Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Современные технологические подходы к стабилизации крови при экстракорпоральной детоксикации у больных с острыми отравлениями

На правах рукописи

Назаров Андрей Владимирович

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К СТАБИЛИЗАЦИИ КРОВИ ПРИ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ДЕТОКСИКАЦИИ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМИ ОТРАВЛЕНИЯМИ

14.00.37 — анестезиология и реаниматология

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.00.20 — токсикология

АВТОРЕФЕРАТ

Екатеринбург — 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации», Свердловском областном центре по лечению острых отравлений областного государственного учреждения «Свердловская областная клиническая психиатрическая больница», Центре болезней почек и диализа муниципального учреждения «Городская клиническая больница № 40» г. Екатеринбурга.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Егоров Владимир Михайлович доктор медицинских наук, профессор Сенцов Валентин Геннадьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Давыдова Надежда Степановна;

доктор медицинских наук Скорняков Сергей Николаевич;

доктор медицинских наук, профессор Суходолова Галина Николаевна

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский государственный научно-исследовательский институт скорой медицинской помощи им. И. И. Джанелидзе

Защита состоится «. _» марта 2005 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.102.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 620028, Екатеринбург, ул. Репина, д. 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Минздрава России по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д. 17

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В. А. Руднов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В лечении тяжелых отравлений многими химическими соединениями методы экстракорпоральной детоксикации (ЭД) являются базисной терапией, на фоне которой проводятся форсированный диурез, антидотная терапия и симптоматическое лечение (Лужников, 2000; Лужников, Гольфарб, Муселиус, 2000; Chang; 1977; Daugirdas et al., 2001; Kulig, 1992; Samtleben, 1996).

Наиболее эффективно применение ЭД в первые часы отравления с целью выведения токсиканта и профилактики поражения различных органов и систем (Лужников, 1998). В соматогенную фазу острого отравления гемодиализ, гемофильтрация и гемосорбция с успехом применяются для лечения эндотоксикоза, развивающегося на фоне поражения почек, печени и других органов (Лопаткин, 1989; Лопухин, 1985; Лужников, 2000; Daugirdas et al., 2001).

Вместе с тем, при большинстве острых тяжелых экзогенных отравлений наблюдается развитие токсической коагулопатии как разновидности тромбогеморрагического синдрома, проявляющегося гиперкоагуляцией, внутрисосудистым свертыванием и/или фибринолизом (Лужников, 2000). Нарушения в системе гемостаза и фибринолиза, наличие источников кровотечения, необходимость неотложного проведения экстракорпоральной детоксикации по выведению яда, требующей надежной стабилизации крови в экстракорпоральном контуре, создают предпосылки для развития тяжелых геморрагических осложнений. Практически единственным антикоагулянтом, широко применяемым у больных с острыми экзогенными отравлениями при методах детоксикации, является нефракционированный гепарин. Именно у наиболее тяжелых больных стабилизация крови в диализаторе или сорбционной колонке с помощью гепарина может быть, с одной стороны, неэффективна, а с другой стороны, достаточно часто (25-50 % процедур) служит причиной кровотечений в постдиализном или постсорбцион-ном периоде (Ахтомова, 1972; Барсуков, 1981; Данилков, 1972; Лопухин и др., 1985, Лужников и др., 2000; Лычев, 2001; Хангу-лян, 1981; Челмакина, 1984; Daugirdas et al., 2001; Hampers, 1966).

Идеальный антикоагулянт для ЭД должен предупреждать тром-бирование массообменника, не вызывая кровотечений. Он должен

РОС. НАи»«>НЛЛЬНАЯ BHBJlifOTtKA

С. Петербург

_

\

обладать коротким периодом полужизни и действовать в пределах экстракорпорального контура (Schetz et al., 1998). Несовершенство существующих в настоящее время технологий стабилизации крови гепарином в экстракорпоральном контуре, проявляющееся опасностью геморрагических осложнений, трудностями восстановления исходного состояния гемостаза, необходимостью индивидуального подбора дозы антагониста, заставляет продолжать поиски альтернативных способов, обладающих большей селективностью и универсальностью (Лужников и др., 1993, 2000; Flanigan, 1987; Hosken, Hurst, 1987; Lohr, 1989).

Стабилизация крови цитратом натрия при экстракорпоральной детоксикации могла бы обеспечить следующие преимущества: создать полную несвертываемость крови в экстракорпоральном контуре с любой тромбогенной активностью без развития системной гипокоагуляции у больного; уменьшить потребность в сложной дозирующей аппаратуре и лабораторном контроле; расширить возможности использования ЭД.

Однако не изучены влияния цитрата на клиренсовые характеристики угольных неселективных гемосорбснтов, диализаторов и гемофильтров. Не обоснованы оптимальные концентрации растворов цитрата натрия для проведения гемодиализа, гемосорбции и гемофильтрации в группе больных с острыми отравлениями. Технология стабилизации крови цитратом натрия также не разработана в клинике при экзогенных отравлениях с применением отечественных цитратных растворов и стандартного диализирующего раствора. Отсутствуют работы, позволяющие сравнить влияние на систему гемостаза цитратных растворов, гепарина, низкомолекулярных гепаринов и их эффективность для стабилизации крови при проведении гемодиализа, гемосорбции и гемофильтрации. Нет литературных данных, позволяющих оценить безопасность стабилизации крови цитратом натрия, не исследованы факторы риска развития осложнений при проведении экстракорпорального лечения больных с острыми отравлениями при стабилизации крови цитратом натрия, гепарином, низкомолекулярным гепарином. Не разработаны алгоритмы дифференцированного применения способов стабилизации в клинике при использовании гемодиализа, гемосорбции, гемофильтрации. Не определен оптимальный подход к выбору способа стабилизации крови при ЭД в зависимости от риска кровотечения и метаболических особенностей.

Таким образом, поиски альтернативных гепарину методов стабилизации крови при проведении экстракорпоральной детокси-кации продолжают быть атуальными и требуют дальнейших научных исследований.

Цель работы: Разработать научно обоснованный алгоритм дифференцированного использования различных отечественных цит-ратных растворов, низкомолекулярного гепарина и нефракцио-нированного гепарина при проведении методов хирургической де-токсикации: гемодиализа, гемофильтрации и гемосорбции у больных с острыми отравлениями.

Задачи исследования:

1. Разработать научно обоснованные технологии стабилизации крови цитратом натрия у больных с острыми отравлениями при проведении методов экстракорпоральной детоксикации: гемодиализа, гемофильтрации и гемосорбции, как в токсикогенную, так и в соматогенную фазу.

2. Проанализировать эффективность выведения уремических метаболитов, токсикантов, некоторых медикаментов в эксперименте и в клинике при экстракорпоральной детоксикации со стабилизацией крови цитратом натрия или гепарином.

3. Провести сравнительную оценку воздействия стабилизации крови цитратом натрия, гепарином и низкомолекулярным гепарином на систему гемостаза у больных с острыми отравлениями.

4. Изучить влияние экстракорпоральной детоксикации со стабилизацией крови цитратом натрия на основные системы жизнеобеспечения: электролитный состав крови и кислотно-основное состояние.

5. Оценить безопасность и клинические особенности стабилизации крови цитратом натрия при ЭД у больных с острыми отравлениями, осложненными токсической коагулопатией и органными дисфункциями при проведении гемосорбции, гемодиализа и гемофильтрации.

6. Разработать алгоритм выбора технологий стабилизации крови при экстракорпоральной детоксикации в зависимости от риска кровотечения, состояния гемостаза и метаболических особенностей.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования

Впервые:

— в экспериментальных и клинических исследованиях определены оптимальные дозы цитрата натрия при гемодиализе (4 ммоль/л), гемофильтрации (3 ммоль/л) и гемосорбции (6 ммоль/л) у больных с острыми отравлениями и острой почечной недостаточностью;

— разработана методика эффективной и безопасной стабилизации крови цитратом натрия при экстракорпоральной детокси-кации в лечении острых отравлений, осложненных острой почечной недостаточностью и токсической коагулопатией;

— доказана высокая эффективность выведения экзо- и эндотоксинов при различных способах стабилизации крови;

— дана сравнительная оценка гемостаза и фибринолиза при экстракорпоральной детоксикации со стабилизацией крови цитратом натрия, фракционированным и нефракционированным гепарином у больных с острыми отравлениями;

— оценены факторы риска применения цитрата натрия в развитии метаболических осложнений и определены показания использования двухзамещенного цитрата натрия при экстракорпоральной детоксикации;

— доказаны преимущества использования цитрата натрия у больных с отравлениями при проведении экстракорпоральной детоксикации на фоне токсической коагулопатии и высокого риска кровотечения в сравнении с низкомолекулярными гепаринами и нефракционированным гепарином;

—предложен алгоритм дифференцированного применения стабилизации крови при экстракорпоральной детоксикации у больных с острыми отравлениями.

Практическая значимость:

1. Разработаны новые технологии стабилизации крови, позволяющие проводить гемодиализ, гемофильтрацию и гемосорбцию больным с высоким риском кровотечения.

2. Предложены алгоритмы использования различных способов стабилизации крови и мониторинг их применения при проведении экстракорпоральных методов детоксикации в клинике по лечению острых экзогенных отравлений в зависимости от риска развития геморрагических осложнений и гемокоагуляционных особенностей пациентов.

3. Обоснована целесообразность дифференцированного использования методов стабилизации крови в экстракорпоральном контуре при определенных клинических ситуациях.

4. Внедрение новых технологий в клиническую практику улучшило качество оказания помощи больным с острыми отравлениями, нуждающимся в применении экстракорпоральных методов детоксикации.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Международной конференции «Медицина катастроф» (Москва, 1990), Конференции по эфферентной медицине (Анапа, 1992), Конгрессе анестезиологов и реаниматологов Украины (Запорожье, 1992), XI Международном конгрессе но фибринолизу (Копенгаген, Дания, 1992), Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1996), Международной конференции «Проблемы ХПН» (Иматра, Финляндия, 1995), областной научно-практической конференции «Интенсивная терапия и реанимация при экзо- и эндотоксикозах» (Екатеринбург, 1993), Общероссийской конференции «Интенсивная терапия неотложных состояний» (Екатеринбург 1997), Конференции анестезиологов и реаниматологов (Ижевск, 1998), Российском съезде нефрологов (Москва, 1999), не-фрологическом семинаре (Санкт-Петербург, 2001), Российском съезде токсикологов (Екатеринбург, 2000), Международной школе-семинаре по нефрологии Международного общества нефрологов (Екатеринбург, 2001), Общероссийской конференции «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза» (Москва, 2002), III Международном семинаре по нефрологии (Москва, 2002), Общеамериканском конгрессе по нефрологии (Сант-Луис, США, 2004), XXV Международном конгрессе Европейской ассоциации токсикологов (Берлин, ЕАРССТ, 2005).

Публикации. По теме исследования опубликовано 43 научные работы, в том числе 4 работы — в зарубежной печати, 5 — в центральных российских изданиях и 1 монография.

Внедрение. Результаты работы внедрены в областном токсикологическом центре г. Екатеринбурга, центрах по лечению острых отравлений г. Новосибирска и г. Иркутска, центре болезней почек и диализа ГКБ № 40 г. Екатеринбурга, отделении диализа Краснотурьинска. Разработаны информационное письмо для вра-

чей области «Стабилизация крови цитратом натрия при операциях гемосорбции» (Екатеринбург, 1992), учебно-методические пособия для курсантов ФПКиПП «Гемодиализ в интенсивной терапии острых отравлений фосфорорганическими инсектицидами» и «Стабилизация крови цитратом натрия при проведении гемодиализа у больных с синдромом острой почечной недостаточности» (Екатеринбург, 2001). Полученные автором данные используются в преподавательской работе на кафедре токсикологии и скорой медицинской помощи и кафедре анестезиологии и реаниматологии ФППиПК Уральской государственной медицинской академии.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 279 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 273 наименований работ, в том числе 134 отечественных и 139 иностранных авторов. Работа содержит 89 таблиц и 42 рисунка.

