Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Экстракорпоральная детоксикация в лечении больных с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью в гематологической клинике

На правах рукописи

Денисова Елена Николаевна

ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ДЕТОКСИКАЦИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ОСТРОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ И ПЕЧЕНОЧНО-ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ В ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕ

«Гематология и переливание крови» 14.01.21 АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г 4 т 2013

Москва 2013

005535719

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации Научные руководители: д.м.н. Бирюкова Людмила Семеновна

д.м.н. Галстян Геннадий Мартинович

Официальные оппоненты:

Лукина Елена Алексеевна, д.м.н., профессор, заведующий отделением химиотерапии орфанных заболеваний Гематологического научного центра Министерства здравоохранения Российской Федерации

Стуклов Николай Игоревич, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии с курсом клинической и лабораторной диагностики с курсом гематологии РУДН

Ведущее научное учреждение: Федеральное государственное бюджетное учреждение Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

Защита работы состоится "13"ноября 2013 года в 13 часов

на заседании Диссертационного совета Д 208.135.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, дом 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Гематологический научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автореферат разослан «_»_2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Кандидат медицинских наук Зыбунова Елена Евгеньевна

Список сокращений

АД - артериальное давление AJ1T - аланиновая аминотрансфераза ACT - аспарагиновая аминотрансфераза AT III - антитромбин III

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ВОГДФ - высокообъемная гемодиафильтрация ИВЛ - искусственная вентиляция легких ЛДГ - лактатдегидрогеназа

САФП - сепарация и адсорбция фракционированной плазмы ОПН - острая почечная недостаточность ОПечН — острая печеночная недостаточность

ОППН - острая печеночно-почечная недостаточность

СЗП - свежезамороженная плазма

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЭ - печеночная энцефалопатия

ТЭГ - тромбоэластограмма

УФ - ультрафильтрация

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

Поражения печени выявляются у 10-58% больных опухолевыми заболеваниями системы крови, при этом частота выявления нарушений функций печени зависит от тяжести состояния больных. У онкогематологических больных в гематологических отделениях клинически значимые поражения печени определяется в 10% случаев, в то время как среди онкогематологических больных, госпитализированных в отделения интенсивной терапии, - уже в 58,3% случаев [Домникова Н. П.2008, Evison J. М.2001].

Причины развития поражений печени и острой печеночной недостаточности (ОПечН) у онкогематологических больных различны. Инфильтрация печени опухолевыми клетками отмечается при острых лейкозах [Greer JP. 1988, Zafrani ES. 1983], B-клеточном хроническом лимфолейкозе, лимфогранулематозе [Ghosh Р.1995, Ma МС.2008] и других лимфопролифиративных заболеваниях [Avlonitis VS. 1999, Morali G A. 2001]. Причиной острой печеночной недостаточности при опухолевых заболеваниях

4

системы крови могут быть вирусные гепатиты [Гармаева Т.Ц. 2012, Троицкая В. В. 2004], высокодозная химиотерапия [Ермолаева Л. А. 2008, Andrade R.J. 2005], применение гепатотоксичных антибиотиков [Казюлин А.Н 2012], тяжелые инфекционные осложнения, сепсис [Reich G. 2001], реакция «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Сочетание острой печеночной недостаточности с острой почечной недостаточностью (ОПН) - острая печеночно-почечная недостаточность (ОППН) - утяжеляет состояние больных и ухудшает прогноз [Ярустовский М.Б. 2009]. Смертность при острой печеночной недостаточности достигает 60%, при фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) - 80% [Журавель C.B. 2004], при острой печеночно-почечной недостаточности (ОППН) — 85%- 100%. [Шерлок Ш. 1999].

Перспективным методом лечения острой печеночной и острой печеночно-почечной недостаточности является экстракорпоральная гемокоррекция с

применением сепарации и адсорбции фракционированной плазмы (САФП) и высокообъемной гемодиафильтрации (ВОГДФ). Однако их эффективность у больных гемобластозами не установлена, нет данных об их безопасности, не определены критерии начала их применения, остается открытым вопрос о выборе метода антикоагуляции у больных с патологией системы крЬви.

Цель исследования - изучить эффективность и безопасность применения экстракорпоральных методов очищения крови для лечения больных с заболеваниями системы крови при развитии у них острой печеночной и острой печеночно-почечной недостаточности.

Задачи исследования

1.Выявить факторы риска неблагоприятных исходов при острой печеночной и острой печеночно-почечной недостаточности у больных с заболеваниями системы крови, при проведении сепарации и адсорбции фракционированной плазмы и высокообъёмной гемодиафильтрации.

2.0ценить эффективность проведения сепарации и адсорбции фракционированной плазмы и высокообъёмной гемодиафильтрации при острой печеночной и острой печеночно-почечной недостаточности у больных с заболеваниями системы крови.

З.Оценить безопасность использования сепарации и адсорбции фракционированной плазмы и высокообъёмной гемодиафильтрации при лечении острой печеночной и печеночно-почечной недостаточности у больных с заболеваниями системы крови.

4.Разработать подходы к проведению антикоагуляции для выполнения сепарации и адсорбции фракционированной плазмы и высокообъёмной гемодиафильтрации при печеночной и печеночно-почечной недостаточности у больных с заболеваниями системы крови.

