Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Современные возможности консервативного лечения больных с метастазами рака молочной железы и мелкоклеточного рака легкого в головной мозг

На правах рукописи

РГБ ОД

1 5 Ш 2002

Насхлеташвилн Давид Романович

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И МЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

14.00.14 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2002

Работа выполнена в НИИ клинической онкологии РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (директор - член-корреспондент РАМН, профессор-Давыдов М.И.)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Бычков М.Б. доктор медицинских наук Мнхина 3.11.

Официальные оппоненты:.

доктор медицинских наук, профессор Борисов В.И. доктор медицинских наук Платинскпй JI.B.

Ведущая организация:

Российский научный центр Рентгенораднологни МЗ РФ

Защита состоится "-«/" 2002 г. в_ .лсов на заседании

диссертационного совета K.00I.17.01 Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24).

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Барсуков Ю.А.

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рак легкого продолжает оставаться актуальной социальной проблемой, так как заболеваемость н смертность возрастает во всех индустриально развитых странах.

В настоящее время рак легкого является одной из наиболее распространенных форм злокачественных опухолей в мире. Раком легкого ежегодно в мире заболевает около 1 млн. человек. Рак легкого занимает первое место в структуре онкологических заболеваний у мужчин в России. В 1999 г. число впервые выявленных больных раком легкого в России составило 63092, причем прирост по сравнению с 1985 г. составляет 20%, а умерли от рака легкого 59301 человек.

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) встречается у 20-25% больных раком легкого п отличается раишш метастязированнем, скрытым течением, быстрым развитием, плохим прогнозом. Ведущим методом лечения МРЛ является химиотерапия в сочетании с лучевой терапией. Эффективность комбинации химиотерапии и лучевой терапии достигает 80-90% с полной ремиссией у 30-40% больных, 2 года живут 18% больных, а излеченными могут быть 5-10% больных локализованной формой МРЛ.

Метастазы в головной мозг являются одной нз важнейших причин неудач в лечении МРЛ. Метастазы в головной мозг выявляются у 10% первичных больных МРЛ, более чем у 20% больных метастазы в головной мозг выявляются во время лечения. Данные аутопсии показывают, что 40-60% пациентов имеют метастазы в головной мозг к моменту смерти. Риск метастазнровання в головной мозг увеличивает! с увеличением длительности жизпп больных и достигает 80% к 2 годим наблюдения (Вппп P.A. , 1978; Hirsli F.R., 1980; Alexander D., 1996). Высокий риск метастазов в головной мозг был основной причиной

включения профилактического облучения мозга (ПОМ) в программу лечения больных МРЛ. Однако ПОМ применяется только у группы больных МРЛ, у которых была достигнута полная ремиссия. ПОМ снижает риск метастазов в головной мозг до 10%, но, к сожалению, не увеличивает продолжительность жнзнн больных (Kristijansen Р., 1993; Emami В., 1997; Arriagada R, 1998). При обнаружении метастазов МРЛ в головной мозг возможно проведение лучевой терапии, химиотерапии (производные нитрозомочевниы, тоиотекан, тенипозид и др.) или комбинированного хнмиолучевого лечения.

В России рак молочной железы (РМЖ) - самое распространенное злокачественное заболевание у женщин. В 1999 г. зарегистрировано 44522 новых случаев РМЖ. При диссс,минированном раке молочной железы эффективность химиотерапии равна 70-80 %, больные погибают от отдаленных метастазов. Средняя продолжительность жизни больных в 4-ой стадии равна в среднем 18-24 мес., и этот показатель различен в зависимости от локализации метастазов. Пятилетняя выживаемость больных РМЖ с отдаленными метастазами составляет 19 % и имеет наихудший прогноз в случае висцеральных поражении.

У 10 % больных диссемпнированным РМЖ выявляются метастазы в головной мозг (Karrer К., 1984; Boogerd W., 1993; Fisher В., 1997). Лечение этой группы больных представляет собой серьезную проблему. При обнаружении метастазов в головной мозг возможно проведение лучевой терапии или в комбинации с химиотерапией.

Современное состояние проблемы лечения больных с метастазами мелкоклеточного рака легкого и рака молочной железы в головной мозг может быть сформулировано в следующих положениях:

1) высокая частота заболеваемости раком легкого п раком молочной железы в мире п тенденция к ее увеличению, пропорциональное увеличение числа больных с метастазами в головной мозг;

2) недостаточная эффективность консервативного лечения больных с метастазами в головной мозг МРЛ и РМЖ;

3) появление в арсенале химиотерапии новых противоопухолевых хпмиопрепаратов (пндрап, арапоза, топотекан, тенппознд и др.), являющихся активными при метастазах в головной мозг.

Все вышеуказанное говорит об актуальности клинических аспектов проблемы консервативного лечения больных с метастазами МРЛ и РМЖ в головной мозг.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целыо настоящего исследования явилось улучшение непосредственных н отдаленных результатов лекарственной и хнмнолучевон терапии метастазов в головной мозг у больных МРЛ и РМЖ.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить непосредственную эффективность, продолжительность ремиссии и продолжительность жизни после консервативного лечения (лучевая терапия, химиотерапия, хнмнолучевая терапия) пациентов с метастазами МРЛ в головной мозг.

2. Проанализировать эффективность комбинированной химиотерапии по схеме АУР в лечении больных с метастазами мелкоклеточного рака легкого в головной мозг.

3. Оценить токсичность схемы АУР но критериям ВОЗ.

4. Определить зпаченпе лучевой терапии и химиотерапии у больных с метастазами рака молочной железы в головной мозг.

5. Изучить эффективность и продолжительное!!, жизни после проведения лучевой и химиолучевой терапии осложненных форм метастазов в головной мозг у больных МРЛ и РМЖ;

6. Изучить продолжительность жизни после консервативного лечения внутрнмозговых метастазов в зависимости от прогностических факторов у пациентов с МРЛ и РМЖ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые на клиническом материале специализированного онкологического учреждения представлены результаты лечения больных МРЛ н РМЖ с метастазами в головной мозг. Изучена эффективность комбинированной химиотерапии по схеме АУР в лечении больных с метастазами мелкоклеточного рака легкого в головной мозг; оценена токсичность схемы АУР по критериям ВОЗ. Определено значение лучевой терапии и химиотерапии у больных с метастазами рака молочной железы в головной мозг. Изучена эффективность лечения н продолжительность жизни после лучевой н химнолучевой терапии осложненных форм метастазов в головной мозг у больных мелкоклеточным раком легкого и раком молочной железы. Изучена продолжительность жизни после консервативного лечения внутрнмозговых метастазов в зависимости от прогностических факторов у пациентов с МРЛ и РМЖ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Полученные данные позволяют адекватно оценить современные возможности консервативного лечения больных мелкоклеточным раком легкого и раком молочной железы с метастазами в головной мозг, объективизировать подходы к рациональному применению химиотерапии, лучевой терапии, рекомендовать оптимальные варианты лечения в широкую клиническую практику.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 155 страницах машинописного текста. Содержит введение, 4 главы, заключение, выводы н указатель литературы, включающий 32 отечественных и 189 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 7 рисунками.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертация доложены и обсуждены 25 сентября 2001 г. на совместной научной конференции отделений химиотерапии, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, клинической фармакологии и химиотерапии, отдела радиационной онкологии, отделения госпнта льиоп терапии н функциональной диагностики, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохнна РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ. Материалы работы доложены и представлены на международных конгрессах (Токио, 2000; Москва,1999).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы н методы исследования

В НИИ клинической онкологии РОНЦ им. H.H. Блохнна РАМН с 1975 по 2001 годы находились под амбулаторным и стационарным

наблюдением 278 больных мелкоклеточным раком легкого и раком молочной железы, которым проводилось специальное лечение в связи с метастатическим поражением головного мозга.