Положения, выносимые на защиту:

1. В эксперименте определены оптимальные дозы цитрата натрия для стабилизации крови при проведении гемодиализа (4 ммоль/л), гемофильтрации (3 ммоль/л) и гемосорбции (6 ммоль/л) у больных с острыми отравлениями и острой почечной недостаточностью.

2. Стабилизация крови цитратом натрия не ухудшает клирен-совых показателей гемодиализаторов и гемосорбентов, а также эффективности выведения как маркеров уремической интоксикации, так и токсических агентов экзогенного происхождения

3. Проведение экстракорпоральной детоксикации со стабилизацией крови цитратом натрия в отличие от стабилизации низкомолекулярным гепарином и нефракционированным гепарином не вызывает нарушений гемокоагуляционных показателей у пациентов.

4. Применение цитрата натрия при проведении экстракорпоральных методов детоксикации не сопровождается усугублением метаболических осложнений. Гипернатриемия, метаболический алкалоз и гипокальциемия не развиваются при использовании цитрата натрия для стабилизации крови у больных с острыми отравлениями.

5. Стабилизация крови цитратом натрия при ЭД является безопасной и не оказывает отрицательного влияния на показатели сердечно-сосудистой системы.

6. Предложенный алгоритм проведения стабилизации крови уменьшает риск развития геморрагических осложнений после ге-мосорбции, гемодиализа и гемофильтрации. Становится допустимым проведение экстракорпоральной детоксикации у больных с продолжающимся кровотечением со стабилизацией крови цитратом натрия, тогда как использование гепарина и низкомолекулярного гепарина абсолютно противопоказано.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика клинического материала и методов исследования

Работа выполнена на кафедре клинической токсикологии и скорой медицинской помощи, кафедре анестезиологии и реаниматологии ФПК и ПП ГОУВПО «Уральская государственная медицинская академия МЗ РФ», в Свердловском областном центре по лечению острых отравлений ОГУЗ «Свердловская областная клиническая психиатрическая больница», центре болезней почек и диализа МУ «Городская клиническая больница № 40».

В клиническом разделе работы было проанализировано 743 сеанса экстракорпоральной детоксикации у 421 больного, из которых женщин было 216, мужчин — 205. По выведению яда проведено 150 сеансов гемодиализа: 90 ГД со стабилизацией крови гепарином и 60 — цитратом натрия. Проведено 223 сеанса гемо-сорбции: 79 сеансов со стабилизацией гепарином и 144 — цитратом натрия.

По поводу острой почечной недостаточности проведено 370 сеансов гемодиализа: 95 сеансов со стабилизацией крови гепарином и 275 — цитратом натрия и 62 сеанса гемофильтрации со стабилизацией крови цитратом натрия.

Распределение больных по нозологическим формам отравлений, полу и возрасту приведено в табл. 1.

В исследовании системы гемостаза использовались общепри-

Распределение больных по нозологическим формам острых отравлений, полу и возрасту

Нозологическая форма 16-19 20- 29 30 39 40 49 50 -59 60 79 Всего

M Ж М Ж M Ж M Ж M Ж M Ж M Ж

Фосфорорганические инсектициды 1 3 14 16 12 19 32 23 12 13 2 14 73 88

Уксусная кислота, ОПН 2 3 4 7 19 9 12 11 13 18 4 4 54 52

Фенобарбитал 2 6 11 21 17 12 7 8 1 2 0 2 38 51

Клофелин 3 2 2 1 1 10 1 3 3 1 4 3 14 20

Синдром позиционного сдавленна 2 1 13 3 6 1 2 0 3 0 0 0 26 5

Всего 10 15 44 48 55 51 54 45 32 34 10 23 205 216

Всего по возрастам 25 92 106 99 66 33 421

нятые методики оценки состояния свертывающей и фибриноли-тической систем крови: проводился подсчет тромбоцитов крови методом фазово-контрастной микроскопии (Баркаган, 1975), определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) по (Лычев, 1993; Caen et al., 1981), тромбинового времени по Сирмаи в модификации ЦОЛИПК (Довгяло, Крыжанов-ский, 1969), уровня фибриногена по Р. А. Рутберг (Меньшиков, 1987), протромбинового индекса (ПТИ) по A. J. Quick в модификации В. Н. Туголокова (Баркаган, 1975; Суханов, 1987), активированного времени рекальцификации плазмы (АВР) с расчетом индекса тромбоцитарной активности (Баркаган, 1975). Для оценки состояния фибринолитической системы исследовали эуглобу-линовый лизис но Е. Kowalski (Баркаган, Мамот, 1999), Хагеман-зависимый фибринолиз (Архипов, Еремин, 1985). В качестве маркеров внутрисосудистого свертывания крови использовали эта-ноловый тест по Н. С. Godai et al. в модификации В. Г. Лычева (1993), протамин-сульфатный тест по Z. S. Latallo et al. в модификации В. Г. Лычева (1993). Кроме того, проводили тромбоэлас-тографию (ТЭГ) по методу Н. Harter в модификации В. А. Суханова (1985) в условиях низкоконтактной (оценивали время R и К, Ma, Т) и высококонтактной активации (время R).

Биохимические методы исследования проводили на анализаторе Express Plus фирмы «Ciba Corning» (Великобритания) с использованием реактивов фирмы «RAICHEM» (США). Уровень средних молекул исследовали спектрофотометрической методикой (Габриэлян, 1984). Исследования КОС и элетролитов крови выполняли на приборе Stat Profile 9 фирмы «Nova» (США). Лимонную кислоту определяли микрометодом В. Г. Афанасьева и др. (1973).

Определение экзогенных ядов, активности ацетилхолинэстера-зы и медикаментов. Содержание карбофоса и хлорофоса исследовалось фотоколориметрическим методом по A. JI. Никольскому (1995), активность ацетилхолинэстеразы-—по Хестрину (Голиков, 1968). Концентрацию свободного гемоглобина в крови и моче определяли колориметрическим методом по Sali (Dandliker et al., 1973). Концентрации фенобарбитала, дигоксина, эуфиллина, димедрола и амитриптилина исследовали методом флуоресцентного поляризационного иммуноанализа на анализаторе «TDx-FLx» (Abbott Laboratories, США), клофелина—методом тонкослойной хроматографии.

Комплекс методов функциональной диагностики включал: электрокардиографию и мониторирование сердечного ритма; диагно-стичекую чрсспищеводную электрокардиограмму; тетраполярную реокардиографию.

Статистический анализ данных проводился с использованием программы NCSS and PASS. Для оценки нормальности распределения количественных признаков применялась визуальная оценка частотного распределения с последующей оценкой нормальности с использованием критерия асимметрии, эксцесса и Шапиро-Уилка. Для сравнения нескольких групп применялся однофактор-ный дисперсионный анализ. Достоверность различия между группами рассчитывалась по критерию множественных сравнений Тьюки-Крамера при нормальном распределении параметров. При ненормальном распределении использовался критерий множественных сравнений Z по Крускалу-Уоллису с поправкой Бонфер-рони. Для сравнения различий в двух группах использовался двух-выборочный критерий Стьюдента при нормальном распределении и критерий Манна-Уитни при ненормальном распределении. При определении взаимосвязей между различными параметрами использовался корреляционный анализ. Непараметрический коэффициент парной корреляции Спирмана применялся для опрс-

деления корреляции параметров, которые имеют неправильное распределение, а коэффициент парной корреляции Пирсона — для параметров с нормальным распределением. Различия между группами и корреляционные связи считались статистически значимыми при уровне значимости р < 0,05.

Обоснование технологий стабилизации крови цитратом натрия при экстракорпоральной детоксикации в эксперименте

С целью выбора дозировки для гемодиализа и гемофилътрации было проведено 5 серий опытов in vitro с использованием различных соотношений 4 % раствора цитрата натрия и крови больных, страдающих уремией. В каждой серии использовали 14 проб донорской крови, которые смешивались с 4 % раствором цитрата натрия в соотношении 1 : 10; 1 : 20; 1 : 30 и 1 : 40 и коалином. Контролем служила кровь без добавления антикоагулянта, но с добавлением коалина. Кровь помещалась в кювету тромбоэластог-рафа и записывалась тромбоэластограмма (ТЭГ). Свертываемость крови оценивали по двум показателям времени R и сумме времен R+K (табл. 2). Определяли фактическую концентрацию цитрат-ного аниона. По имеющимся в литературе данным, при ГД необходимо удлинять активированное время свертывания крови (R) лишь в 1,8 раза по отношению к нормальному. (Daugirdas et al., 2001; Gotch et al., 1977). При соотношении 1 : 30 (концентрация 4 ммоль/л) происходит удлинение времени свертывания до достаточного уровня, и именно такая дозировка 4 % цитрата натрия была использована нами для проведения гемодиализа в клинике.

Таблица 2

Показатели тромбоэластограммы цельной крови при различных соотношениях кровь/цитрат in vitro

Показатели Цельная кровь Соотношение 4 % цитрата натрия и крови

1 : 10 1 :20 1 : 30 1 :40

R,c R+K, с MUV,* МЦА^** 193 ±4,1 270,0 ± 11,5 0.167 ±0,031 >3600 > 3600 11,2 12,4 ± 0,9 > 3600 >3600 5,6 5,7 ± 0,6 380,0 ± 15,3 481,3 ±43,3 3,7 3,8 ± 0,5 278,9 ± 8,2 335,6 ± 13,3 2,8 3,1 ±0,32

*[с] цитратною аниона (ЦА) расчетная; **[с] цитратного аниона фактическая.

При больших дозировках цитрата происходит более глубокая антикоагуляция, но в клинике такие дозировки являются токсическими (Bunker et al., 1962; Daugirdas et al., 2001).

При гемофильтрации вероятность тромбирования экстракорпорального контура минимальная, если ABC удлиняется на 50 % от исходного нормального значения(Копсо et al., 2000). Для проведения гемофильтрации оказалось достаточным введение цитрата натрия в соотношении 1 : 40 (3 ммоль/л).

Обоснование стабилизации крови цитратом натрия при проведении гемосорбции

В качестве стабилизатора крови в эксперименте при гемосорбции применяли официально принятый в трансфузиологии раствор глюгицир (ЦОЛИПК-7Б), 2,2 % двузамещенный цитрат натрия. Проведено 60 серий экспериментальных гемосорбций с использованием сорбентов типа СКН-1К, СУГС, ФАС (по 20 серий с каждым сорбентом). В каждой серии использовали по 5 проб донорской крови, которые смешивали с 2,2 % цитратом натрия в соотношении 1 : 4 :, 1 : 10,1 : 15, 1 : 20. Контролем служила проба крови без добавления антикоагулянта (табл. 3). Визуально наблюдали за появлением признаков свертывания крови в колонках. Проведение экспериментальной гемосорбции показало, что при соотношении 2,2 % цитрат натрия : кровь, равном 1 : 4, 1 : 10, незави-

Таблица 3

Частота свертывания крови в экспериментальной сорбционной колонке по типам сорбента, %

Соотношение 2,2 % цитрата натрия и крови Конечная концентрация цитратного Тип гемосорбента

аниона, ммоль/л СУГС ФАС СКН-!К

1 :4 13,0 + 0,6 0 (> 30) 0 (> 30) 0 (> 30)

1 : 10 6,01 + 0,34 0 (> 30) 0 (> 30) 0 (> 30)

1 : 15 4,03 + 0,64 25 (21,6 ± 1,78) 10 (26,0 ± 0,71) 15 (25,0 + 2,10)

1 -20 3,21 ± 0,28 85(12,2 + 0,6) 75 (13,2 ±0,61) 90 (16,9 ± 0,27)

Без консерванта 100 (7,7 ± 0,37) 100 (8,78 ± 0,45) 100 (7,80 + 0,41)

Примечание В скобках указано среднее время свертывания крови в минутах.

симо от типа применяемого сорбента не происходило свертывания крови в колонках с сорбентом в течение 30 минут ни в одном случае. При соотношении 1 : 15 и 1 : 20 частота свертывания колебалась в пределах 25 — 90 %. В эксперименте было показано, что достаточным и безопасным для проведения гемосорбции в клинике является соотношении 1 : 10 (6 ммоль/л).