Научная новизна

Впервые выявлены независимые факторы риска летального исхода, установлена прогностическая ценность критериев гепатотоксичности, гематотоксичности и сепсиса у больных с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью при заболеваниях системы крови. Изучена динамика показателей эндотоксикоза и органной дисфункции у больных с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью на фоне заболевания системы крови при проведении экстракорпоральной детоксикации. Доказана возможность применения сепарации адсорбции фракционированной плазмы и высокообъемной гемофильтрации в комплексном лечении пациентов с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью при заболеваниях системы крови. Показана эффективность и безопасность использования сепарации и адсорбции фракционированной плазмы и высокообъемной гемофильтрации у больных с заболеваниями системы крови. Показана возможность применения концентрата антитромбина III в качестве системного антикоагулянта для адекватной и безопасной антикоагуляции при выполнении экстракорпоральной детоксикации.

Научно-практическая значимость

Разработаны показания и методика проведения экстракорпоральной детоксикации (САФП, ВОГДФ и их комбинации), схема применения системной антикоагуляции при САФП и ВОГДФ с использованием нефракционированного гепарина и концентрата антитромбина III у больных с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью при заболеваниях системы крови. Положения, выносимые на защиту

1. У гематологических больных возможно эффективное и безопасное использование методов экстракорпоральной детоксикации при условии благоприятного прогноза гематологического заболевания.

2. Информативными показателями прогноза являются исследования состояния больных по шкалам гепатотоксичности, гематотоксичности, шкале сепсиса - SOFA, шкале печеночной энцефалопатии.

3. При выполнении экстракорпоральной детоксикации у гематологических больных с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью возможно проведение системной антикоагуляции гепарином.

4. При повышенной тромбогенности на фоне низкой плазменной активности антитромбина III в качестве системного антикоагуляй'га возможно применение концентрата антитромбина III.

Внедрение в практику. Тактика проведения экстракорпоральной детоксикации при ОПечН и ОППН на фоне заболеваний системы крови разработана и внедрена в клинической практике в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ и может быть использована во всех гематологических отделениях.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 11 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Апробация работы Материалы диссертации доложены на V Международной конференции «Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии», Москва, 2006; на V международном симпозиуме «Современные аспекты заместительной почечной терапии», Кипр, 2007; на VI международном симпозиуме «Современные аспекты заместительной почечной терапии», Марокко, 2008; на VI международной конференции «Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии», Москва, 2008; на XVI международной нефрологической конференции, Санкт-Петербург, 2008; на VI Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии», Москва, 2009; на московской областной конференции «Актуальные вопросы экстракорпоральной гемокоррекции», Коломна, 2009; на VII международной конференции «Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии», Москва, 2010; на конференции «Возможности экстракорпоральной детоксикации при лечении печеночной недостаточности», Москва, 2011; на VIII международной конференции «Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии», Москва, 2012.

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемных комиссий ФГБУ ГНЦ МЗ РФ: «Гемопоэз, молекулярная биология, биотехнология,

иммуногематология; гемобластозы и депрессии кроветворения»; «Проблемы клинической трансфузиологии, патологии гемостаза, хирургической гематологии, анестезиологии и интенсивной терапии» 18 июня 2013 года.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 133 страницах текста, иллюстрирована 23 таблицами, 33 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 170 источников (38 отечественных и 132 иностранных автора).

Диссертация выполнена в научно-клиническом отделении гемодиализа и полиорганной патологии (заведующая - д.м.н. Бирюкова Л.С.) и отделении реаниматологии и интенсивной терапии (заведующий - д.м.н. Г.М. Галстян) в сотрудничестве с другими отделениями и лабораториями ФГБУ Гематологический научный центр Министерства здравоохранения России (генеральный директор - академик РАМН В.Г. Савченко).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Поспек^ивное исследование, выполнено с 2005 по 2010 гг., был включен 31 больной с различными заболеваниями системы крови, осложнившимися ОПечН или ОППН. Всем больным выполнялась экстракорпоральная детоксикация с применением САПФ и ВОГДФ. Оценивалась выживаемость больных, эффективность и безопасность этих методик.

Характеристика больных

В исследование включен 31 больной (16 мужчин, 15 женщин), течение основного заболевания которых осложнилось ОПечН и ОППН. Возраст больных был от 17 до 70 лет. Исходя из основной нозологии, больные были разделены на две группы. В первую группу были включены 19 больных с опухолевыми заболеваниями системы крови. Вторая группа состояла из 12 больных без онкологических заболеваний системы крови (гемофилия, аутоиммунная гемолитическая анемия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромбофилия) (табл. 1).

Таблица 1. Заболевания системы крови, на фоне которых развилась ОПечН.

