.- С.723-728.

60. Королев, В.В. Клиническая динамика неврастении / В.В.Королев // Клиническая динамика неврозов и психопатий.- JL: Медицина, 1967.- С. 11-35.

61. Королев, В.В. Неврозы истощения (неврастения, вызванная переутомлением) / В.В.Королев. Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 1962.- Т. 62, №5.- С.716-722.

62. Крейндлер, А. Астенический невроз / А.Крейндлер Бухарест: Изд-во Акад. Румынской Народной Республики, 1963.- 410 с.

63. Малкин, В.Б. Использование электроэнцефалографии при отборе кандидатов в летные училища / В.Б.Малкин // Военно-медицинский журнал.-1978.- № 5.- С.46-48.

64. Малых, С.Б. Исследования генетической детерминации ЭЭГ человека / С.Б.Малых // Вопросы психологии.- 1997.- № 6.- С.109-130.

65. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Т.1 / М.Д. Машковский.- М.: Медицина, 1993.- 736 с.

66. Механизмы нейротропного действия бромантана / И.С.Морозов, Г.С.Пухова, Н.А.Авдулов, С.А.Сергеева, А.А.Спасов, И.Н.Иежица // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1999.-№ 1.- С. 11 -14.

67. Мешкова, Т.А. Исследование генетической детерминируемости различных параметров электроэнцефалограммы покоя человека близнецовым методом: автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук / Т.А. Мешкова.- М., 1976.- 30 с.

68. Мешкова, Т.А. Наследственная обусловленность некоторых параметров энцефалограммы покоя человека / Т.А.Мешкова // Проблемы генетической психофизиологии человека / под. ред. Б.Ф.Ломова, И.В.Равич-Щербо.- М.: Наука, 1978. С. 48-72

69. Мисионжик, Э.Ю. Влияние терапии сиднокарбом на обмен биогенных моноаминов у детей с гиперкинетическим синдромом / Э.Ю. Мисионжик, М.Г.Узбеков // XIII Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство»: тез.докл.».- М., 2005.- С.493.

70. Морозов, И.С. Влияние феназепама на психофизиологические реакции / И.С.Морозов, А.Т.Рубцов, В.В.Брага // Фармакология и токсикология.- 1980.- № 1.- С.33-37.

71. Морозов, И.С. Фармакология адамантанов / И.С.Морозов, В.И. Петров, С.А.Сергеева.- Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001.- 320 с.

72. Мосолов,С.Н. Основы психофармакотерапии / С.Н.Мосолов.- М.: Восток, 1996.- С.100-101.

73. Мышкин, В.А. Влияние актопротекторов на перекисное окисление липидов в мозге при отравлении крыс карбофосом / В.А.Мышкин, С.А.Сергеева, Е.К. Алехин // IV Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство».- М., 1997.- С.278.

74. Мягер, В.К. Диэнцефальные нарушения и неврозы / В.К.Мягер.-Л.: Медицина, 1976.-231 с.

75. Невзорова, Т. А. О психических изменениях при болезни Боткина (эпидемическом гепатите) / Т. А.Невзорова, Р. Ф.Коканбаева // Журн. невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.- 1955.- Т.55, № 8.- С.561-565.

76. Незнамов, Г.Г. Взаимодействие транквилизаторов и других психофармакологических препаратов / Г.Г.Незнамов // Психофармакотерапия невротических расстройств.- М.: Медицина, 1987.- С.46-268.

77. Незнамов, Г.Г. Клинико-фармакологический анализ психотропного действия бемитила и перспективы его применения в психиатрической практике Г.Г.Незнамов, Ю.Г.Бобков, Т.В.Серебрякова // Физиологически активные вещества,- 1993.- № 25.- С.40-49.

78. Незнамов, Г.Г. Клинико-фармакологическое обоснование комбинированной психофармакотерапии больных с невротическими и неврозоподобными расстройствами: автореф. дис. на соискание ученой степени д-ра мед. наук / Г.Г. Незнамов.- М., 1990.- 45 с.

79. Особенности терапевтического действия и эффективности Рисполепта Консты у больных псевдоневротической шизофренией: (результаты открытого исследования) / Т.С.Сюняков, Е.С.Телешова,

80. С.А.Сюняков, В.В. Кошелев, Г.Г.Незнамов // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2006.- Т.8, № 4.- С. 13 -16.

81. Первомайский, Б.Я. К методике психиатрической диагностики / Б.Я Первомайский,- Луганск, 1963.- 40 с.

82. Петков, В. Современная фитотерапия / В. Петков,- София: "Медицина и физкультура", 1988.- 504 с.

