Современный подход к диагностике рака предстательной железы с использованием магнитно-резонансной спектроскопии (клиническое исследование)

Москаленко, Елена Анатольевна

Диссертации по медицине → Урология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Современный подход к диагностике рака предстательной железы с использованием магнитно-резонансной спектроскопии (клиническое исследование)

ДИССЕРТАЦИЯ

Современный подход к диагностике рака предстательной железы с использованием магнитно-резонансной спектроскопии (клиническое исследование) - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Москаленко, Елена Анатольевна Санкт-Петербург 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.23

Автореферат диссертации по медицине на тему Современный подход к диагностике рака предстательной железы с использованием магнитно-резонансной спектроскопии (клиническое исследование)

МОСКАЛЕНКО Елепа Анатольевна

СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ СПЕКТРОСКОПИИ (Клиническое исследование)

14.01.23 - Урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2010

004616723

Работа выполнена в ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научный руководитель -доктор медицинских наук профессор Петров Сергей Борисович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Шпиленя Евгений Семенович,

доктор медицинских наук профессор Панин Александр Григорьевич.

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится 16 декабря 2010 года в 15 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.05 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ.

Автореферат разослан ноября 2010 года.

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор

Долгов Геннадий Викторович

ВВЕДЕНИЕ

За последнее десятилетие рак предстательной железы является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин и занимает ведущее место по величине прироста и второе место среди причин смерти (Давыдов М.И. и соавт., 2004; Pinthus J.H., Pacik D. et al., 2007; Безруков E.A., 2008). В последние годы отмечается исключительно быстрый рост заболеваемости раком простаты, достигающий около 3% в год и старение населения позволяет прогнозировать удвоение количества регистрируемых случаев к 2030 году (Parkin D.M., Bray F.I. et al., 2001; lenke P., Horti J. et al., 2007; Abrahamson P.A et al., 2009).

До настоящего времени нгт идеального диагностического теста на рак предстательной железы. Современные диагностические программы основываются на сочетании трех методов - анализа крови на простатспецифический антиген (ПСА), пальпации предстательной железы через прямую кишку (ПРИ) и ультразвукового исследования ректальным датчиком (Арбулцев М.Г. и соавт., 2001; Berger А.P., Diebl M. et al., 2005; Воробьев A.B. и соавт., 2008; Loeb S., Catalona W.J. et al.. 2009). Значительное количество ложно-положительных заключений ПСА, связанное с наличием различных по этиологии причин влияющих на его повышение, влечет за собой необходимость выполнения большого числа биопсий предстательной железы (Eastham J.A., Riedel Е., 2003; Thompson I.M., Pauler D.K. et al., 2005; Kumar R. et al., 2008). Биопсия является достаточно инвазивной и дорогостоящей манипуляцией и не может выполняться часто и повторяться неограниченное число раз (Пушкарь Д.Ю., 2002; Доброхотов М.М. и соавт., 2004; Комяков Б.К., 2005; Карман A.B. и соавт., 2006; Seitz M, Schlenker В. et al., 2007). Информативность ее зависит от технической точности проведения, тщательного и грамотного исследования полученного материала (Singh H., Canto E.I. et al., 2004; Chappell В. et al., 2005; Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2006; Нечипоренко H.A., 2008). После первой биопсии простаты РПЖ выявляется у 20-40% пациентов подвергнутых этому исследованию (Djavan В., Remzi M. et al., 2000; Brössner С. et al., 2000; Borboroglu P.G. et al., 2001; Augustin H. et al., 2004; Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2005; Гориловский JI.M. и соавт., 2006). В остальных 60-80% случаев РПЖ не подтверждается, что позволяет говорить с одной стороны о высокой частоте «ненужных» биопсий, а с другой - о высокой частоте не информативных биопсий поскольку подозрение на РПЖ остается и требуется повторная биопсия (Singh H., Canto E.I. et al., 2004; Kumar V., Jagannathan N.R. et al., 2007; Schröder F.H., Hugosson )., Roobol M.J. et al., 2009). Однако вторая, третья и четвертая биопсии простаты при ПСА 4нг/мл - Юнг/мл позволяют выявить рак лишь у 10%, 5%, и 4% больных соответственно (Djavan В., Ravery V., 2002; Ravizzini G., Turkbey В. et al., 2009) . Поэтому и сегодня продолжаются поиски новых технологий ранней диагностики рака предстательной железы.

В последние годы наибольшего внимания заслуживает магнитно-резонансная спектроскопия (MPC) по химическим сдвигам (CSI - Chemical

Shift Imaging). (Males R.G. et al., 2000; Koutcher J.A. et al., 2000; Getty D.J. et al., 2001; Adusumilli S., Pretorius E.S. et al., 2002; C'oakley et al., 2003; Purohit R.S. et al., 2003; Jung J.A. et al., 2004; Ohigashi T. et al., 2005; Taouli В., 2006; FUtterer J.J., Scheenen T.W. et al., 2007). MPC позволяет получать изображения, отражающие концентрации метаболитов (холина, креатина и цитрата) соответственно обычным магнитно-резонансным томограммам (Costello L.C., 1999; Swanson M.G. et al., 2003; Thomas M.A., Lange T. et al., 2008). Исследования в этом направлении неоднозначны. Несмотря на возросшее число публикаций, отсутствует единое мнение по допустимым «нормальным» уровням этих метаболитов и их соотношениям (Yu К.К. et al., 2000, Hulse P. et al., 2004). Не достаточно четко определены точные числовые значения пропорции (холин+креатин)/цитрат для опухолей различной клеточной агипии по критериям Глисон (Males R.G. et al., 2000; Zakian K.L., Sircar К., Giusti S. et al., 2005; Caramella D. et al., 2009).

Не раскрыты возможности MPC y мужчин, перенесших две и более биопсии с негативным ответом с сохраняющимся повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом Г(СА более 0.75 нг/мл в год. Существуют разногласия при использовании MPC в диагностике рака предстательной железы центральной локализации (Zakian K.L., Eberhardt S., 2003; Li H. et al., 2006; Li S.Y. et al., 2007).

Не установлено место MPC в выявлении очагов аденокарциномы простаты объемом менее 0,5 см3, ее рецидива и экстракапсулярной инвазии согласно магнитно-резонансным томограммам (Zakian K.L. et al., 2003; Rouviere О. et al., 2006; Mueller-Lisse U.G., 2007).

Таким образом, вопросы эффективной диагностики рака предстательной железы в настоящее время являются актуальной проблемой, что диктует настоятельную необходимость проведения новых исследований в данном направлении.

Цель исследования

Используя данные магнитно-резонансной спектроскопии, повысить эффективность выявления рака предстательной железы при первичном обращении и у пациентов перенесших две и более биопсии с негативным ответом с сохраняющимся повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год.

Задачи исследования

1. Определить по данным магнитно-резонансной спектроскопии уровни цитрата, креатина и холина и их соотношение в опухолевой и неизмененной ткани предстательной железы.

2. Выявить взаимосвязь между соотношением основных метаболитов в опухолевой ткани простаты и степенью злокачественности опухоли (критерий Глисона). •

3. Разработать математическую модель диагностики рака предстательной железы, основанную на результатах магнитно-резонансной спектроскопии.

4. Оценить возможности трансректальной мультифокальной биопсии с учетом данных магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике рака предстательной железы у пациентов, перенесших две и более биопсии с негативным ответом с сохраняющимся повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год.

5. Изучить роль метода магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике аденокарциномы простаты у пациентов с показаниями для биопсии.

Научная новизна исследования

При проведении магнитно-резонансной спектроскопии получены новые данные уровней цитрата, креатина и холина и их соотношений в опухолевой и неизмененной ткани предстательной железы.

Выявлена взаимосвязь между изменениями в концентрации и соотношении основных метаболитов предстательной железы и результатами патоморфологического исследования биоптатов ткани простаты и степенью дифференцировки опухоли.

Разработана и внедрена з практику математическая модель диагностики рака предстательной железы на основании магнитно-резонансной спектроскопии. Доказана ее эффективность на контрольной выборке (точность 81,3%, чувствительность 87,5%, специфичность 79,7%).

Установлено, что трансректальная мультифокальная биопсия предстательной железы с учетом результатов магнитно-резонансной спектроскопии повышает эффективность (точность 86,4%, чувствительность 96,1%, специфичность 83,3%) диагностики рака простаты по сравнению с биопсией под ультразвуковым наведением.

Практическая значимость

На основании данных магнитно-резонансной спектроскопии и результатов трансректальной мультифокальной биопсией простаты под ультразвуковым контролем разработаны критерии диагностики рака предстательной железы

Выявлена закономерность изменения уровнен цитрата, креатина и холина и их соотношения в опухолевой и неизмененной ткани предстательной железы.

Определены критерии оценки степени злокачественности опухолевого процесса по соотношению основных метаболитов (суммы холина и креатина к цитрату) предстательной железы.

Математическая модель диагностики рака простаты по данным магнитно-резонансной спектроскопии позволяет успешно применять ее в клинической практике.

Применение магнитно-резонансной спектроскопии позволяет отказаться от инвазивных методов выявления аденокарциномы простаты. Значительно улучшить результаты диагностики (до 18,2%) аденокарциномы простаты у пациентов перенесших две и более биопсии с негативным ответом с сохраняющимся повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год.

Положения, выносимые на защиту

1. Магнитно-резонансная спектроскопия является эффективным методом ранней диагностики рака предстательной железы. Уменьшение уровня цитрата, а также соотношение суммы холина и креатина к цитрату более 0,78 свидетельствует об аденокарциноме простатьг. У мужчин перенесших две и более биопсии с негативным ответом с сохраняющимся повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год это соотношение равно 0,91 и выше.

2. Первичная трансректальная мультифокальная биопсия с учетом результатов магнитно-резонансной ' спектроскопии более эффективна (чувствительность 96,1%) в диагностике рака предстательной железы по сравнению с биопсией предстательной железы выполненной только под ультразвуковым наведением. Магнитно-резонансная спектроскопия позволяет избежать выполнения неоправданных биопсий простаты.

3. Для пациентов с подозрением на рак предстательной железы характерна общая тенденция к повышению показателя отношения основных метаболитов простаты: суммы холина и креатина к цитрату. Более высокая степень злокачественности опухоли характеризуется более высоким уровнем этого соотношения.

4. Предложенная математическая модель диагностики рака предстательной железы позволяет повысить эффективность выявления рака предстательной железы.

5. Выполнение магнитно-резонансной спектроскопии больным, перенесшим две и более отрицательные биопсии и сохраняющимся повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год, позволяет повысить частоту выявления локализованного рака простаты до 18,2%.

Внедрение в практику

Полученные при выполнении работы данные используются при обследовании больных в клинике урологии, кафедре рентгенологии и радиологии, в Центральной консультативно-диагностической поликлинике Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, лечебных учреждениях города и Ленинградской области (городская больница № 40, клиническая больница № 122 имени Л.Г.Соколова). Используются в учебном процессе кафедры урологии, рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии имени.

Апробация и реализация работы

Основные положения диссертации доложены на «Невском Радиологическом форуме» (СПб, 2009), итоговой конференции Военно-медицинского общества слушателей и ординаторов 1 факультета (СПб, 2009), V конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2010).

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 2 - в журналах рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Результаты диссертационной работы обсуждены на межкафедральном совещании Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова № 59 от 03.11 2010г.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений и их анализа, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 36 таблицами и 25 рисунками. Библиографический указатель включает 240 работ, из них 62 отечественных и 178 зарубежных публикаций.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В период с марта 2008 по декабрь 2009 года было исследовано 106 пациентов, проходивших обследование в клинике урологии и кафедре рентгенологии и радиологии, а также пациентов, находящихся на диспансерном учете в центральной консультативно-диагностической поликлинике Военно-медицинской академии им С. М. Кирова. Для исследования отбирались мужчины со значением уровня простатического специфического антигена выше 4 нг/мл и/или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год, изменениями, подозрительными на злокачественную опухоль при пальцевом ректальном исследовании, трансректальном ультразвуковом исследовании, либо при сочетании перечисленных признаков.

Всем пациентам первоначально была выполнена магнитно-резонансная томография предстательной железы с эндоректальной катушкой с использованием методики магнитно-резонансной спектроскопии. При магнитно-резонансной спектроскопии нами определялись уровни основных метаболитов ткани простаты: холина (С!к>), креатина (Сг) и цитрата (СО, а также соотношение холина и креатина (СИо/Сг), суммы холина и креатина к цитрату ((СЬо+Сг)/С0.