Опухолевое заболевание системы крови п Неопухолевое заболевание системы крови п

Хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы, множественная миелома 9 Анемия # 3

Острые лейкозы 8 Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура 1

Гемофилия В (цирроз печени) 2

Миелодиспластический синдром 2 Посттрансфузионный массивный гемолиз 1

Аутоиммунная гемолитическая анемия 2

Тромбофилия 3

Всего 19 12

Критерии включения в исследование:

- прогрессирование печеночной энцефалопатии (ПЭ) до II-III степени, несмотря на проводимую консервативную терапию;

- повышение сывороточной концентрации билирубина более 200 мкмоль/л;

- снижение синтетической функции печени (снижение уровня сывороточного альбумина, общего белка, протромбинового индекса (ПТИ), плазменной активности антитромбина III (AT III);

- появление признаков цитолиза гепатоцитов (повышение сывороточных концентраций - аланиновой аминотрансферазы (АЛТ), аспарагиновой аминотрансферазы (ACT), лактатдегидрогеназы (ЛДГ);

Критерии исключения: признаки активного кровотечения

артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 50 мм рт.ст.) рефрактерный септический шок

Критерии прекращения проведения экстракорпоральной детоксикации: нарушение целостности экстракорпорального контура

признаки тромбирования экстракорпорального контура

плохое функционирование центрального венозного катетера

Относительные противопоказания к экстракорпоральной детоксикации:

анемия < 50 г/л

гипоальбуминемия < 20 г/л

ПТИ <30 %

Всем больным проводилась консервативная терапия. В зависимости от этиологии возбудителя проводилась антибиотическая, противовирусная и противогрибковая терапия. Осуществлялось парентеральное питание и заместительные трансфузии компонентов донорской крови. При развитии артериальной гипотонии, проводилась вазопрессорными и инотропными препаратами. Целевым значением для инотропной и вазопрессорной терапии было достижение среднего АД не менее 65 мм рт.ст. Удавалось поддерживать этот показатель на уровне, в среднем, 77,2±21,7 мм - при инфузии допамина в средней дозе 9,8±2,9 мкг/кг мин в сочетании с инфузией норадреналина 3,71±0,98 мкг/кг мин. К началу проведения экстракорпоральной терапии 12 (46%) больным проводилась искусственная вентиляция легких в связи с дыхательной недостаточностью, обусловленной пневмонией, или нарушением сознания. Оцейку тяжести состояния больных с полиорганной недостаточностью (3 и более органов) проводили с помощью шкалы SOFA.

Степень гепатотоксичности у больных с токсическим гепатитом оценивалась в баллах по шкале A.B. Шапошникова. Степень гематотоксичности - по шкале гематотоксичности. Тяжесть ПЭ оценивалась по описательной шкале полуколичественной оценки West Haven.

Методы экстракорпоральной детоксикации

Всем больным проводилась экстракорпоральная детоксикация, включавшая САФП и ВОГДФ в различных сочетаниях (табл. 2).

САФП (технология Prometheus) осуществлялась на аппарате фирмы Fresenius 4008 (Германия). Экстракорпоральный контур: альбуминовый фильтр из полисульфонового волокна, два адсорбера - 1-й (адсорбер на основе нейтральных смол) и 2-й (анионный обменник), высокопоточный диализатор из

полисульфонового волокна (НИбО -80 Б). Продолжительность процедуры составляла, в среднем, 6 часов.

Таблица 2. Методы экстракорпоральной детоксикации и их сочетание.

Метод I группа (п= 19) II группа (п= 12)

САФП 0 2'

ВОГДФ 12 4

САФП + ВОГДФ 7 6

ВОГДФ проводилась на аппаратах фирмы Fresenius 4008-5008 (Германия) с функцией «on line». Использовались высокопоточные диализаторы из полисульфонового волокна (FX 60-80, HF60 -80 S). Продолжительность процедуры составляла 10 часов. Объем обмениваемой жидкости составлял не менее 60% от массы тела пациента (скорость замещения - от 45 до 120 мл/кг/час) в режиме предилюции.

Сосудистый доступ для проведения процедур обеспечивался катетеризацией по методу Сельдингера с имплантацией двухходового катетера (Certofix 11 G. B.Braun, Германия) одной из центральных вен (бедренной, подключичной, внутренней яремной).

Эффективность методик оценивалась по изменению плазменной концентрации следующих веществ: желчные кислоты, аммиак, ACT, AJIT, билирубин (обе фракции), креатинин, лактат.

Для определения безопасности методик оценивались следующие изменения показателей плазмы крови: общего белка, альбумина, фибриногена, концентрации гемоглобина и количества лейкоцитов. Исследования выполнялись непосредственно перед процедурой и повторно через час после окончания.

Антикоагуляция при проведении экстракорпоральной детоксикации проводилась по индивидуальным показаниям. Подача антикоагулянта осуществлялась в виде постоянной инфузии через шприцевой дозатор, непосредственно встроенный в экстракорпоральный контур аппарата. В качестве антикоагулянтов использовались нефракционированный гепарин или концентрат антитромбина III (Baxter, Австрия). Доза гепарина составляла 10-20 ME/кг массы

тела/час для пациентов с низким риском развития кровотечения и 10 — 12 МЕ/кг массы тела/час для пациентов с высоким риском кровотечения. Скорость введения гепарина подбирали таким образом, чтобы поддерживать во время проведения процедуры активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ): для процедур САФП целевое значение которого составляло 80 -120 сек., при проведении ВОГДФ - 45 - 60 сек.

Концентрат AT III вводили больным, у которых плазменная активность AT III была менее 60%. Терапию начинали с введения концентрата AT III в виде постоянной инфузии в экстракорпоральный контур со скоростью 10-15 МЕ/кг массы тела в час. За одну процедуру ВОГДФ/САПФ расходовалось в среднем 2000 ME концентрата AT III (от 1000 до 4000 ME). После достижения (в течение нескольких процедур) плазменной активности AT III уровня выше 60%, переходили на антикоагулянтную терапию нефракционированным гепарином.