83. Побочные действия при терапии транквилизаторами: (диагностика, профилактика, купирование): метод, рекомендации МЗ СССР / Ю.А. Александровский, Ю.Б.Тарнавский, Г.Г.Незнамов, Б.И.Бенькович, Л.Н.Валуева, А.И. Нисс.- М., 1982.- 20 с.

84. Полунин, И.Н. Клиническая фармакология психотропных средств /И.Н.Полунин, А.Б.Матвеев, А.В.Улезко.- Астрахань, 2001.- 198 с.

85. Производные адамантана, повышающие устойчивость организма к экстремальным воздействиям И.С.Морозов, Н.В.Климова, С.А.Сергеева, И.А.Иванова, В.Г.Барчуков, Г.И.Ковалев, Б.М.Пятин, Н.И.Авдюнина // Вестн. РАМН.- 1999.- № з. С.28-32.

86. Равич-Щербо, И.В. О временной стабильности и генетической обусловленности ЭЭГ в раннем подростковом возрасте / И.В.Равич-Щербо,

87. Т.А.Мешкова, Н.В.Гавриш // Проблемы общей, возрастной и педагогической психологии.- М., 1978. 288 с.

88. Регистр лекарственных средств России: PJIC Энциклопедия лекарств. Вып.15/Гл. ред. Г.Л. Вышковский,- М.: «РЛС-2007», 2006.- 1488 с.

89. Результаты клинико-фармакологического исследования пептидного препарата селанк в качестве анксиолитического средства / Г.Г. Незнамов, Е.С.Телешова, В.К.Бочкарев и др. // Социальная и клиническая психиатрия.- 2003.- Том 13, № 4.- С.28-36.

90. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазол / Г.Г.Незнамов, С.А.Сюняков, Д.В.Чумаков, В.К.Бочкарев, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2001.-Т.64, №2.-С.15-19.

91. Руденко, Г.М. (Rudenko G.M.) Peculiarities of clinical activity and. pharmacokinetics of Sydnocarb(sydnocarbum) an original psychostimulant / Г.М.Руденко, Р.А.Альтшулер (G.M Rudenko, R.A.Altschuler) // Agressologie.-1979.- Vol.20.- P.265-270.

92. Руководство по психиатрии / Под ред. A.B. Снежневского.- M., 1983.-Т.1.- 480 с.

93. Саульская, Н.Б. Участие глутаматергического входа прилежащего ядра в регуляции синаптического выброса дофамина в процессе ассоциативного обучения / Н.Б.Саульская, Ч.А.Мардсен // Физиол. журн,-1994,- Т.80, № 12.- С.45-53.

94. Сафарова, Т.П. Клинико-фармакологическое обоснование дифференцированной психофармакотерапии больных с астеническимирасстройствами: дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук / Т.П.Сафарова. М., 1997.- 150 с.

95. Свядощ, A.M. Неврозы / А.М.Свядощ 3-е изд., перераб. и доп.-М.: Медицина, 1982.- 368 с.

96. Седнев, В.В. Клинико-динамические особенности эмоционально-лабильного (астенического) расстройства у детей / В.В. Седнев // Арх. клин, эксп. мед.- 2000.- Т.13, № 1-2,- С.71-73.

97. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б.Середенин М.: Медицинское информационное агентство, 2004,- 303 с.

98. Середенин, С.Б. Влияние психотропных препаратов на поведение инбредных мышей в условиях эмоционального стресса / С.Б.Середенин, А.А.Ведерников // Бюл. экспериментальной биологии и медицины.- 1979.- № 7.-С.14-16.

99. Середенин, С.Б. Фармакологическая защита генома / С.Б. Середенин, А.Д.Дурнев.- М.: ВИНИТИ, 1992.- 80 с.

100. Серейский, М.Я. Стимуляторы нервной системы / М.Я.Серейский. М.: Медгиз, 1943.- 439 с.

101. Смирнов, А.В. Бемитил: механизм действия и связанные с ним эффекты / А.В.Смирнов // Физиолог, активные веществава.- 1993.- № 25.- С.5-9.

102. Смулевич, А.Б. Малопрогредиентная шизофрения и пограничные состояния / А.Б.Смулевич.- М.: Медицина, 1987.- 240 с.

103. Смулевич, А.Б. Пограничные психические нарушения / А.Б. Смулевич // Руководство по психиатрии / под ред. А.С.Тиганова.- М., 1999.784 с.

104. Смулевич, А.Б. Психопатологическая характеристика динамики и исходов астении / А.Б.Смулевич, Э.Б. Дубницкая, Л.В.Соколовская // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 1991.- Т.91, № 5.- С. 100103.

105. Соколов, С.Я. Фитотерапия и фитофармакология: рук. для врачей / С.Я.Соколов.- М.: Медицинское информационное агентство, 2000.- 64 с.

106. Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России. / под. ред.С.Н.Мосолова.- 2-е изд., перераб.- М.: Изд-во «БИНОМ», 2004.- 304 с.

107. Сравнительная оценка нейротоксикологического профиля актопротекторных препаратов при однократном введении / И.Н.Иёжица, Л.И.Бугаева, А.А.Спасов, И.С.Морозов // Арх. клин. эксп. мед.- 2000.- Т.9, № 1.- С.158.

108. Сюняков, С.А. Терапевтическое действие и эффективность рисполепта (рисперидона) у больных малопрогредиентной шизофренией / С.А. Сюняков, Г.Г.Незнамов, Е.С.Телешова // Социал. и клин, психиатрия.- 2003,-Т.13, № 2.- С.125-132.

109. Тест дифференцированной самооценки функционального состояния / В.А.Доскин, Н.А.Лаврентьева, Н.П.Мирошников и др.// Вопросы психологии.- 1973.- № 6.- С.141-145.

110. Транквилизаторы: индивидуальная чувствительность и терапевтическая эффективность / Г.Г.Незнамов, С.А.Сюняков, Е.С Телешова, и др. // Тез. II Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М., 1995.- С.100-101.

111. Турова, А.Д. Лекарственные растения СССР и их применение / А.Д.Турова,- М., Медицина, 1974.- 424 с.

112. Унифицированная система оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами / Ю.А.Александровский, Г.М.Руденко, Г.Г.Незнамов и др.- М., 1984.- 69 с.

113. Ушаков, Г.К. Пограничные нервно-психичекие расстройства / Г.К.Ушаков.- 2-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина, 1987.- 304 с.

114. Фарбер, Д.А., Вильдавский В.Ю. Гетерогенность и возрастная динамика а-ритма электроэнцефалограммы / Д.А.Фарбер, В.Ю. Вильдавский // Физиология человека.- 1996.- Т.22, № 5.- С. 5-12.

115. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта / С.Б.Середенин, Т.А.Воронина, Г.Г.Незнамов и др.// Вестн. РАМН.- 1998.- № 11.- С.3-9.

116. Фармакокинетика и клинический эффект бемитила после однократного применения//Фармакология и токсикология / С.С.Бойко, Ю.Г.Бобков, Г.Г.Незнамов, Т.В.Серебрякова.- 1986.- № 5.- С. 17-21.

117. Фармакологическая коррекция утомления / Ю.Г.Бобков, В.М. Виноградов, В.Ф.Катков, С.С.Лосев, А.В.Смирнов.- М.: Медицина, 1984.- 208 с.

118. Фармакологическая регуляция состояний дезадаптации / И.С. Морозов, А.А.Хранилов, И.Р.Иванов, А.В.Актов.- М., 1986.- 160 с.

119. Феназепам: 25 лет в медицинской практике // С.Б.Середенин, Т.А.Воронина, Г.Г.Незнамов, В.П.Жердев М.: Наука, 2007.- 381 с.

120. Физиогенные и психогенные астении / Б.И.Ласков, В.С Лобзин, Н.К Липгарт., И.Д.Солодовников. Курск, 1981.- 152 с.

121. Хананашвили, М.М. Информационные неврозы / М.М. Хананашвили.- Л.: Медицина, 1978.- 143 с.

122. Ханин, Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Г.Д.Спилбергера / Ю.Л. Ханин.- Л., 1976.- 18 с.

123. Чумаков, Д.В. Клинико-фармакологическая характеристика нового анксиолитика афобазола: дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук / Д.В.Чумаков.- М., 2004.-150 с.

124. Шабанов, П.Д. Основы наркологии / П.Д.Шабанов.- СПб.: Лань, 2002.- 560 с.

125. Эффективность фенотропила при лечении астенического синдрома и синдрома хронической усталости / В.Н.Ахапкина, А.И.Федин, А.С.* Аведисова, Р.В.Ахапкин. // Атмосфера. Нервные болезни.- 2004.- № 3.- С. 2831.

126. Яркова, М.А. Изучение анксиолитических свойств производных 2-меркаптобензимидазола: автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук / М.А.Яркова.- М., 1996.- 25 с.

127. Яркова, М.А. Изучение механизмов действия Ладастена / М.А. Яркова, М.В. Воронин, С.Б.Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2005.- Т.68.- № 3.- С.3-6.

128. Ясперс, К. Общая психопатология. / К.Ясперс; пер. с нем. Л.О. Акопяна-. М.: Практика, 1997.- 1056 с.

129. Alles, G.A. The comparative physiological actions of dl-beta-phenylisopropylamines / G.A.Alles // J Pharmacol Exp Ther.- 1933.- Vol.47.- P. 339-354.

130. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology / A. Schatzberg, C.B. Nemeroff, eds.- 3rd Edition.- Washington DC: American Psychiatric Publishing, Inc, 2004.- 14 p.

131. Alprazolam attenuates the behavioral effects of d-amphetamine in humans / C.R. Rush, W.W. Stoops, F.P. Wagner, L.R. Hays, P.E.Glaser // J Clin Psychopharmacol.- 2004.- Vol. 24, № 4 (Aug).- P.410-420.

132. Arase, Y. Side effects of interferon therapy for chronic hepatitis C. / Y.Arase // Nippon Rinsho.- 2006.- Vol.64, № 7 (Jul)- P.1363-1367.л

133. Axelrod, J. The physiological disposition of H-epinephrine and its metabolite metanephrine / J. Axelrod, H. Weil-Malherbe, R. Tomchick // J Pharmacol Exp Ther.- 1959.- №.127.- P.251-256.

134. Bankier, B. Clinical validity of ICD-10 neurasthenia / B. Bankier, M. Aigner, M.Bach //Psychopathology.- 2001.- Vol. 34, № 3 (May-Jun).- P.134-139.

135. Beard, G. Neurasthenia, or nervous exhaustion / G.Beard // Boston Medical and Surgical Journal.- 1869.- № 3.- P.217-221 .

136. Berridge, CW. Neural Substrates of Psychostimulant-Induced Arousal / C.W. Berridge //Neuropsychopharmacology.- 2006.- Vol.31, № 11 (Nov).- P.2332-2340.

137. Bialyszewski, A. The chronic fatigue syndrome / A.Biafyszewski // Psychiatr Pol.- 1993,- Vol.27, № 6 (Nov-Dec).- P.601-611.

138. Brain MR in chronic fatigue syndrome / A. Greco, C. Tannock, J. Brostoff, D.C.Costa // Am J Neuroradiol.- 1997.- Vol.18, № 7 (Aug).- P.1265-1269.

139. Brown,J. System der Hellkunde / J.Brown, 1796.

140. Brown, W.A. Acute psychologic and neuroendocrine effects of dextroamphetamine and methylphenidate / W.A. Brown, D.P. Corriveau, M.H. Ebert // Psychopharmacology (Berl).- 1978.- №.58.- P.189-195.

141. Cancer-related fatigue: the scale of the problem / M. Hofman, J.L. Ryan, C.D. Figueroa-Moseley, P. Jean-Pierre, G.R.Morrow // Oncologist.- 2007.- № 12.-P.4-10.

142. Cesarec, Z. Differential response to amphetamine in schizophrenia / Z.Cesarec, A.K.Nyman // Acta Psychiatr Scand.- 1985.- № 71.- P.523-538.

143. Chiarello, R.J. The use of psychostimulants in general psychiatry / R.J.Chiarello, J.O.Cole // Arch Gen psychiatry.- 1987.- № 44.- P.286-295.

144. Cleare, A.J. The neuroendocrinology of chronic fatigue syndrome / AJ.Cleare // Endocr Rev.- 2003.- Vol.24, № 2 (Apr).- P.236-252.

145. Cocaine and amphetamine depress striatal GABAergic synaptic transmission through D2 dopamine receptors / D.Centonze, B.Picconi, C.Baunez, E. Borrelli, A.Pisani, G.Bemardi, P.Calabresi // Neuropsychopharmacology.- 2002.-Vol.26, № 2 (Feb).- P.164-175.

146. Contrasting neuroendocrine responses in depression and chronic fatigue syndrome / A.J.Cleare, J.Bearn, T.Allain, A.McGregor, S.Wessely, R.M. Murray, V.O'Keane // J Affect Disord.- 1995.- Vol.34, № 4 (Aug 18).- P.283-289.

147. Cullen, M.R. The worker with multiple chemical sensitivities: an overview / M.R.Cullen // Occup Med.- 1987,- Vol.2, № 4 (Oct-Dec).- P.655-661.

148. Differences in anxiety-related behaviours and in sensitivity to diazepam in inbred and outbred strains of mice / G.Griebel, C.Belzung, G.Perrault, D.J Sanger. //Psychopharmacology.-2000.-Vol. 148, № 2.- P.164-170.

149. Diurnal excretion of urinary Cortisol, cortisone, and Cortisol metabolites in chronic fatigue syndrome / W.K.Jerjes, T.J.Peters, N.F.Taylor, P.J.Wood, S.Wessely, A.J.Cleare // J Psychosom Res.- 2006,- Vol.60, № 2 (Feb).- P. 145-53.