Клиренсовые показатели сорбентов и диализаторов при стабилизации крови гепаринами и цитратом натрия в эксперименте

На всех этапах гемодиализа значения клиренса мочевины, кре-атинина и средних молекул независимо от способа стабилизации крови достоверно не отличались друг от друга (р > 0,05) (табл. 4).

Таблица 4

Клиренсы основных метаболитов при проведении гемодиализа со стабилизацией крови гепарином и цитратом натрия (in vivo, диализатор Idemsa 25, Q крови = 200 мл/мин)

Метаболиты Клиренсы, мл/мин

начало ГД конец ГД

гепарин цитрат гепарин цитрат

Мочевина 125,4 ±5,1 135,2 ±3,7 129,7 ± 8,7 130,4 ± 5,1

Креатинин 117,3 ±5,96 И 2,9 ±3,4 112,1 ±6,3 106,8 ± 3,5

Средние молекулы 71,2 ± 5,3 69,7 ± 3,4 59,5 ± 6,6 57,1 ± 3,5

Как показали исследования (табл. 5), все сорбенты эффективно поглощали медикаменты и некоторые яды независимо от типа гемосорбента и способа стабилизации крови (р > 0,05).

Методика стабилизации крови цитратом натрия при проведении гемодиализа, гемофилътрации и гемосорбции Проведение ГД, ГФ и ГС со стабилизацией крови в экстракорпоральном контуре цитратом натрия не требует формирования специфических доступов к крови. Вместе с первыми порциями крови непосредственно к началу артериальной магистрали (через тройник или резиновый клапан) начинают нагнетать раствор цитрата натрия в строго определенном соотношении с объемным

Клиренсы некоторых ядов и медикаментов при сорбции плазмы, стабилизированной гепарином и глюгициром на сорбентах СКН-1К, ФАС, СУГС (при V кровотока 50 мл/мин)

Медикаменты Клиренс, мл/мин

СКН-1К ФАС СУГС

гепарин цитрат гепарин цитрат гепарин цитрат

Димедрол 38,4 ± 0,5 40,4 + 1,24 36,4 ± 1,0 39,8 ± 1,6 31,6 ±0,8 29,1 ± 1,1

Амитриптилин 25,1 ±1,2 26,0+1,8 28,1 ± 1,8 29,2 ± 2,2 29,9 ±3,1 30,1 ±2,1

Дигоксин 35,2 ± 1,2,0 36,0 ± 1,3 31,9+1,5 29,9 ± 1,6 30,6 ± 3,1 30,9 ± 31

Эуфиллин 29,2 ± 0,6 30,1 ± 1,2 25,9 ±1,8 26,5 ± 0,4 33,3 ± 0,3 34,2 ± 1,2

Фенобарбитал 33,3 ± 0,8 31,9 ±0,9 33,2 ± 0,8 31,3 ±0,3 33,4 ± 0,4 32,8 ± 0,6

Карбофос 21,3 ±0,3 20,6 ± 0,28 21,6 ±0,4 19,8 ±0,12 21,1 ±0,6 21,4 + 0,8

Хлорофос 31,9 ±0,1 30,3 ± 0,6 31,2 ±0,6 30,4 ± 0,5 31,6 ±0,7 30,8 ± 0,6

Цитратный анион 4,3 ± 0,6 4,19 ±0,4 4,4S ± 0,25

кровотоком в экстракорпоральном контуре. В разработанной нами методике при ГД кровоток в контуре поддерживался на уровне 250 мл/мин, применялся стандартный диализирующий раствор следующего состава: Na+ 140 ммоль/л, К+2,0 ммоль/л, Са2+ 1,75ммоль/л, Mg 2+0,75 ммоль/л, С1~ 112,2 ммоль/л, НС03~ 28 ммоль/л или ацетат натрия 35 ммоль/л. При проведении ГФ замещающий раствор вводится со скоростью, обеспечивающей компенсацию удаляемой с ультрафильтрацией жидкости. Расчетный объем гемофильтрации составлял 10 л. Кровоток 150 мл/мин. Замещение проводилось в объеме 9 л полиэлектролитного раствора и 1 л 4 % раствора цитрата натрия с коррекцией на необходимый гидробаланс. Дополнительного введения растворов кальция на выходе из экстракорпорального контура при ГД и ГФ не проводилось.

При применении низкомолекулярного гепарина для ГД над-ропарин кальция вводился дозированно шприцевым насосом в течение всей процедуры со скоростью 54,7 ± 16,5 AXaICU/мин, в дозировках, соответствующих минимальной гепаринизации (125— 250 AXaICU/кг).

При использовании нефракционированного гепарина при ГД

препарат также вводился дозированно в зависимости от удлинения ABC. У больных с нормокоагуляцией дозировка гепарина составляла 34,7 ± 4,8 Ед/мин. У больных с нарушениями в свертывающей системе необходимая гипокоагуляция в экстракорпоральном контуре достигалась введением в среднем 7,58 ± 0,5 Ед/мин гепарина.

Гемосорбция проводилась с использованием перфузионного блока, кровоток 100 мл/мин, длительность процедуры 60 мин. Стабилизация крови гепарином проводилась дозированно в течение всей процедуры в дозе 250-500 Ед/кг на сеанс. Цитрат натрия вводился Há входе в контуре до конечной концентрации 6 ммоль/л.

Изменения в свертывающей системе у пациентов при экстракорпоральной детоксикации в условиях различной технологии стабилизации крови

Состояние гемостаза и фибринолиза при проведении гемодиализа При стабилизации крови гепарином ABC (R2) крови в экстракорпоральном гемодиализном контуре было стабильно удлинено более 180 % от базового преддиализного уровня и колебалось весьма незначительно в процессе гемодиализа. В системном кровотоке фиксировали достоверное удлинение ABC (R2), что характерно для системного гипокоагуляционного действия гепарина (табл. 6) и опасно развитием кровотечений.

Таблица 6

Показатели активированного времени свертывания у больных в процессе гемодиализа при использовании нефракционированного гепарина

Этапы гемодиализа R2 в диализном контуре (п = 12) R2 в системном кровотоке (п=11)

До гемодиализа 1 час 2 часа 4 часа 274,4 ± 12,1 286,8 ± 10,1 291,1 ± 12,3 133,4 ±2,4 201,8 ±9,2 р < 0,05*; р < 0,05 251,7 ±4,2 р < 0,05*; р < 0,001 208,3 ±9,15 р < 0,05*; р < 0,01

Примечание, р — достоверность отличия по отношению к исходному этапу; р* — достоверность отличий между Я2 в контуре и системном кровотоке.

Показатели свертывающей системы у больных при стабилизации крови низкомолекулярным гепарином менялись существенно меньше, чем при стабилизации гепарином. К концу диализа происходило достоверное удлинение АЧТВ с 29,24 ± 0,95 до 35,49 ± 2,01 с (р < 0,02), Я2 — с 3,85 ±0,15 до 4,26 ± 0,20 мин (р < 0,05). Такого же характера изменения происходили и во внешнем каскаде свертывания. Снижался протромбиновый индекс с 89 до 81,5 % (р < 0,02) и нарастало МНО на 19 % (р < 0,02). Удлинение И 2 происходило существенно меньше в группе со стабилизацией крови надропарином, нежели в группе со стабилизацией крови гепарином (р < 0,05). Если при стабилизации крови гепарином в системном кровотоке больных Я2 удлинялось на 34-89 % (р < 0,05), то при стабилизации крови низкомолекулярным гепарином — только на 10,7 % (р < 0,05).

Таким образом, низкомолекулярные гепарины эффективно стабилизируют кровь при гемодиализе, обеспечивая гипокогуля-цию в основном по внутреннему механизму, достаточную для предотвращения свертывания крови в гемодиализном контуре, но при этом вызывая значительно меньшую гипокоагуляцию в системном кровотоке больною, по сравнению с нефракционированным гепарином.

При стабилизации крови цитратом натрия ИЛ оставалось без изменений до и после процедуры — 22,3 ± 2,87 и 25,25 ± 3,49 мин соответственно (р > 0,12). Время К также не изменялось. Медиана составляла 4,33 мин до сеанса и 4,62 мин после сеанса (р > 0,22). Максимальная амплитуда (МА) не менялась. Отсутствие наклонности пациентов к кровоточивости характеризовалось стабильными показателями АЧТВ и 112, которые достоверно не увеличивались после процедуры (р > 0,05).

Сравнительная оценка влияния стабилизации крови на системный гемостаз показала, что при одинаковых исходных параметрах гемостаза (табл. 7) после диализа кровь не свернулась в течение 60 минут в группе с надропарином, напротив, в группе со стабилизацией цитратом натрия время свертывания (К.1) оставалось прежним (р > 0,05). Степень изменения Я2 после ГД со стабилизацией надропарином была достоверно больше, чем при стабилизации цитратом натрия (р < 0,05).

Отсутствие влияния гемодиализа со стабилизацией крови цитратом натрия на параметры гемостаза позволило нам сузить аб-

Динамика активированного времени свертывания (Ш) при проведения ГД со стабилизацией крови цитратом натрия или надропарином

Стабилизатор Статистические показатели ДоГД После ГД Достоверность

Цитрат натрия, Ю, мин М±т Медиана 95 % ДИ 22,3 ± 2,87 20,9 15,8-20,8 25,3 ± 3,49 23,2 17,4-33,1 р > 0,12

Надропарин, Я1, мин М±т Медиана 95 % ДИ 20,21 ± 0,54 20,64 19,0-21,4 Нет сгустка р>0,34*

Примечание, р — достоверность изменений по отношению к исходному показателю; р* — достоверность различий между группами до ГД.

солютные противопоказания и проводить процедуры детоксика-ции у больных с отравлением уксусной кислотой и ОПН на фоне продолжающегося кровотечения.

На начальных этапах использования цитрата натрия мы выявили изменения фибринолитической активности после проведения гемодиализа (табл. 8). У больных с продолжающимся кровотечением наблюдалось прогрессивное удлинение времени Я1, причиной которого явилась активация фибринолиза, о чем свидетельствовало укорочение И1 после добавления аминокапроновой кислоты на 82 % и прогрессивное удлинение времени свертывания до полного несвертывания при добавлении активатора плазминоге-на. С целью коррекции выявленных нарушений мы восполняли дефицит антиплазминов апротинином из расчета 200-600 тыс. единиц на процедуру в зависимости от показателей тромбоэластог-раммы, что позволило избежать активации фибринолиза в дальнейшем (табл. 9). Так, не наблюдалось достоверного изменения показателей ТЭГ в процессе сеанса гемодиализа, указывающих на развитие гипокоагуляции и активацию фибринолитической системы. На основании проведенных исследований было доказано,

что ингибитор фибринолиза — апротинин, назначаемый одновременно с цитратом натрия, эффективно предупреждает развитие гиперфибринолиза.

Таблица 8

Изменение параметров фибринолитической активности при ГД со стабилизацией крови цитратом

Время гемодиализа, мин Параметры коагуляции

R1, с R1 + ЭАКК, с R1 + Стрепт, с

0 10-15 20-30 60-70 180-240 971 ± 159 1739 ±373* 2791 ± 534* 5139 ± 1752* 13531 ± 2350* 799 ± 173 (17%) 1215 ± 193 (30%)* 1530 ± 271 (45%)* 2187 ± 470 (54%)* 5987 + 1380 (82%)* 1131 ±208 (16%) 2530 ± 395 (45%)* 4719 ± 1122 (69%)* 12350 ± 2918 (140%)* Не свертывается

Примечание. Ш- время свертывания крови без добавления активатора; Ю + ЭАКК — время свертывания крови при добавлении аминокапропо-вой кислоты (в норме до 15 %); + Стрепт — время свертывания крови при добавлении активатора плазминогена; * — достоверное изменение показателя по отношению к исходному значению, р < 0,05.