Проводилось мониторирование показателей плазменного гемостаза (АЧТВ, ПТИ, тромбиновое время, фибриноген, AT III). В ряде исследований выполнялась тромбоэластография (ТЭГ)-

Статистический анализ. При статистической обработке данных использовались методы описательной статистики, дисперсионный, частотный и корреляционный анализы. Для сравнения характеристик в группах, выраженных в бальной шкале использовался непараметрический U критерий Манна-Уитни, для сравнения повторных измерений численных показателей использовался одновыборочный Т критерий Стьюдента. Порог уровня значимости принят равным 0,05. Для расчетов пользовались пакетом программ Statistica 10 StatSoft inc.

Результаты проведенного исследования

В Гематологическом научном центре за период с 2005 по 2010 гг. находились на лечении 14000 больных. Больные с клинически значимым поражением печени различной степени тяжести составляли 9%. ОПечН, требовавшая экстракорпоральной детоксикации, возникала в среднем у 1,8 % гематологических больных. При этом у 90% больных ОПечН сочеталась с ОПН (рис. 1). К терапевтическим мероприятиям добавлялась экстракорпоральная терапия, включавшая применение технологий САФП и ВОГДФ (рис. 1).

СЛФП/ВОГДФ Комсероатио но

Рисунок 1. Частота клинически значимых поражений печени

Число этиологических факторов, приведших к нарушению функции печени, превышало число больных, т.к. у одного больного могло быть сочетание нескольких причин поражения печени (табл. 3).

Таблица 3. Причины развития печеночной дисфункции при ОПечН.

Причины развития ОПечН п

Токсический (лекарственный) гепатит 13 (50%)

Вирусный гепатит В 5 (19%)

Синдром массивного цитолиза 1 (4%)

Метастазы опухоли в печень 2 (8%)

Инфильтрация печени опухолью 3 (11,5%)

Сепсис, в том числе септический шок 12(46%)

Острый жировой гепатоз 1 (4%)

Оперативные вмешательства на печени 2 (8%)

У 27 (87%) из 31 больных выявлено сочетание ОПечН с ОПН. У 18 больных с ОПН к началу проведения заместительной экстракорпоральной терапии, отмечалась олигурия или анурия. Причины возникновения нарушения функции почек у больных с ОППН отображены в табл. 4. В большинстве случаев не представлялось возможным выделить единственную причину возникновения ОПН. У одной больной с множественной миеломой ОПечН сочеталась с терминальной стадией ХПН.

Таблица 4. Причины развития почечной недостаточности

Причины развития ОПН N (%)

Гепаторенальный синдром 3(11,5%)

Сепсис, септический шок 10 (38,5%)

Синдром массивного цитолиза 3 (11,5%)

Опухолевое поражение почек 3 (11,5%)

Токсичность химиопрепаратов 9 (34,5%)

Миеломная нефропатия 1 (4%)

Время от начала развития ОПечН до начала проведения экстракорпоральной заместительной терапии составило 23+10 сут.

У больных, включенных в исследование, ОПечН являлась следствием воздействия различных этиологических факторов (табл. 5).

Таблица 5. Применявшиеся гепатотоксичные антибактериальные препараты.

Гепатотоксичные препараты Характер поражения Количество больных

Бета-лактомазные антибиотики холестаз 20

Сульфаниламиды токсический гепатит 3

Гетрациклины холестаз, стеатоз 1

Макролиды холестаз 2

Цефалоспорины холестаз 17

Амфотерицин В токсический гепатит 8

Кетоканазол токсический гепатит 6

В большинстве случаев, не было возможности установить одну причину из-за сочетания поражающих факторов. Отсутствовала возможность выполнения биопсии печени, поскольку был высок риск геморрагических осложнений, а также из-за тяжести состояния пациентов.

Сравнительное описание групп пациентов

Инфекционные осложнения были выявлены к началу заместительной экстракорпоральной терапии у 22 (71%) из 31 больного. Частота сепсиса в 1 группе составила 84%, во 2 группе - 50%. Наиболее частым инфекционным осложнением являлась пневмония: у 74 % больных 1 группы и у 50% больных во 2 группе. Другими очагами инфекции среди больных 1 группы являлись:

синусит, пролежни, менингит, некрозы стоп, некротическая энтеропатия, флегмона мошонки. Инфекционными агентами, выявляемыми у больных при бактериологическом исследовании биологических сред (гемокультура, моча, отделяемое из раны, промывные воды бронхов), являлись: грамположительные кокки, грамотрицательные палочки, дрожжеподобные и плесневые грибы. У 12 больных выявлялась ассоциация двух или трех микроорганизмов.

Таким образом, к началу проведения экстракорпоральной детоксикации в первой группе больных было больше инфекционных осложнений.

Анализ тяжести состояния пациентов на момент начала экстракорпоральной детоксикации выявил ряд статистически значимых различий между группами по критериям с использованием шкал гемотоксичности, гепатотоксичности и SOFA (табл. 6). Исходно более высокий балл SOFA в группе больных гемобластозами отражал выраженность полиорганной дисфункции на фоне септических осложнений. ПЭ носила выраженный характер в обеих группах.