Распределение больных по полу и возрасту в зависимости от локализации первичной опухоли представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Распределение больных по полу п возрасту в зависимости от

локализации первичной опухоли

Общая характерце!ика больных Локализация первичной опухоли Всего больных абс. п в (%)

МРЛ (%) РМЖ (%)

Нол мужской жепекпй 102 4 172 102 (36,7) 176 (63,3)

Возраст: колебания, средняя (M ± m) и медиана (в годах) 32-75 53,8 ± 0,83 55 26-74 46,4 ± 0,82 46 26-75 48,3 ± 0,79 48

до 30 лег — 9 (5,2) 9 (3,2)

31 -40 лет 12 (ИЗ) 45 (26,2) 57 (20,5)

41 -50 лет 16 (15,1) 58 (33,7) 74 (26,6)

51 -60 лег 55 (51,9) 41 (23,8) 96 (34,6)

ciapme 60 лет 23 (21,7) 19 (IM) 42 (15,1)

Всего больных 106-(38,1) (100) 172-(61,9) (100) 278 (100)

Примечание: MPJ1 - мелкоклеточнын рак легкого, РМЖ - рак

молочной железы.

У 48 больных впутрпмозговые метастазы были выявлены одновременно с первичной опухолью, у остальных 230 больных обеих групп поражепне мозга определено в процессе лечения н наблюдения.

У 164 пациенток РМЖ интракраннальные метастазы выявлены в сроки от 1,0 до 218,2 месяцев, с медианой — 24,7 мес., при I стадии — с

медианой 40 мес., при ПА - 35,9 мес., IIB - 24,9 мес., ША - 28,3 мес., HIB

- 22,7 мес., а при IV - 9,8 мес.

В общей группе нз 66 больных МРЛ, без учета распространенности, метастазы в головной мозг выявлялись в сроки 1,0-35,2 мес., медиана -7,8 мес., при исходно локализованном процессе - 8,1 мес., при исходно распространенном процессе —6,1 мес.

На момент выявления метастазов в головной мозг полная регрессия первичной опухоли наблюдалась у 145 (52,2%) больных, в основном у пациенток РМЖ — 99 больных.

Экстракранпальные метастазы отсутствовали у 74 (29,7%) Сольных, в том числе среди больных с полной регрессией первичной опухоли нх было 20 (18,9%) человек при МРЛ и 15 (8,7%) - при РМЖ. Обращает на себя внимание высокий процент метастазов в другие органы (87,2%) при излеченной первичной опухоли у больных РМЖ во время выявления поражения ЦНС.

При МРЛ отдаленные метастазы наиболее часто локализовались в надпочечниках - 37%, костях - 29,6% и печени — 20,4%.

При РМЖ чаще всего отмечено поражение костей — 61,3%, легких

- 40,7%, отдаленных лимфатических узлов - 36,0%, печени — 32,7%.

Неврологические проявления поражения головного мозга до лечения были представлены в виде общемозговых и очаговых симптомов. К общемозговым относили головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, нарушения сознания и психики. К очаговым -локальные нарушения чувствительности, двигательных функций, симптомы, связанные с поражением ядер черепно-мозговых нервов (ЧМН), нарушения памяти, чтения, речи.

При МРЛ только общемозговые симптомы отмечены у 35 (33,0%) пациентов, только очаговые —у шести (5,7%), сочетание общемозговых с очаговыми симптомами - в 31 (29,2%) случае. Симптомы отсутствовали у 31 (29,2%) больного.

При РМЖ только общемозговые симптомы выявлены в 32 (18,6%) случаях, только очаговые — у 14 (8,1%), сочетание общемозговых п очаговых — у 123 больных (71,5%), симптомы отсутствовали у одной (0,6%) пациентки. Число больных MPJ1 с отсутствием неврологической симптоматики (29,2%) значительно превышало число аналогичной группы пациенток Р1У1Ж (0,6%), р < 0.00001.

Характеристика метастазов в головной мозгу всех больных MPJI и РМЖ оценивалась по описаниям рентгеновской компьютерной н/нли магнитно-резонансной томографии.

Сведения о количестве метастатических очагов в головном мозге были получены у всех 106 больных МРЛ и 170 пациентов РМЖ, о характере и степени выраженности перифокального отека - у всех 106 больных MPJI и 156- РМЖ.

Один очаг в головном мозге выявлен у 33 (31,1%) больных МРЛ п 61 (35,9%) - РМЖ. При МРЛ было меньше множественных метастазов (26,4%) и метастазов с выраженным пернфокальным отеком (8,4%) по сравнению с внутрнмозговыми метастазами у пациенток РМЖ - 39,4% н 27,6%, соответственно, р = 0.028-0.0002.

Локализация метастазов в головном мозге не зависела от локализации первичной опухоли (МРЛ или РМЖ) и в высоком проценте — 43,2% - 45,7% случаев поражались средине (теменно-височные) отделы мозга. Поражение мозжечка наблюдалось у семи (6,6%) пациентов МРЛ и 19 (11,4%)-при РМЖ.

При МРЛ размеры метастаза но наибольшему диаметру колебались от 0,5 до 6,5 см (медиана - 2 см), при РМЖ были в пределах 0,2 - 6,5 см (медиана - 2 см). Локализация метастазов и нх размеры учитывались при планировании лучевой терапии.

Большие размеры метастазов нередко сочетались с их распадом, выраженным отеком окружающего вещества мозга, что приводило к смещению срединных структур, появлению гидроцефалии. Мы

выделили все подобные случаи, обозначив их как «осложненные метастазы».

При MPJ1 осложненные формы метастазов определены у 53 нз 106 (50%) больных. По одному признаку осложненных метастазов (распад, смешение срединных структур, кровоизлияние в мозг или выраженный отек) имели 39 (73,6%) пациентов, сочетание двух - трех признаков отмечено в 14 (26,4%) случаев. При РМЖ у 81 из 172 (47%) больных имелись те или иные признаки осложнений, нз них но одному — у 48 (59,2%) пациентов, а сочетание двух - трех признаков - у 33 (40,8%).

При MPJI и РМЖ наиболее часто отмечалось смещение срединных структур головного мозга (51,3% и 60,3%), распад в метастазе - (30% н 33,8%), выраженный отек - (23,4% и 6%, соответственно). В трех случаях при РМЖ наблюдались кровоизлияния в мозг.

После выявления метастазов в головной мозг назначалась дегндратацпоннап терапия, намечался общий план лечения с учетом состояния первичной опухоли, наличия других метастазов, характеристики предшествующего лечения.

Дегндратационная терапия.