После магнитно-резонансной спектроскопии проводилась трансректальная мультифокальная биопсия простаты. Количество столбиков тканей, полученных при биопсии, определялось в соответствии с Венской номограммой. Морфологическое исследование ткани железы проводилось на базе кафедры патологической анатомии Военно-медицинской Академии и НИИ Онкологии г. Санкт-Петербурга. Оно включало приготовление из биопсийного материала гистологических препаратов и их последующая микроскопия.

В группу пациентов с подозрением на рак предстательной железы и показаниями для первичной биопсии вошли 62 человек. Результаты обследования 54 пациентов были нами статистически обработаны, 8 -составили тестовую группу для верификации математической модели диагностики характера поражения простаты, полученной в результате данного исследования. Средний возраст пациентов составил 67,5± 2,2 лет (42 - 82 года), средний уровень ПСА - 11,1±2,8 нг/мл (1,9 - 46,0 нг/мл), средний объем предстательной железы 60,4± 7,9мл (25,7 - 146,8 мл). Биопсия простаты проводилась под ультразвуковым наведением и планировалась нами индивидуально для каждого пациента в соответствии с Венской номограммой. Среднее число столбиков составило 11. Общее число биоптатов ткани предстательной 570. После сопоставления данных магнитно-резонансной спектроскопии и результатов патоморфологического исследования биоптатов определены уровни основных метаболитов и их соотношения характерные для опухолевой ткани. С помощью дискриминантного анализа создана модель вероятности аденокарциномы предстательной железы.

Полученная математическая модель была применена нами у пациентов, перенесших две и более биопсии с негативным ответом с сохраняющимся повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год.

В группу пациентов ранее перенесших две и более повторные биопсии с негативным ответом вошли 44 пациента. Средний возраст пациентов составил 68,2± 3,6 лет (52 - 77лет), средний уровень ПСА - 12,9±3,9 нг/мл (2,6 - 35,0 нг/мл), средний объем предстательной железы 69,8± 6,6мл (36,4 - 123,8 мл) (таблица 1).

Трансректальная мультифокальная биопсия под ультразвуковым наведением проводилась с учетом данных магнитно-резонансной спектроскопии. Число взятых столбиков для патоморфологического исследования от 14 до 18. Общее число биоптатов простаты 712.

Общая характеристика пациентов

Группа пациентов с Группа пациентов Ур-нь

Признак показаниями для перенесших две и значи-

первичной биопсии более отрицательные мости

(п=54) биопсии (п=44) разл, Р

Средний 67,5±2,2 68,2±3,6 р>0,05

возраст, лет

Средний уровень 11,1±2,8 12,9±3,9 р>0,05

ПСА, нг/мл

Средний объем 60,4±7,9 69,8±9,6 р>0,05

простаты, см3

В дальнейшем нами проводилась оценка роли магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике рака предстательной железы.

Статистический анализ результатов исследования выполнялся с использованием IBM-совместимого компьютера класса Pentium-IV. В исследовании использовались пакеты прикладных программ: Statistica for Windows 6.0 - для статистического анализа, MS Office 2003 - для организации и формирования матрицы данных, подготовки графиков и диаграмм.

Результаты исследования и их обсуждение

На основании результатов патоморфологического исследования биоптатов ткани предстательной железы пациенты с показаниями для первичной биопсии были разделены на две клинические группы. I группу составили 22 (40,7%) больных с аденокарциномой. Средний возраст больных этой группы составил 70,0±2,0 лот. И - 32 (59,3%) пациента, у которых не было выявлено злокачественного роста в возрасте от 42 до 82 лет (64,9±2,4). Средние значения основных признаков в группах представлены в таблице 2.

Анализ показал, что группы пациентов статистически достоверно не различались по возрасту, объему предстательной железы и уровню ПСА (р>0,05).

Средние значения основных признаков в исследуемых группах

Признак I группа (п=22) II группа (п=32) Уровень значимости различия, р

Средний возраст, лет 71,50±5,33 69,00±1,82 р>0,05

Средний уровень ПСА, нг/мл 13,47±5,90 12,20±1,90 р>0,05

Средний объем простаты, см3 68,90±13,30 70,70±5,89 р>0,05

Половина мужчин, подвергшихся первичной биопсии, находились в возрасте от 61 до 70 лет. Нами установлено, что чаще всего рак предстательной железы диагностировался у пациентов в возрасте до 60 лет (50,0%) и старше 70 (74,2%). Среди пациентов в возрасте 61-70лет частота выявления злокачественной опухоли составила лишь 24,0% (таблица 3).

Таблица 3

Частота выявления рака простаты в возрастных группах

Возраст Всего (п=54) I группа РПЖ(+) (п=22) II группа РПЖ(-) (п=32)

абс. чис. % абс. чис. % абс. чис. %

до 60 лет 8 14,8 4 50,0 4 50,0

61-70 лет 25 46,3 6 24,0 19 76,0

71-80 лет 17 31,5 12 70,6 5 29,4

Более 80 лет 4 7,4 0 0 4 100

На основании результатов пальпации простаты можно заподозрить злокачественный процесс в ней у трети (33,3%) исследуемых мужчин. У трети пациентов без очаговых изменений диагностировали аденокарциному. У всех исследуемых нами пациентов ПСА крови повышено. У мужчин со злокачественным процессом и признаками опухоли при пальцивом ректальном исследовании медиана ПСА сыворотки крови равнялась 17,9 нг/мл, без опухолевого поражения при ректальном осмотре — 10,5 нг/мл, у пациентов без злокачественного поражения - 9,8 нг/мл и 9,1 нг/мл соответственно (таблица 4).

Выявление рака предстательной железы в зависимости от изменений при пальцевом ректальном исследовании

Признаки злокачественной опухоли при пальцевом исследовании Число пациентов (п=54) Результаты биопсии

РПЖ(+) (п=22) РПЖ(-) (п=32)

абс.ч. % абс.ч % абс.ч. %

Выявлены 18 33,3 10 55,5 9 44,5

Не выявлены 36 66,7 12 33,3 23 66,7

При анализе уровня ПСА в сыворотке крови установлено, что наибольшее количество пациентов с ПСА в «серой зоне» (ПСА от 4,0 до 10,0 нг/мл) во второй группе, т.е. в группе, где рак предстательной железы не был выявлен при патоморфологическом исследовании биоптатов ткани простаты. При этом среди пациентов первой группы количество мужчин с ПСА до 4,0 нг/мл и более 20,0 нг/мл примерно в 2 раза больше, чем в других подгруппах ПСА (таблица 5).

Таблица 5

Распределение пациентов в группах в зависимости от уровня ПСА

в сыворотке крови

I группа РПЖ (+) II группа РПЖ (-) Всего

Уровень ПСА, (п=22) (п=32) (N=54)

нг/мл абс. чис. % абс. чис. % абс. чис. %

До 4,0 8 36,4 4 12,5 12 22,2

4,0-10,0 4 18,2 22 68,8 26 48,2

10,0-20,0 4 18,2 6 18,7 10 18,5

Более 20,0 6 27,2 - - 6 11,1

Самый низкий уровень заболевания раком предстательной железы получен у больных со значением ПСА крови в пределах от 4,0до 10,0 нг/мл, самый высокий - при уровне ПСА до 4нг/мл аденокарцинома простаты диагностирован у 66,6% пациентов. При значениях ПСА, т.н. «серой» зоны», и от 10,0-20 нг/мл заболевание диагностировано у 2 из 5 (по 40,0%). У всех исследуемых с ПСА более 20,0 нг/мл выявлена злокачественная опухоль простаты.

Выполненное трансректальное ультразвуковое исследование не выявило изменений эхоструктуры предстательной железы у 60,0% пациентов (таблица 6). Среди них при первичной биопсии рак простаты выявлен у трети пациентов

(36,5%). При этом показатели ПСА крови практически не различались (11,4 нг/мл против 10,0 нг/мл). Очаговые изменения выявлялись нами у 40,0% пациентов. Аденокарцинома предстательной железы диагностировали практически у половины из них (45,2%). Медиана ПСА у пациентов со злокачественной опухолью составила 15,3 нг/мл, что в 2 раза выше, чем у больных без новообразования (8,2 нг/мл).

Таблица 6

Результаты трансректального ультразвукового исследования, морфологического исследования тканей простаты и ПСА сыворотки крови

Изменения эхоструктуры Число пациентов (N=54) Результаты биопсии

РПЖ(+) (п==22) РПЖ(-) (п=32)

абс.ч. % абс.ч % ПСА абс.ч % ПСА

Выявлены 22 40,7 10 45,2 12 54,8 8,2

Не выявлены 32 59,3 12 36,5_, 11,4 20 63,5 10,0

Почти у половины мужчин (45,7%), подвергшихся первичной биопсии ткани простаты, объем последней был менее 50 мл, у трети (33,3%) в пределах от 50,0 до 100,0 мл, у 21,0% - более 100,0 мл Рак простаты чаще выявляли у пациентов с объемом простаты до 50,0 мл и более 100,0 мл (таблица 7).

Таблица 7

Распределение пациентов в зависимости от объема предстательной железы и результатов ее биопсии

Объем простаты Всего (N=54) I группа(п=22) РПЖ(+) 11 группа (л=32) РПЖ(-)

абс.ч % абс.ч % абс.ч %

До 50 мл 25 45,7 10 40,0 15 60,0

50,0-100,0 мл 18 33,3 6 33,3 12 66,7

Более 100,0 мл 11 21,0 6 54,5 5 45,5

Средний объем простаты у пациентов обеих групп значительно не отличался. Однако большая часть мужчин имела объем железы менее 50,0 мл. Онкологический процесс чаще диагностировали в группе пациентов с объемом железы менее 50,0 мл (40,0%) и половины (54,5%) пациентов - при значениях более 100,0 мл.

При анализе данных магнитно-резонансной спектроскопии установлено, что для опухолевой ткани характерно достоверно снижение уровня цитрата и повышение отношения суммы холина и креатина к цитрату (таблица 8).

Таблица 8

Содержание метаболитов по данным магнитно-резонансной спектроскопии предстательной железы

Опухолевая ткань Неизмененная ткань

Холин (СЬо) 0,104 [0,060; 0,211] 0,174 [0,084; 0,293]

Креатин (Сг) 0,081 [0,050; 0,180] 0,095 [0,033; 0,192]

Цитрат (С1) 0,221 [0,084; 0,328]* 0,848 [0,461; 1,409]*

Холин/креатин 1,233 [0,500; 2,733] 1,704 [0,783; 4,381]

Холин+креатин/цитрат 1,118[0,897; 1,606]* 0,347 [0,234; 0,358]*

* - р<0,01 (и-критерий Манна-Уитни), Ме - медиана, [<325, СЫ] -интерквартильный размах).

Уровень цитрата менее 0,461, а соотношение суммы холина и креатина к цитрату более 0,783- соответствует высокой вероятности рака предстательной железы. Значение цитрата более 0,461, а соотношение суммы холина и креатина к цитрату менее 0,783- соответствует низкой вероятности рака простаты.

Таблица 9

Содержание метаболитов по данным магнитно-резонансной спектроскопии согласно степени злокачественности опухоли (критерий Глисона)

Глисон 2-4 Глисон 5-6 Неизмененная ткань

СЬо 0,169 [0,169; 0,231] 0,085 [0,050;0,160] 0,174 [0,084; 0,293]

Сг 0,151 [0,079; 0,227] 0,072 [0,037;0,170] 0,095 [0,033; 0,192]

С1 0,334 [0,235; 0,462]* 0,097 [0,080; 0,240]* 0,848 [0,461 ;0,409]*

СЬо/ Сг 1,130 [0,475; 2,408] 0,970 [0,493; 2,733] 1,704 [0,786; 4,381]

(СЬо+Сг)/ /а 0,835 [0,793; 0,936]* 1,400 [1,043; 2,125]* 0,358 [0,234; 0,358]*

*-р<0,05; (и-критерий Манна-Уитни), Ме - медиана, [<32;, СЬ;.] -интерквартильный размах).

Используя и-критерий Манна-Уитни, достоверно установлено, что более высокой степени злокачественности соответствовали более высокие значения соотношения суммы холина и креатина к цитрату и более низкое значение цитрата (таблица 9).

Разработка математической модели диагностики характера поражения предстательной железы

Для решения данной задачи нами был использован дискриминантный. анализ. Использовались только переменные, измеренные в количественной и порядковой шкале по данным магнитно-резонансной спектроскопии. Для оценки связи характера поражения предстательной железы с этими переменными использовался однофакторный дисперсионный анализ.