Показатели количества лейкоцитов и тромбоцитов были значительно ниже в первой группе. Это отражает тяжесть течения основного заболевания и является следствием проводимой химиотерапии у больных гемобластозами. У 8 больных первой группы был миелотоксический агранулоцитоз.

Выраженность анемии в обеих группах не имела статистически значимых различий, что обусловлено проводимой заместительной терапией донорскими эритроцитами.

К началу проведения экстракорпоральной детоксикации у всех больных отмечалась гипербилирубинемия, соответствующая четвертой степени по шкале гепатотоксичности. Статистически значимых отличий средних значений между группами получено не было.

Таблица 6. Оценка групп по степени тяжести на начало лечения

Показатель шкалы I группа II группа

SOFA (баллы) 12 6

ПЭ West-Haven (степень) 3 2

Гематотоксичность гемоглобин 4 3

(баллы) лейкоциты 4 1

тромбоциты 3 1

Гепатотоксичность Общий билирубин 4 4

(баллы) АСТ 4 4

АЛТ 3 3

Сравнение выживаемости

Выживаемость в группе больных с опухолевыми заболеваниями системы крови оказалась значительно более низкой, чем у больных во второй группе. Медиана выживаемости при оценке по методу Каплана-Майера для первой группы составила 5 сут., для второй - 20 сут. (р=0,002) (рис. 2).

Таблица 7. Причины летальных исходов

Причина смерти 1 группа 2 группа

Сепсис, септический шок 15(74%) 5 (42%)

ФПН 1 (5%) 0

Острая сердечная недостаточность 0 1 (8%)

Выжившие 4(21%) 6 (50%)

У 15 больных из первой группы, по данным клинического обследования и результатам аутопсии, не было ремиссии основного заболевания. Летальность больных гемобластозами с ОПечН была обусловлена септическими осложнениями (табл. 7). У 4 выживших больных из этой группы была констатирована клинико-гематологическая ремиссия. Прогноз этих больных оказался благоприятным.

Во второй группе причиной неблагоприятных исходов явились септические осложнения (у 5 больных) и острая сердечная недостаточность (у 1

больного). При этом у 50% больных второй группы прогноз оказался благоприятным при сопоставимой тяжести ОПечН с больными первой группы. При этом общая продолжительность жизни в этой группе больных была значительно больше (рис. 2). Всем больным из первой группы экстракорпоральная детоксикация проводилась в условиях реанимационного отделения. Во второй группе, в условиях реанимации проводилось лечение у 8 из 12 больных.

Сутки

Рисунок 2. Продолжительность жизни от начала терапии между группами (сутки) по методу Каплана-Майера.

Медиана общей выживаемости для первой группы больных равна 18 дням (95% ДИ: 1-36 дней); для второй группы без гемобластоза медиана не достигнута. Таким образом, риск летального исхода в 4 раза выше в группе больных с гемобластозами (отношение рисков = 4,1; р = 0,04).

Следовательно, наличие сепсиса у больных с ОПечН резко утяжеляет прогноз заболевания, ассоциируются с высокой летальностью и сопряжено с необходимостью лечения больных в условиях реанимационного отделения.

Факторы риска неблагоприятного исхода у больных с гемобластозами, течение которых осложнилось ОПечН и ОППН:

1. Отсутствие клинико-гематологической ремиссии при гемобластозах

2. Присоединение септических осложнений

3. Сочетание ОПечН с ОПН

4. Степень полиорганной дисфункции по шкале SOFA более 12 баллов

5. ПЭ выше 2 степени (по шкале West-Haven)

6. Концентрация общего билирубина в сыворотке крови на уровне 4-й степени по шкале гепатотоксичности

7. Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови до 3-4-й (и выше) степени по шкале гепатотоксичности

8. Снижение показателей клеток крови до 3-4 степени по шкале

гематотоксичности

Сравнительная оценка эффективности проводимых процедур экстракорпоральной детоксикации

Поскольку клиренс веществ, элиминируемых при проведении экстракорпоральной детоксикации, не зависит от основной нозологии, эффект от проводимых процедур анализировался без разделения пациентов на группы. В таблицах, отражающих результаты проведенного исследования, приведены средние значения исследуемых параметров и характеристика клиренса — среднее процентное изменение параметра после процедуры по отношению к базовому значению (до процедуры).

Для оценки влияния методов экстракорпоральной детоксикации САФП и ВОГДФ и сравнения их эффективности изучены изменения концентрации веществ до и после проведения процедур (табл. 9). Эффективность выведения токсинов различна при разных процедурах и зависит от размера молекул токсинов и их способности к растворению в жирах и воде. При анализе изменения содержания прямой и непрямой фракций билирубина в плазме больных, которым проводилась САФП, отмечено достоверное снижение в равной мере каждой из них. Статистически достоверного изменения концентрации в плазме общего билирубина в результате проведения ВОГДФ обнаружено не было. Концентрации желчных кислот и аммиака после проведения САФП достоверно снижались. При проведении ВОГДФ статистически значимых изменений концентрации в сыворотке желчных кислот не выявлено. Уровень лактата в крови эффективно коррегировался при проведении ВОГДФ.