Основными препаратами являлись кортикостсронды и мочегонные, снижающие внутричерепное давление. Дозы кортнкостсродов определялись исходи нз неврологического статуса больных, выраженности общемозговых симнтомоп, данных объективных исследований (РКТ, МР'Г головного моиа). При отсутствии симптомов или минимальной их выраженности назначались небольшие дозы кортикостероидов, как правило, для иерорального применения, 20-30 мг предппзолона (или дексаметазон в эквивалентной дозе), начиная с первого дня лучевой терапии. При средней н выраженной степени общемозговых симптомов, наличии признаков "осложненных метастазов" кортпкостероиды назначал)! за 2-3 дня до

начали лечении, в виде внутримышечных инъекции (или в таблещрованной форме), в пределах 60-120 мг предшполона или 8-24 мг декеамстазона.

При МРЛ дегидратационная терапия проводилась у 81 из 106 (76,4%) больных. У всех 81 пациента использовались кортнкостероиды, в том числе у 70 — с мочегонными препаратами, а нрн осложненных случаях - с включением маншпола (17 больных). 16 пациентам назначались нротивосудорожные средства.

При РМЖ сведения о дегндрагацнонном лечении были получены у 147 пз 172 (85,5%) больных. Практически у всех, кроме двух пациентов, использовались кортнкостероиды и у 134 — мочегонные средства. Маншнол применился у 46 больных, в основном, с осложненной формой метастазов в головной мозг п в первую неделю лечения. У 16 пациенток Пыла необходимость в приеме протпносудорожных прспаратоп.

Выраженность эффекта дсгидраташюннон тераннн при лечении впутримозговых метастазов представлена в таблице 2.

Таблица 2

Эффективность дегидратационной терапии метастазов в головном мозге

Степень ответа Локализация первичной опухоли Всего больных

на лечение МРЛ РМЖ абс. п в (%)

Выраженный 9 12 21

(•3,2) (N,5) (13,9)

Умеренный 48 24 72

(70,6) (28,9) ._ _ _ (41,71

С)1 су 1 с 1 пуст II 47 58

(16,2) (56,6) (38,4)

Всего 68 83 151

(100) (100) (100)

Специальными методами лечения метастазов в головной мозг являлись лучевой (ЛТ), лекарственный (ХТ) и сочеганнын с использованием обоих методов (ХЛ'Г). При МРЛ чаше использовалась хпмиотсраипя в самостоятельном варианте (17%) или в сочетании с ЛТ

в разном последовательности обоих методов (57,5%). Облучение головного мозга в самостоятельном варианте применялось у 25,5% больных. При РМЖ у 45,3% больных метастазы в головной мозг лечили только лучевым методом, а одновременная хнмнолучевая терапия применялась у 20,4% пациентов. У восьми (4,7%) больных проводилось хирургическое удаление метастазов в сочетании с ЛТ н/нлн ХТ. При последовательном применении ХТ и ЛТ возможно было оцепить ответ на каждый метод лечения.

У подавляющего числа больных (98,9% при МРЛ и 98,2% - РМЖ) лучевое лечение начинали с облучения всего головного мозга. После подведения запланированной суммарной очаговой дозы у части больных, при показаниях, дополнительно проводили облучение отдельных метастазов. Из 88 больных МРЛ весь головной мозг облучали у 62 (70,5%) пациентов, весь с локальным воздействием па метастазы - в 25 (28,4%) случаях и только область метастаза - у одного (1,1%) больного. При РМЖ из 166 больных облучение всего мозга осуществлено у 95 (57,2%), весь головной мозг с локальным воздействием на метастазы — в 68 (41,0%) случаях и только область метастаза — в трех (1,8%) случаях.

Облучение всего головного мозга проводили с двух боковых фигурных полей с экранированием лицевой части черепа свинцовыми блоками. Локальное воздействие на отдельные метастазы осуществляли после тщательной предлучевой подготовки больного и изготовления поперечных срезов по данным «разметочного» КТ, используя 1-2 поля или меюд рогацпн. Начинали облучение с 2-4 мелких фракций (1 - 2Гр) только у больных с нолостыо распада в метастазе, с обширным перпфокальным отеком, при смещении средниных структур, на фоне массивной дсгпдратацпоппон терапии. При удовлетворительном состоянии больных им продолжали облучение с запланированных доз, обычно 2,5 - ЗГр. Распределение больных по разовым очаговым дозам

(РОД) лучевой терапии на головной мозг у 88 больных МРЛ и 166 пациенток РМЖ представлено в таблице 3. К мелким фракциям отнесены разовые очаговые дозы до 2,5 Гр, к средним - 2,6 - 4 Гр, разнофракнионпос облучение проводилось дозами от 1,0 до 4 Гр.

Таблица 3.

Ра с 11 ределепие больных по разовым дозам облучения головного м она

РОД (в Гр)* Локализация пе звичпой опухоли Всего больных абс. н в (%)

МРЛ (%) РМЖ (%)

Мелкие 22 (25,0) 54 (32,5) 76 (29,9)

Средине 49 (55,7) 53 (32,0) 102 (40,2)

Разные 17 _ . (19,3) 59 (35,5) 76 (29,9)

Всего больных абс. п в (%) 88 п (100) 166 (100) 254 (100)

Примечание: * - РОД - разовая очаговая доза.

При МРЛ преимущественно использовались средние фракции (55,7% больных). При РМЖ мелкие и средине фракции использовались практически одинаково часто (в 32 — 32,5% случаев), что было обусловлено большим числом больных с осложненными формами метастазов. Облучение головного мозга с использованием разовых очаговых доз па весь головной мозг ЗГр н более применялось у 65 из 88 (73,9%) больных МРЛ н у 111 из 166 (66,9%) - при РМЖ. При МРЛ колебания СОД на весь мозг были 16 - 52Г'р (медиана - 38Гр), а на метастазы - ог 34 до 72Гр (медиана - 54Гр). При РМЖ СОД на весь мозг были в пределах 5 - 61 Гр (медиана 38Гр), на область метастазов - от 34 до 70Гр (медиана - 56Гр).

Химиотерапия по поводу метастатического поражения головного мозга проведена у 168 больных, в том числе у 80 пациентов МРЛ и 88-РМЖ.

Для удобства восприятия материала согласно принятым правилам все схемы химиотерапии были разбиты на условные группы, по наиболее изучаемому н/нлп активному препарату:

С таксанамн: таксол, таксотер в монорежнме, и в сочетании с адрпамнкином (фармярубнцнном, доксорубнцнпом), с 5-фторурацплом, инклофосфаном, с препаратами плагины (цнклоплатам, цпеплатин, карбоплатпи), с павельбпном, каицнтабнном.

С_ннтрозопронзводиымн: СС>Ш, НММ, АС1\и, шпруллнн,

араноза в монорежнме, п в комбинациях с антрацнклнпамп, с алкнлнруюншмн, с производными плагины.

Схема АУР является новой и впервые разработана в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, где проводилось изучение её -эффективности и токсичности при метастазах в головной мозг мелкоклеточного рака легкого. Больные, получавшие химиотерапию по схеме АУР, выделены в отдельную группу. Режим схемы АУР следующий:

АСГХи (Нндран) - 2-3 мг/кг внутривенно струнно в 1 день Веиезид - 100 мг/м2 внутривенно канелыю в 4,5,6 дин Циснлатнн - 40 мг/м2 внутривенно капельпо во 2 и 8 дни Интервал между курсами - 6 недель.

С апграциклинами: адриамицин, доксорубицин, фармарубнцин, в монорежнме или в комбинациях с алкилируюшнми, антибиотиками, фториротводнымн в виде хорошо известных схем, таких как САМ, СА V, САР, АСЕ, СЕМУ, РАМ и другие сочетания.