Анализ результатов дисперсионного анализа показал, что наиболее тесная связь выявлена с отношением суммы холина и креатина к цитрату (Р=28,71; р<0,001) и концентрацией цитрата (Р=27,89; р<0.,001) (таблица 10).

В ходе выполнения канонического анализа получена одна каноническая линейная дискриминантная функция (КЛДФ) с уровнем значимости р<0,001 (критерий хи-квадрат Пирсона - 41,7; число степеней свободы с)Г=2).

Таблица 10

Информативность признаков, вошедших в модель

Название признака Значение Р-критерия Уровень значимости признака в модели, р

а 14,9 <0,001

(СЬо+Сг)/С1 15,7 <0,001

Анализ диаграмм рассеяния показателей в зонах с нормальной и опухолевой тканью дает основания указать значения концентраций цитрата и отношения суммы холина и креатина к цитрат/, характерные для опухолевой ткани (таблица 11).

Частота выявления рака в зо нах предстательной железы в зависимости от концентрации значимых метаболитов

Значение а Значение СЬо+Сг/а Число зон, абс.ч. РПЖ (-) РПЖ (+)

абс.ч. % абс.ч. %

Менее 0,50 Менее 0,78 130 127 98 3 2

Более 0,78 125 38 30 87 70

Более 0,50 Менее 0,78 228 228 100 0 0

Более 0,78 88 53 60 35 40

Таким образом, зоны предстательной железы со значением концентраций цитрата <0,50 и суммы холкна и креатина к цитрату>0,78 одновременно являются зонами с самым высоким риском наличия рака - доля зон с гистологически выявленным раком в таких зонах составила 70%. Наименее опасная категория зон - со значением концентраций цитрата>0,50 и суммы холина и креатина к цитрату <0,78 одновременно - среди 228 зон данной категории не выявлено ни одного случая рака.

При равной априорной вероятности принадлежности исследуемой зоны предстательной железы к рассматриваемым группам (отсутствие или наличие рака) получены линейные классификационные дискриминантные функции:

Л = -1,808 +1,475 * С/ +1,027 * (С ко + Сг)1С! ,

^2 = -2,068 + 0,7 И * С/ +1,852 * (САо + Сг)/С1,

где С/ - концентрация цитрата в ткани простаты по данным магнитно-резонансной спектроскопии;

(СНо+Сг)/С/ - концентрация в ткани простаты по данным магнитно-резонансной спектроскопии;

Первая классификационная дискриминантная функция соответствует группе исследованных зон ПЖ с отсутствием злокачественного поражения, вторая — с наличием такового.

Для практического применения полученной дискриминантной модели используется расчет значений данных классификационных функций по результатам обследования каждой из условных зон предстательной железы пациента. Функция, значение, которой оказывается больше, указывает на группу, вероятность принадлежности к которой выше.

Верификация полученной модели проводилась двумя способами:

- на основании распознавания моделью зон предстательной железы группы больных, на основании которой построена модель (обучающая выборка 570 биопсийных столбиков);

- на основании распознавания моделью зон предстательной железы контрольной выборки больных, не участвовавших в построении модели (80 биопсийных столбиков).

Эффективность полученной модели превышает 80,0% на обеих выборках пациентов; на обучающей - составила 89,5%, а на тестовой - 81,3%, при этом чувствительность модели также приближается к 90,0% (89.5% и 87,5% соответственно). Это подтверждает возможность достаточно качественной диагностики характера поражения предстательной железы по данным МР спектроскопии. Кроме того, возможно использование модели у пациентов, которым выполнение биопсии противопоказано.

Значение магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике рака предстательной железы у пациентов перенесших 2 и более биопсии с негативным ответом

Нами проведена оценка результатов биопсии предстательной железы с учетом данных магнитно-резонансной спектроскопии, выполненной 44 пациентам перенесших две и более биопсии с негативным ответом с сохраняющимся у них повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год. Число пациентов перенесших две предшествующие биопсии составило 86,4% (38 человек), три - 13,6% (6 человек). Интервал между биопсиями составил в среднем 10,1 мес.

По данным магнитно-резонансной спектроскопии аденокарцинома простаты выявлялась у трети мужчин в каждой возрастной группе (таблица 12).

Таблица 12

Частота выявления рака простаты в зависимости от возраста по данным магнитно-резонансной спектроскопии и патоморфологического исследования

МРС Биопсия

Возраст Всего (N=44) РПЖ(+) (п=14) РПЖ(+) (п=8)

абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. %

до 60 лет 12 27,2 4 33,3 2 50,0

61-70 лет 16 36,4 5 31,3 2 40,0

Более 70 лет 16 36.4 5 31,3 4 80,0

Однако патоморфологическое исследование биоптатов ткани простаты подтвердило это предположение в наибольшем количестве случаев (80,0%) лишь у больных в возрасте более 70 лет. В остальных возрастных группах в половине случаев.

Среди пациентов с пальпаторными признаками опухолевого процесса магнитно-резонансная спектроскопия заподозрила аденокарциному простаты лишь у 5 из 24 (20,8%), среди них патоморфологически рак подтвержден у 60% (3 из 5). При этом среди пациентов без признаков опухоли при ректальном осмотре железы у 9 (45,0%) заподозрены магнитно-резонансной спектроскопией и подтверждены биопсией у половины (5,6%) мужчин (5 из 9) (таблица 13).

Таблица 13

Частоты выявления признаков злокачественности в предстательной железе по данным пальцевого ректального осмотра, магнитно-резонансно» спектроскопии и биопсии

Признаки злокачест. опухоли Очаговые изменения при ПРИ МРС Биопсия простаты

абс.ч % РПЖ(+) РПЖ(-) РПЖ(+) РПЖ(-)

абс.ч % абс.ч % абс.ч % абс.ч %

(+) 24 54,5 5 20,8 19 79,2 3 60,0 2 40,0

(-) 20 46,5 9 45,0 11 55,0 5 55,6 4 44,4

Трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы не выявило ни у одного из исследуемых эхо-признаков опухолевого поражения ткани.

Анализируя эффективность магнитно-резонансной спектроскопии у данной группы пациентов в зависимости от объема простаты, нами установлено, что наличие аденокарциномы по данным магнитно-резонансной спектроскопии нашло свое подтверждение при биопсии простаты у 85,7% пациентов с объемом железы от 50,0 до 100,0 мл, у половины - с объемом до 50,0 мл и ни у одного - более 100 мл (таблица 14).

Частоты выявления рака предстательной железы по данным магнитно-резонансной спектроскопии и биопсии в зависимости от объема железы

Объем простаты, мл Всего (п=44) МРС РПЖ(+) (п=14) Биопсия РПЖ(+) (п=8)

Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. %

До 50 12 28,3 4 33,3 2 50,0

50,0-100 26 59,1 7 26,9 6 85,7

Более 100,0 6 13,6 3 50,0 - -

Среди пациентов с ПСА от 4,0 до 10,0 нг/мл все (100%) подозрения на рак предстательной железы по данным магнитно-резонансной спектроскопии подтвердились последующей биопсией, а при уровне ПСА от 10,0 до 20,0 нг/мл - ни одно, более 20 нг/мл - у половины (50%) больных (таблица 15).

Таблица 15

Частота выявления признаков злокачественности в предстательной железе по данным магнитно-резонансной спектроскопии и патоморфологического исследования в зависимости от уровня ПСА

Уровень ПСА (нг/мл) Общее число пациентов(п=44) МРС РПЖ (+) (п=14) Патоморфо-логия РПЖ (+) (п=8)

Абс.ч % Абс.ч % Абс.ч %

4,1 - 10,0 22 50 6 27 6 100

10,1 -20,0 14 32 4 29 - 0

Более 20,0 8 18 4 50 2 50

Следует отметить, по данным литературы одним из показаний к проведению повторной биопсии, в частности для третьей и четвертой, является ПСА >10 нг/мл (ЭДауап В., 2005; Пушкарь Д.Ю., 2006; Нечипоренко Н.А., 2008). В нашем же исследовании чаще при повторной биопсии аденокарцинома предстательной железы выявляется при уровне ПСА в интервале значений так называемой «серой зоны» - от 4 до 10 нг/мл и составляет 42,9%.

Анализ плотности ПСА и частоты выявления злокачественной опухоли предстательной железы не показал наличия значимых различий (р<0,05).

Средняя скорость ежегодного прироста ПСА составила более 0,75 нг/мл в год в обеих исследуемых группах пациентов и не являлась статистически значимым признаком (р>0,05).

Для аденокарциномы простаты было характерно относительное снижение концентрации цитрата и увеличение показателя соотношения суммы холина и креатина к цитрату по отношению к неизмененной ткани железы (таблица 16).

Таблица 16

Содержание метаболитов в ткани предстательной железы по данным магнитно-резонансной спектроскопии

Опухолевая ткань Неизмененная ткань Достоверность связи

Холин (СИо) 0,140 [0,032; 0,230] 0,134 [0,050; 0,240] р>0,05

Креатин (Сг) 0,060 [0,043; 0,150] 0,080 [0,030; 0,190] р>0,05

Цитрат (СО* 0,320 [0,055; 0,430]* 0,740 [0,360; 1,380]* р<0,05

СЬо/Сг 0,523 [0,500; 0,781] 1,111 [0,444; 2,882] р>0,05

(СЬо+Сг)/С1* 0,986 [0,919; 1,333]* 0,346 [0,206; 0,511]* р<0,05

Критерий Манна-Уитни: Сг. 1>480, р=0,001016; (СЬо+Сг)/С1: и=256, р=0,000035.

Кроме того, с помощью и-теста Манна-Уитни было достоверно установлено, что более высокая степень гистологической злокачественности опухоли (так называемая сумма Глисона) соответствовала более высоким значением отношения суммы холина и креатина к цитрату и более низкой концентрации цитрата по результатам магнитно-резонансной спектроскопии (таблица 17).

Таблица 17

Содержание метаболитов в опухолевой ткани предстательной железы по данным магнитно-резонансной спектроскопии согласно степени злокачественности опухоли (критерий Глисона).

Глисон 2-4 Глисон 5-6

Холин (С1ю) 0,230 [0,160; 0,420] 0,028 [0,023; 0,032]

Креатин (Сг) 0,150 [0,060;0,205] 0,044 [0,043; 0,044]

Цитрат (СО* 0,430 [0,370; 0,460]* 0,051 [0,047; 0,055]*

СЬо/Сг 0,781 [0,500; 2,800] 0,634 [0,523; 0,744]

(СЪо+Сг)/а* 0,920 [0,910; 0,980]* 1,406 [1,218; 1,596]*

*-р<0,05; Критерий Манна-Уитни: С1: И=480, р=0,001016, (С1ю+Сг)/С1: и=256, р<0,000035

Как следует из материалов таблицы 18, выполнение биопсии простаты с учетом результатов магнитно-резонансной спектроскопии позволило выявить локализованный рак предстательной железы.

Распределение показателя клинической стадии

Клиническая Число больных (п=8)

стадия (Т) абс. число %

Т1с 2 25

Т2а 2 25

Т2в 4 50

Аденокарцинома предстательной железы наблюдалось нами у 6 (75,0%) пациентов. Среди них поражение обеих долей выявлено у 4 пациентов (66,67%), у 2 (33,33%) - в одной доле предстательной железы. У 2 (25,0%) пациентов при исследовании ткани железы диагностирована аденокарцинома центральной зоны.

Градация рака предстательной железы определялась по системе Глисона. Среднее значение суммы Глисона составило 5,0 (от 4 до 6). При этом сумма Глисона 2 - 4 установлена в равном соотношении с суммой Глисона 5 - 6 (по 50,0%).

Диагностическая информативность биопсии с учетом данных магнитно-резонансной спектроскопии составила: чувствительность - 96.1%, специфичность - , 83,3%, диагностическая эффективность (точность) - 86,4%, негативная прогностическая ценность - 94,7% и позитивная прогностическая ценность - 83,3%.

Таким образом, трансректальная мультифокальная биопсия предстательной железы с учетом данных магнитно-резонансной спектроскопии у пациентов перенесших две и более биопсии с негативным ответом с сохраняющимся повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год позволяет повысить эффективность диагностики рака простаты до 18,2%.