Таблица 9. Изменения концентраций билирубина (и его фракций), желчных кислот и аммиака до и после процедур САФП и ВОГДФ_

Показатель САФП (п=55) ВОГДФ (п=130)

До М±8И После М ±БО Среднее % изменение М ± До М±8Б После М ±8Э Среднее % изменение М±8Э

Общий билирубин, мкмоль/л 401±195 282±138 -28± 11%* 263 ± 222 282 ± 240 7 ± 33%

Билирубин прямой, мкмоль/л 207±118 144±86 ■28± 14%* 130 ±97 141± 109 5 ± 36%

Билирубин непрямой, мкмоль/л 193±124 139±89 -21 ± 15%* 133± 170 142 ±185 19 ±98%

Желчные кислоты (мкмоль/л) 64±36 37±18* - 35± 21%* 46 ±29 45 ±28 0 ± 21%

Аммиак (мкмоль/л) 58± 29 38±10*** - 28± 16%* нд нд нд

Креатинин (ммоль/л) 0,17± 0,09 0,09±0,06 -47 ± 14%* 0,09± 0,06 0,09± 0,06 -61 ±12%*

Лактат (ммоль/л) 3,51± 1,32 3 ± 1,17 8± 10%* 3,2±2,76 2,2 ±1,5 38 ± 19%*

Примечания. Нд- не делалось, * - р < 0,05

Для оценки влияния экстракорпоральной детоксикации на уровень азотемии ориентировались на показатель сывороточного креатинина. Использование в данной ситуации мочевины крайне затруднительно. При тяжелом нарушении синтетической функции происходит резкое снижение генерации мочевины. Снижение креатинина происходило статистически значимо при применении обоих методов экстракорпоральной детоксикации.

Поскольку при выполнении САФП использовался альбумин больного, перед началом процедуры проводилась коррекция гипоальбуминемии трансфузией раствора альбумина. После процедуры не происходило статистически значимого изменения (табл. 10). Альбумин из вторичного контура по окончании процедуры вытеснялся 0,9% раствором ЫаС1 и

возвращался больному, что сводило к минимуму его резидуальную потерю в системе.

При проведении ВОГДФ тактика терапии была иной. Поскольку процедура была более длительной и позволяла осуществлять удаление избытка жидкости из сосудистого русла, на время проведения ультрафильтрации (УФ) приходилась основная инфузионно-трансфузионная нагрузка, в том числе трансфузия свежезамороженной плазмы (СЗП) и других компонентов крови, альбумина. За счет этого достигался относительно устойчивый уровень в сыворотке общего белка, альбумина и гемоглобина в периферической крови (табл. 10).

Таблица 10. Изменение концентрации показателей гомеостаза до и после процедур САФП и ВОГДФ

Показатель САПФ (п=55) ВОГДФ (п= 130)

До М±50 После М±8Б Среднее % изменение М±8Б До \liSD После М±8Б Среднее % изменение М±8Э

Общий белок г/л 66 ±8 65 ±9 1%±5* 65 ± 12 66 ± 11 2%± 10*

Альбумин, г/л 29 ±8 28 ±7 2% ±6* 34 ± 10 36± 10 5%±3*

Фибриноген, г/л 2,1 ± 1,1 2,1± 2,2 1%±3* 2,3 ± 1,3 2,3 ±1,4 1%± 12*

Гемоглобин, г/л 89 ± 19 89 ±20 1% ± 7* 77±15 78 ±14 2% ±2

Лейкоциты, 107л 5,0 ± 5,3 5,4 ± 6,3 1% ± 4* 8 ±7,7 8 ±7,9 2%±3*

Примечания. *- р < 0,05.

Проведение экстракорпорального очищения крови значимо не отражалось на плазменной концентрации фибриногена. Рост числа лейкоцитов крови мог являться проявлением воспалительного ответа, в том числе в результате контакта крови с экстракорпоральным контуром. Показатели лейкоцитов статистически значимо не изменялись после экстракорпоральной детоксикации.

Тяжесть состояния больных требовала проведения инфузионно-трансфузионной терапии: внутривенного введения антибиотиков, трансфузии

компонентов крови, проведения парентерального питания, переливания электролитных растворов для коррекции электролитных нарушений и т.д. Таким образом, за сутки больные получали 4,41 + 1,72 л растворов. При проведении САФП возможность УФ была ограничена как временными рамками (длительность процедуры 5-6 часов), так и риском развития тромботических осложнений в гемофильтре при условии повышения гемоконцентрации при активном удалении жидкости. Таким образом, средний объем УФ при проведении САФП составил 0,79 + 0,38 л за процедуру.

Таблица 11. Показатели гемостаза до и после проведения САФП и ВОГДФ

Показатель, САФП (п=55) ВОГДФ (п=130)

До M±SD После M±SD Среднее % изменение M±SD До M±SD После M±SD Среднее % изменение M±SD

ПТИ, % 38 ±22 39 ± 19 7% ± 5 58 ±30 53 ±32 7% ±4

AT III, % 50 ±22 53 ±21 9% ± 4 62 ±26 61 ±26 1%± 2

Тромбиновое время, сек. 23 ± 10 38 ± 23 8%± 14* 21 ± 11 27 ± 17 10% ±5*

Тромбоциты х10''/л 91 ±65 90 ±66 9%±5 72 ±64 66 ±60 0%± 4

АЧТВ, сек. 63±30 94 ±28 +62%±6* 62±23 87 ±29 + 37%± 9*

Примечания. * - р<0,05

ВОГДФ позволяла проводить коррекцию водного баланса. Во время процедуры проводилась УФ, т.к. она является продолжительной по времени и составляла 10 часов. У больных с нарушенной водовыделительной функцией средний объём УФ составил 4,07 + 2,05 л за процедуру.

У больных ОПечН наблюдались выраженные нарушения как плазменного, так и тромбоцитарного гемостаза (табл. 11).

Коагуляционные нарушения носили сочетанный характер и были обусловлены снижением в плазме крови синтезируемых в печени факторов свертывания крови и естественных антикоагулянтов. Наличие инфекции служило отягощающим фактором выявляемых нарушений гемостаза. У больных

с ОПечН наблюдалось угнетение тромбоцитарного ростка. Кроме того, тромбоцитопения у больных в первой группе была обусловлена миелотоксическим воздействием проводимой химиотерапии. Клинически это появлялось геморрагическим синдромом разной интенсивности (табл. 12).

Таблица 12. Характер проявлений нарушения гемостаза у больных

Проявления нарушений гемостаза Группа 1 Группа 2

Экхимозы 17(90%) 8 (66%)

Контактная кровоточивость 8 (42%) 2(17%)

Желудочно-кишечное кровотечение 3 (16%) 1 (8%)

Геморрагический инсульт 1 (5%) 0

Венозные тромбозы 1(5%) 2 (17%)

Для коррекции дефицита факторов плазменного гемостаза, больным проводились трансфузии СЗП, объём которых достигал в ряде случаев 2 л/сут. Показаниям к трансфузии являлось наличие геморрагического синдрома и снижение ПТИ < 60%. Трансфузии СЗП проводили перед началом САФП. Трансфузия СЗП во время проведения ВОГДФ была предпочтительна у больных с задержкой жидкости на фоне почечной недостаточности, так как осуществлялась УФ, позволявшая удалять избыточный объём жидкости. У больных с выраженной тромбоцитопенией проводилась коррекция заместительными трансфузиями концентрата тромбоцитов. Показанием к трансфузии служило снижение уровня тромбоцитов в крови до 20 х 109/л и/или наличие выраженного геморрагического синдрома. Целевым, после проведения трансфузии тромбоцитов, являлся прирост > 30 х 109л. и уменьшение выраженности геморрагического синдрома. Тромбоцитопения не являлось противопоказанием для проведения экстракорпоральной детоксикации. (табл. 11).

При выборе антикоагулянта для проведения экстракорпоральной детоксикации ставилось две задачи: первая - обеспечить безопасность больного от геморрагического синдрома и вторая - обеспечить адекватную антикоагуляцию в экстракорпоральном контуре на время проведения процедуры

очищения крови. Выбор гепарина в качестве антикоагулянта для поддержания функционирования экстракорпорального контура осуществлялся, руководствуясь данными полученными при анализе коагулограммы перед началом процедуры. Доза гепарина рассчитывалась, исходя из показателя АЧТВ. В случае значительного снижения уровня AT III гепарин почти не оказывал своего антикоагулянтного действия.

Концентрат AT III был применен у 4 больных. У всех больных наблюдалось снижение его активности в плазме (табл. 13). Показанием к применению AT III служило снижение активности его в плазме менее 60% в сочетании с тенденцией к тромбообразованию в экстракорпоральном контуре на фоне применения гепарина. Было проведено 18 процедур ВОГДФ и 11 - САФП. Руководствуясь показателями ТЭГ, при повышении активности AT III более 60%, антикоагуляция могла быть продолжена с помощью гепарина под контролем АЧТВ.

Таблица 13. Изменение показателей гемостаза при проведении САФП и ВОГДФ с использованием антикоагуляции концентратом AT III (M±m)

Показатели До САФП (п=11) После САФП п=11 До ВОГДФ (п=18) После ВОГДФ (п=18)

Активность AT III 55,9 ± 11,6 59,8 ± 8,4 57,5+15,8 65,1 ±13,2

ПТИ по Квику % 55,3 ± 16,6 55,0+10,8 53,3 ± 15,7 52,2 ±13,9

АЧТВ сек. 60,0 ± 18,8 80,9 +15,8 58,3 ±17,3 83,2 ± 10,4

Примечания. * - р<0,05

Применение AT III позволило эффективно осуществлять антикоагуляцию во время проведения экстракорпоральной детоксикации. Введение концентрата AT III не вызывало удлинения АЧТВ, уменьшая тем самым риск усиления геморрагического синдрома. При этом тромбирования в экстракорпоральном контуре не отмечалось.

ВЫВОДЫ

Эстракорпоральная детоксикация, проводимая с помощью сепарации и адсорбции фракционированной плазмы и высокообъемной гемодиафильтрации, обладает высокой степенью безопасности при лечении острой печеночной и печеночно-почечной недостаточности у гематологических больных.

Применение системной антикоагуляции нефракционированным гепарином для выполнения экстракорпоральной детоксикации при острой печеночной и печеночно-почечной недостаточности возможно у больных с тяжелой тромбоцитопенией и нарушениями свертывающей системы крови. При повышенной тромбогенности на фоне низкой (< 60%) активности антитромбина III в плазме крови, в экстракорпоральном контуре эффективно применение в качестве системного антикоагулянта концентрата антитромбина III.

Отсутствие клинико-гематологической ремиссии у больных с острой печеночной и острой печеночно-почечной недостаточностью на фоне гемобластозов является неблагоприятным прогностическим фактором. Проведение экстракорпоральной детоксикации у таких больных не улучшает прогноз.

Практические рекомендации

1. В интенсивную терапию больных с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью на фоне заболевания системы крови необходимо включать методы экстракорпоральной детоксикации - сепарации и адсорбции фракционированной плазмы и высокообъемной гемодиафильтрации с целью коррекции эндотоксикоза. Показаниями к началу заместительной терапии являются: поражение печени 2-3-й степени по шкале гепатотоксичности, быстропрогрессирующая печеночная энцефалопатия.

2. Наличие у больного с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью на фоне гемобластоза тяжелых нарушений системы гемостаза в виде геморрагического синдрома не является противопоказанием для проведения экстракорпоральной детоксикации. Дефицит факторов свертывающей системы крови необходимо возмещать трансфузией свежезамороженной плазмы. При выраженной тромбоцитопении (< 20 х 109/л) и/или геморрагическом синдроме показано проведение трансфузии тромбоцитной массы перед началом процедуры экстракорпоральной детоксикации до уменьшения проявлений геморрагического синдрома и/или повышения количества тромбоцитов (>20 х 109/л). Для адекватной антикоагуляции в экстракорпоральном контуре целевое значение АЧТВ должно составлять 80-120 сек. для САФП, при проведении ВОГДФ - 45- 60 сек.

3. При наличии повышенной тромбогенности на фоне низкой плазменной активности антитромбина III (менее 60%) целесообразно использование для проведения системной антикоагуляции концентрата антитромбина III.

4. При проведении курсов химиотерапии у больных с опухолевыми заболеваниями системы крови необходимо осуществлять контроль за функцией печени. Для оценки нарушения функции печени необходимо использование критериев шкалы гепатотоксичности, печеночной энцефалопатии, с целью определения показаний к началу проведения экстракорпоральной детоксикации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бирюкова Л.С., Пурло Н.В., Денисова E.H.. Мондоев Л.Г., Левина A.A., Галстян Г. М. Применение постоянной высокообъемной гемодиафильтрации у больных с сепсисом и полиорганной недостаточностью. Анестезиология и реаниматология 2005 №2 С.69-71

2. Денисова E.H.. Шарипова В. Р., Пурло Н. В., Суханова Г. А., Бирюкова Л. С. Применение сепарации и адсорбции фракционированной плазмы (технология Prometheus) в лечении острой печеночной недостаточности. Анестезиология и реаниматология. 2009; №2, С. 45-48.

3. Денисова E.H.. Пурло Н.В., Мигунов В.Н., Бирюкова Л.С. Опыт применения альбуминового диализа у больных с острой печеночной недостаточностью. V международная конференция «Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». М. 2006. С.35

4. Пурло Н.В., Денисова E.H.. Галстян Г.М., Бирюкова Л.С. Постоянная высокообъемная гемодиафильтрация у больных при критических нарушениях жизненно важных функций V международная конференция «Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» М. 2006 С.113

5. Денисова E.H.. Пурло Н.В., Суханова Г.А., Ершова Л.И., Бирюкова Л.С. Использование сепарации и адсорбции фракционированной плазмы (технология Prometheus) для лечения больных с тяжелой печеночной недостаточностью. VI международная конференция «Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». М. 2008. С.84

6. Бирюкова Л.С., Пурло Н.В., Денисова E.H.. Левина A.A. Динамика маркеров воспаления на фоне постоянной высокообъемной гемодиафильтрации при акушерском сепсисе. VI международная конференция «Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». М. 2008. С.67

7. Денисова E.H.. Егорова М.О., Галстян Г.М., Бирюкова Л.С. Использование сепарации и адсорбции фракционированной плазмы в сочетании с высокообъемной гемодиафильтрацией в комплексе лечения больных с печеночной и печеночно-почечной недостаточностью. VII Международная конференция «Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». М., 2010. С.67

8. Денисова E.H.. Бирюкова Л. С., Ершова Л.И., Лиховецкая З.М. Улучшение микрореологических свойств крови у больного с фульминантной печеночной

недостаточностью после применения детоксикационной технологии «Prometheus» IV Всероссийская конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии». М, 2009 С.143

9. Денисова E.H.. Ершова Л.И., Бирюкова Л.С. Положительное влияние на микрореологические свойства крови проведения детоксикации с применением технологии «Prometheus» при острой печеночной недостаточности II Конференция молодых ученых «Реология и физико-химическая механика гетерофазных систем» Звенигород, 2009 С.85

10. Денисова E.H.. Гапстян Г.М., Бирюкова Л.С. Использование концентрата антитромбина III в качестве антикоагулянта при проведении экстракорпоральной детоксикации у больных с печеночной недостаточностью VIII Международная конференция «Актуальные вопросы экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». М., 2012. С.34

11. Денисова E.H. Поражения печени и острая печеночная недостаточность у больных с заболеваниями системы крови. Гематология и трансфузиология. 2013, № 2 С.40-46

ООО "Хорошая Типография" Подписано в печать 08.10.13. Тираж 100 экз. Адрес: г. Москва, ул. Валовая, д. 14, стр.8 Тел :+7 (495) 940-70-17 E-mail: 2202758@mail.ru www.niceprint.ru