С производными илатниы: цпеплатпп, карбоплатпи, пнклоплатам, платпдпам в монорежнме или в комбинациях с анграцнклннамн, алкилируюшнми, антибиотиками, фторпропзводнымн

(фармарубицнном, доксорубннпном, циклофосфлном, нфосфампдом, вепезндом, 5-фторурацнлом, мегатрексатом, нагуланом и др.).

Группа "Прочие" - в нее вошли отдельные алкнлпрующис препараты (ТПО-ТЭФ, циклофосфан, ифосфамнд), фторнроизводные (5-фгорурацил, фгорафур), антпметаболиты (метотрексаг, капнптабпн) п сочетание препаратов т различных групп. Комбинации СМГ (СМГУ) была выделена в отдельную группу, так как эта схема длительно и традиционно использовалась при раке молочной железы.

Таблица 4

Схемы хiiMiioiepaiiiiii при леченин внутрнмозговых метастазов

Группы Локализация первичной опухоли

по МРЛ РМЖ

схемам 1 линия 2 линии 3 линия Всего 1 линия 2 линия 3 линия Всего

Аптра-цнклп-II ы 25 (31,2) 13 (43,3) 2 40 (34,2) 45 (47,4) 9 (25,7) 4 58 (41,4)

Плаз ипо произвол ные 6 (7,5) 5 (16,7) 1 12 (10,3) 7 (7,4) 8 (22,9) 1 16 (11,4)

Ннтрозо-нризвод-н ые 12 (15,0) 8 (26,7) 3 23 (19,7) 13 (13,7) 4 (11,4) 1 18 (12,9)

АУР 35 (43,7) 1 (3,3) — 36 (30,8) — — - —

Таксапы — — — 10 (10,5) 4 (11,4) 1 Г 15 (10,71

Прочие 2 (2,5) 3 (10,0) 1 6 (5,1) 20 (21,0) 10 (28,6) 3 33 (23,6)

Всего 80 30 7 117 95 35 10 140

Примечание: в колонках указано количество больных - абс. и в (%)

При МРЛ наиболее часто использовалась в качестве первой линии лечении схема АУР - у 43,7% больных. Схемы с аптраннклпнамп (САМ, САУ) и ннтрозопронзполнымн применяли - в 34,2% и 19,7% случаев, соответственно. При РМЖ наиболее часто применялись схемы с

антрациклннамн (CAF, FEC) — 41,4%, остальные схемы примерно в равных долях. При МРЛ не использовались таксаны, при РМЖ они применялись у 10,7% больных. Основные схемы химиотерапии, применяемые при лечении метастазов в головной мозг, приведены в таблице 4.

Опенка эффективности лечения проводилась в соответствии с критериями, предложенными ВОЗ (Женева, 1987). Эффективность лечения впутримозгопых метастазов оценивалась как по объективным данным (КТ, МРТ головного мозга), так и по динамике неврологических симптомов

Orner на дегпдратацпопную терапию можно было оценить в 68 случаях при MPJI п 83 - при РМЖ. У остальных больных было сложно провести оценку эффективности данного вида лечения в самостоятельном плане из-за одновременного использования других специфических методов лечения впутрнмозговых метастазов (лучевой терапии, химиотерапии).

Выраженный положительный ответ в виде значительного улучшения неврологического состояния на дегндратацнонной терапии не превышал 15% при МРЛ и РМЖ, умеренный же эффект был в 2,5 раза чаще при МРЛ (70,6%) по сравнению с больными РМЖ (28,9%).

Динамику общемозговых неврологических симптомов в процессе лучевой гераппп метастазов в мозг можно было оценить у 196 больных, в том числе у 54 пациентов МРЛ и 142 - РМЖ, а очаговых - у 154 пациентов (34-при МРЛ н 120-РМЖ).

Прогрессировать общемозговых неврологических симптомов при ЛТ метастазов отмечено у 11 (5,6%) больных, отсутствие динамики - у 20 (10,2%) и улучшение разной степени выраженности - у 165 (84,2%) пациентов. Улучшение неврологического сгагуса начиналось на дозах ог 5 до 40 Гр, (медиана — 15 Гр), а выраженное улучшение отмечалось при подведении доз от 14 до 60 Гр, (медиана - 30 Гр). К окончанию лучевою

лечении полный регрессия неврологических жалоб была отмечена у 30 из 165(18,2%) больных.

Таблица 5.

Дииамика общемозговой и очаговой симптоматики при лучевой терапии

Динамика неврологической симптоматики Локализация пе рвнчной опухоли Всего больных абс. и в (%)

МРЛ (%) РМЖ (%)

Обшемозговая неврологическая симптоматика

Полная Регрессия 7 (13,0) 23 (16,2) 30 (15,3)

Частичное улучшение 39 (72,2) 96 (67,6) 135 (68,9)

Без динамики 5 (9,3) 15 (10,6) 20 (10,2)

Прогрессировать 3 (5,5) 8 (5,6) 11 (5,6)

Всего больных абс. и в (%) 54 (Ю0) 142 (100) 196 (100)

Очаювая неврологическая симптоматика

Полная Регрессия 4 (П,7) 7 (5,8) 11 (7,1)

Частичное улучшение 21 (61,8) 65 (54,2) 86 (55,9)

Без динамики 8 (23,5) 38 (31,7) 46 (29,9)

Прогрессированнс 1 (3,0) 10 (8,3) 11 (7,1)

Всего больных абс. и в (%) 34 (100) 120 (100) 154 (100)

Аналогичный анализ проведен по динамике очаговых неврологических симптомов. Оценено 154 пациента, прогрессированнс выявлено у 11 (7,1%), без динамики - у 46 (29,9%), а улучшение разной степени выраженности - у 97 (63%) больных. Улучшение очаговых симптомов начиналось при подведении суммарных очаговых доз 10 -50Гр, (медиана - 26Гр), а выраженное улучшение при 15 - бОГр, (медиана - 38Гр). К концу лечения полная регрессия очаговых

симптомов была отмечена у 11 из 97 (11,3%) больных. По сравнению с общемозговон симптоматикой регрессия очаговых симптомов на лучевое лечение была в меньшем проценте случаев и при больших очаговых дозах.

Оценка динамики общемозговых неврологических симптомов при проведении химиотерапии была проведена у 31 больного РМЖ н у 39 больных МРЛ, ответ очаговых симптомов на лечение - у 28 больных РМЖ и 24-МРЛ.

Таблица 6.

Динамика общемозговой и очаговой симптоматики при химиотерапии

Динамика неврологической симптоматики Локализация пе рвичной опухоли Всего больных абс. и в (%)

МРЛ (%) РМЖ (%)

Общемозговая неврологическая симптоматика

Полная Регрессия 11 (28,2) 3 (9,7) 14 (20,0)

Частичное улучшение 19 (48,7) 14 (45,1) 33 (47,1)

Без динамики 8 (20,5) 7 (22,6) 15 (21,4)

Прогрессировать 1 (2,6) 7 (22,6) 8 (11,5)

Всего больных абс. и в (%) 39 (1<)0) 31 (100) 70 (100)

Очаговая неврологическая симптоматика

Полная регрессия 4 (16,7) 3 (10,7) 7 (13,5)

Частичное улучшение 14 (58,3) 6 (21,4) 20 (38,4)

Без динамики 6 (25,0) 11 (39,3) 17 (32,7)

Прогресснрова-нне 8 (28,6) 8 (15,4)

Всего больных абс. и в (%) 24 (100) 28 (100) 52 (100)

В целом, ухудшение общемозговых неврологических симптомов после ХТ отмечено у восьми (11,5%) больных, отсутствие динамики в состоянии - у 15 (21,4%) и улучшение разной степени выраженности - у 47 (67,1%) пациентов. Полная регрессия неврологических жалоб отмечена у 14 из 47 (29,8%) больных. Частота полных регрессий общемозговой неврологической симптоматики при МРЛ (28,2%) была выше, чем при РМЖ (9,7%), хотя разница недостоверна, р = 0.059. Частота прогрессировать симптомов при РМЖ было достоверно выше (22,6%) по сравнению с больными МРЛ (2,6%), р = 0.011.