150. Dopamine excites fast-spiking interneurons in the striatum / E.Bracci, D.Centonze, G.Bernardi, P.Calabresi // J Neurophysiol.- 2002.- Vol.87, № 4 (Apr).-P.2190-2194.

151. Dopamine transporter gene associated with diminished subjective response to amphetamine / D.C. Lott, S.J. Kim, E.H. Jr Cook, H.de Wit// Neuropsychopharmacology.- 2005.- Vol. 30, № 3 (Mar).- P.602-609.

152. Dopamine transporter genotype and methylphenidate dose response in children with ADHD / M.A.Stein, I.D.Waldman, C.S.Sarampote, K.E.Seymour, A.S. Robb, C.Conlon, S.J.Kim, E.H.Cook // Neuropsychopharmacology.- 2005.- Vol.30, №7 (Jul).- P. 1374-1382.

153. ECDEU Assesment Manual for Psychopharmacology / National Institute of Mental Health: 12-CGI. Clinical Global Impression; W.Guyo (Ed.); Rev. Ed. Rockville.- Maryland, 1976.- P.217-222.

154. The effects of modafinil on striatal, pallidal and nigral GABA and glutamate release in the conscious rat: evidence for a preferential inhibition of striato-pallidal GABA transmission / L.Ferraro, T.Antonelli, W.T.O'Connor,

155. S.Tanganelli, F.A.Rambert, K.Fuxe 11 Neurosci Lett.- 1998.- Vol.253, № 2 (Sep 4).-P.135-138.

156. Effects of a psychostimulant drug sydnocarb on rat brain dopaminergic transmission in vivo / R.R.Gainetdinov, T.D.Sotnikova, T.V.Grekhova, K.S. Rayevsky // Eur J Pharmacol.- 1997,- Vol.340, № 1 (Dec 4).- P.53-58.

157. Ellinwood, E.H. Amphetamine Psychosis. I. Description of the individuals and processes / E.H.Ellinwood // Journal of Nervous and Mental Disease.- 1967.- № 144,- P.273-283.

158. The epidemiology of chronic fatigue in San Francisco / L.Steele, J.G. Dobbins, K. Fukuda, M. Reyes, B. Randall, M. Koppelman, et al. // Am J Med.-1998.- Vol.105 (suppl ЗА).- P.8390S.

159. Evans, A.S. Chronic fatigue syndrome: thoughts on pathogenesis / A.S.Evans // Rev Infect Dis.- 1991.- № 13.- S.56-59.

160. Eysenck, H.J. Experiments with drugs: studies in the relation between personality, learning theory and drug action / H.J.Eysenck.- Oxford: Pergamon press, 1963,- 421 p.

161. Fluoxetine increases extracellular dopamine in the prefrontal cortex by a mechanism not dependent on serotonin: a comparison with citalopram /-L.Pozzi, R.Invernizzi, C.Garavaglia, R.Samanin //J Neurochem.- 1999.- Vol.73, № 3 (Sep).-P.1051-1057.

162. Freyhan, F.A.The target symptoms for treatment of depressive illness revisited / FA.Freyhan // Compr Psychiatry.- 1979.- Vol.20, № 6 (Nov-Dec).- P 495501.

163. Frostad, A.L. Influence of personality type on drug response / A.L. Frostad, G.L. Forrest, C.B.Bakker // Am J Psychiatry.- 1966.- Vol.122, № 10 (Apr).-P.l 153-1158.

164. A functional single nucleotide polymorphism (V158M) in the COMT gene is associated with aggressive personality traits / D.Rujescu, I. Giegling, A. Gietl, A.M. Hartmann, H.J.Moller// Biol Psychiatry.- 2003.- №.54.- P.34-39.

165. Gabbay, F.H. Variations in affect following amphetamine and placebo: markers of stimulant drug preference / F.H.Gabbay // Exp Clin Psychopharmacol.-2003.- Vol.11, № 1 (Feb).- P.91-101.

166. Galantamine enhances dopaminergic neurotransmission in vivo via allosteric potentiation of nicotinic acetylcholine receptors / B. Schilstrom, V.B. Ivanov, C. Wiker, Т.Н. Svensson // Neuropsychopharmacology.- 2007.- Vol.32, № 1 (Jan).- P.43-53.

167. Generalized anxiety disorder in chronic fatigue syndrome / B.Fischler, R.Cluydts, Y.de Gucht, L.Kaufman, K.de Meirleir // Acta Psychiatr Scand.- 1997,-Vol.95, № 5 (May).- P. 405-413.

168. Gray matter volume reduction in the chronic fatigue syndrome / F.P.de Lange, J.S.Kalkman, G.Bleijenberg, P.Hagoort, J.W.van der Meer, I.Toni // Neuroimage.- 2005.- Vol. 26, № 3 (jul 1).- P.777-781.