Таблица 9

Состояние системы гемостаза и фибринолиза в процессе гемодиализа со стабилизацией крови цитратом натрия на фоне введения апротинина (р > 0,05)

Показатели Норма ДоГД 2 часа ГД После ГД

R1, с 780-1280 971 ± 158 801 ± 134 831 ±35

R1 + ЭААК, с До 15% 799+ 173 824,8 ±112 764,5 ± 201

(17 %) (-2,9%) (8%)

Тромбоциты,

тыс/мкл 229,0 ± 10,1 125 ± 60 127 ±76 135 ±35

Примечание. R1 — время свертывания крови без добавления активатора; R1 + ЭАКК — время свертывания крови при добавлении аминокапроно-вой кислоты (в норме до 15 %).

Состояние гемостаза при гемосорбции По данным ТЭГ, время свертывания крови (по величине Ш) не изменялось на этапах гемосорбции, после ее окончания и через один час (табл. 10). На 60-й минуте процедуры не было удлинения Ю, намечалась тенденция к его укорочению (р > 0,05). Состояние нормокоагуляции сохранялось на протяжении всего сеанса гемосорбции и в постсорбционном периоде.

Таблица 10

Показатели тромбоэластографии цельной крови в условиях низкоконтактной активации у больных с острым медикаментозным отравлением с нормокоагуляцией до и после гемосорбции со стабилизацией крови цитратом натрия

Показатели До гемо- После Через 1 ч

ТЭГ сорбции гемосорбции после гемосорбции

Ю, с 567,6 ± 146,3 507 ± 38,6 530,6 ± 31,7

К, с 445,9 ± 60,7 365,2 ± 51,7 388,7 ± 38,8

Ма, шш 46,8 ± 2,06 49,4 ± 2,7 49,3 ± 2,66

Т, с 1581,5 ± 164,9 1484,9 ± 120,4 1615,4 + 96,0

Примечание. Изменения показателей на этапах гемосорбции по отношению к исходным недостоверны (р>0,05).

Скорость образования тромбина (интервал К) оставалась без изменений. Показатели, характеризующие механическую резистентность сгустка, были стабильными, что свидетельствовало об отсутствии выраженного влияния гемосорбции на тромбоцитарный гемостаз и концентрацию фибриногена при стабилизации крови цитратом натрия.

Таким образом, результаты исследований позволили нам использовать гемосорбцию со стабилизацией цитратом натрия у больных с риском кровотечения и гипокоагуляцией, тогда как стабилизация крови гепарином у этой категории больных противопоказана. С другой стороны, предложенная стабилизация крови достаточно надежна и не вызывает накопления продуктов пара-коагуляции в крови больных после процедуры, даже в случае исходной гиперкоагуляции.

Метаболические изменения при экстракорпоральной детоксикации

Водно-электролитный баланс и кислотно-основное состояние при гемодиализе

Стабилизация крови цитратом натрия не сопровождалась ги-пернатриемией и не требовала применения специализированного диализирующего раствора с пониженным содержанием натрия. Калий и хлор снижались достоверно к концу диализа во всех группах, независимо от способа стабилизации крови (табл. 11, 12,13).

Проведенная нами сравнительная оценка изменений ионизированного кальция показала достоверно его повышение к концу ГД при стабилизации гепарином (р < 0,05), отсутствие достоверных изменений при стабилизации надропарином и двузамещен-ным цитратом натрия. Несмотря на использование цитрата натрия, при исходной гипокальциемии наметилась тенденция к повышению ионизированного кальция на 5 % к концу сеанса (р > 0,05). Характер подобного изменения уровня кальция определяется электролитным составом диализирующего раствора, содержащего бикарбонатный буфер и 1,75 ммоль/л ионизированного кальция (табл. 11,14). При использовании ацетатного буфера и трехзамещенного цитрата натрия мы наблюдали разнонаправленное достоверное изменение кальция при различных способах стабилизации крови (табл. 14, 15). При стабилизации крови гепари-

Таблица 11

Концентрация электролитов при гемодиализе со стабилизацией крови цитратом натрия

Электролиты Этапы гемодиализа

Иа, ммоль/л 149,12 ± 1,56 147,66 ± 1,21 146,14 ±0,92

К, ммоль/л 5,89 ± 0,29 4,49 ±0,16* 4,03 ± 0,12«

Са, ммоль/л

нормокальциемия 1,15 ±0,09 1,05 + 0,06 1,07 ±0,09

гипокальциемия 0,78 ± 0,06 0,81 ±0,075 0,82 ± 0,033

С1, ммоль/л 114 ± 1,08 111,11 ±0,99 108,98 ± 1,3*

Примечание. * — достоверность изменений концентрации по отношению к показателям до ГД, р < 0,05.

Концентрация электролитов при гемодиализе со стабилизацией крови гепаринои

Электролиты Этапы гемодиализа

до ГД 1 час ГД 2 час ГД 3 час ГД конец ГД

1Ма, ммоль/л 150,92 ± 1,04 151,56 ± 1,84 148,21 ± 1,18 147,93 ± 1,11 147,02 ± 0,96*

К, ммоль/л 5,34 ±0,21 4,65 ±0,12* 4,07 ±0,11* 3,72 ± 0,09* 3,55 ±0,1*

Са, ммоль/л 1,11 ±0,05 1,14 ±0,04 1,16 ±0,03 1,19 ±0,03 1,23 ± 0,03*

С1, ммоль/л 116,33 ± 1,05 114,05 ± 1,56 108,88 ± 1,22* 107,29 ±1,03* 105,87 ± 0,92*

Примечание. * — достоверность изменений концентрации по отношению к показателям до ГД, р < 0,05.

Таблица 13

Концентрация электролитов при гемодиализе со стабилизацией крови надропарином

Электролиты Этапы гемодиализа

догд 1 час ГД 2 час ГД 3 час ГД конец ГД

N3, ммоль/л 150,63 ± 1,22 148,83 ± 1,27 149,76 ± 0,92 150,48 ± 0,68 148,88 ± 0,55*

К, ммоль/л 5,75 + 0,15 4,57 ±0,21* 4,18 ±0,13* 3,73 ± 0,12* 3,85 ± 0,09*

Са, ммоль/л 0,99 ± 0,06 1,06 ±0,09 1,15 ±0,06 1,14 ±0,08 1,19 ±0,08

С1, ммоль/л 115,04 ± 1,36 112,13 ± 1,33 111,79 ± 1,42 111,31 ± 1,51 109,85 ± 1,84*

Примечание. * — достоверность изменений концентрации по отношению к показателям до ГД, р < 0,05.

Таблица 14

Изменение концентрации ионизированного Са++ плазмы в процессе гемодиализа в зависимости от

способа стабилизации крови и буфера

Показатели Буфер диализируюшего раствора

ацетатный бикарбонатный

стабилизация крови стабилизация крови

гепаринл цитрат № гепарин надропарин цитрат № цитрат 1МаЛ

До гемодиализа, ммоль/л После гемодиализа, ммоль/л % к исходному 0,83 ± 0,04 0,93 ± 0,07*** 112 0,85 ± 0,04 0,74 ±0,01** 87,1 1,11 ±0,05 1,23 ±0,03** 111 0,99 ± 0,06 1,12 + 0,05 113 1,15 ±0,09 1,07 ±0,09 93 0,78 ± 0.06 0,82 ± 0,033 105

Примечание. Диализирующий раствор содержал: Са** 1,75 ммоль/л, ацетат Иа 36ммоль/л или бикарбонатИа 28 ммоль/л; А — больные с исходно низким ионизированным кальцием (в пределах 0,8 ммоль/л); ** — достоверность р < 0,05; *** — достоверность р<0,001.

Таблица 15

Изменение кислотно-основного состояния и электролитов при гемодиализе с различным

стабилизатором и буфером

Вид гемодиализа Показатели, ммоль/л Ацетатный диализирующий раствор Бикарбонатный диализирующий раствор

до гемодиализа после гемодиализа до гемодиализа после гемодиализа

ГД, стабилизация крови гепарином Иа 129,5 + 3,25 140,3 ± 2,8* 150,63 ± 1,22 148,9 + 0,55

С1 87,19 ±3,56 110,2 ± 1,69*** 115,04 ± 1,36 108,01 ± 1,25

нсоз 17,3 ± 3,4 20,8 ± 2,3 16,7 ± 1,23 22,01 ± 0,68***

АО 25,01 ± 3,4 9,3 ± 2,26* 18,51 ± 1,07 15,07 ± 1,09*

ГД, стабилизация крови цитратом Ыа Ыа 131,5 ± 1,25 139,6 ± 1,58*** 149,1 ± 1,56 146,1 ±0,92

С1 90,49 ± 1,39 111,2 ±0,99*** 114 ± 1,08 108,98 ± 1,3**

НСОЗ 15,3 ±0,87 28,4 ± 0,43*** 18,38 ±0,89 21,38 ± 1,01

АО 25,71 ± 1,17 0 ± 1,0*** 16,0 + 0,5 13,35 ± 0,78*

Примечание. * — достоверность к исходному р < 0,05; ** — достоверность к исходному р < 0,01; *** — достоверность к исходному р < 0,001.

■Л 0 о

ф «

ном ионизированный кальций повышался к концу процедуры на 12 % (р < 0,006), наблюдалась коррекция метаболического ацидоза. При стабилизации крови цитратом натрия с использованием ацетатного буфера происходило снижение кальция на 12,9 % к концу процедуры (р < 0,01), избыточное увеличение концентрации бикарбоната, резкое снижение анионного интервала и развитие метаболического алкалоза (см. табл. 14,15). При использовании би-карбонатного буфера метаболический алкалоз и патологическое изменение анионного интервала после гемодиализа не развивались. Таким образом, использование для гемодиализа двузамещен-ного цитрата натрия и диализирующего раствора с бикарбонат-ным буфером предотвращало гипокальциемию и развитие метаболического алкалоза.

Изменение концентрации электролитов и кислотно-основного состояния при гемофильтрации Гемофильтрация проводилась у больных с синдромом длительного сдавления и ОПН. При стабилизации крови цитратом натрия уровень калия снижался в среднем на 25,9 % (р < 0,002), достоверного изменения уровня натрия, общего кальция, ионизированного кальция нами не зарегистрировано. Динамика показателей КОС определялась замещающим раствором, введенным 4 % раствором двузамещенного цитрата натрия и эффективностью процедуры. Происходило восстановление уровня бикарбоната до 21,2 ± 1,59 ммоль/л (р < 0,03) и снижение дефицита буферных оснований с -7,6 ± 2,36 до -4,57 ± 1,78 (р > 0,15). Нормализовалось рН с 7,26 ± 1,88 до 7,32 ± 1,95. Развития метаболического алкалоза, связанного с введением цитратных растворов, не происходило.

Изменение содержания электролитов и цитратного аниона при гемосорбции со стабилизацией крови цитратом натрия и гепарином

В процессе гемосорбции нарастания концентрации цитратного аниона в плазме выше токсического уровня не наблюдалось. Достоверное незначительное снижение концентрации ионизированного кальция до 0,8 ммоль/л не выходило за пределы физиологических колебаний (0,7 ммоль/л). Калий, натрий и общий кальций значительно не изменялись ни в ходе процедуры гемосорбции, ни после сеанса. Концентрация общего (связанного) кальция

в плазме больных в процессе цитратной гемосорбции оставалась стабильной в течение процедуры и незначительно снижалась через 1 час после нее, на 0,23 ± 0,076 ммоль/л (р < 0,003). Отсутствие увеличения концентрации общего кальция в процессе гемосорбции свидетельствовало о безопасности вводимых дозировок цитрата. Не выявлено клинически значимых изменений КОС ни на этапах гемоперфузии, ни в послеоперационном периоде.

Клинические особенности применения стабилизации крови

цитратом натрия при проведении гемодиализа у больных с острыми отравлениями

Процедура гемодиализа является жизненно необходимой и должна проводиться в неотложном порядке у больных с острыми отравлениями. Зачастую пациенты не имеют обследования свертывающей системы крови и опасность развития кровотечения не определена, как правило, не известен и анамнез (язвенная болезнь желудка, эрозивный гастрит, заболевания крови и т. д.). Токсическая коагулопатия является дополнительным фактором, который осложняет проведение методов экстракорпоральной деток-сикации (Лужников, 2000).

Клинические особенности стабилизации крови цитратом натрия при проведении гемодиализа у больных с ОПН

Нарушения свертывающей системы крови — один из характерных симптомов при отравлениях уксусной кислотой. Выделение большого количества тканевого тромбопластина запускает процесс внутрисосудистой гемокоагуляции с потреблением факторов свертывания, вплоть до развития афибриногенсмии при крайне тяжелых отравлениях. Повреждение желудочно-кишечного тракта с кровотечениями усугубляет клиническую картину.

У больных с ОПН, развившейся на фоне тяжелого отравления уксусной кислотой, отмечено достоверное увеличение времени реакции (112) в среднем на 16,15 % (р < 0,05). На 16,1 % (р < 0,05) было увеличено время образования сгустка (К). Снижение максимальной амплитуды (МА) на 15,5 % (р < 0,05) косвенно свидетельствовало о тромбоцитопении. Была увеличена общая константа свертывания в среднем на 27,9 % (р < 0,05). Подобная динамика показателей тромбоэластограммы цельной крови свидетельствует об исходной гипокоагуляции и вероятности кровотечения пос-

ле гемодиализа. Традиционная стабилизация крови гепарином была противопоказана.

Благодаря использованию методики стабилизации крови цитратом натрия нарушений коагуляции у больных после гемодиализа зафиксировано не было. Время свертывания крови (по величине И.) практически не изменялось на этапах гемодиализа, после окончания операции и через 1 час. К концу диализа и через 1 час не только не отмечалось удлинения времени свертывания, но даже намечалась некоторая тенденция к его укорочению. Скорость образования тромбина (интервал К) также практически оставался без изменений. Показатели, характеризующие механическую резистентность сгустка, были стабильными на протяжении всей операции гемодиализа, что свидетельствует об отсутствии выраженного влияния стабилизации крови цитратом натрия на тромбоци-тарный гемостаз и концентрацию фибриногена.

Таким образом, стабилизация крови цитратом натрия обеспечивала надежную стабилизацию крови в экстракорпоральном контуре, существенно не влияя на систему гемостаза в сосудистом русле пациента у больных с отравлением уксусной кислотой и

опн.

Стабилизация крови цитратом натрия при ГД у больных с тяжелыми отравлениями ФОИ

У больных без шока практически не отмечалось достоверных изменений показателей гемостаза, кроме удлинения активированного времени рекальцификации плазмы на 37,05 % (р < 0,05). У пациентов с компенсированной фазой экзотоксического шока отмечались более выраженные изменения в системе гемостаза. Количество тромбоцитов снижалось до 139,07 ± 15,54 х 109/л (39,26 %), р< 0,001. Кроме того, отмечалось удлинение АЧТВ до 111,08 ± 12,43 с (52,6 %), р < 0,05, удлинение времени К и К тром-боэластограммы соответственно на 27,96 % (р < 0,001) и 102,18 % (р < 0,05). Количество положительных паракоагуляционных тестов увеличивалось до 23,8 %. Показатели фибриногена, протром-бинового индекса (ПТИ) и тромбинового времени (ТВ) достоверно не отличались от показателей контрольной группы.

У больных с декомпенсированной фазой экзотоксического шока нарушения в системе гемостаза носили еще более выраженный характер. Отмечалась значительная тромбоцитопения до

140,16 ± 17,08х109/л, что было ниже показателя в контрольной группе на 38,78 % (р < 0,001), фибриноген был выше, чем в контрольной группе, на 84,8 % (р < 0,001), показатель ПТИ снижался на 17,35 % (р < 0,001), ТВ удлинялось на 15,38 % (р < 0,05). Время Я и К составило 728,88 ± 46,04 с (р < 0,01) и 458,86 ± 48,9 с (р < 0,01) соответственно. Процент положительных паракоагуляционных тестов увеличивался по отношению к контрольной группе до 64,3 %. Выявленный характер изменений в системе гемостаза характерен для развития внутрисосудистого свертывания крови. С нарастанием тяжести экзотоксического шока закономерно увеличивается процент положительных паракоагуляционных тестов (этанолового и протамин-сульфатного), которые являются маркерами внутрисосудистой активации свертывания и фибриноли-за. Удлиннение АВРП, снижение ПТИ говорит о снижении активности плазменных факторов свертывания, что возможно связано с их потреблением в процессах внутрисосудистой активации системы гемокоагуляции. Существенный рост уровня фибриногена у больных с декомпенсированной фазой шока свидетельствует о выраженной острофазовой реакции.

Гемодиализ по выведению яда, учитывая выраженные нарушения в системе гемостаза у больных с декомпенсированной фазой экзотоксического шока, проводился со стабилизацией крови в экстракорпоральном контуре цитратом натрия. Данный способ стабилизации обеспечивал несвертываемость крови в экстракорпоральном контуре, существенно не влияя на систему гемостаза в сосудистом русле пациента, в том числе у наиболее тяжелой категории пациентов со сложными нарушениями в системе коагуляции.

Состояние гемостаза при гемофильтрации со стабилизацией крови цитратом натрия у больных с синдром позиционного сдавления Исследовано состояние гемостаза у 31 пациента с синдромом позиционного сдавления и синдромом острой почечной недостаточности. В исходном состоянии гемостаза перед сеансами гемофильтрации определялись дефицит в тромбоцитарном гемостазе, склонность к гиперкоагуляции, вызванной внутрисосудистой активацией свертывания крови на фоне признаков дефицита анти-тромбинов, гиперфибриногенемии.

Несмотря на нарушения гемостаза и возможность развития

гипокоагуляции, гемофильтрадия эффективно проведена в условиях стабилизации крови цитратом. Клинически значимых отклонений в системе гемостаза не зафиксировано. Эпизодов кровотечения или гематом не наблюдалось. Вместе с тем мы не отметили ни одного случая тромбирования гемофильтров.

Таким образом, проведение экстракорпоральной дстоксика-ции со стабилизацией крови цитратом натрия, в отличие от стабилизации низкомолекулярным гепарином и нефракционирован-ным гепарином, не вызывает нарушений гемокоагуляционных показателей у пациентов.

Эффективность и безопасность стабилизации крови цитратом натрия при экстракорпоральной детоксикации в клинике

У многих пациентов с острыми экзогенными отравлениями наблюдаются нарушения гемодинамики и гемостаза до ЭД. Поскольку гемодинамическая нестабильность также может быть основным проявлением назначения цитратных растворов (Bunker et al., 1962; Daugirdas et al., 2001), мы сравнили влияние ЭД на гемодинамику при стабилизации крови гепарином и цитратом натрия. Признаком адекватной гемодинамики при ЭД также является эффективное выведение токсинов в течение процедуры.

Гемодиализ со стабилизацией крови цитратом натрия обеспечивал хорошее выведение основных метаболитов уремической интоксикации. Темп выведения и клиренс метаболитов при стабилизации крови гепарином и цитратом натрия достоверно не отличались друг от друга (табл. 16), как и кинетико-объемный показатель (р > 0,05).

Таблица 16

Эффективность гемодиализа при различных способах стабилизации крови у больных с ОПН

Показатели Стабилизация гепарином Стабилизация цитратом Na

До ГД после ГД ДоГД после ГД

Мочевина, ммоль/л Kt/V URR 26,2 ± 1,99 8,25 ± 0,72*** 1,35 ±0,09 67,4 ± 2,3 24,3 ± 1,5 7,15 ±0,6*** 1,46 ±0,05 70,1 ± 1,27

Примечание. *** — достоверность р<0,01 по отношению к исходному.

Результаты исследования сердечно-сосудистой системы показали, что в процессе стабилизации крови гепарином нами не зарегистрировано существенных изменений электрической активности сердца. У больных на ГД со стабилизацией крови цитратом натрия на этапе подключения диализатора не отмечено существенных изменений показателей электрокардиограммы. Ко второму часу процедуры продолжительность сердечного цикла и частота сердечных сокращений существенно не изменялись (р > 0,05). Интервал С?Т увеличивался в среднем на 12,8 % (р < 0,001), коэффициент Базетта (С?Тб) — на 17,3 %. С)Тп и соответственно отклонение С>Т оставались стабильными (р > 0,05). Независимо от исходного гемодинамического варианта стабилизация крови цитратом натрия не вызывала ухудшения исходного гемодинамического состояния. Отмеченные положительные изменения основных показателей центральной гемодинамики в процессе сеанса гемодиализа, по-видимому, обусловлены уменьшением уремической интоксикации, нормализацией водного обмена и ионного состава плазмы крови.

Гемодиализ по выведению яда является эффективной процедурой в комплексе детоксикационных и реанимационных мероприятий у больных с отравлениями фосфорорганическими инсектицидами. Мы изучили выведение ядов у больных с отравлениями различной степени тяжести при проведении гемодиализа со стабилизацией крови гепарином и цитратом натрия. Независимо от способа стабилизации крови в экстракорпоральном контуре в процессе гемодиализа отмечалось прогрессивное снижение уровня хлорофоса и карбофоса в крови (табл. 17). При стабилизации крови гепарином к концу гемодиализа их уровни снижались соответственно на 53,3 % и 41,8 % и были достоверно ниже своих исходных данных (р < 0,001). При стабилизации крови цитратом натрия к концу операции уровень хлорофоса и карбофоса снижался в среднем на 52,3 % и 44,3 % (р < 0,001). Таким образом, предлагаемый способ стабилизации крови в экстракорпоральном контуре обеспечивает эффективное выведение яда у больных с тяжелыми отравлениями ФОИ.

Сравнительное исследование состояния гемодинамики при стабилизации крови гепарином или цитратом натрия не выявило достоверных различий, независимо от выраженности экзотоксичес-кого шока.

Динамика концентрации карбофоса и хлорофоса в крови при гемодиализе со стабилизацией крови гепарином и цитратом натрия

Этапы гемодиализа Метаболиты

Карбофос Хлорофос

Стабилизация гепарином (п = 19)

начало ГД 1,00 + 0,27 3,12 ±0,74

середина ГД 0,66 ±0,1** 1,56 + 0,3**

конец ГД 0,58 ± 0,2*** 1,46 ±0,3***

Стабилизация цитратом (п = 15)

начало ГД 1,06 ±0,26 3,44 ± 0,55

середина ГД 0,65 ± 0,08** 2,13 ±0,31*

конец ГД 0,59 + 0,16*** 1,64 + 0,29***

Примечание. Достоверность к этапу начала ГД: * — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р< 0,001.

Анализ осложнений, профилактика и лечение цитратной интоксикации при ЭД

Основным негативным проявлением технологии стабилизации крови цитратом натрия является цитратная интоксикация. В ряде работ было показано, что гемодинамические изменения развиваются при нагрузке цитратным анионом более 7 мг/кг • мин (Bunker et al., 1962; Olson et al.,1977) и проявляются снижением среднего артериального давления на 16-38 %, снижением пульсового давления на 34-50 %, удлинением QT более чем на 30 %, снижением ударного объема. С другой стороны, терапевтические нагрузки цитратом (2,1 мг/кг ■ мин) не сопровождаются ни гемодинамичес-ким нарушениями, ни другими проявлениями гипокальциемии и цитратной интоксикации (Daugirdas et al., 2001).

Нами были изучены возможности диагностики, профилактики и купирования цитратной интоксикации при экстракорпоральных методах детоксикации.

При условии соблюдения предлагаемой технологии стабилизации крови цитратом натрия в 8,5 % сеансов гемосорбции мы столкнулись с развитием субъективных признаков цитратной ин-

токсикации. Наблюдалось легкое онемение губ, языка, озноб. Во всех случаях после проверки правильности соблюдения рекомендуемых режимов стабилизации все симптомы легко купировались введением в вену больным по 2,5-5,0 мл растворов кальция. Субъективные проявления цитратной интоксикации в процессе гемосорбции не сопровождались достоверными и клинически значимыми изменениями показателей сердечно-сосудистой системы. Уровень ионизированного кальция при этом не снижался ниже критического уровня.

При гемодиализе признаки «цитратной интоксикации» были отмечены у 6,7 % пациентов. Уровень ионизированного кальция в этот период у пациентов колебался от 0,5 до 0,71 ммоль/л и в среднем составил 0,64 ± 0,3 ммоль/л. У 83 % пациентов гемодиа-лизной группы на фоне цитратной интоксикации отмечались ге-модинамические расстройства. Во всех случаях причиной «цитратной интоксикации» явилось нарушение дозировок цитратно-го аниона. Гемодинамические расстройства проявлялись внезапным снижением уровня АД.^, АДднаст, снижением УИ, СИ и УПС. После введения 5 мл 10 % раствора хлористого кальция отмечалась нормализация показателей центральной гемодинамики и купирование субъективных симптомов цитратной интоксикации. Контроль показателей ЭКГ с расчетом интервала Базетта является ранним и достоверным признаком нарастания гипокальциемии у больного. При углублении гипокальциемии более чем на 30 % от нормального уровня и увеличении интервала Базетта более чем на 30 % возможно развитие гемодинамических нарушений. Снижение скорости введения растворов до расчетного уровня, введение 500 мг раствора кальция приводило к купированию осложнений. Постоянных инфузий кальциевых растворов в процессе сеансов ЭД со стабилизацией крови цитратом натрия не требовалось.

С целью оценки степени риска развития кровотечения после проведения ЭД нами проведено ретроспективное исследование. Больные с ОПН на фоне отравления уксусной эссенцией были классифицированы в зависимости от степени риска кровотечения. Степень риска кровотечения оценивалась в соответствии с классификацией Я. Б. Бшаг^ е! а1. (1981, 1986) как очень высокая и высокая.

При проведении линейного регрессионного анализа между исходной степенью риска кровотечения и интенсивностью кровотечения после ГД была выявлена положительная корреляционная

связь (г = 0,35; р < 0,01) при стабилизации крови гепарином. При стабилизации крови цитратом натрия имелась тенденция к обратной корреляционной связи (г = -0,23; р > 0,12).

Количество сеансов ГД, сопровождавшихся очевидным кровотечением, было почти в два раза меньше при применении цитрата, нежели при использовании гепарина. Гемоглобин до и после ГД достоверно не отличался в группах с различными методами стабилизации крови.

В течение всего олигоанурического периода также была выявлена достоверная разница в объемах переливания эритромассы и плазмы между выделенными группами. Количество перелитой эритромассы и свежезамороженной плазмы в 1-й группе составило соответственно 71,6 ± 6,5 мл/кг и 52,4 ± 3,3 мл/кг и было достоверно выше на 51,4 % (р < 0,001) и 17,2 % (р < 0,05) соответственно, чем во 2-й группе больных.

В группе больных со стабилизацией крови цитратом натрия летальность оказалась на 6,5 % меньше.

При проведении гемосорбции со стабилизацией крови гепарином геморрагические осложнения встречались в 12 % случаев у больных с нормокоагуляцией и не встречались при стабилизации крови цитратом натрия.

Проведенный анализ изменений в системе гемостаза, метаболических изменений, оценка опасности кровотечения позволили нам предложить алгоритм выбора оптимального способа антикоагуляции для конкретной клинической ситуации.

Если необходимо проводить ЭД в неотложном порядке при любой степени риска кровотечения и у необследованных больных, кровь при проведении процедур целесообразно стабилизировать цитратом натрия с использованием антифибринолитических препаратов. При использовании для стабилизации крови цитрата натрия необходимо учитывать метаболические изменения в организме пациента перед ЭД. Так, должна учитываться возможность развития алкалоза и гипернатриемии при использовании трехза-мещенного цитрата натрия. Желательно использовать для стабилизации крови 4 % раствор двузамещенного цитрата натрия при всех методах экстракорпоральной детоксикации.

Таким образом, дифференцированный подход к выбору технологии стабилизации крови при ЭД в зависимости от особенностей гомеостаза пациента и клинической ситуации позволяет из-

бежать осложнений, сузить абсолютные противопоказания и своевременно применять методы экстракорпоральной детоксикации. Внедрение новых технологий в клиническую практику улучшило качество оказания помощи больным с острыми отравлениями, нуждающимся в применении экстракорпоральных методов детоксикации.

Выводы

1. Цитрат натрия обеспечивает надежную стабилизацию крови в экстракорпоральном контуре при гемодиализе в концентрации 4 ммоль/л, при гемофильтрации — 3 ммоль/л и при гемосор-ции — 6 ммоль/л.

2. Клиренсовые показатели гемодиализаторов, гемофильтров и гемосорбентов не нарушаются под влиянием цитрата натрия. Эффективность выведения метаболитов уремической интоксикации, токсикантов и медикаментов не ухудшается при проведении экстракорпоральной детоксикации со стабилизацией крови цитратом натрия.

3. Цитрат натрия в сравнении с низкомолекулярным гепарином и нефракционированным гепарином не оказывает гипокоа-гуляционного влияния на систему свертывания крови и может применяться в комбинации с апротинином для проведения экстракорпоральной детоксикации при острых отравлениях у больных с выраженными нарушениями гемостаза и риске кровотечения.

4. Проведение гемосорбции со стабилизацией крови цитратом натрия не вызывает выраженных сдвигов в кислотно-основном состоянии и водно-электролитном балансе. При гемодиализе стабилизация крови трехзамещенным цитратом натрия с ацетатным буфером сопровождается умеренным снижением концентрации ионизированного кальция, развитием метаболического алкалоза с малым анионным интервалом. Двузамещенный 4 % раствор цитрата натрия при гемодиализе и гемофильтрации не вызывает метаболического алкалоза, гипернатриемии и гипокальциемии, а также изменений анионного и цитратного интервала.

5. При экстракорпоральной детоксикации отмечается стабилизация показателей центральной гемодинамики, соответственно

уменьшению концентрации токсикантов, степени эндогенной интоксикации, нормализации кислотно-основного состояния и водно-электролитного обмена. При превышении рекомендованных дозировок цитратных растворов возможно развитие цитратной интоксикации и гиподинамических изменений сердечно-сосудистой системы, купирующихся коррекцией дозы цитрата натрия и/ или введением кальциевых растворов.

6. Разработанный нами алгоритм выбора технологий стабилизации крови при ЭД основан на дифференцированном использовании гепарина, низкомолекулярного гепарина или цитрата натрия в зависимости от риска кровотечения, состояния гемостаза и кислотно-основного состояния. Стабилизация крови гепарином показана у больных без риска кровотечения, цитратом натрия — при любом риске кровотечения и у больных с гиперкоагуляцией, низкомолекулярным гепарином — при умеренной опасности развития кровотечения.

Практические рекомендации

1. У больных с риском кровотечения любой степени, необследованных пациентов с острыми экзогенными отравлениями, осложненными токсической коагулопатией, стабилизацию крови при экстракорпоральной детоксикации целесообразно проводить цитратом натрия.

2. Стабилизация крови низкомолекулярным гепарином показана у обследованных пациентов с умеренным риском кровотечения.

3. Контроль адекватности стабилизации крови проводится с помощью визуальной оценки контура и по активированному времени свертывания крови. Удлинение времени свертывания крови в экстракорпоральном контуре более чем на 180 % от исходного нормального уровня свидетельствует об адекватной стабилизации крови. При стабилизации крови низкомолекулярным гепарином контроль адекватности по активированному времени свертывания крови непременим, а увеличение ABC в системном кровотоке больного является признаком передозировки препарата.

4. При гемодиализе предпочтительно использовать бикарбо-натный диализирующий раствор с нормальным содержанием натрия, бикарбоната и концентрацией кальция 1,75 ммоль/л. Трех-замещенный цитрат натрия противопоказан у пациентов с метаболическим алкалозом, гипернатриемией и низким уровнем ионизированного кальция, в данном случае показано применение дву-замещенного цитрата натрия.

5. Мониторинг острой гипокальциемии и цитратной интоксикации может проводиться как клинически, так и по ЭКГ с расчетом корригированного интервала QT (интервал Базетта). При увеличении интервала более чем на 30% от исходного показано профилактическое введение кальция в дозе 500 мг.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Некоторые клиренсовые параметры гемосорбентов I Е. П. Амон, А. А. Рудных, В. А. Суханов, А. В. Назаров, В. Г. Сен-цов // Материалы совещания диагностических центров СССР. — Алма-Ата, 1990. - С. 87-88.

2. Перспективы стабилизации крови цитратом натрия при экстракорпоральных методах детоксикации / А. В. Назаров,

B. Г. Сенцов, В. А. Суханов, А. В. Кустовский, С. Р. Рокин // «Медицина катастроф»: Материалы междунар. конф. — М., 1990. —

C. 323-324.

3. Регионарная стабилизация крови цитратом натрия при проведении гемосорбции / В. Г. Сенцов, В. А. Суханов, А. В. Назаров, С. Р. Рокин / / Анестезия и интенсивная терапия в специализированных разделах медицины: Тез. докл. конф. — Свердловск, 1990. — С. 105-109.

4. Стабилизация крови цитратом натрия при проведении гемосорбции / В. Г. Сенцов, В. М. Егоров, А. В. Назаров, В. А. Суханов // Анестезиология и реаниматология. — 1991. — № 6. — С. 40-42.

5. Назаров А. В. Заявка на изобретение «Способ гемосорбции», №5012938, 1991. —8 с.

6. Первые итоги применения нового способа стабилизации крови цитратом натрия при операциях гемосорбции / А. В. Назаров,

B. Г. Сенцов, В. А. Суханов, В. М. Егоров // Эфферентные методы в медицине: Тез. докл. Всеросс. конф. — Анапа, 1992. — С. 15-17.

7. Проведение гемодиализа у больных с риском кровотечения / А. В. Назаров, В. Г. Сенцов, В. А. Суханов, В. М. Егоров // Эфферентные методы в медицине: Тез. докл. Всеросс. конф. — Анапа, 1992, —С. 48-50.

8. Некоторые аспекты стабилизации крови цитратом натрия при операциях гемосорбции / В. Г. Сенцов, В. М. Егоров, А. В. Назаров, А. В. Кустовский, В. А. Суханов // Материалы конгресса анестезиологов и реаниматологов Украины.—Запорожье, 1992. —

C. 128.

9. Nazarov А. V. Acute fibrinolysis as the main reason for hemorrhagic complications during hemodialysis (HD) treatment / A. V. Nazarov, V. A. Sukhanov // International Journal of Fibrinolysis, Suppl. 1992. — V.7. — P. 206.

10. Сенцов В. Г. Стабилизация крови цитратом натрия при операциях I емосорбции / В. Г. Сенцов, А. В. Назаров, В. А. Суханов // Информационное письмо для врачей области. — Екатеринбург,

1992. — 16 с.

11. Егоров В. М. Перспективы уменьшения риска геморрагических осложнений при проведении гсмосорбции / В. М. Егоров, А. В. Назаров, В. А Суханов // Интенсивная терапия и реанимация при эндо- и экзотоксикозах: Матералы науч. конф. — Екатеринбург, 1993. — С. 92-95.

12. Игнатенко Т. В. Влияние стабилизации крови цитратом натрия при гемосорбции на электролитный состав крови / Т. В. Игнатенко, А. В. Назаров / / Интенсивная терапия и реанимация при эндо- и экзотоксикозах: Матералы науч. конф. — Екатеринбург,

1993. С. 98-100.

13. Назаров А. В. Влияние различных способов стабилизации крови при гемосорбции на КОС / А. В. Назаров // Интенсивная терапия и реанимация при эндо- и экзотоксикозах: Матералы науч. конф. — Екатеринбург, 1993. —С. 109-112.

14. Назаров А. В. Стабилизация крови цитратом натрия при экстракорпоральной гемосорбции / А. В. Назаров: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Екатеринбург, 1993. — 32 с.

15. Сенцов В. Г. Центральная гемодинамика и фазовая структура систолы левого желудочка в процессе гемосорбции при стабилизации крови цитратом натрия / В. Г. Сенцов, А. В. Назаров // Интенсивная терапия и реанимация при эндо- и экзотоксикозах: Матералы науч. конф. — Екатеринбург, 1993. — С. 118-119.

16. Тинигин П. А. Влияние гемосорбции на гуморальное и клеточное звено иммунитета у больных НАА / П. А. Тинигин, А. В. Назаров, Т. В. Жданова И Тез. докл. 1-го Всеросс. съезда ревматологов. — Оренбург, 1993. — С. 156.

17. Иванова А. В. Коррекция иммунитета у больных НАА с помощью гемосорбции / А. В. Иванова, А. В. Назаров, Т. В. Жданова // Материалы 1-го Между нар. конгресса по иммунореабили-тации. — Дагомыс, 1994. — С. 163.

18. Проведение гемодиализа у больных с риском кровотечения / А. В. Назаров, В. А. Суханов,В. Г. Сенцов, В. М. Егоров, Н. В. Дружинин // Проблемы ХПН: Тез. IV конф. нефрологов северо-запада России. — Иматра, Финляндия, 1995. — С. 78.

19. Сенцов В. Г. Состояние системы кровообращения при ста-

билизации крови цитратом натрия при проведении гемосорбции у больных с острыми отравлениями / В. Г. Сенцов, А. В. Назаров // Анестезиология и реаниматология. — 1995. — № 3. — С. 68-72.

20. Возможности применения стабилизации крови цитратом натрия при проведении гемодиализа по выведению яда / В. Г. Сенцов, А. В. Назаров, О. В. Новикова, Н. В. Дружинин// Материалы докл. 5-го Всеросс. съезда анестезиологов и реаниматологов. — М„ 1996, —С. 97.

21. Дружинин Н. В. Состояние гемо- и кардиодинамики при стабилизации крови цитратом натрия при гемодиализе у больных с острой почечной недостаточностью / Н. В. Дружинин, А. В. Назаров, Н. И. Вениченко // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения. — Екатеринбург, 1997. — С. 53-54.

22. Применение гемодиализа в интенсивной терапии отравлений фосфорорганическими инсектицидами / О. В. Новикова, Н. В. Дружинин, А. В. Кустовский, А. В. Назаров И Анестезиология и реаниматология. — 1997. — № 1. — С. 74-76.

23. Назаров А. В. Стабилизация крови цитратом натрия при проведении гемодиализа у больных с острыми отравлениями уксусной эссенцией, осложненными развитием острой почечной недостаточности / А. В. Назаров, Н. В. Дружинин // Острые отравления и эндогенные интоксикации: Материалы науч.-практ. конф. Екатеринбург, 10-11 сент. 1998 г. — Екатеринбург, 1998. — С. 126— 127.

24. Сенцов В. Г. Некоторые результаты использования цитрата натрия для стабилизации крови в экстракорпоральном контуре при проведении гемодиализа / В. Г. Сенцов, А. В. Назаров, Н. В. Дружинин // Эфферентная и иммунокррегирующая терапия в клинической практиве: Сб. материалов III Всеросс. науч.-практ. конф. Ижевск, 1998. — С. 199-202.

25. Назаров А. В. Обоснование оптимальной концентрации цит-ратного аниона в экстракорпоральном контуре для проведения гемодиализа / А. В. Назаров, Н. В. Дружинин // Острые отравления и эндогенные интоксикации: Материалы науч.-практ. конф. Екатеринбург, 10-11 сент. 1998 г. — Екатеринбург, 1998. — С. 92-94.

26. Клиренсовые характеристики угольных гемосорбентов / Е. П. Амон, А. В. Назаров, В. А. Суханов, В. Г. Сенцов / / Клин, лаб. диагностика. — 1998. — № 3. — С. 41^43.

27. Эффективность и безопасность использования низкомолекулярного гепарина для стабилизации крови при гемодиализе / Л. В. Назаров, Т. В. Жданова, С. А. Мозгунов, А. М. Цыганова // Материалы Росс, съезда нефрологов. — М., 1999. — С. 207.

28. Методика стабилизации крови цитратом натрия при проведении гемодиализа у больных с острой почечной недостаточностью / В. Г. Сенцов, А. В. Назаров, Н. В. Дружинин, Т. X. Ураза-ев // Интенсивная терапия неотложных состояний: Сб. науч. тр. — Екатеринбург,2000. - С. 81-87.

29. Преэкламсия, осложненная НЕЬЬР-синдромом: тактика, интенсивная терапия / А. В. Куликов, В. М. Егоров, А. В. Назаров, Т. А. Обоскалова, О. В. Бутунов // Интенсивная терапия неотложных состояний: Сб. науч. тр. — Екатеринбург, 2000. — С. 147149.

30. Назаров А. В. Применение методов экстракорпоральной де-токсикации у больных с тяжелыми кетоацидотическими состояниями и комами / Д. И. Майдуров, В. М. Васьков, А. В. Назаров, О. С. Дубровина, А. Н. Старцев // Материалы юбилейной конф. — Екатеринбург, 2001. — С. 107-109.

31. Использование цитрата натрия для стабилизации крови во время проведения гемодиализа у больных с отравлением уксусной кислотой, осложненной развитием острой почечной недостаточности/Н. В. Дружинин, Т. ХУразаев, А. В. Назаров, К. М. Бру-син // Материалы XVIII нефрологического семинара. — СПб., 2001. —С. 141-142.

32. Регионарная стабилизация крови цитратом натрия при проведении гемодиализа у больных с острой почечной недостаточностью / А. В. Назаров, В. Г. Сенцов, Н. В. Дружинин, В. А. Суханов, Т. X. Уразаев // Тез. докл. XVIII нефрологического семинара. — СПб., 2001. — С. 219-220.

33. Гемодиализ в интенсивной терапии острых отравлений фос-форорганических инсектицидами / О. В. Новикова, К. М. Брусин, А. В. Назаров, Т. X. Уразаев: Учеб.-метод. пособие для курсантов ФПК и ПП. — Екатеринбург, 2001. — 18 с.

34. Стабилизация крови цитратом натрия при проведении гемодиализа у больных с синдромом острой почечной недостаточности / А. В. Назаров, Н. В. Дружинин, В. А. Суханов, Т. X. Уразаев: Учеб.-метод. пособие для курсантов ФПК и ПП. Екатеринбург, 2001. —27 с.

35. Эффективность проведения гемодиализа у больных острой почечной недостаточностью при стабилизации крови гепарином и цитратом натрия / Н. В. Дружинин, В. Г. Сенцов, В. М. Егоров,

A. В Назаров // Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза: Сб. материалов конф. — М., 2002, —С. 116.

36. Характер изменений электролитов крови при проведении цитратного гемодиализа / В. Г. Сенцов В. М. Егоров, А. В. Назаров, Н. В. Дружинин // Неделя нефрологии в Москве: Сб. материалов IV Междунар. семинара по нефрологии. М., 2002. — С. 12.

37. Перспективы стабилизации крови цитратом натрия при проведении гемодиализа у больных с тяжелыми отравлениями уксусной кислотой, осложненными развитием острой почечной недостаточности / А. В. Назаров, Н. В. Дружинин, И. М. Ермишин, Т. X. Уразаев // О мерах по совершенствованию оказания медицинской помощи больным с острыми отравлениями: Материалы Росс, науч.-практ. конф. 18-21 сент. 2002 г. — Екатеринбург, 2002, —С. 148-156.

38. Сравнительная оценка стабилизации крови цитратом натрия или низкомолекулярным гепарином у больных с острой почечной недостаточностью и высоким риском кровотечения/А. В. Назаров,

B. Г. Сенцов, В. М. Егоров, К. М. Брусин, Н. В. Дружинин, В. А. Суханов, О. В. Новикова // Вестник интенсивной терапии. — 2005. — №1, — С.

39. Клиническая стратификация риска развития геморрагических осложнений при экстракорпоральной детоксикации (ЭД) у больных с острыми отравлениями / А. В. Назаров, В. Г. Сенцов, В. М. Егоров, К. М. Брусин, Н. В. Дружинин, В. А. Суханов, О. В. Новикова, Т. X. Уразаев // Сибирский медицинский журнал,—2005.—№ 1, —С.

40. Nazarov A. Simplified method of citrate anticoagulation for Dialysis do not lead to hypocalcemia / A. Nazarov, V. Sencov, V. Sukhanov, V. Egorov // Journal of the American Society of Nephrology. — 2004. — Vol. 15. — № 10. — P. 147A.

41. Назаров А. В. Заявка на изобретение «Способ гемодиализа у больных с риском кровотечения» / А. В. Назаров, В. Г. Сенцов, В. М. Егоров, Н. В. Дружинин, О. В. Новикова. Приоритетная справка № 2004130392 от 19.10.2004. — 14 с.

42. Bleeding complications in vinegar essence poisoning patients

with acute renal failure are diminished with citrate hemodialysis / / V. G. Sentcov, A. V. Nazarov, V. M. Egorov,V. A. Sukhanov, К. M. Brusin, V. G. Entus, N. V. Drujinin // Abstracts of XXV EAPCCT International Congress. Berlin, 2005.

43. Стабилизация крови цитратом натрия при проведении ге-мосорбции у больных с острыми отравлениями // А. В. Назаров, В. Г. Сенцов, В. М. Егоров, В. А. Суханов, Т. X Уразаев. — Екатеринбург, 2005. — 122 с.

Список сокращений

R1 время свертывания крови без добавления активатора

R2 время свертывания крови с добавлением коалина

ABC активированное время свертывания

АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время

гд гемодиализ

ГС гемосорбция

ГФ гемофильтрация

ди доверительный интервал

ик индекс кровоточивости

кос кислотно-основное состояние

КРК коэффициент риска кровотечения

MHO международное нормализованное отношение

М медиана

опн острая почечная недостаточность

пти протромбиновый индекс

с концентрация

СИ сердечный индекс

тэг тромбоэластография

УИ ударный индекс

УПС удельное периферическое сопротивление

ФОИ фосфорорганические инсектициды

эд экстракорпоральная детоксикация

ЭКГ электрокардиография

Подписано в печать 5.02.2005. Формат 60 х 84/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Уч.-изд. л. 1,90. Тираж 100 экз. Заказ 215.

Отпечатано в ИПЦ «Издательство УрГУ» 620083 Екатеринбург, ул. Тургенева, 4

PHE PyccKHH (J)oh^

2005-4 44557

21 WAP 2005

1387

Актуальность проблемы: В лечении тяжелых отравлений многими химическими соединениями методы экстракорпоральной детоксикации являются базисной терапией, на фоне которой проводится форсированный диурез антидотная терапия и симптоматическое лечение. Более 60% пациентов, поступивших в отделение токсикологии, требуют проведения одного или нескольких видов экстракорпоральной детоксикации [53, 11, 12, 21,36, 44, 47, 52, 54, 57, 58, 89, 63, 120].

Наиболее эффективно применение ЭД в первые часы отравления с целью выведения токсиканта и профилактики поражения различных органов и систем [61]. На необходимость применения ЭД с целыо выведения яда указывают работы многих авторов [57,58,89,64]. В соматогенную фазу острого отравления гемодиализ, гемофильтрация и гемосорбция с успехом применяются для лечения эндотоксикоза, развивающегося на фоне поражения почек, печени и других органов [54, 55, 58, 175].

При большинстве острых тяжелых экзогенных отравлений наблюдается развитие токсической коагулопатии [66] как разновидности тромбогеморрагического синдрома, проявляющегося гиперкоагуляцией, внутрисосудистым свертыванием крови, фибринолизом. Накопление продуктов разрушения эритроцитов и мягких тканей, нарушение микроциркуляции, стойкое повреждение клеток эндотелия и тромбоцитов, потребление кофакторов и ингибиторов системы гемостаза создают условия для возникновения геморагических осложнений. Токсическая коагулопатия требует проведения разноплановой антикоагулянтной, трансфузионной, антиферментной, противошоковой и детоксикационной терапии соответственно фазе патологического процесса.

Вместе с тем, проведение экстракорпоральной детоксикации по выведению яда требует надежной стабилизации крови в экстракорпоральном контуре. Практически единственным антикоагулянтом широко применяемым у больных с острыми экзогенными отравленями при методах детоксикации является нефракционированный гепарин. Именно у наиболее тяжелых больных стабилизация крови в диализаторе или сорбционой колонке с помощью гепарина может быть, с одной стороны, неэффективна из-за дефицита кофакторов (антитромбин III) и/или избытка ингибиторов (тромбоцитарный фактор 4) в системном кровотоке пациента [5, 76, 58], а с другой стороны, достаточно часто служит причиной геморрагических осложнений в постдиализном или постсорбционном периоде [9, 22, 55, 58, 192, 175]. Особенно актуальна эта проблема для токсикологии, где методики экстракорпоральной детоксикации применяются в неотложном порядке в первые часы отравления и без соответствующего обследования системы гемостаза, а порой и без соответствующей информации из анамнестических данных о возможных источниках кровотечения. После процедур ЭД в 25 -50% кровотечение развивается вновь или происходит его усиление из-за системной гипокоагуляции, вызывемой гепарином [58, 121, 122, 175].

Поэтому поиски альтернативных гепарину методов стабилизации крови при проведении экстракорпоральной детоксикации (гемодиализа, гемофильтрации и гемосорбции) продолжают быть актуальными и требуют дальнейших научных исследований.

Было доказано преимущество стабилизации крови цитратными растворами и фракционированными низкомолекулярными гепаринами при экстракорпоральных методах детоксикации. Рядом авторов показана высокая эффективность стабилизации крови цитратом натрия при проведении гемодиализа и гемофильтрации [175, 205, 147, 226] у больных с хронической и острой почечной недостаточностью. Однако, используемые за рубежом методики стабилизации крови цитратом натрия не лишены недостатков и по мнению многих исследователей дают достаточно большое количество осложнений [238, 175, 239]. Использование цитрата натрия для проведения гемосорбции за рубежом не выходило за рамки эксперимента [264]. Нет информации о проведении методов детоксикации на фоне сложных многофазных нарушений гемостаза и фибринолиза при токсической к'оагулопатии, а также у пациентов с кровотечениями. У больных с острыми отравлениями не разработаны технологии альтернативных, более безопасных, методов стабилизации крови при экстракорпоральной детоксикации.

Цель работы:

Разработать научно-обоснованный алгоритм дифференцированного использования различных отечественных цитратных растворов, низкомолекулярного гепарина и нефракционированного гепарина при проведении методов хирургической детоксикации: гемодиализа, гемофильтрации и гемосорбции у больных с острыми отравлениями. Задачи исследования:

1. Разработать научно-обоснованные технологии стабилизации крови цитратом натрия у больных с острыми отравлениями при проведении методов экстракорпоральной детоксикации: гемодиализе, гемофильтрации и гемосорбции как в токсикогенную так и в соматогенную фазу.

2. Проанализировать эффективность выведения уремических метаболитов, токсикантов, некоторых медикаментов в эксперименте и в клинике при экстракоропаральной детоксикации со стабилизацией крови цитратом натрия или гепарином.

3. Провести сравнительную оценку воздействия стабилизации крови цитратом натрия, гепарином и низкомолекулярным гепарином на систему гемостаза у больных с острыми отравлениями.

4. Изучить влияние экстракорпоральной детоксикации со стабилизацией крови цитратом натрия на основные системы жизнеобеспечения: электролитный состав крови и кислотно-основное состояние.

5. Оценить безопасность и клинические особенности стабилизации крови цитратом натрия при ЭД у больных с острыми отравлениями, осложненными токсической коагулопатией и органными дисфункциями при проведении гемосорбции, гемодиализа и гемофильтрации.

6. Разработать алгоритм выбора технологий стабилизации крови при экстракорпоральной детоксикации в зависимости от риска кровотечения, состояния гемостаза и метаболических особенностей.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования

Впервые: в экпериментальных и клинических исследованиях определены оптимальные дозы цитрата натрия при гемодиализе (4 ммоль/л), гемофильтрации (3 ммоль/л) и гемосорбции (6 ммоль/л) у больных с острыми отравлениями и острой почечной недостаточностью;

- разработана методика эффективной и безопасной стабилизации крови цитратом натрия при экстракорпоральной детоксикации в лечении острых отравлений, осложненных острой почечной недостаточностью и токсической коагулопатией. доказана высокая эффективность выведения экзо и эндотоксинов при различных способах стабилизации крови; дана сравнительная оценка гемостаза и фибринолиза при экстракорпоральной детоксикации со стабилизацией крови цитратом натрия, фракционированным и нефракционированным гепарином у больных с острыми отравлениями;

- оценены факторы риска применения цитрата натрия в развитии метаболических осложнений и определены показания использования двухзамещенного цитрата натрия при экстракорпоральной детоксикации;

- доказаны преимущества использования цитрата натрия у больных с отравлениями при проведении экстракорпоральной детоксикации на фоне токсической коагулопатии и высокого риска кровотечения в сравнении с низкомолекулярными гепаринами и нефракционированным гепарином; предложен алгоритм дифференцированного применения стабилизации крови при экстракорпоральной детоксикации у больных с острыми отравлениями.

Практическая значимость;

1. Разработаны новые технологии стабилизации крови, позволяющие проводить гемодиализ, гемофильтрацию и гемосорбцию больным с высоким риском кровотечения.

2. Предложены алгоритмы использования различных способов стабилизации крови и мониторинг их применения при проведении экстракорпоральных методов детоксикации в клинике по лечению острых экзогенных отравлений в зависимости от риска развития геморрагических осложнений и гемокоагуляционых особенностей пациентов.

3. Обоснована целесообразность дифференцированного использования методов стабилизации крови в экстракорпоральном контуре при определенных клинических ситуациях.

4. Внедрение новых технологий в клиническую практику улучшило качество оказания помощи больным с острыми отравлениями, нуждающимся в применении экстракорпоральных методов детоксикации.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены на Международной конференции «Медицина катастроф» (1990 г., Москва), Конференции по эфферентной медицине (1992 г., Анапа), Конгрессе анестезиологов и реаниматологов Украины (Запорожье, 1992), XI Международном Конгрессе по фибринолизу (Копенгаген, Дания, 1992), Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1996), Международной конференции «Проблемы ХПН» (Иматра, Финляндия, 1995), Областной научно-практической конференции «Интенсивная терапия и реанимация при экзо- и эндотоксикозах» (г.Екатеринбург, 1993г.), Общероссийской конференции «Интенсивная терапия неотложных состояний» (Екатеринбург 1997), Конференции анестезиологов и реаниматологов (Ижевск, 1998), Российском съезде нефрологов (Москва, 1999), Нефрологическом семинаре (Санкт-Петербург, 2001), Российском съезде токсикологов (Екатеринбург, 2000), Международной школе-семинаре по нефрологии Международного общества нефрологов (Екатеринбург, 2001), Общероссийской конференции «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза» (Москва 2002), III Международном семинаре по нефрологии (Москва, 2002), Общеамериканском конгрессе по нефрологии (Сант-Луис, США, 2004), XXV Международном конгрессе Европейской ассоциации токсикологов (Берлин, ЕАРССТ, 2005). Публикации:

По теме исследования опубликовано 43 научных работы, 4 работы — в зарубежной печати, 5 - в центральных Российских изданиях и 1 монография.

Внедрение:

Результаты работы внедрены в областном токсикологическом центре г. Екатеринбурга, центрах по лечению острых отравлений г.Новосибирска и г.Иркутска, Центре болезней почек и диализа ГКБ №40 г. Екатеринбурга, отделении диализа г.Краснотурьинска. Разработаны информационное письмо для врачей области «Стабилизация крови цитратом натрия при операциях гемосорбции» (Екатеринбург, 1992), учебно-методические пособия для курсантов ФПКиПП «Гемодиализ в интенсивной терапии острых отравлений фосфорорганическими инсектицидами» и «Стабилизация крови цитратом натрия при проведении гемодиализа у больных с синдромом острой почечной недостаточности» (Екатеринбург, 2001). Полученные автором данные используются в преподавательской работе на кафедрах токсикологии и скорой медицинской помощи и кафедре анестезиологии и реаниматологии ФППиПК Уральской государственной медицинской академии. Структура н объем работы. Диссертация изложена на 289 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы включающего 276 наименований работ, в том числе отечественных 134 и 139 иностранных авторов. Работа содержит 89 таблиц и 42 рисунка.

245 ВЫВОДЫ

1. Цитрат натрия обеспечивает надежную стабилизацию крови в экстракорпоральном контуре при концентрации 4 ммоль/л при гемодиализе, 3 ммоль/л при гемофильтрации и 6 ммоль/л у больных с острыми экзогенными отравлениями.

2. Клиренсовые показатели гемодиализаторов, гемофильтров и гемосорбентов не нарушаются под влиянием цитрата натрия. Эффективность выведения метаболитов уремической интоксикации, токсикантов и медикаментов не ухудшаются при проведении в клинике экстракорпоральной детоксикацни со стабилизацией крови цитратом натрия.

3. Цитрат натрия в сравнении с низкомолекулярным гепарином и нефракционированным гепарином не оказывает гипокоагуляционного влияния на систему свертывания крови, и может применяться в комбинации с апротинином для проведения экстракорпоральной детоксикацни при острых отравлениях у больных с выраженными нарушениями гемостаза риске кровотечения.

4. Проведение гемосорбции со стабилизацией крови цитратом натрия не вызывает выраженных сдвигов в кислотно-основном состоянии и водно-электролитном балансе. При гемодиализе стабилизация крови 3-х замещенным цитратом натрия с ацетатным буфером сопровождается умеренным снижением концентрации ионизированного кальция, развитием метаболического алкалоза с малым анионным интервалом. Двухзамещенный 4% раствор цитрата натрия при гемодиализе и гемофильтрации не вызывает метаболического алкалоза, гипернатриемии и гипокальциемии, а также изменений анионного и цитратного интервала.

5. При экстракорпоральной детоксикацни отмечается стабилизация показателей центральной гемодинамики, соответственно уменьшению концентрации токсикантов, степени эндогенной интоксикации, нормализации кислотно-основного состояния и водно-электролитного обмена. При превышении рекомендованных дозировок цитратных растворов возможно развитие цитратной интоксикации с развитием гиподинамических изменений сердечно-сосудистой системы, купирующихся коррекцией дозы цитрата натрия и/или введением кальциевых растворов.

6. Разработанный нами алгоритм выбора технологий стабилизации крови при ЭД основан на дифференцированном использовании гепарина, низкомолекулярного гепарина или цитрата натрия в зависимости от риска кровотечения, состояния гемостаза и кислотно-основного состояния. Стабилизация крови гепарином показана у больных без риска кровотечения, цитратом натрия - при любом риске кровотечения и у больных с гиперкоагуляцией, низкомолекулярным гепарином - при умеренной опасности развития кровотечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больного с риском кровотечения любой степени, необследованных пациентов с острыми экзогенными отравлениями, осложненными токсической коагулопатией стабилизацию крови при экстракорпоральной детоксикации необходимо проводить только цитратом натрия.

2. Стабилизация крови низкомолекулярным гепарином показана у обследованных пациентов с умеренным риском кровоточивости.

3. Контроль адекватности стабилизации крови проводится с помощью визуальной оценки контура, и по активированному времени свертывания крови. Удлинение времени свертывания крови, в экстракорпоральном контуре более 180% от исходного нормального уровня свидетельствует об адекватной стабилизации крови. При стабилизации крови низкомолекулярным гепарином контроль адекватности по активированному времени свертывания крови непременимо, а увеличение ABC в системном кровотоке больного является признаком передозировки препарата.

4. При гемодиализе предпочтительно использовать бикарбонатный диализирующий раствор с нормальным содержанием натрия, бикарбоната и концентрацией кальция 1,75 ммоль/л. Трехзамещенный цитрат натрия противопоказан у пациентов с метаболическим алкалозом, гипернатриемией и низким уровнем ионизированного кальция, в данном случае показано применение двузамещенного цитрата натрия.

7. Мониторинг острой гипокальциемии и цитратной интоксикации может проводится как клинически, так и по ЭКГ с расчетом корригированного интервала QT (интервал Базетта). При увеличении интервала более 30% от исходного показано профилактическое введение растворов кальция в дозе 500 мг иона кальция.

248