Динамика очаговых неврологических симптомов при ХТ оценена у 52 пациентов, прогрессиропание выявлено у восьми (15,4%) из них, состояние оставалось без динамики — у 17 (32,7%), а улучшение разной стснсин выраженности - у 27 (51,9%) больных. Полная регрессия очаговых симптомов была отмечена у семи из 27 (25,9%) больных и достоверно не различалась между РМЖ и МРЛ, р = 0.53. Частота прогрессировать очаговой симптоматики была выше при РМЖ, чем при МРЛ (р < 0.001). По сравнению с общемозговой симптоматикой (20%) регрессия очаговых симптомов на химиотерапию была в меньшем проценте случаев (13,5%).

Оценка эффективности лечения по данным РКТ головного мозга выполнена у 86 из 106 (81,1%) больных МРЛ и 110 из 172 (64%)-РМЖ.

Часппа объективного положительного ответа (ПР + ЧР) после лечения внутрнмозговых метастазов у больных МРЛ составила 68,6% и была выше после облучения головного мозга (90%) и химнолучевого лечения (77,8%) по сравнению с одной химиотерапией (51,3%), р = 0.033 - 0.005. Но частота полных регрессий в группах больных, получивших ЛТ (50%), ХТ (28,2%) или ХЛ'Г (48,2%), существенно не различалась, р = 0.1.

Таблица 7

Непосредственный эффект лечения 86 больных МРЛ с метастазами в _ _ головной мозг по данным РКТ

Вид лечения Эффективность лечения — абс. и в (%)

(число Полная Частичная Без эффекта Прогрес-

больных) регрессия регрессия сировать

ЛТ 10 8 1 1

(20) (50,0) (40,0) (5,0) (5,0)

ХТ И 9 13 6

... Ш (28,2) (23,1) (33,3) (15,4)

ХЛТ 13 8 6 -

(27) (48,2) (29,6) (22,2)

Всего больных 34 25 20 7

(86) (39,5) (29,1) (23,3) (8,1)

При РМЖ частота полных регрессий метастазов в головном мозге была достоверно выше после ЛТ н ХЛТ но сравнению с одной ХТ (28,1% н 38,2% против 8,8%, соответственно). Объективный ответ (ПР+ЧР) при Л Г (71,8%) превышал эффект от одной ХТ (52,9%), р = 0,0645, но достоверное преимущество в эффекте было после ХЛТ (82,3%) по сравнению с одной химиотерапией р = 0,0118.

Таблица 8.

Непосредственный эффект лечения больных РМЖ поданным РКТ

Вид лечения Эффективность лечения — абс. и в (%)

(число Полная Частичная Без эффекта Прогрес-

больных) регрессия регрессия сировать

ЛТ 18* 28 14 4

(64) (28,1) (43,7) (21,9) (6,3)

ХТ 3* 15 9 7

(34) (8,8) (44,1) (26,5) (20,6)

ХЛТ 13* 15 5 1

(34) (38,2) (44,1) (14,7) (3,0)

Всего больных 34 58 28 12

(132) (25,8) (43,9) (21,2) (9,1)

* р <0.0001

Определенный интерес вьпывает небольшая группа из девяти больных, которым было возможно выполнить хирургическое удаление

одиночного метастаза в головной мозг. У единственного больного МРЛ после удаления метастаза была предпринята попытка проведения химнолучевого лечения, от осложнений которого он умер. Восемь больных РМЖ прожили со дня операции от 4 до 30 месяцев (медиана -8,5 мес.), четверо больных — более года. Рецидивы метастазов после хирургического лечения отмечены у б (75%), в сроки 1 - 14 месяцев (медиана — 2 мес.). Только у двух больных после операции проводилась ЛТ в ранние сроки с целью консолидации эффекта, у остальных шести -ЛТ назначалась после рецидивов метастатического процесса в мозге.

Учитывая, что одной из задач являлась разработка эффективной схемы химиотерапии при лечении внутримозговых метастазов у больных МРЛ, детальный анализ эффективности представлен для схемы AVP. Из 29 оцененных по данным РКТ больных с указанной схемой, полная регрессия получена у 15 (52,0%), частичная - у трех (10,3%), а эффект отсутствовал либо отмечалось прогрессировать — у 10 (37,7%) пациентов. Полная регрессия при применении схемы AVP наблюдалась у 7 больных после первого курса, у 7 больных - после второго курса, у одного - после четырех. Всего у 15 больных с полной регрессией проведен 51 курс, в среднем 3,4 курса на больного. У оцененных больных полная ремиссия сохранялась ог 3 до 22 месяцев (медиана - 5,5 мес.). При возобновлении роста метастазов у 7 больных им проводилось повторное лечение другими схемами ХТ, осуществлялась ЛТ или ХЛТ.

При сравнении АУР и других схем химиотерапии отмечались достоверно лучшие показатели как но полным (52,0% и 12%), так и объективным ответам (62,3% и 24%) при использовании AVP (р = 0,0035 и 0,0067, соответственно).

При РМЖ не проводилось специальной разработки схем химиотерапии при лечении метастазов в головной мозг, но была возможность оценить эффект от различных методов но данным РКТ.

Особое внимание было обращено на эффективность химиотерапии у 32 больных РМЖ.

Объективный эффект (ПР+ЧР) был получен у 8 из 13 больных па схемах с аптрациклппами, у 3 из 6 - при применении нисилагпн-содержащих режимов, и у 4 из 13 - на схемах с ннтрозопронзводными, таксапами, CMF.

Аналогичные данные были получены при анализе результатов химнолучевого лечения метастазов в головной мозг у 34 пациенток, с более высокими показателями объективного эффекта, связанною с лучевым ,методом. Самыми активными были сочетания лучевой тсрапнн и схем на основе аптрацпклнпов, платины.

Проведен детальный анализ непосредственного эффекта в зависимости от некоторых характеристик ннтракраннальных метастазов.

Динамика неврологических симптомов в процессе лечения метастазов оценивалась на XT и ЛТ при осложненных и неосложненпых формах пнтракранпальпых метастазов. У больных МРЛ и РМЖ улучшение неврологического статуса (выраженное н умеренное) отмечалось чаше при осложненных метастазах, что связано, скорее всего, с большей выраженностью симптомов до начала лечения и возможностью легче проследить улучшение в состоянии больного.

Частота полных регрессий была достоверно ниже при лечении осложненных метастазов по сравнению с результатами при лечении неосложненпых форм (29,5% против 50,0%, при МРЛ п 10,2% прошв 25,4%, при РМЖ, соответственно, р = 0.05 - 0,04). В то же время по общему объективному эффекту (НР+ЧР) группы не различались.