169. Greenberg, D.B. Neurasthenia in the 1980s: chronic mononucleosis, chronic fatigue syndrome, and anxiety and depressive disorders / D.B.Greenberg // Psychosomatics.- 1990.- Vol.31, № 2.- P.129-137.

170. Gundert-Remy, U. Age as a factor in dose-response relationship of drugs. / U. Gundert-Remy // Z Gerontol Geriatr.- 1995,- Vol.28, № 6 (Nov-Dec).-P.408-414.

171. Hamilton, M. Development of a rating scale for primary depressive illness / M.Hamilton // Br. J.Soc. Clin. Psychol.- 1967.- Vol. 6.- P.278-296.

172. Hamilton, M. The assesment of anxiety states by rating / M. Hamilton // Br. Soc. Med. Psychol.- 1959.-Vol.32.-P.50-55 .

173. Hausotter, W. Expert assessment of chronic fatigue syndrome. / W.Hausotter // Versicherungsmedizin.- 1996.- Vol.48, № 2 (Apr 1).- P.57-59.

174. Herrmann, W.M. The use of electrophysiological techniques to project typical psychotropic drug effects: some examples / Herrmann W.M., S.Kubicki // EEG EMG Z Elektroenzephalogr Elektromyogr Verwandte Geb.-1981.- Vol.12, № 1 (Mar).- P.21-32.

175. Hutchison, K.E. Personality factors moderate subjective and psychophysiological responses to D-amphetamine in humans / K.E. Hutchison, M.D. Wood, R. Swift // Exp Clin Psychopharmacol.- 1999.- Vol.7.- P. 493-501.

176. Itil, T.M. Central nervous system effects of ginkgo biloba, a plant extract / T.M.Itil, E.Erlap, E.Tsambis // American Journ. of Therapeut.- 1996.-Vol.3.- P.63-73.

177. Itil, T.M. Effects of psychotropic drugs in qualitatively and quantitatively analyzed human EEG / T.M.Itil // Principles of Psychopharmacology Academic Press.- 1978.- P. 261-277.

178. Jin,S. AMPA- and kainate-receptors differentially mediate excitatory amino acid-induced dopamine and acetylcholine release from rat striatal slices / S. Jin //Neuropharmacology.- 1997.- Vol.36, № 11-12 (Nov-Dec).- P.1503-1510.

179. Jones, S. Amphetamine depresses excitatory synaptic transmission via serotonin receptors in the ventral tegmental area./ S. Jones, J.A.Kauer // J Neurosci.-1999.- Vol.19, № 22 (Nov 15).- P.9780-9787.

180. Juhl, J.H. Fibromyalgia and the serotonin pathway / J.H.Juhl //Altern Med Rev.- 1998.- Vol. 3, № 5 (Oct).- P.367-375.

181. Kalow, W. Pharmacogenetics of drug metabolism / Kalow W.- N.Y. etc.: Pergamon press, 1992.

182. Kamitake, M. Studies on the heredity vs environmental factors in psychological functions by use of twin method: a study on the brain waves of twins / M. Kamitake // Jap. J of Psychology.- 1963.- Vol.33, № 6.

183. Level of use of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or Ecstasy) in humans correlates with EEG power and coherence / R.I.Dafters, F.Duffy, P.J.O'Donnell, C. Bouquet // Psychopharmacology (Berl).-1999.- Vol.145, № 1 (Jul).- P. 82-90.

184. Maes, M. Lower serum zinc in Chronic Fatigue Syndrome (CFS): relationships to immune dysfunctions and relevance for the oxidative stress status in CFS / M. Maes, I. Mihaylova, M.de Ruyter // J Affect Disord.- 2006.- Vol.90, № 2-3 (Feb).-P. 141-147.

185. Mantle, T.J. Inhibition of monoamine oxidase by amphetamine and related compounds / T.J. Mantle, K.F. Tipton, N.J. Garrett // Biochem Pharmacol.-1976,- Vol. 25.- P.2073-2077.

186. Matsuno, T. Chronic fatigue syndrome and psychiatric diseases. / T.Matsuno, K.Hikita, T.Matsuo //Nippon Rinsho.- 1994.- Vol.52, № 5 (May).-P.1339-1344.

187. McCully, K.K. Increase of free Mg2+ in the skeletal muscle of chronic fatigue syndrome patients / K.K. McCully, E. Malucelli, S.Iotti // Dyn Med.- 2006.-Vol.5, Jan ll.-P.l.