ВЫВОДЫ

1. По результатам магнитно-резонансной спектроскопии определены уровни основных метаболитов (цитрата, креатина и холина) и их соотношения в опухолевой и неизмененной тканях простаты. Достоверными показателями опухоли предстательной железы являются уровень цитрата и соотношение -суммы холина и креатина к цитрату.

цитрата менее 0,370 при показаниях к повторной биопсии свидетельствуют о высокой вероятности рака простаты.

3. На основании количественной оценки соотношения суммы холина и креатина к цитрату возможно определение степени дифференцировки опухоли.

4. Полученная в процессе исследования математическая дискриминантная модель позволяет на основании метаболических показателей цитрата и соотношения суммы холина и креатина к цитрату определить наличие опухоли в ткани предстательной железы.

5. Дискриминантная математическая модель, основанная на результатах магнитно-резонансной спектроскопии предстательной железы, обладает высокими показателями чувствительности (87,5%), специфичности (79,7%) и точности (81,3%).

6. Выполнение мультифокальной биопсии предстательной железы с учетом данных магнитно-резонансной спектроскопии повышает частоту выявления рака предстательной железы до 18,2% у пациентов, перенесших две и более биопсии с негативным ответом с сохраняющимся повышенным уровнем ПСА или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективной диагностики рака предстательной железы на этапе применения неинвазивных методов показано проведение магнитно-резонансной спектроскопии, которая позволяет выявить опухоль в ткани предстательной железы и определить необходимость проведения повторной биопсии либо зон требующих прицельной биопсии.

2. Целесообразно проводить оценку показателя отношения суммы холина и креатина к цитрату в зоне интереса предстательной железы. Уровень соотношения выше 0,78 свидетельствует о наличии злокачественного процесса в ткани железы у пациентов с показаниями для первичной биопсии. Значения указанного соотношения от 0,78 до 0,90 может свидетельствовать о высокой степени дифференцировки (Глисон 2 - 4) и низкой степени злокачественности опухоли, 0,90 - 2,10 - об умеренно дифференцированной опухоли (Глисон 5-6) и средней степени злокачественности, более 2,10 - низкодифференцированной опухоли и высокой степени злокачественности.

3. У пациентов уже перенесших две и более отрицательные биопсии значение ((СЬо+Сг)/ С\) в зоне интереса более 0,91 может свидетельствовать об аденокарциноме предстательной железы. Показатель этого соотношения от 0,91 до 0,98 позволяет заподозрить высокую степень дифференцировки (Глисон 2 -4) с низкой степенью злокачественности в случае, между 0,98— 1,60 - умеренно дифференцированную опухоль (Глисон 5-6) и среднюю степень

злокачественности, более 1,60 низкодифференцированную аденокарциному (Глисон 7-8) с высокой степенью злокачественности.

4. В клинической практике рекомендовано применять предложенную математическую модель:

Fl = -1,808 +1,4 75 * С/ +1,027 * (САо + Cr) / CT, F2 = -2,068 + 0,711;* CI +1,852 * (Cho + Cr)ICf

где CI - концентрация цитрата в ткани ПЖ по данным MP спектроскопии; (Cho + Cr)/С/ - концентрация в ткани ПЖ по данным МР-спектроскопии;

FI — функция соответствует зоне ПЖ без злокачественного поражения;

F2- зоне ПЖ с опухолевыми изменениями.

Функция, значение которой оказывается больше, указывает на группу, вероятность принадлежности к которой выше.

Список печатных работ, опубликованных по тем« диссертации

1. Москаленко Е.А., Дубицкий Д.Л., Мищенко A.B. Влияние сопутствующих заболеваний предстательной железы на выявляемость рака по данным МРТ. // Сборник научных работ «Невский Радиологический форум 2009». - СПб. - 2009. - С.-361.

2. Мищенко A.B., Петров С.Б., Ярова Н.П., Москаленко Е.А. Изменение метаболитов предстательной железы при антиандрогенной терапии рака по данным МР-спектроскопии. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2009. -№ 1 (25). - С.-708.

3. Москаленко Е.А. Изменение простатического цитрата в опухолевой ткани и ПСА в сыворотке крови в разные периоды гормональной терапии рака предстательной железы по данным МР-спектроскопии. // Материалы итоговой конференции Военно-медицинского общества слушателей и ординаторов I факультета. - СПб: ВМедА. - 2009.-С. 100.

4. Москаленко Е.А. Изменение метаболитов предстательной железы при гормональной терапии рака предстательной железы по данным МР-спектросхолии,// Материалы итоговой конференции Военно-медицинского общества слушателей и ординаторов I факультета. -'СПб: ВМедА. - 2009.- С. 101.

5. Москаленко Е.А Определение объема предстательной железы как показателя эффективности антиандрогенной терапии по данным МРТ.// Материалы итоговой конференции Военно-медицинского общества слушателей и ординаторов 1 факультета. - СПб: ВМедА. - 2009.- С. 102.

6. Москаленко Е.А., Мищенко A.B. Определение объема предстательной железы как показателя эффективности антиандрогенной терапии по данным

MPT.// Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2009. - №1 (25).- С.-707.

7. Москаленко Е.А., Мищенко A.B., Ярова Н.П. Магнитно-резонансная спектроскопия в оценке эффективности гормональной терапии аденокарциномы предстательной железы.//Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2009. -№4 (28). - С.92.

8. Москаленко Е.А., ПетроЕ С.Б., Толкач Ю.В. Современный подход к ранней диагностике рака предстательной железы с использованием магнитно-резонансной спектроскопии (клиническое исследование). // Материалы V конгресса Российского общества онкоурологов. Москва, 2010. -С.88.

9. Петров С.Б., Москаленко Е.А., Мищенко A.B. Оценка степени злокачественности аденокарциномы предстательной железы по данным МР-спектроскогши. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. -2009. - №4 (28). - С.99-100.

Ю.Труфанов Г.Е., Петров С.Б., Мищенко A.B., Москаленко Е.А. Магнитно-резонансная спектроскопия при контроле эффективности гормональной терапии рака предстательной железы. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2009. - № 2 (26). - С. 44-48.

П.Труфанов Г.Е., Петров С.Б., Мищенко A.B., Москаленко Е.А. Саркома предстательной железы: магнитно-резонансная симптоматика. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2009. - № 2 (26). - С.49-52.

Список сокращений и условных обозначений:

MPC (MP-спектроскопия) - магнитно-резонансная спектроскопия

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПЖ- предстательная железа

ПРИ - пальцевое ректальное исследование

ПСА - простатический специфический антиген сыворотки крови

РПЖ - рак предстательной железы

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

Cho - холин (choline)

Cr - креатин (creatine)

Ci - цитрат (citrate)

NPV - прогностичность отрицательного результата (negative predictive value)

PPV - прогностичность положительного результата (positive predictive value)

Se - чувствительность (sensitivity) Sp - специфичность (specificity)

Подписано в печать 12.11.10 Формат 60x84/16

Обьем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №820

Типография ВМА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.

Оглавление диссертации Москаленко, Елена Анатольевна :: 2010 :: Санкт-Петербург

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.'.

Глава 1. ДИАГНОСТИКА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. РОЛЬ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ СПЕКТРОСКОПИИ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Эпидемиология рака предстательной железы.

1.2. Диагностика и скриниг при раке предстательной железы.

1.2.1. Пальцевое ректальное исследование.

1.2.2. Роль простатоспецифического антигена в диагностике рака предстательной железы.

1.2.3. Трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы.

1.3. Современные представления о биопсии простаты.

1 .4. Магнитно - резонансная спектроскопия я ее клиническое применение в урологии.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика материалов исследования.

2.2. Характеристика методов исследования.

2.2.1. Анамнез.;.

2.2.2. Пальцевое ректальное исследование:.

2.2.3. Лабораторные методы исследования.

2.2.4. Ультразвуковое исследование.

2.2.5. Магнитно-резонансной томография с эндоректалыгой катушкой с использованием методики магнитно-резонансной спектроскопии.

2.2.6. Биопсия предстательной железы.

2.3. Патоморфологическое исследование ткани предстательной железы.

2.4. Статистическая обработка результатов исследования./.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПОДОЗРЕНИЕМ НА РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ПКАЗАНИЯМИ ДЛЯ ПЕРВИЧНОЙ БИОПСИИ.

3.1. Общая характеристика результатов обследования пациентов.

3.2. Влияние возраста на частоту выявления рака предстательной железы.

3.3. Изменения предстательной железы, выявленные с помощью пальцевого ректального исследования.

3.4.Уровень простат специфического антигена у обследуемых больных.

3.5. Изменения, выявленные с помощью ультразвукового исследования предстательной железы.

3.5.1. Эхоструктура предстательной железы.66.

3.5.2. Определение объема предстательной железы.

3.5.3. Характеристика контуров железы.

3.6. Результаты магнитно-резонансной спектроскопии исследуемых пациентов.

3.7. Результаты трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы.

3.7.1 Общее число биопсийпых столбиков.

3.7.2. Результаты мультифокальной биопсии.

Глава 4. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ

СПЕКТРОСКОПИИ.

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ДВУХ И БОЛЕЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩИХ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БИОПСИЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.!.

5.1. Общая характеристика результатов^ обследования пациентов.

5.2. Анализ влияния факторов риска на частоту выявления рака предстательной железы.

5.2.1. Возраст.

5.2.2. Изменения предстательной железы при пальцевом ректальном исследовании.

5.2.3. Изменения предстательной железы при ультразвуковом исследовании.

5.2.4. Данные лабораторных исследований.

5.2.5. Результаты магнитно-резонансной спектроскопии.

5.2.5.1. Результаты MPC ткгриферической зоны предстательной железы.

5.2.5.2. Результаты МР-спектросконии ценгралъной зоны предстательной железы.

5.2.5.3. Диагностическая информативность МР-спектроскопии.

5.3.6. Данные трансректальной мультифокальной биопсии простаты с учетом результатов MPC.

Введение диссертации по теме "Урология", Москаленко, Елена Анатольевна, автореферат

За последнее десятилетие рак предстательной железы является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин и занимает ведущее место по величине прироста и второе место среди причин смерти (Давыдов М.И. и соавт., 2004; Pinthus J.H., Pacik D. et al., 2007; Безруков E.A., 2008). В последние годы отмечается исключительно быстрый рост заболеваемости раком простаты, достигающий около 3% в год и старение населения позволяет прогнозировать удвоение количества регистрируемых случаев к 2030 году (Parkin D.M., Bray F.I. et al., 2001; Tenke P., Horti J. et al., 2007; Abrahamson P.A et al., 2009).

До настоящего времени нет идеального диагностического теста на рак предстательной железы. Современные диагностические программы основываются на сочетании трех методов - анализа крови на 1 простатспецифический антиген (ПСА), пальпации предстательной железы через прямую кишку (ПРИ) и ультразвукового исследования ректальным датчиком (Арбулиев М.Г. и соавт., 2001; Berger А.Р., Diebl M. et al., 2005; Воробьев A.B. и соавт., 2008; Loeb S., Catalona W.J. et al. 2009). Значительное количество ложно-положительных заключений ПСА, связанное с наличием различных по этиологии причин влияющих на его повышение, влечет за собой необходимость выполнения большого числа биопсий предстательной железы (Eastham J.A., Riedel Е., 2003; Thompson I.M., Pauler D.K. et al., 2005; Kumar R. et al., 2008). Биопсия является достаточно инвазивной и дорогостоящей манипуляцией и не может выполняться часто и повторяться неограниченное число раз (Пушкарь Д.Ю., 2002; Доброхотов М.М. и соавт., 2004; Комяков Б.К., 2005; Карман А.В. и соавт., 2006; Seitz M, Schlenker В. et al., 2007). Информативность ее зависит от технической точности проведения, тщательного и грамотного исследования полученного материала (Singh H., Canto E.I. et al., 2004; Chappell В. et al., 2005; Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2006; Нечипоренко H. А., 2008). После первой биопсии простаты РПЖ выявляется у 5

20-40% пациентов подвергнутых этому исследованию (Djavan В., Remzi M. et al., 2000; Brössner С. et al., 2000; Borboroglu P.G. et al., 2001; Augustin H. et al., 2004; Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2005; Гориловский JIM. и соавт., 2006). В остальных 60-80% случаев РПЖ не подтверждается, что позволяет говорить с одной стороны о высокой частоте «ненужных» биопсий, а с другой - о высокой частоте не информативных биопсий поскольку подозрение на РПЖ остается и требуется повторная биопсия (Singh H., Canto E.I. et al., 2004; Kumar V., Jagannathan N.R. et al., 2007; Schröder F .IL, Hugosson J., Roobol M.J. et al., 2009). Однако вторая, третья и четвертая биопсии простаты при ПСА 4нг/мл - Юнг/мл позволяют выявить рак лишь у 10%, 5%, и 4% больных соответственно (Djavan В., Ravery V., 2002; Ravizzini G., Turkbey В. et al., 2009) . Поэтому и сегодня продолжаются поиски новых технологий ранней диагностики рака предстательной железы.