Было показано также, что размеры метастазов мало влияли па эффект лечения при МРЛ. Полные регрессии внутримозговых метастазов у больных РМЖ были чаще при размерах очагов до 2 см, однако различие оказалось недостоверным.

Побочные явления при лечении метастазов п головной мозг изучались в процессе п по окончанию лечения. При лучевой терапии у части пациентов наблюдались реакции в виде усиления имеющейся общемозговой н очаговой симптоматики. У всех больных по окончанию облучения всего головного мозга в суммарных дозах более ЗОГр отмечалось полное выпадение волос (эпиляция). 13 ближайшие 3-4 педели наблюдались реакннн кожи в виде эритемы плп шелушения, фолликулты. На фоне продолжающейся дегпдратацнонной терапии других реакций отмечено не было.

Учитывая задачи исследования, основное внимание было уделено реакциям, имеющим месю при химиотерапии плп хнмполучевом лечении мсгастаюв в головной мозг.

Побочные явления при лечении с использованием хнмиопрепаратов всех грех линий щучены у 57,1% пациенток 1'МЖ н у 90,6% больных МРЛ. Самыми частыми при РМЖ были реакции со стороны крови, затем тошнота, рвота и реакции со стороны слизистых. Из прочих реакций отмечены дистрофические изменения миокарда (при использовании схем с аптрацнклнпамн), аллергические проявления (схемы таксанамн).

При ХТ внутрнмозговых метастазов реакции выявлены у 99 больных МРЛ. Самыми частыми были реакции со стороны крови, затем тошнота и рвота. Умеренными были проявления повреждений слизистых, генато- н нефротокснчность.

Учитывая, что схема АУР разрабатывалась специально дли лечения метастазов в головном мозге, реакции на эту схему анализированы более детально. У 36 больных было проведено 88 курсов АУР. Оценено но токсичности 34 курса с дозой индрапа 3 мг/кг и 41 курс - с ломи 2 мг/кг. Основное внимание было уделено гематоюкснчностн, так как частота остальных реакций (тошнота н рвота,

нефротокснчность реакции слизистых п виде стоматита) практически ис

отличалась от реакции при других схемах.

Таблица 9.

__Токсичность химиотерапии - схема АУР (доза нидраиа 3 мг/кг)_

Виды реакции Степень выраженпостн решении Всего курсов

I + II III IV

Нсйтропенин 15 (44,1) 8 (23,5) 6 (17,6) 34

Лейкопения 20 (58,8) 8 (23,5) 4 (11,8) 34

Анемия 12 (35,3) 7 (20,6) — 34

Тромбоцито-пеппя 9 _ .. 126,5) 6 _. um 5 (4,7) 34

При использовании пидрапа в дозе 3 мг/кг в схеме AVP отмечались реакции в виде нейтроненнн и лейкопении, практически при проведении всех курсов ХТ, причем более чем в трети (от 35,3% до 41,1%) случаев III и IV степени выраженностн. Реже наблюдалась анемии и тромбоцнтопеннп, но с высоким процентом тромбоцитонсиин III — IV степени (32,3%). Фебрильнап лихорадка на фоне ней тронеппи IV степени наблюдалась при проведении пяти курсов ХТ (14,7%), геморрагический синдром на фоне тромбоцнтопеннп IV степени - при проведении пяти курсов (14,7%). Инфекционные осложнения в виде пневмонии на фоне нейтропенпп IV степени сопровождали три курса AVP с дозой ппдрлна 3 мг/кг (8,8%), причем в одном случае со смертельным исходом (3,0%).

При использовании нпдрана в дозе 2 мг/кг реакции со стороны лейкошпов и нейтрофплов III п IV степени выраженности наблюдались в меньшем проценте случаев (от 24,4% до 34,1%), однако различия от схемы AVP с дозой 3 мг/кг веса статистически недостоверны, р = 0.1 -0.3. Фебрильнап лихорадка на фоне нейгропеини IV cienciui отмечена только при проведении одного курса ХТ (2,4%), а геморрагический синдром на фоне тромбоцнтопеннп IV степени — при проведении трех

курсов (7,3%). Не было отмечено случаев гшевмошш к летального

исхода.

Таблица 11).

_____ Токсичность химиотерапии - схема АУР (доза нндрана 2 мг/кг)_

Виды реакции Степень выраженпосгн реакции Всего курсов

I + II III IV

Нсйтронсния 23 (56,1) 8 (19,5) 6 (14,6) 41 __

Лейкопения 28 (68,3) 6 (14,6) 4 (9,8)

Анемия 20 (48,8) 7 (17,1) — 41

Тромбоцнто-нения 14 (34,1) 4 (9,8) 4 (9,8) 41

Хотя сшг/кснне дозы нндрана с 3 мг/кг до 2 мг/кг в схеме АУР позволило уменьшить гематотокснчность, эффективное!ь была выше при схеме АУР с 3 мг/кг. Так частота полных регрессий в мозге у 21 больного с дозой нндрана 3 мг/кг была 62%, а у 8 нацистов с дозой нндрана 2 мг/кг — 12,5%.

Основным кршерпем эффективное!и любого меюда лечения онкологических больных является продолжительность жнзпп.

Средняя продолжительность жизни (СПЖ) и выживаемость (в

»

месяцах) рассчитывались как ог первого дня специального лечения первичной опухоли, так и метастатического поражения головного мозга. Показатель 50% выживаемости является медианой.

С начала лечения внутримозговых метастазов медиана выживаемости составила 12,1 ± 1,7 мес. - при РМЖ и 8,0 ± 0,5 мес. - при МРЛ.

Рис 1. Выживаемость ог начала лечения внутримозговых метастазов в зависимости от локализации первичной опухоли (106 больных МРЛ и 172- РМЖ).

Пмжмиисмосм. (п мес.)

' ......МРЛ -РМЖ :

Одно- и двухлетняя выживаемость после лечения метастазов в головном мозге среди больных РМЖ (50,7% п 27,2%) существенно превышали соответствующие показатели при МРЛ (21,8% и 9,8%, соответственно), р = 0.0006. Однако сравнение трех- н четырехлетней выживаемости при обеих нозологических формах (11,2% н 8,4% — при РМЖ против 6,7% н 4,5% - при МРЛ) не показало достоверной разницы, р > 0.05.

У больных былн также изучены некоторые показатели, определенные в период выявления ¡метастазов в головной мозг, отражающие эффективность лечения внутримозговых метастазов.

Одним из них является состояние больного, определяемое но пятибалльной системе, согласно рекомендациям ВОЗ.

При РМЖ было достоверно больше больных с неблагоприятным статусом — третьей п четвертой степени (40,7%) но сравнению с больными [VIРЛ (22,6%), р = 0.002. Хотя статус больного определялся не только неврологическими симптомами, но и проявлениями других отдаленных метастазов, возможной причиной худшего статуса больных РМЖ следует считать более распространенный процесс в головном мозге.

При сравнении показателей выживаемости в 12 месяцев различий между больными МРЛ с разным статусом не отмечено (23,5% - при первом, 17,1% — втором н 26.4% — при третьем статусе). В тоже время нн одни больной МРЛ, имевший неблагоприятный третий статус, пи прожил более полутора лет в отличие ог пациентов с первым или вторым статусом.