188. Miller,H.H. In vivo monoamine oxidase inhibition by d-amphetamine / H.H. Miller, P.A. Shore, D.E. Clarke // Biochem Pharmacol.- 1980.- Vol.29.- P. 1347-1354.

189. Mitchell, S.H. Interaction of expectancy and the pharmacological effects of D-amphetamine: subjective effects and self-administration / S.H. Mitchell, C.L. Laurent, FI.de Wit // Psychopharmacology (Berl).- 1996.- Vol.125.- P.371-378.

190. Modafinil treatment for fatigue in HIV+ patients: a pilot study / J.G. Rabkin, M.C. McElhiney, R.Rabkin, S.J.Ferrando // J Clin Psychiatry.- 2004.- Vol. 65, № 12 (Dec).- P.1688-1695.

191. Mouse strains differ in their sensitivity to alprazolam effect in the staircase test / R. Weizman, L. Paz, M.M.Backer, Z. Amiri, I. Modai, C.G.Pick // Brain Res.- 1999.- Vol.839, № 1 (Aug 21).- P.58-65.

192. Nencini, P. Subjective effects of khat chewing in humans / P.Nencini, A.M.Ahmed, A.S.Elmi // Drug Alcohol Depend.- 1986.- Vol.18, № 1 (Sep).- P.97-105.

193. Neurasthenia: prevalence, disability and health care characteristics in the Australian community / I.Hickie, T.Davenport, C.Issakidis, G.Andrews // Br J Psychiatry.- 2002.- Vol.181, Jul.- P.56-61.

194. Neuraesthenia revisited: ICD-10 and DSM-III-R psychiatric syndromes in chronic fatigue patients and comparison subjects / A.Farmer, I.Jones, J.Hillier, M.Llewelyn, L.Borysiewicz, A.Smith // Br J Psychiatry.- 1995,- Vol.167, № 4 (Oct).- P.503-506.

195. Nurnberger, J.I. Separate mechanisms for behavioral, cardiovascular, and hormonal responses to dextroamphetamine in man / J.I.Nurnberger, S.Simmons-Ailing, L.Kessler et al // Psychopharmacology (Berl).- 1984.- Vol.84.- P.200-204

196. Norepinephrine transporter gene variation modulates acute response to D-amphetamine / A.Dlugos, C.Freitag, C.Hohoff, J.McDonald, E.H.Cook, J. Deckert, H.de Wit //Biol Psychiatry.- 2007.- Vol.61, № 11 (Jun 1).- P. 1296-1305.

197. Patrick, R.L. Amphetamine and cocaine: biological mechanisms, in Psychopharmacology: From Theory to Practice / R.L.Patrick; Edited by J.D.Barchas, P.A.Berger, R.D.Ciaranello et al.- New York: Oxford University Press, 1977.- P. 331-340.

198. Pichot, P. Neurasthenia, yesterday and today / P.Pichot // Encephale.-1994.- Vol.20, № 3 (Nov).- P.545-549.

199. Population based study of fatigue and psychological distress / T. Pawlikowska, T. Chalder, S.R. Hirsch, P. Wallace, D.J. Wright, S.C.Wessely // BMJ.- 1994,- Vol.308, № 6931 (Mar 19).- P.763-766.

200. Postinfectious fatigue: prospective cohort study in primary care / S.Wessely, T. Chalder, S. Hirsch, T. Pawlikowska, P. Wallace, D.J.Wright // Lancet.- 1995.- Vol. 345, № 8961 (May 27).- P.1333-1338.,

201. Prisinzano, Т.Е. Kappa opioids as potential treatments for stimulant dependence / Т.Е. Prisinzano, K. Tidgewell, W.W.Harding // AAPS J.- 2005.- Vol.7, №3 (Oct 19).- E.592-599.

202. Propping, P. Genetic control of the ethanol effect on the human EEG. / P. Propping // Fortschr Med.- 1977.- Vol.95, № 9 (Mar 3).- P.587-591.

203. Radvila, A. Intense fatigue in humans. Psychosocial and cultural aspects / A.Radvila //Ther Umsch.- 1991.-Vol .48, № 11 (Nov).-P.756-761.

204. Ratnikova, L.I. The dynamics of the immunological indices during the treatment of recurrent erysipelas with the new immunostimulant bemitil. / L.I. Ratnikova // Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol.- 1991.- Vol. 9, (Sep).- P:56-58.

205. The relation between pathological worrying and fatigue in a working population / H. Andrea, A.J. Beurskens, I. Kant, G.C. Davey, A.P. Field, van C.P. Schayck // J Psychosom Res.- 2004.- Vol.57, № 4.- P.399-407.

206. Role of serotonin in the paradoxical calming effect of psychostimulants on hyperactivity / R.R. Gainetdinov, W.C. Wetsel, S.R. Jones, E.D. Levin, M. Jaber, M.G. Caron.// Science.- 1999.- Vol.283, № 5400 (Jan 15).- P.397-401.

207. Rothman, R.B. Balance between dopamine and serotonin release modulates behavioral effects of amphetamine-type drugs / R.B. Rothman, M.H.Baumann // Ann N Y Acad Sci.- 2006.- Vol.1074, (Aug).- P.245-260.

208. Rothman, R.B. Dual dopamine/serotonin releasers as potential medications for stimulant and alcohol addictions / R.B. Rothman, B.E. Blough, M.H. Baumann // AAPS J.- 2007.- Vol.9, № 1 (Jan 5).- E.l-10.

209. Saletu, В. Pharmacodynamics and EEG / B.Saletu // Advances in Pharmaco-EEG / Ed. F.Krijzer, W.M .Herrmann.- IPEG, 1996.- P. 187-204.

210. Schafer, M.L. On the history of the concept neurasthenia and its modern variants chronic-fatigue-syndrome, fibromyalgia and multiple chemical sensitivities./ M.L.Schafer // Fortschr Neurol Psychiatr.- 2002.- Vol.70, № 11 (Nov).- P.570-582.

211. Schuster, D.G. Neurasthenia and a modernizing America / D.G.Schuster // JAMA.- 2003.- Vol.290, № 17 (Nov 5).- P.2327-2328.

212. Schwartz, P.Y. Why is neurasthenia important in Asian cultures? / P.Y.Schwartz // West J Med.- 2002.- Vol.176, № 4 (Sep).- P.257-258.

213. Seiden, L.S. Amphetamine: Effects on catecholamine systems and behavior / L.S. Seiden, K.E. Sabol, G.A. Ricaurte // Annu Rev Pharmacol Toxicol.-1993.-№32.- P.639-677.

214. Skapinakis, P. Temporal relations between unexplained fatigue and depression: longitudinal data from an international study in primary care / P.Skapinakis, Lewis G, Mavreas V. // Psychosom Med.- 2004.- Vol.66, № 3 (May-Jun).- P.330-335.

215. Smirnov, A.V. Psychomotor stimulants as agents for enhancing work capacity / A.V.Smirnov // Farmakol Toksikol.- 1990.- Vol.53, № 4 (Jul-Aug).- P.72-77.

216. Starcevic, V. Neurasthenia: cross-cultural and conceptual issues in relation to chronic fatigue syndrome / V.Starcevic // Gen Hosp Psychiatry.- 1999.-Vol. 21, № 4 (Jul-Aug).- P.249-255.

217. Szego, J. Excerpts from the clinical-pharmacologic and clinical studies of Grandaxin. / J.Szego, M.Somogyi, E.Papp // Acta Pharm Hung.- 1993.- Vol.63, № 2 (Mar).- P.91-98.

218. Tsung, Y.L. Neurasthenia revisited: its place in modern psychiatry / Y.L.Tsung // Cult Med Psychiatry.- 1989.- № 13.- P.105-129.

219. Vogel, F. The genetic basis of the normal human electroencephalogram (EEG) / F.Vogel // Humangenetik.- 1970.- № 10.- 91-114.

220. Volkow, N.D. Variables that affect the clinical use and abuse of methylphenidate in the treatment of ADHD / N.D. Volkow, J.M. Swanson // Am J Psychiatry.- 2003.- Vol.160, № 11 (Nov).-P.1909-1918.

221. Wessely, S. Old wine in new bottles: neurasthenia and 'ME' / S.Wessely //Psychol Med.- 1990.- Vol. 20, № 1 (Feb).- P.35-53.

222. Wessely, S. Chronic fatigue syndrome: a 20th century illness? / S.Wessely // Scand J Work Environ Health.- 1997.- № 23.- Suppl 3.- P. 17-34.

223. Wessely, S. Chronic fatigue and its syndromes/ S. Wessely, M .Hotopf, M.Shaipe .- Oxford, UK: Oxford University Press, 1998.

224. White, T.L. Differential subjective effects of D-amphetamine by gender, hormone levels and menstrual cycle phase / T.L. White, A.J. Justice, H. De Wit // Neuropsychopharmacology.- 2006.- Vol.31, № 5 (May).- P. 1064-1074.

225. Winters, E.G. Chronic fatigue syndrome / E.G. Winters, R.J.Quinet // J La State Med Soc.- 1992.- Vol. 144, № 6 (Jun).- P.260-270.

226. Young, D. Paranoid psychosis in narcolepsy and the possible danger of benzedrine treatment / D.Young, W.B.Scoville // The Medical clinics of North America.- 1938.- № 22.-P.637-646.