В последние годы наибольшего внимания заслуживает магнитно-резонансная спектроскопия (MPC) по химическим сдвигам (CSI — Chemical Shift Imaging). (Males R.G. et al., 2000; Koutcher J.A. et al., 2000; Getty D.J. et al, 2001; Adusiraiilli S., Pretorius E.S. et al., 2002; Coakley et al, 2003; Purohit JR-S. et al., 2003; Jung J.A. et ai., 2004; Ohigashi T. et al., 2005; Taouli В., 2006; Fütterer 3J-, Scheenen T.W. et al., 2007). MPC позволяет получать изображения, отражающие концентрации метаболитов (холина, креатина и цитрата) соответственно обычным магнитно-резонансным томограммам (Costello L.C., 1999; Swanson M.G. et al., 2003; Thomas M.A., Lange T. et al., 2008). Исследования в этом направлении неоднозначны. Несмотря на возросшее число публикаций, отсутствует единое мнение по допустимым «нормальным» уровням этих метаболитов и их соотношениям (Yu K.K. et al., 2000, Hülse P. et al., 2004). Не достаточно четко определены точные числовые значения пропорции (холин+креатин)/цитрат для опухолей различной клеточной атипии по критериям Глисон (Males R.G. et al., 2000; Zakian K.L.,

Sircar К., Giusti S. et al., 2005; CaramellaD. et al., 2009). 6

Не раскрыты возможности MPC у мужчин, перенесших две и более биопсии с негативным ответом с сохраняющимся повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом ПСА более 0.75 нг/мл в год. Существуют разногласия при использовании MPC в диагностике рака предстательной железы центральной локализации (Zakian K.L., Eberhardt S., 2003; Li H. et al., 2006; Li S.Y. et al., 2007).

Цель исследования

Задачи исследования

2. Выявить взаимосвязь между соотношением основных метаболитов в опухолевой ткани простаты и степенью злокачественности опухоли (критерий Глисона).

5. Изучить роль метода магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике <щено&арциномы простаты у пациентов с показаниями для биопсии.

Научная новизна исследования

При проведении магнитно-резонансной спектроскопии получены сшв&ге данные уровней цитрата, креатина и холшш и их соотношений в опухолевой и неизмененной ткани предстательной железы.

Выявлена взаимосвязь между изменениями в концентрации и соотношении основных метаболитов предстательной железы и результатами латоморфологического исследования биоптатов ткани простаты и степенью дифференцировки опухоли.

Разработана и внедрена в практику математическая модель диагностики рака предстательной железы на основании магнитно-резонансной спектроскопии. Доказана ее эффективность на контрольной \ выборке (точность 81,3%, чувствительность 87,5%, специфичность 79,7%).

Практическая значимость

Выявлена закономерность изменения уровней цитрата, креатина и холина и их соотношения в опухолевой и неизмененной ткани предстательной железы.

Математическая модель диагностики рака простаты по данным .магнитно-резонансной спектроскопии позволяет успешно применять ее в клинической практике.

Положения, выносимые на защиту

1. Магнитно-резонансная спектроскопия является эффективным методом ранней диагностики рака предстательной железы. Уменьшение уровня цитрата, а также соотношение суммы холина и креатина к цитрату более 0,78 свидетельствует об аденокарциноме простаты. У мужчин перенесших две и более биопсии с негативным ответом с сохраняющимся повышенным ПСА в сыворотке крови или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год это соотношение равно 0,91 и выше.

2. Первичная трансректальная мультифокальная биопсия с учетом результатов магнитно-резонансной спектроскопии более эффективна (чувствительность 96,1%) в диагностике рака предстательной железы по сравнению с биопсией предстательной железы выполненной только под ультразвуковым наведением. Магнитно-резонансная спектроскопия позволяет избежать выполнения неоправданных биопсий простаты.

4. Предложенная математическая модель диагностики рака предстательной жеяезы позволяет повысить эффективность выявления рака предетгельной железы.

Внедрение в практику

Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, лечебных учреждениях города и Ленинградской области (городская больница № 40, клиническая ю больница № 122 имени Л.Г.Соколова). Используются в учебном процессе кафедры урологии, рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии имени.

Апробация и реализация работы

Основные положения диссертации доложены на «Невском Радиологическом форуме» (СПб, 2009), итоговой конференции Военно-медицинского общества слушателей и ординаторов I факультета (СПб, 2009), V конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2010).

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 1 — в журналах рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем работы

Заключение диссертационного исследования на тему "Современный подход к диагностике рака предстательной железы с использованием магнитно-резонансной спектроскопии (клиническое исследование)"

выводы

1. По результатам MPC определены уровни основных метаболитов (цитрата, креатина и холина) и их соотношения в опухолевой и неизмененной тканях простаты. Достоверными показателями опухоли предстательной железы являются уровень цитрата и соотношение суммы холина и креатина к цитрату.

2. Соотношение суммы холина и креатина к цитрату более 0,78, а также значение цитрата менее 0,461 при показаниях к первичной биопсии, соотношение суммы холина и креатина к цитрату более 0,91. а также" значение цитрата менее 0,370 при показаниях к повторной биопсии свидетельствуют о высокой вероятности рака простаты.

5. Дискриминантная математическая модель обладает высокими показателями чувствительности, специфичности и точности.

6. Выполнение мультифокальной биопсии предстательной железы с учетом данных МР-спектроскопии повышает до 18,2% частоту выявления рака предстательной железы у пациентов, перенесших две и более биопсии с негативным ответом и сохраняющимся повышенным уровнем ПСА или приростом ПСА более 0,75 нг/мл в год

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для эффективной диагностики рака предстательной железы целесообразно до биопсии проводить МР-спектроскопию, которая позволяет выявить опухоль в ткани предстательной железы и определить необходимость проведения повторной биопсии либо зон требующих прицельной биопсии. В случае показаний к повторной биопсии МР-спектроскопии показана не ранее чем через 2 месяца от предыдущей биопсии.

2. Целесообразно проводить оценку показателя отношения суммы холина и креатина к цитрату в зоне интереса предстательной железы. Уровень соотношения выше 0,78 коррелирует со злокачественными изменениями в ткани железы при морфологическом исследовании ее биоптатов, полученных в результате первичной биопсии. Значения указанного соотношения от 0,78 до 0,90 может свидетельствовать о высокой степени дифференцировки (Глисон 2 — 4) и низкой степени злокачественности, 0,90 — 2,10 - об умеренно дифференцированной опухоли (Глисон 5-6) и средней степени злокачественности, более 2,10 — низкодифференцированной опухоли и высокой степени злокачественности.

3. У пациентов уже перенесших две и более отрицательные биопсии значение ((СЬю+Сг)/ СГ) в зоне интереса более 0,91 может свидетельствовать об аденокарциноме периферической зоны предстательной железы. Показатель этого соотношения от 0,91 до 0,98 позволяет заподозрить высокую степень дифференцировки (Глисон 2 - 4) с низкой степенью злокачественности в случае, между 0,98— 1,60 - умеренно дифференцированную опухоль (Глисон 5-6) и среднюю степень злокачественности, более 1,60 низкодифференцированную аденокарциному (Глисон 7-8) с высокой степенью злокачественности.

4. В клинической практике рекомендовано применять предложенную математическую модель: -1,808+1,475 * С/ +1,027 * {От+О)/С/, F2 = -2,068 + 0,711 * С/ +1,852 * (СНо+Сг)/С1 где С! — концентрация цитрата в ткани ПЖ по данным МР спектроскопии; (СЛо+Сг)/С] - концентрация в ткани ПЖ по данным МР-спектроскопии; функция соответствует зоне ПЖ без злокачественного поражения; /Г2- зоне ПЖ опухолевыми изменениями.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Москаленко, Елена Анатольевна

1. Александров, В.П. Рак предстательной железы. / В.П. Александров, М.И. Карелин. СПб: Издательский дом СПб МАЛО, 2004. -148 с.

2. Алексеев, Б.Я. Лечение локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы: Автореф. дис.докт. мед. наук-М., 2006.-43 с.

3. Аляев, Ю.Г, Молекулярная патология рака предстательной железы: диагностическая и практическая значимость основных маркеров / Ю.Г. Аляев, Е.А. Безруков // Онкоурология. 2006. - №2. - С. 45-51.

4. Безруков, Е.А. Выбор метода лечения при локализованном и местно распространенном раке простаты: Автореф. дис. .докт. мед. наук -М., 2008. 59с.

5. Берников, А.Н. Профилактическая антибактериальная терапия при трансректальной биопсии предстательной железы / А.Н. Берников, П.Н. Раснер, A.B. Говоров, A.B. Бормотин // Фарматека. 2002. - №1. - С. 59-60.

6. Бормотин, A.B. Алгоритм ранней диагностики рака предстательной железы / A.B. Бормотин, A.B. Говоров, Д.Ю. Пушкарь // РМЖ. 2003. - №8. - С 483-487.

7. Бухаркин, Б.В. Рак предстательной железы / Б.В. Бухаркин //Клин, онкол. 1999.-т. 1, -№1.-С. 10-13.

8. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН / Под ред. Давыдова М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004г. 2006. - 17/3. - 135с.

9. Велиев, Е.И. Рак предстательной железы: диагностика и результаты хирургического лечения локализованных и местнораспространенных форм / Е.И. Велиев, С.Б. Петров // РМЖ. 2001. -№9-С. 13-14.

10. Воробьев, A.B. Скрининг мужского населения, стандартное обследование пациентов, классификация рака предстательной железы / Воробьев А.В // Практическая онкология 2001. - №2. - С. 8-16.

11. Воробьев, A.B. Перспективы профилактика, диагностика и стадирование рака предстательной железы / A.B. Воробьев, П.И. Крживицкий//Практическая онкология 2008. - №9/2. - С. 71-82.

12. Гажонова, В.Е. Рак и доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Сложности ультразвуковой диагностики / В.Е. Гажонова //Эхография 2004. - №2. - С. 163-174.

13. Гориловский, JI.M. Анализ эффективности различных методик ТРУЗИ для верификации рака предстательной железы / JIM. Гориловский, М.Б. Зингеренко // Мужское здоровье и долголетие: материалы 4-го Российского научного форума. М., 2006. — С. 39-40.

14. Гориловский, JIM. Молекулярные формы простатического специфического антигена (ПСА) в диагностике рака предстательной железы / JI.M. Гориловский, М.Б. Зингеренко // Клиническая геронтология. 2006. - № 7-8. - С. 15-17.

15. Гориловский, JI.M. Повторные биопсии в диагностике рака предстательной железы / Л.М. Гориловский, М.Б. Зингеренко // Материалы X Российского съезда урологов. -М., 2002. С. 422-423.

16. Григорьев, М.Э. Специфические антигены в скрининге иIмониторинге больных раком предстательной железы / М.Э. Григорьев, А.Б. Степенский, Д.В. Лебедев // Урология. 2002. - № 2. - С. 50-54.

17. Каприн, А.Д. Рак предстательной железы: новые возможности в диагностике локализованных и местнораспространенных форм заболевания / А.Д Каприн, С.А. Иванов, A.A. Клименко // Анд. и-гинет. хир. 2006. - №2. -С. 14-19.

18. Ковыршина, Л.А. Клинико-морфологическая оценка уровней простатоспецифического антигена при заболеваниях предстательной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- СПб., 2002. 24 с.

19. Лоран, О.Б. Простат специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы / О.Б. Лоран, Д.Ю. Пушкарь, Г.А. Франк - М.: МЕДпресс, 1999. - 143с.

20. Лоран, О.Б. Оптимизация методики трансректальной биопсии предстательной железы / О.Б. Лоран. A.B. Говоров, Д.Ю. Пушкарь // Актуальные вопросы урологии и андрологии: сборник научных работ.- СПб., 2001.-С. 204-210.

21. Лучевые методы исследования в дифференциальной диагностике доброкачественной гиперплазии и аденокарциномы предстательной железы.// Т.П. Якимчук, Т.Т. Коган, Л.Г. Пермякова. Ростов, 2004. - 62 с.