При РМЖ показатели выживаемости больных, имевших при поражении головного мозга благоприятный статус в сроки 12 и 24 месяца (63,6% и 50,1% - при первом статусе и 62,8% и 27,7% - при втором) достоверно превышали соответствующие показатели пациентов при третьем статусе (28,3% и 10,8%, соответственно), р = 0.01 - 0.0001. Это также видно н но значениям СПЖ (средней продолжительности жизни): 25,8 ± 9,8 месяцев при первом статусе, 16,3 ± 2,6 месяца при втором но сравнению с 8,0 ± 1,1 месяца — при третьем статусе.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) - фермент, катализирующий обратимое восстановление ннровнноградной кислоты до молочной кислоты в процессе гликолиза. Определение в сыворотке суммарной ЛДГ и его пяти фракции имеет диагностическое значение, так как отражает ст епень повреждения тканей.

ЛДГ в период выявления метастазов в головной мозг была определена только у 64 пациентов МРЛ н 63 — РМЖ. Показатели в пределах 104 - 449 МЕ (норма) выявлены у 47 (73,4%) - при МРЛ п 35

(55,5%) больных РМЖ, а повышенные показатели в пределах 468- 2431 МЕ были у 17 (26,6%) больных МРЛ и у 28 (44,5%) пациентов РМЖ.

При МРЛ средняя продолжительность жнзпн больных при нормальных знамениях ЛДГ была незначительно выше, чем при повышенных, но по значениям медиан показатели оказались равными (8,0 ± 1,7 месяца). В то же время отмечено существенное влияние уровня ЛДГ на показатели выживаемости больных РМЖ. Так, при нормальных значениях ЛДГ 57,1% больных прожили год и 32,6% - два года по сравнению с 17,1% и 0 - при повышенных зпачешшх, соответственно, р = 0.001 - 0.0001. Это различие отражено и в значениях СПЖ: 14,0 ± 4,3 мес. — при нормальных показателях и 5,0 ± 0,9 мес. - при повышенных, р <0.01.

Хогя показатели выживаемости после года наблюдения у больных с полной регрессией в мозге при РМЖ превышали на 10 - 18% соответствующие значения в остальных группах, достоверных различий в выживаемости больных в зависимости от достигнутого эффекта не было выявлено, р = 0.4. При МРЛ указанные различия были более выраженными, и в срок 12 месяцев выживаемость была достоверно выше — 40,2% (у больных с полной регрессией) по сравнению с 15,8% (у остальных нацистов), р = 0.013. Однако, СПЖ у больных с полной регрессией внутрнмозговых метастазов при каждой локализации первичной опухоли превышали соответствующие показатели для остальных пациентов. Так, при МРЛ зги значения составили 10,2 ± 2,0 мес. против 8,0 ± 0,5 мес., а при РМЖ - 18,1 ± 2,9 мес. против 12,1 ± 1,7 мес., соответственно.

Отдельно проведен анализ для разработанной схемы химиотерапии (АУР) с включением нпдрана у 35 больных. Выживаемость с момента начала лечения внутрнмозговых [метастазов у данных больных без учета эффекта составила 8,8 ± 0,7 мес. но сравнению

с 7,4 ± 0,8 тсс. - у 71 пациент с другими пилами лечении (ХТ, ЛТ или хпмнолучевой терапией).

Медиана выживаемости у больных с полной и частичной регрессией внутримозговых метастазов была несколько выше, чем аналогичный показатель для всей группы больных с АУР н пациентов с другими видами лечения, но разница статистически недостоверна, р > 0.05. Данный факт можно объяснить большим процентом больных МРЛ с распространенными формами заболевания.

Рис. 2. Выживаемость больных с АУР в зависимости от эффекта.

Выживаемость (в мсс.)

Медиана продолжительности жизни у больных с объективным эффектом составила 9,4 ± 1,4 месяцев по сравнению с 7,0 ± 0,7 месяцев -для пациентов с отсутствием эффекта или прогрессированнсм метастазов в головном мозге. Около 40% больных прожили год и 27% -два года в группе с АУР, при объективном эффекте со стороны внутримозговых метастазов, и все больные умерли до 10 месяцев при отсутствии эффекта.

Была щучена выживаемость больных МРЛ н.РМЖ в зависимости от активности опухолевого процесса (состояние первичной опухоли и наличие других отдаленных метастазов) на момент выявления виутримозговых метастазов.

Не было получено четкой зависимости выживаемости от активности опухолевого процесса в области первичной опухоли на момент выявления метастазов в головной мозг как при MPJ1, так н при РМЖ.

Отдаленные метастазы одновременно с поражением Ц11С наблюдались у 54 нз 106 пациентов МРЛ. У 52 больных метастазы в головной мозг являлись единственным проявлением отдаленного мстасгазировппия. При изучении СПЖ в указанных группах установлено отсутствие достоверных различий (от 7,5 ± 1,1 мес. до 8,1 ± 0,5 мес.), р > 0.05.

Отдаленные метастазы в момент выявления виутримозговых наблюдались у 150 нз 172 пациенток РМЖ, и у 22 больных метастазы в головной мозг являлись единственным проявлением отдаленного метастазнрования. Во всех изученных группах СПЖ была в пределах ог 9,1 ± 4,5 мес. до 14,1 ± 1,2 мес. Наибольшая СПЖ была отмечена у 24 больных, имевших кроме метастазов в головной мозг, поражение только костей скелета.

Также было изучено влияние характера формы метастатического поражения головного мозга (осложненные п нсосложненпые) па выживаемость. При МРЛ не выявлено зависимости выживаемости больных от формы поражения в головном мозге, р > 0.05. В то же время при РМЖ отмечается достоверное снижение выживаемости у больных, имеющими два и более признаков осложненных метастазов (9,6 ± 0,7 мес.) по сравнению с другими группами (13,0 ± 1,8 мес. и 12,0 ± 4,1 мес.), что отразилось и в показателях выживаемости по годам, р < 0.05.

У больных МРЛ был проведен анализ показателей выживаемости с учетом чувствительности других отдаленных метастазов и внутрнмозговых очагов. Шесть и 12 месяцев прожили достоверно больше больные, у которых отмечался объективный эффект (ПР или ЧР) как внутрнмозговых метастазов, так н экстракраннальных при сравнении с пациентами, у которых была отмечена стабилизация или прогрессировать.

Обобщая полученные данные, следует выделить основные положения, отражающие результаты лечения метастазов в головной мозг.

При сравнении двух нозологических групп (больные МРЛ и РМЖ) отмечено, что метастазы в головной мозг при РМЖ выявлялись чаще в виде осложненных форм, с выраженными неврологическими симптомами. Это связано, по нашему мнению, с неадекватным обследованием больных РМЖ с 1У стадией и при прогресснрованни болезни у больных с 1-111 стадиями, у которых осуществляется активное системное лечение.

Во время лечения метастазов в головной мозг при МРЛ и РМЖ улучшение неврологического статуса наблюдается у части больных уже при назначении кортнкостероидных препаратов. На фоне ХТ, ЛТ и ХЛТ симптоматический эффект достигается у 55 - 85% больных, с наилучшими показателями при хнмнолучевом лечении.

Па достаточно большом материале удалось изучить объективный эффект но данным РКТ головного мозга и выявить зависимость эффекта от видов лечения (ХТ, ЛТ, ХЛТ), от размеров метастазов, от наличия признаков осложнений. Разработка схем ХТ при МРЛ показала возможности получить полные регрессии при применении одной ХТ, с более высокими показателями при хпмиолучевой терапии.

Существенно, что средняя продолжительность жизни от начала лечения внутрнмозговых метастазов при РМЖ ненамного превышала

показатели при МРЛ, особенно у больных с исходно распространенным процессом (9,3 ± 1,2 мес. и 8,0 ± 0,4 мес., соответственно).

При МРЛ н РМЖ лучшие результаты выживаемости отмечены у больных с первым и вторым исходным статусом, при нормальных значениях ЛДГ, при лечении неосложценных форм метастазов.

У больных МРЛ и РМЖ с полной регрессией метастазов в головном мозге в результате лечении все показатели выживаемости были лучше но сравнению с остальными группами пациентов.

При использовании схемы AVP около 40% больных МРЛ прожили год н 27% - два года, при объективном эффекте со стороны внутрнмозговых метастазов, и все больные умерли до 10 месяцев наблюдения в группе с отсутствием эффекта.

Таким образом, хпмно- и хнмнолучевая терапия внутрнмозговых метастазов позволяет улучшить качество жизни больных и увеличить их выживаемость. Необходимо продолжить исследования различных схем XT при МРЛ п при РМЖ по ряду причин. Одной из них является распространенность опухолевого процесса (состояние первичной опухоли, наличие эксгракраниальиых метастазов) на момент выявления метастазов в головном мозге, требующая системного лечения. Хотя лучевая терапия при метастазах используется более 30 лет, и многие вопросы были изучены, проблема повторных курсов ЛТ из-за опасности поздних постлучевых повреждений тканей мозга остается нерешенной. Разработка эффективных схем лекарственного лечения, в сочетании с лучевой терапией, позволит оказать существенную помощь тяжелому контингенту больных.

Выводы.

1. При лечении метастазов в головной мозг объективный эффект, оцененный но данным РКТ, достигнут у 68,6 % больных МРЛ и у 59% - РМЖ.

2. При лучевой терапии метастазов МРЛ в головной мозг объективный эффект был достигнут у 90% больных, при хнмиолучевой терапии — у 77,8%, при химиотерапии - у 51,3%. Полная регрессия метастазов в мозг получена у 50% больных в группе с ЛТ, в группе с ХЛТ - у 48,2%, при ХТ - у 28,2%. Разница статистически достоверна но объективному эффекту в группах больных с ЛТ и ХЛТ в сравнении с ХТ.

3. Объективный эффект по данным обследования 29 больных с ХТ по схеме АУР наблюдался у 18 (62,3%), полная регрессия метастазов в мозг - у 15 (52,0%). При сравнении эффективности АУР с другими схемами химиотерапии отмечались достоверно лучшие показатели по общему эффекту (62,3% и 24%) и полным ответам (52,0% и 12%) при использовании АУР.

4. Побочные реакции при применении схемы АУР в виде нептропснпп 1П-1У степени, тромбоцнтопенни 1Н-1У степени, фебрильной лихорадки, геморрагического синдрома были чаще при дозе АСГ*Ш 3 мг/кг, но сравнению с дозой АС1Уи 2 мг/кг.

5. При МРЛ 1-летняя выживаемость в группе больных с полной плн частичной регрессией, как внутримозговых метастазов, так п других проявлений опухолевого процесса составила 27,2 %, при сравнении с 2,9% в группе больных, леченных без эффекта. Разница статистически достоверна.

6. При лучевой терапии метастазов РМЖ в головной мозг объективный эффект был достигнут у 71,8% больных, при хнмиолучевой терапии - у 82,3%, при химиотерапии - у 52,9% больных.

Полная регрессия метастазов в мозг получена у 28,1% больных в группе с ЛТ, в группе с ХЛТ - 38,2%, при химиотерапии - 8,8%. Разница статистически достоверна по объективному эффекту в группе больных с ХЛТ в сравнении с ХТ.

7. Частота полных регрессий была достоверно ниже при лечении осложненных впутрнмозговых метастазов по сравнению с результатами лечения неосложнснных форм (29,5% против 50,0%, при МРЛ и 10,2% против 25,4%, при РМЖ, соответственно).

8. При лучевой терапии метастазов МРЛ и РМЖ в мозг уменьшение общемозговых симптомов начиналось на дозах с медианой — 15Гр, очаговых - на дозе 26Гр, выраженное улучшение - на дозах - ЗОГр и 38Гр, соответственно. К окончанию лучевого лечения полная регрессия неврологических жалоб отмечена у 18,2% больных. Уменьшение общемозговых симптомов при использовании химиотерапии выявлено у 67% пациентов, а полная регрессия неврологических жалоб отмечена у 29,8% больных.

9. У больных РМЖ показатели выживаемости были достоверно лучше у больных с первым и вторым статусом по ВОЗ по сравнению с третьим, при нормальных показателях ЛДГ по сравнению с повышенными значениями, а также у больных с одним признаком пли без признаков осложненных метастазов по сравнению с пациентами с двумя и более признаками осложненных метастазов в головной мозг.

10. С начала лечения впутрнмозговых метастазов средняя продолжительность жизни составила 12,1 ± 1,7 мес. - при РМЖ и 8,0 ± 0,5 мес. - при МРЛ. Одно- п двухлетняя выживаемость при РМЖ была 50,7 % п 27,2 %, а при МРЛ - соответственно, 21,8 % п 9,8 %. Разница при сравнении двух нозологических групп статистически достоверна.

Список работ, опубликованных в соавторстве по теме диссертации.

1) А.О. Войнаревнч, З.П. Мнхина, B.J1. Кассиль, Е.И Кузнецова, P.A. Сстднков. Диагностика и лечение метастатического поражения нервной системы у онкологических больных.- Российский онкологический журнал №4, 2002, стр.24-30.

2) М.Б. Бычков, Н.Ф. Орел. Современные возможности лечения мелкоклеточного рака легкого.- Вопросы онкологии, том 47, №6, 2001, стр.757-761.

3) М.В. Bychkov, V.A. Gorbounova, А.F. Marenich, А.О. Voinarevich. Combined chemotherapy with AVP (Nidran + Vepesid + Cisplatin) in patients with extensive lung canccr. - Lung cancer. Vol. 29, Supplement 1, 2000, pg.37-38.

4) М.Б. Бычков, Н.Ф. Орел. Современные возможности лекарственного лечения мелкоклеточного рака легкого. - Юбилейный сборник, посвященный 40-лстшо отделения химиотерапии РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН "Этюды химиотерапии", 2000, стр.70-74.

5) З.П. Мпхнна, B.C. Данилова, И.В. Глеков. Эффективность лучевой терапии при пнтракрапиальных метастазах рака молочной железы. Паллиативная медицина и реабилитация, № 2,2001, стр. 51 -52.

6) А.О. Войнаревнч. Результаты паллиативной терапии метастазов мелкоклеточного рака легкого в головной мозг. Паллиативная медицина и реабилитация, №3, 2001, стр. 33-34.

7) М.Б. Бычков, В.А. Горбунова, Н.Ф. Орел, З.П. Мпхнна, А.О. Войнаревнч. Комбинированная химиотерапия распространенного мелкоклеточного рака легкого по схеме AVP (ACNU + Веисзнд + Цисплатнн). Материалы VI Российского национального конгресса "Человек и лекарство", 19-23 апреля 1999 г., стр.137-138.