22. Магнитно-резонансная спектроскопия / Под ред. Г.Е. Труфанова, Л.А. Тютина- СПб: АЛБИ-СПб, 2008. -239с.

23. Матвеев, Б.П. Итоги 5-летнего скрининга рака предстательной железы / Б.П. Матвеев, Л.Е. Комарова, Б.В. Бухаркин // Урология.-2003.-№1.-С.6-10.

24. Матвеев, В. Б. Рак предстательной железы / В. Б. Матвеев, М. И. Волкова Режим доступа : http://www.ronc.ru/3838, 2008, свободный. - Загл. с экрана.

25. Материалы II Конгресса Российского общества онкоурологов, М, 2007; Режим доступа : uroweb.ru/meets/rosc/2 congress/020.html свободный. -Загл. с экрана.

26. Методы диагностики рака предстательной железы / М.Г. Арбулиев, А.Г.Гамзатов, Н.М. Гусниев, H.A. Эфендиева и др.// Материалы Всероссийской научно-практической конференции (25-27 июля 2001).- Уфа, 2001.- С. 32-33.

27. Международная статистическая классификация онкологических болезней. МКБ 10 / ВОЗ. -2-е изд.-М.: Медицина, 1995. 111с.

28. Мостофи, Ф.К. Гистологическая классификация опухолей предстательной железы / Ф.К. Мостофи // М.: Медицина,- 1983.-27с.

29. Нечипоренко, H.A. Повторная биопсия предстательной железы: показания, техника, результаты. Режим доступа: http://urobel.uroweb.ru /meeting/pass/development urology 2008/?page=4, свободный. Загл. с экрана.

30. Переверзев, A.C. Лечение рака предстательной железы стадии ТЗ / A.C. Переверзев // Здоровье Украины. 2008. - 17/1. - С. 38-39

31. Плеханов, А.Ю. Возможности применения новых диагностических индексов при выявлении рака предстательной железы /

32. А.Ю. Плеханов, А.Ю. Живов, Е.И. Велиев, А.И. Урбанский // Онкоурология. 2007. - №3. - С. 46-52.

33. Повторная трансректальная биопсия простаты: показания, сроки и особенности проведения / Пушкарь Д.Ю., Говоров A.B., Бормотин A.B., Денисов С.А. // Врачебное сословие. 2005. - №6. - С. 18-23.

34. Подшив ал ов A.B. Лучевая диагностика и комплексное лечение рака предстательной железы: Автореф. дис.канд. мед. наук.- М, 2003. 39с.

35. Пушкарь, Д.Ю. Опыт выполнения повторной сатурационной трансректальной биопсии предстательной железы / Д.Ю. Пушкарь, A.B. Говоров, М.А. Курджиев, М.В. Ковылина // Мужское здоровье: материалы 3 Всероссийской конференции.- М., 2006.- С. 152-153.

36. Пушкарь, Д.Ю. Диагностические возможности биопсии простаты / Д.Ю. Пушкарь, A.B. Говоров // Урология. 2002. - № 6. - С. 46-51.

37. Пушкарь, Д.Ю. Простатоспецифический антиген и биопсия предстательной железы / Д.Ю. Пушкарь. М.: МЕДпресс-информ, 2003.-159с.

38. Рагимов, И.Г. Трансректальная биопсия под ультразвуковым наведением с использованием доплеровского картирования в диагностике рака предстательной железы: автореф. дис.канд. мед. наук. -М, 2007. 18с.

39. Рак предстательной железы./ H.A. Лопаткин, A.B. Сивков, О.И. Аполихин, А.Г. Мартов, H.A. Чернов. М., 2002. - 149 с.

40. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.

41. Ринк, П.А. Магнитный резонанс в медицине / П.А. Ринк. -М.:ГЭОТАР-МЕД, 2003. 256 с.

42. Русаков, И.Г. Биопсия предстательной железы: пособие для врачей / И.Г. Русаков, Г.А. Франк, С.А. Степанов, Б.Я. Алексеев, Ю.Ю. Андреева. М., 2004. - 35 с.

43. Сивков, A.B. Единая клинико-статистическая классификация рака предстательной железы / A.B. Сивков, Н.Г. Какорина, Н.Г. Кешишев // Тезисы XI съезда урологов России. Москва, 6-8 ноября 2007. Москва, 2007. -С. 215-216.

44. Сорокин, К. В. Рак простаты: вопросы диагностики и сталирован ия. Режим доступа : http://www.uroweb.ru/db/science/article/7id article=l 3, свободный. - Загл. с экрана.

45. Сравнительный анализ диагностических методов при первичном обследовании больных раком простаты / М.И. Коган, Т.П. Якимчук, A.B. Шишков, A.B. Волдохин // Урол. и нефрол. 1999. - № 3. - С. 38-41.

46. Топузов, М.Э. Пути оптимизации ранней диагностики рака предстательной железы: Дис. доктора мед. наук СПб, 2008. - 241 с.

47. Урбанский, А.И. Техническое усовершенствование в обработке столбиков ткани при биопсии предстательной железы / А.И. Урбанский, А.Б. Маркочев, А.Ю. Плеханов и др. // Арх патол. 2005. - №67(2). - С. 50-51.

48. Франк, Г.А. Морфология рака предстательной железы / Г.А. Франк // Практическая онкология. 2008. - №9/2. - С. 65-70.

49. Харченко, В.П. Рак предстательной железы методики, семиотика, задачи и проблемы лучевой диагностики / В.П. Харченко, П.М. Котляров // Медицинская визуализация. - 2002. - №3. - С. 4-10.

50. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований, 2-е изд., доп. / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. -СПб.: ВМедА, 2005. 292 с.

51. Abrahamsson, Р.А. European Association of Urology position statement on screening for prostate cancer / P.A. Abrahamsson, W. Artibani, C.R. Chappie, M. Wirth//Eur Urol., 2009; 56(2): 270-271.

52. Abuzallouf, S. Baseline staging of newly diagnosed prostate cancer: a summary of the literature / S. Abuzallouf, I. Dayes, H. Lukka //J. Urol., 2004: 171; 2122-2127.

53. Adusumilli, S. Magnetic resonance imaging of prostate cancer / S. Adusumilli, E.S. Pretorius //Semin Urol Oncol., 2002; 20(3): 192-210.

54. Andriole, G.L. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial / G.L. Andriole, E.D. Crawford, R.L. Grubb, S.S. Buys, D. Chia et. al. // Ann Intern Med., 2009; 150(12): 6-5.

55. Augustin, H. Prostate cancers in the transition zone: Part 2; clinical aspects / H. Augustin, A. Erbersdobler, P.G. Hammerer, M. Graefen, H. Huland // BJU Int., 2004; 94(9): 1226-1229.

56. Autorino, R. How to decrease pain during transrectal ultrasound guided prostate biopsy: a look at the literature / R. Autorino, M. De Sio, G. Di Lorenzo, R. Damiano et al. // J. Urol., 2005; 174: 2091-2097.

57. Bathle, J.C. The diagnosis of prostate cancer by endorectal MR spectroscopy / J.C. Bathle, J.C. Busquéis, J.B. Obregón, A.M. Genover, M.O. Fernández, E.L. Bonet, N.T. Quer. et al. // Arch Esp Urol., 2006; 59(10): 953-963.

58. Berger, A.P. Complication rate of transrectal ultrasound guided prostate biopsy: a comparison among 3 protocols with 6, 10 and 15 cores / A.P. Berger, C. Gozzi, H. Steiner et al. //J. Urol., 2004; 171: 1478-1480.

59. Berger, A.P. Longitudinal PSA changes in men with and without prostate cancer: assessment of prostate cancer risk / A.P. Berger, M. Diebl, H. Steiner//J.Urol., 2005;173: 681-683.

60. Bono. A.V. Strategy in negative prostate biopsy / A.V. Bono // Third International Galucian Urological Meeting, Krakow, Media Co-worker, 2000: 2-5.

61. Brossner, C. Twelve prostate biopsies detect significant cancer volumes (> 0.5 mL) / C. Brossner, G. Bayer, S. Madersbacher, W. Kuber, C. Klingler, A. Pycha// BJU Int., 2000; 85(6): 705-707.

62. Brawley, O.W. Prostate cancer screening: clinical applications and challenges / O.W. Brawley // Urol. Oncol., 2004; 22: 353—357.

63. Budaus, L.H. 100 years prostate cancer: yesterday—today—tomorrow / L.H. Budaus, M.P. Wirth, J.M. Wolff, G. Bartsch, J. Noldus, H. Huland // Urologe A., 2006; 45(Suppl 4): 122-126.

64. Carey, J.M. Transrectal ultrasound guided biopsy of the prostate. Do enemas decrease clinically significant complications? / J.M. Carey, H.J. Korman // J. Urol., 2001; 166: 82—85.

65. Carter, H.B. Prostate-specific antigen testing for early diagnosis of prostate cancer: formulation of guidelines / H.B. Carter, J.D. Pearson // Urology, 1999; 54(5): 780-786.

66. Casciani, E. Prostate cancer: evaluation with endorectal MR imaging and three-dimensional proton MR spectroscopic imaging / E. Casciani, E. Polettini, L. Bertini et al. // Radiol Med (Torino), 2004; 108: 530-536.

67. Casciani, E. Prostate cancer: value of magnetic resonance spectroscopy 3D chemical shift imaging / E. Casciani, G.F. Gualdi // Abdom Imaging., 2006; 31(4): 490-499.

68. Casciani, E. Contribution of the MR spectroscopic imaging in the diagnosis of prostate cancer in the peripheral zone / E. Casciani, E. Polettini, L. G. Bertini, Masselli, P. Emiliozzi et al. // Abdom Imaging., 2007.

69. Catalona, W.J. Comparison of percent free PSA, PSA density, and age-specific PSA cutoffs for prostate cancer detection and staging / W.J. Catalona, P.C. Southwick, K.M. Slawin, A.W. Partin et al. // Urology, 2000; 56(2): 255-260.

70. Catalona, W.J. Making prostate-specific antigen testing more effective / W.J. Catalona, S. Loeb // Urol. Oncol., 2006; 2: 177-179.

71. Catalona, W.J.The PSA era is not over for prostate cancer / W.J. Catalona, S. Loeb // Eur. Urol., 2005; 48: 541-545.

72. Chappell, B. Technical considerations when obtaining and interpreting prostatic biopsies from men with suspicion of early prostate cancer: Part I / B. Chappell, J. McLoughlin // BJU Int., 2005; 95: 1135—1140.

73. Clements, R. The role of transrectal ultrasound in diagnosing prostate cancer / R. Clements // Curr Urol Rep., 2002; 3(3): 194-200.

74. Clements, R. Contemporary issues in the diagnosis of prostate cancer for the radiologist / R. Clements // Eur Radiol., 2006;16(7): 1580-1590.

75. Coakley, F.V. Magnetic resonance imaging and spectroscopic imaging of prostate cancer / F.V. Coakley, A. Qayyum, J. Kurhanewicz // J Urol., 2003; 170: 69-76.

76. Coffey, D.S. The real final exam / D.S. Coffey // Prostate, 1999; 39(4): 323-325.

77. Costello. L.C. Citrate in the diagnosis of prostate cancer / L.C. Costello, R.B. Franklin, P. Narayan // Prostate, 1999; 38: 237-245.

78. Costouros, N.G. Diagnosis of prostate cancer in patients with an elevated prostate-specific antigen level: role of endorectal MRI and MR spectroscopic imaging / N.G. Costouros, F.V. Coakley, A.C. Westphalen et al. // A JR., 2007; 188: 812-6.

79. Djavan, B. Prostate biopsy: who, how, and when / B. Djavan, S. Milani, M. Remzi // Can J Urol., 2005; 12(Suppl 1): 44-8, 99-100.

80. Djavan, B. Safety and morbidity of first and repeat transrectal ultrasound, guided prostate needle biopsies: Results of a prospective European prostate cancer detection study / B. Djavan, M. Waldert et al. // J.Urol., 2001; 166: 856-860.

81. Does PSA velocity predict prostate cancer in pre-screened population? / F.H. Schroder, M.J. Roobol, T.H. van der Kwast // Eur Urol., 2006; 49: 460-465.

82. Dunn, I.B. Profuse rectal bleeding after prostatic biopsy: a life threatening complication dealt with simply / I.B. Dunn, M.J. Underwood, D. Kirk // BJU Int., 2000; 86 (7): 14.

83. Eastham, J.A. Variation of serum prostate specific antigen levels: an evaluation of year-to-year fluctuation / J.A. Eastham, E. Riedel, P.T. Scardino // JAMA, 2003; 289: 2695-2700.

84. Eichler, K. Diagnostic value of systematic biopsy methods in the investigation of prostate cancer: a systematic review / K. Eichler, S. Hempel, J. Wilby, L. Myers, L.M. Bachmann, J. Kleijnen // J Urol., 2006;175:1605-1612.130

85. Eggener, S.E. Relationship of prostate-specific antigen velocity to histologic findings in a prostate cancer screening program / S.E. Eggener, O. Yossepowitch, K.A. Roehl, S. Loeb, X. Yu//Urology, 2008; 71(6): 1016-1019.

86. Elabbady, A.A. Extended 12-core prostate biopsy increases both the detection of prostate cancer and the accuracy of Gleason score / A.A. Elabbady, M.M. Khedr//Eur Urol., 2006; 49(1): 49-53.

87. Engelbrecht, M.R. Local staging of prostate cancer using magnetic resonance imaging: a meta-analysis / M.R. Engelbrecht, G.J. Jager, R.J. Laheij, A.L. Verbeek, H.J. van Lier, J.O. Barentsz // Eur Radiol., 2002; 12: 2294-2302.

88. EAU guidelines on prostate cancer; European Association of Urology / A. Heidenreich, G. Aus, M. Bolla, S. Joniau, V.B. H.P. Matveev, Schmid, F. Zattoni.//Actas Urol Esp., 2009; 33(2): 113-126.

89. Fang, J. PSA velocity for assessing prostate cancer risk in men with PSA levels between 2.0 and 4.0 ng/ml. / J. Fang, E.J. Metter, P. Landis, H.B. Carter//Urology, 2002; 59: 889-893.

90. Fletcber, C.D.M. Diagnostic Histopathology of Tumors / C.D.M. Fletcber // Churchill Livungstone, 2003; 733-833.

91. Froehner, M. Derivatives of prostate-specific antigen as predictors of incidental prostate cancer / M. Froehner, L.M. Buck, R. Koch, O.W. Hakenberg, M.P. Wirth // BJU Int., 2009; 104(1): 25-28.

92. Campbell-Walsh Urology Review Manual, 3rd edition, 2008. 560 p.

93. Gashti, S.N. Exclusion of inflammation in the differential diagnosis of an elevated prostate-specific antigen (PSA) / S.N. S. Gashti, Loeb, W.J. Catalona // Urol Oncol., 2009; 27(1): 64-66.

94. Getty, D.J. Prostate cancer: relative effects of demographic, clinical, histologic, and MR imaging variables on the accuracy of staging / D.J. Getty, S.E. Seltzer, C.M. Tempany, R.M. Pickett et al. //Radiology, 2001; 204(2): 471-479.

95. Gilbert, S.M. Evidence suggesting PSA cut point of 2.5 ng/mL for prompting prostate biopsy: review of 36,316 biopsies / S.M. Gilbert, C.B. Cavallo, H. Kahane, F. Lowe // Urology, 2005; 65(3): 549-553.

96. Giovannucci, E. Cancer incidence and mortality and vitamin D in black and white male health professionals / E. Giovannucci, Y. Liu, W.C. Willett // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 2006; 15(12): 2467-2472.

97. Glunde, K. Choline phospholipid metabolism in cancer: consequences for molecular pharmaceutical interventions / K. Glunde, E. Ackerstaff, N. Mori,

98. M.A. Jacobs, Z.M. Bhujwalla // Mol Pharm., 2006; 3(5): 496-506.

99. Goeb, K. MRI spectroscopy in screening of prostate cancer / K. Goeb, D.G. Engehausen, F.S. Krause et al. //Anticancer Res., 2007; 27: 687-693.

100. Golder, W. Magnetic resonance spectroscopy in clinical oncology / W. Golder // Oncology, 2004; 27(3): 304-309.

101. Gore, J.L. Optimal combinations of systematic sextant and laterally directed biopsies for the detection of prostate cancer / J.L. Gore, S.F. Shariat, B.J. Miles et al. // J. Urol., 2001; 165: 1554—1559.

102. Correlation of proton MR spectroscopic imaging with gleason score based on step-section pathologic analysis after radical prostatectomy./ K.L. Zakian, K. Sircar, H. Hricak, N. Chen H. et al. // Radiology, 2005; 234(3): 804-814.

103. Gretzer, M.B. PSA markers in prostate cancer detection / M.B. Gretzer, A.W. Partin // Urol. Clin. N. Am., 2003; 30: 677-686.

104. Hammerer, P.G. Using screening and nomograms to assess riak and predict outcomes in the management of prostate cancer / P.G. Hammerer, M.W. Kattan, N. Mottet//BJU Int., 2006; 98 (1): 11-19.

105. Hasumi, M. MR spectroscopy as a reliable diagnostic tool for localization of prostate cancer / M. Hasumi, K. Suzuki et al. // Anticancer Res., 2002; 22(2B): 1205-1208.

106. Horn, J.J. Prostate cancer: endorectal MR imaging and MR spectroscopic imaging distinction of true-positive results from chance-detected lesions / J.J. Horn, F.V. Coakley, J.P. Simko // Radiology, 2006; 238(1): 192-199.

107. Hulse, P. MRI manual in pelvis cancer / P. Hulse, B. Carringtone. -2004.- 576 p.

108. Jemal, A. Cancer statistics, 2007 / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward et al. // CA Cancer J Clin., 2007; 57: 43-66.

109. Jiang, Z. Discovery and Clinical Application of a Novel Prostate Cancer Marker / Z. Jiang, B.A. Woda et al. // Amer. J. Clin.Pathol., 2004; 122: 275-289.

110. Jung, J.A. Prostate depiction at endorectal MR spectroscopic imaging: investigation of a standardized evaluation system / J.A. Jung, F.V. Coakley, D.B. Vigneron, M.G. Swanson et al. //Radiology, 2004; 233(3): 701-708.

111. Kelloff, G.J. Challenges in clinical prostate cancer: role of imaging / G.J. Kelloff, P. Choyke, D.S. Coffey; Prostate Cancer Imaging Working Group. // AJR Am J Roentgenol., 2009; 192(6): 1455-1470.

112. Koutcher, J.A. Magnetic resonance spectroscopic studies of the prostate / J.A. Koutcher, K. Zakian, H. Hricak // Mol Urol., 2000; 4(3): 143-152.

113. Kranse, R. Predictors for biopsy outcome in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (Rotterdam region) / R. Kranse, P. Beemsterboer, J. Rietbergen et al. //Prostate, 1999; 39(4): 316-322.

114. Kumar, V. Potential of (1)H MR spectroscopic imaging to segregate patients who are likely to show malignancy of the peripheral zone of the prostate on biopsy / V. Kumar, N.R. Jagannathan, R. Kumar et al. // J Magn Reson Imaging, 2009; 30(4): 842-848.

115. Kurhanewicz, J. Advances in MR spectroscopy of the prostate / J. Kurhanewicz et al. // Magn Reson Imaging Clin N Am., 2008; 16(4): 697-710.

116. Lenkinski, R.E. An illustration of the potential for mapping MRI/MRS parameters with genetic over-expression profiles in human prostate cancer / R.E. Lenkinski, B.N. Bloch, F. Liu et al. // MAGMA., 2008; 21(6): 411-421.

117. Li, H. Conventional MRI capabilities in the diagnosis of prostate cancer in the transition zone / H. Li, K. Sugimura, Y. Kaji, Y. Kitamura, M. Fujii et al. // AJR Am J Roentgenol., 2006; 186(3): 729-742.

118. Li, S.Y. Differentiation between benign prostatic hyperplasia and prostate cancer in the transitional zone evaluated by 1H magnetic resonance spectroscopic imaging / S.Y. Li, M. Chen, R. Wang, C. Zhou // Chin Med Sci J., 2007; 22(4): 238-242.

119. Loeb, S. Diagnosis and treatment of prostate cancer. Beyond the controversy over whether and whom to screen, the appropriate method of screening is also subject to debate / S. Loeb, W.J. Catalona // Med Econ., 2009; 85(24): 36-41.

120. Matlaga, B.R. Prostate biopsy: indications and technique / B.R. Matlaga, L.A. Eskew, D.L. McCullough // J. Urol., 2003; 169: 12-19.

121. Mazalieri, Y. Prostate cancer: identification with combined diffusion-weighted MR imaging and 3D 1H MR spectroscopic imaging—correlation with pathologic findings / Y. Mazaheri, A. Shukla-Dave, H. Hricak et al. //Radiology, 2008; 246: 480-488.

122. Meeks, J.J. Comparison of prostate specific antigen velocity in screened versus referred patients with prostate cancer / J.J. Meeks, C.S. Thaxton, S. Loeb, K.A. Roehl et. al. //J Urol., 2008; 179(4): 1340-1343.

123. Mikolajczyc, S.D. Pro PSA: a more cancer specific from of prostate specific antigen for the early detection of prostate cancer /S.D. Mikolajczyc, H.G. Rittenhouse // Keio. J.Med., 2003; 52: 86-91.

124. Miller, K. The Continuing Role of PSA in the Detection and Management of Prostate Cancer / K. Miller, P-A. Abrabamsson, K. Akakura et. al. //Eur. Urol. Suppl., 2007; 6(3): 327-333.

125. Mistry, K. Meta-analysis of prostate specific antigen and digital rectal examination as screening test for prostate carcinoma / K. Mistry, G. Cable // J Am Board FamPract., 2003; 16(2): 95-101.

126. Mueller-Lisse, U.G. Proton MR spectroscopy of the prostate / U.G. Mueller-Lisse, M.K. Scherr// Eur J Radiol., 2007; 63(3): 351-360.

127. Nayyar, R. Magnetic resonance spectroscopic imaging:current status in the management of prostate cancer / R. Nayyar, R. Kumar, V. Kumar, N.R. Jagannathan, N.P. Gupta, A.K. Hemal //BJUM., 2009; 103:1614-1620.

128. Okotie, O.T. Characteristics of prostate cancer detected by digital rectal examination only / O.T. Okotie, K.A. Roehl, M. Han, S. Loeb, S.N. Gashti, W.J. Catalona//Urology, 2007; 70(6): 1117-1120.

129. Operating characteristics of prostate-specific antigen in men with an initial PSA level of 3,0 ng/ml or lower / I.M. Thompson, D.P. Ankerst, C. Chi et al. //JAMA., 2005; 294(1): 66-70.

130. Optimal predictors of prostate cancer on repeat prostate biopsy: a prospective study of 1051 men / B. Djavan, M. Remzi, A. Zlotta // J Urol., 2000; 163: 1144-1149.

131. Parkin, D.M. Cancer burden in the year 2000: the global picture / D.M. Parkin, F.I. Bray, S.S. Devesa//Eur. J. Cancer, 2001; 37(Suppl 8): 4-66.

132. Pels, P. Quantification of prostate MRSI data by model-based time domain fitting and frequency domain analysis / P. Pels, E. Ozturk-Isik, M.G. Swanson, L. Vanhamme et al. // NMR Biomed., 2006; 19(2): 188-197.

133. Perrin, P. PSA velocity and prostate cancer detection: the absence of evidence is not the evidence of absence / P. Perrin // Eur.Urol., 2006; 49(3): 460-5.

134. Peters, J.L. Increased patient satisfaction from transrectal ultrasonography and biopsy under sedation / J.L. Peters, A.C. Thomson, T.A. McNicholas, J.E. Hines // BJU Int., 2001; 87: 827-832.

135. Pinthus, J.H. Diagnosis of Prostate Cancer // Recent Results in Cancer Research / J.H. Pinthus, D. Pacik, J. Ramon // Ed. P.M. Schlag, H.- J. Senn. -SpringerVerlag Berlin Heidelberg, 2007; 175: 83-99.

136. Prando, A. Prostatic biopsy directed with endorectal MR spectroscopic imaging findings in patients with elevated prostate specific antigen levels and prior negative biopsy findings: early experience / A. Prando // Radiology, 2005; 236(3): 903-910.

137. Presti, J.C. Jr. Prostate cancer: assessment of risk using digital rectal examination, tumor grade, prostate-specific antigen, and systematic biopsy / J.C. Jr. Presti //Radiol. Clin. North Am., 2000; 38(1): 49-58.

138. Prospective evaluation of prostate cancer detected on biopsies 1, 2, 3 and 4: when should we stop? / B. Djavan, V. Ravery, A.Zlotta, P. Dobronski, M. Dobrovits, M. Fakhari, C. Seitz et al. // J. Urol., 2002; 168(1): 200-201.

139. Prostate cancer: localization with three-dimensional proton MR spectroscopic imaging—clinicopathologic study / J.Scheidler, H. Hricak, D.B. Vigneron, K.K. Yu, D.L. Sokolov et al. //Radiology, 1999; 213(2): 473-480.

140. Prostate-specific antigen testing of older men / H.B. Carter, P.K. Landis, E.L. Metter et al. // J. Natl Cancer Inst., 1999; 91 (20): 1733-1737.137

141. Punglia, R.S. Impact of age, benign prostatic hyperplasia, and cancer on prostate-specific antigen level / R.S. Punglia, A.V. D'Amico, W.J. Catalona, K.A. Roehl, K.M. Kuntz // Cancer, 2006; 106(7): 1507-1513.

142. Punglia, R.S. Effect of verification bias on screening for prostate cancer by measurement of prostate-specific antigen /R.S. Punglia, A.V. D'Amico, W.J. Catalona et al. // N Engl J Med., 2003; 349(4): 335-342.

143. Purohit, R.S. Imaging clinically localized prostate cancer / R.S. Purohit, K. Shinohara, M.V. Meng, P.R. Carroll // Urol Clin North Am., 2003; 30:279-293.

144. Qiang, Y.Q. A meta-analysis for assessing the value of MR spectroscopy in the diagnosis of prostate cancer / Y.Q. Qiang, Y.M. Guo, P. Wang et al. // J. Med. Colleges PLA., 2006; 21: 401-407.

145. Raaijmakers, R. Prostate-specific antigen change in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, section Rotterdam / R. Raaijmakers, M.F Wildhagen., K. Ito et al. //Urology, 2004; 63: 316-320.

146. Ravizzini, G. New horizons in prostate cancer imaging / G. Ravizzini, B. Turkbey, K. Kurdziel, P.L. Choyke//Eur. J. Radiol., 2009; 70(2): 212-226.

147. Remzi, M. Optimal combination of PSA based parameters to predictthe outcome of repeat prostate biopsy / M. Remzi, B. Djavan et al. // Eur. Urol., 2000; 37 (Suppl.2): 75-79.

148. Scheidler J. Combined MRI and MRS in prostate cancer: improvement of spectral quality by susceptibility matching / J. Scheidler, M. Vogel, P. Gross, A. Heuck//Rofo., 2009; 181(6): 531-535.

149. Schröder F.H. PSA screening—a review of recent studies / F.H. Schröder//Eur. J. Cancer., 2009; 45 (l):402-404.

150. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study./ F.H. Schröder, J. Hugosson, M.J. Roobol, T.L. Tammela, S. Ciatto, V. Nelen, M. Kwiatkowski et al; ERSPC Investigators // N. Eng. J. Med., 2009; 360(13): 1320-1328.

151. Shah N. Magnetic resonance spectroscopy as an imaging tool for cancer: a review of the literature / N. Shah, A. Sattar, M. Benanti, S. Hollander, L. Cheuck // J. Am. Osteopath. Assoc., 2006; 106(1): 23-27.

152. Scheenen T.W. Fast acquisition-weighted three-dimensional proton MR spectroscopic imaging of the human prostate / T.W. Scheenen, D.W. Klomp, S.A. Roll, J.J. Fütterer, J.O. Barentsz // Magn. Reson. Med., 2004; 52(1): 80-88.

153. Shi H. Prostate cancer: diagnostic value of dynamic contrast-enchanced MRI, diffusion weighted imaging and 3D (1)H-MR spectroscopy / H. Shi, L.B. Wu; H.Y. Ding et al. // Chinese J. Radiology, 2006; 40: 678-683.

154. Seitz M. Standards for the punch biopsy of the prostate / M. Seitz, B. Schlenker, C. Gratzke, P. Weidlich, C.G. Stief, O. Reich //MMW Fortschr. Med.,2007; 149(4): 35-36.

155. Singh H. Effects of systematic 12-core biopsy on the performance ofpercent free prostate specific antigen for prostate cancer detection / H. Singh, E. I. Canto, S. F. Shariat, D. Kadmon et al. //J. Urol., 2004; 172(3): 900-904.

156. Singh H. Predictors of prostate cancer after initial negative systematic 12 core biopsy / H. Singh, E.I. Canto, S.F. Shariat, D. Kadmon, B.J. Miles, T.M. Wheeler, K.M. Slawin // J. Urol., 2004; 171(5): 1850-1854.

157. Squillaci E. MR spectroscopy of prostate cancer. Initial clinical experience / E. Squillaci, G. Manenti, S. Mancino, M. Carlani, M. Di Roma, V. Colangelo, G. Simonetti//J. Exp. Clin. Cancer Res., 2005; 24(4): 523-530.

158. Smith J.A. Jr. Informed choice in cancer screening / J.A. Jr. Smith // J. Urol., 2002; 167(1): 422.

159. Stamey T.A. The era of serum prostate specific antigen as a marker for biopsy of the prostate and detecting prostate cancer is now over in the USA / T.A. Stamey //BJU Int., 2004; 94(7): 963-964.

160. Swanson M.G. Single voxel oversampled J-resolved spectroscopy of in vivo human prostate tissue / M.G. Swanson, D.B. Vigneron, T.K. Tran // Magn. Reson. Med., 2001; 45 (6): 973-980.

161. Taouli B. MR spectroscopic imaging for evaluation of prostate cancer / B. Taouli // J. Radiol., 2006; 87: 222-227.

162. Taylor J. A. Increasing the number of core samples taken at prostate needle biopsy enhances the detection of clinically significant prostate cancer / J. A. Taylor, K. J. Gancarczyk, G. V. Fant andD. G. McLeod//Urology, 2002; 60: 841.

163. Tenke P. Prostate Cancer Screening / Recent Results in Cancer Research / P. Tenke, J. Horti, P. Balint, B. Kovacs // Ed. P.M.Schlag, H. J. Senn. — Springer-Verlag. Berlin Heidelberg, 2007; 175: 65-81.

164. Terris M.K. Extended field prostate biopsies: too much of a good thing? /M.K. Terris //Urology, 2000; 55: 457-460.

165. Testa C. rostate cancer: sextant localization with MR imaging, MR spectroscopy, and HC-choline PET/CT / C. Testa, R. Schiavina, R. Lodi et al. // Radiology, 2007; 244: 797-806.

166. Thomas M.A. Two-dimensional MR spectroscopy of healthy and cancerous prostates in vivo / M.A. Thomas, T. Lange, S.S. Velan, R. Nagarajan, S. Raman, A. Gomez, D. Margolis, S. Swart, R.R. Raylman, R.F. Schulte, P. Boesiger//MAGMA., 2008; 21(6): 443-458.

167. Thompson I.M. Prevalence of prostate cancer among men with prostate-specific antigen lever < 4,0 ng per milliliter / I.M. Thompson, D.K. Pauler, P J. Goodman et al. // N. Engl. J. Med., 2004; 350(22): 2239-2246.

168. Thompson I. Guideline for the Management of Clinically Localized Prostate Cancer: 2007 Update /1. Thompson, J.B. Thrasher, G. Aus and Prostate Cancer Clinical Guideline Update Panel. // J. Urol., 2007; 177: 2106—2131.

169. Tinzl M. DD3 PS A3 RNA Analysis in Urine A New Perspective for Detecting Prostate Cancer / M. Tinzl, M. Marberger, S. Horvatb, C. Cbypre // Europ. Urol., 2004; 46: 182-187.

170. Tiwari P. A hierarchical spectral clustering and nonlinear dimensionality reduction scheme for detection of prostate cancer from magnetic resonance spectroscopy (MRS) / P. Tiwari, M. Rosen, A. Madabhushi //Med. Phys., 2009; 36(9): 3927-3939.

171. Transition zone prostate cancer: metabolic characteristics at 1H MR spectroscopic imaging initial results / K.L. Zacian, S. Eberhardt, H. Hricat // Radiology, 2003; 229 (1): 241 - 247.

172. Tricoli J.V. Detection of prostate cancer and predicting progression: current and future diagnostic markers / J.V. Tricoli, M. Schoenfeldt, B.A. Conley // Clin. Canaer. res., 2004; 10 (12): 3943-3953.

173. Van der Graaf M. Proton MR spectroscopy of.prostatic tissue hewed on the detection of spermine, a possible biomarker of malignant behavior to prostate cancer / M. Van der Graaf, R.G. Schipper, 0:0. Oosterhof et al. // MAGMA, 2000; 10 (3): 153-160.

174. Van Gils M.P. Innovations in Serum and Urine Markers in Prostate Cancer Current European Research in the P-Mark Project / M.P. Van Gils, U.H. Stenman, J.A. Schalken et al. //Eur. Urology, 2005; 48(6): 1031-1041.

175. Vilanova J.C. Prostate cancer detection: magnetic resonance (MR) spectroscopic imaging / J.C. Vilanova, J. Barcelo // Abdom. Imaging., 2007; 32(2): 253-261.

176. Walsh P.C. Clinical practice. Localized prostate cancer / P.C. Walsh, T.L. DeWeese, M.A. Eisenberger // N. Engl. J. Med., 2007; 357: 2696-2705.

177. Wang P. A meta-analysis of the accuracy of prostate cancer studies which use magnetic resonance spectroscopy as a diagnostic tool / P. Wang, Y.M. Guo, M. Liu, Y.Q. Qiang, X.J. Guo // Korean. J. Radiol., 2008; 9(5): 432-438.

178. Wang F. Value of 3D 1H-MRS with body coil at 3T in the differential diagnosis of the prostate cancer / F. Wang, Y.P. Dai, X.Z. Sun, Y. Guo, Y.Q. Chen, L.J. Mao et al. //Zhonghua Nan Ke Xue., 2009; 15(5): 431-436.

179. Westphalen A.C. Peripheral zone prostate cancer: accuracy of different interpretative approaches with MR and MR spectroscopic imaging / A.C. Westphalen, F.V. Coakley, A. Qayyum et al. //Radiology, 2008; 246: 177-184.

180. What is the role of digital rectal examination in men undergoing serial screening of serum PSA levels? / S. Loeb, W.J. Catalona // Nat. Clin. Pract. Urol., 2009; 6(2): 68-69.

181. When to biopsy and when to stop biopsying / B. Djavan, M. Remzi, M. Marberger // Urol. Clin. North. Am., 2003; 30(2): 253-262.

182. Wirth M.P. Co-morbidity in prostate cancer / M.P. Wirth, M. Froehner //Aging. Male., 2000; 3(3): 132-136.

183. Younes P. Prostate MRI spectroscopy / P.Younes, N. Chemla, B. Hamze, J. Mani, J.F. Naouri // Ann. Urol. (Paris)., 2007; 41(4): 145-157.

184. Yu K.K. Imaging prostate cancer / K.K. Yu, H. Hricak // Radiol. Clin. North. Am., 2000; 38: 59-85.

185. Yu X. The association between total prostate specific antigen concentration and prostate specific antigen velocity / X. Yu, S. Loeb, K.A. Roehl, M. Han, W.J. Catalona // J Urol., 2007; 177(4): 1298-1302.

186. Zakian K.L. 1H magnetic resonance spectroscopy of prostate cancer: biomarkers for tumor characterization, / K.L. Zakian, A. Shukla-Dave, E. Ackerstaff, H. Hricak, J.A. Koutcher // Cancer Biomark., 2008; 4(4-5): 263-276.

187. Zapotoczna A. Current role and future perspectives of magnetic resonance spectroscopy in radiation oncology for prostate cancer / A. Zapotoczna, G. Sasso, J. Simpson //Neoplasia, 2007; 9(6): 455-463.

188. Zhang J. Clinical stage Tic prostate cancer: evaluation with endorectal MR imaging and MR spectroscopic imaging / J. Zhang, H. Hricak, A. Shukla-Dave, O. Akin, N.M. Ishill, L.J. Carlino, V.E. Reuter, J.A. Eastham // Radiology, 2009; 253(2): 425-434.

189. Zhu H. Biopsy of men with PSA level of 2.6 to 4.0 ng/ml associated with favorable pathologic features and PSA progression rate: a preliminary analysis / H. Zhu, K.A. Roehl, J.A. Antenor, W.J. Catalona // Urology, 2005;66(3): 547-551.

Оглавление диссертации Москаленко, Елена Анатольевна :: 2010 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Урология", Москаленко, Елена Анатольевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Москаленко, Елена Анатольевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций