Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Современные стратегии лечения детей младше 4 лет со злокачественными опухолями центральной нервной системы

На правах пушшиси

у ^^

ЛАСКОВ Михаил Савельевич

СОВРЕМЕННЫЕ СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ МЛАДШЕ 4 ЛЕТ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 1 ЛЕН 2011

Москва -2011

005004556

Работа выполнена в НИИ Детской онкологии и гематологии Учреждения Российской академии медицинских наук Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Г.Л. Менткевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор М.Б. Бычков доктор медицинских наук, профессор Н.В.Мякова

Ведущая организация:

ФГУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" МЗ СР РФ

Защита состоится « 'А \г~ _2011 г в час. на заседании диссертационного совета (Д.001.017.02) при Российском Онкологическом Научном Центре им. Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

Автореферат разослан «_»_2011 г

Ученый секретарь диссертационного Совета, »

Доктор медицинских наук, профессор / ^ Л' Ю.А.Барсуков

Актуальность исследования

Успехи в лечении опухолей центральной нервной системы (ЦНС) в последние два десятилетия позволили достичь полного излечения детей в 6070% случаев. Несмотря на это существуют группы больных, у которых выживаемость остается крайне неудовлетворительной. В эту группу входят и дети младшей возрастной группы, выживаемость которых при злокачественных опухолях ЦНС не превышает 50%.

В последнее время появилось несколько новых подходов, целью которых является увеличение выживаемости детей младшего возраста: среди них и интенсификация химиотерапии, и появление новых таргетных препаратов, влияющих на внутриклеточные сигнальные пути опухолевых клеток, и новые режимы лучевой терапии. Совершенствование каждого из этапов лечения уже привел к увеличению выживаемости маленьких детей со злокачественными опухолями ЦНС. Не прекращаются попытки стратифицировать опухоли ЦНС у детей по группам риска в зависимости от биологических факторов и проводить риск-адаптированное лечение пациентов. В настоящее время начались первые исследования, посвященные этому вопросу.

Программа лечения детей младше 4-х лет со злокачественными опухолями ЦНС, предложенная в НИИ ДОГ РОНЦ РАМН, представляет собой сочетание наиболее эффективных из известных к настоящему времени методов терапии: интенсивной индукционной химиотерапии, локальной лучевой терапии и поддерживающей химиотерапии. Данная программа составлена на основании наиболее эффективных зарубежных протоколов, таких как Неас181аП, РОС 9934,1ЖСС80СЫ8 9204.

Оценка токсичности и эффективности лечения является важной задачей с целью совершенствования лечения детей младшего возраста с опухолями ЦНС, повышения их выживаемости и разработки протоколов нового поколения.

Цель работы

Улучшить результаты программного лечения детей младше 4-х лет со злокачественными опухолями ЦНС.

Задачи работы

1. Оценить эффективность индуктивного лечения детей младше 4-х лет со злокачественными опухолями ЦНС.

2. Изучить токсичность по шкале ЕССЮ протоколов индукции, реиндукции и поддерживающей терапии.

3. Изучить токсичность, переносимость и эффективность курсов тандемной высокодозной химиотерапии с трансплантацией периферических стволовых клеток крови у детей младше 4-х лет со злокачественными опухолями ЦНС.

4. Провести анализ бессобытийной выживаемости детей со злокачественными опухолями ЦНС.

Научная новизна

Впервые в России создана программа по лечению опухолей ЦНС у детей младшего возраста, которая включает в себя этап интенсивной химиотерапии, локального облучения, реиндукции и поддерживающей химиотерапии. В результате анализа полученных данных будет оценена безопасность и эффективность разных этапов химиотерапии.

Научно-практическая значимость

Проведенный анализ выживаемости детей и переносимости новой программы лечения даст основание рекомендовать ее в практическое здравоохранение для улучшения результатов лечения детей до 4-х лет со злокачественными опухолями ЦНС.

Реализация результатов исследования

Предполагается, что результаты данной работы будут способствовать повышению выживаемости детей до 4-х лет со злокачественными опухолями центральной нервной системы. Появление первого российского протокола лечения детей младшей возрастной группы с опухолями ЦНС определяет стандарт для внедрения в другие детские онкологические учреждения. Протокол лечения детей младшего возраста со злокачественными опухолями ЦНС внедрен в практику работы НИИ ДОГ У РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Апробация диссертации

Диссертация апробирована 15 февраля 2011 г. на совместной научной конференции отделения химиотерапии гемобластозов; отделения

4

реанимации и интенсивной терапии №1; отделения реанимации и интенсивной терапии №2; хирургического отделения №1; хирургического отделения №2; хирургического отделения №3; отделения лучевой диагностики; радиологического отделения; отделения амбулаторной диагностики и лечения; лаборатории гемоцитологии; лаборатории экспрессии-диагностики НИИ детской онкологии и гематологии У РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН; кафедры детской онкологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава; отделения нейрохирургии НИИ клинической онкологии и гематологии У РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений и списка литературы. Объем работы составляет 125 страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 39 рисунками. Указатель литературы содержит ссылки на 122 зарубежных и 4 отечественных источника литературы.

Содержание диссертационного исследования.

Общая характеристика пациентов и методов исследования.

В настоящей работе проведен анализ переносимости и эффективности программы лечения детей до 4-х лет со злокачественными опухолями ЦНС. Лечение проводилось в отделе химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга (руководитель - д.м.н. профессор Г.Л. Менткевич) НИИ ДОГ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (директор - академик РАМН, профессор М.Д. Алиев) в период с октября 2006 г. по декабрь 2009 г. Результаты лечения оценивались на декабрь 2009 г.

В программу лечения вошли дети со злокачественными опухолями центральной нервной системы. Средний возраст больных составил 24 (5-47) месяца. Характеристика включенных в исследование пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1

Характеристика больных

Характеристика N % Характеристика N %

Пол М 16 64 Остаточная опухоль нет 6 24

Ж 9 36 < 1.5 см' 1 4

Возраст 0-11 мес 2 8 > 1.5 см' 12 48

12-23 мес. 12 48 > 3 см' 5 20

24-35 мес. 7 28 сомнительно 1 4

36-48 мес. 4 16 Диагноз ПНЭО 2 8

М-стадия МО 16 64 АТРО 5 20

Ml 2 8 Медуллобластома 8 32

М2 0 0 Эпендимома 8 32

МЗа 3 12 КХС 1 4

МЗЬ 4 16 Пинеобластома 1 4

В исследование включены дети в возрасте до 4 лет на момент установки диагноза злокачественной опухоли головного мозга.

1. Морфологический диагноз:

1. Эпендимома

2. Медуллобластома

3. пнэо

4. Карцинома хориоидного сплетения

5. Атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль головного мозга

6. Пинеобластома

2. Предшествующая терапия: в исследование включались только первичные больные не более 6 недель после резекции опухоли, не получавшие никакой специфической терапии за исключением кортикостероидов.

3. Больные должны были иметь адекватную почечную функцию с нормальным сывороточным креатинином, адекватную функцию печени (билирубин < 2 мг/дл, уровень ACT и AJIT < 1,5 норм) и

адекватную функцию костного мозга (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) > 1 х 109/л, тромбоциты > 100 х 109/л).

4. Ожидаемая продолжительность жизни больных была > 8 недель,

5. Информированное согласие о проведении химиотерапии

подписывалось родителями ребенка.

Диагноз устанавливался в отделе патологической анатомии У РОНЦ РАМН им. H.H. Блохина (зав. отд. проф. А.И. Карселадзе) и отд. патоморфологии ИНХ H.H. Бурденко (зав. отд. Ю.Л. Шишкина).

Методы лечения.

Этап хирургического лечения проводился в соответствии с протоколами принятыми в ИНХ им. H.H. Бурденко и в других хирургических отделениях, направивших пациентов для лечения по протоколу НЕЙРОДОГ 2008.

Программное лечение состояло в целом из трех этапов: индуктивная химиотерапия, лучевая терапия, реиндукция и поддерживающая терапия (рис.1. Б).

В 2007 г. в рамках пилотного исследования семи пациентам выполнялась высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с трансплантацией периферических стволовых клеток крови (ТПСКК) (рис. 1 А).

СборПСК

-Оценка эффекта

ПСКК

Локальная ЛТ

■ Jgj Щ

ВИИМИЯВвЯ t H2nJf

—Оценка эффекта

Рис. 1

А. Схема пилотного протокола химиотерапии с ВДХТ. Б. Схема протокола НЕЙРОДОГ.

Схема индукционной химиотерапии.

Все дозы независимо от веса ребёнка (больше или меньше 10 кг) рассчитывались на килограмм массы тела.

Индуктивная химиотерапия начиналась в течение 21-28 дней после удаления опухоли. Циклы повторялись каждые 21 день, но только при восстановлении АЧН> 1 х 109/л и тромбоцитов > 100 х 109/л. Проводились два цикла индуктивной химиотерапии. Курс индуктивной химиотерапии состоял из высокодозного метотрексата (HD-MTX) и блока OPEC. Перед началом химиотерапии отменялся дексаметазон, который в последующем не назначался в качестве противорвотного средства. Перед высокодозным метотрексатом для уменьшения риска развития сочетанной нефро и гепатотоксичности рекомендовалось отменить все лекарственные препараты кроме жизненно необходимых (например, антиконвульсантов).

4 8 12 16 20 24 28

ii™] .......................................

I VP16 j VCR ] I VCR [

Рис. 2. Схема индуктивной химиотерапии MTX-OPEC. HD-MTX

Перед HD-MTX назначалась инфузионная терапия (ИТ) объемом Зл/м2/сут. ИТ продолжалась вовремя инфузии HD-MTX и в течение 72часов от её начала при условии адекватного выведения метотрексата (табл. 2).

Через 24, 48 и 72 часа после начала введения MTX (и каждые 24 часа в последуюгцем, пока концентрация MTX не опускалась ниже 0.1 мкмоль, выполнялся мониторинг концентрации MTX в плазме крови.

Через 24 часа после начала инфузии метотрексата (20 часов от её окончания) назначался лейковорин в фиксированной дозе 10 мг/введенпе. Введение лейковорина выполнялось каждые 6 часов пока уровень метотрексата не снижался< 0.1 мкмоль/л. Лейковорин назначался в/в струйно.

Дозировка лейковорина и скорость инфузии корригировалась в зависимости от уровня MTX в плазме (таблица № 2).

ТАБЛИЦА №2

Время после начала инфузии MTX Уровень MTX (мкмоль/литр) Доза лейковорина Дополнительные действия

24 часа >50 1000 мг/24 часа в/в инфузия V инфузии до |200 мл/м2/час Креатинин/ мочевина - каждые 12 часов

>30 <50 50 мг каждые 6 V инфузии до f 200 мл/м2/час

MTX VCR

часов Креатинин/ мочевина - каждые 24 часа

> 20 < 30 30 мг каждые 6 часов V инфузии до t 200 мл/м2/час Креатинин/ мочевина х1 в день

>5 <20 20 мг каждые 6 часов V инфузии до t 200 мл/м2/час Креатинин/ мочевина х1 в день

< 5 (= не токсичный уровень) 10 мг каждые 6 часов Продолжить инфузию, V= 125 мл/м2/час

48 часов В случае наличия токсичных уровней MTX к 24 и 48 часам - продолжались прежние дозировки лейковорина и скорость ИТ.

> 1 20 мг каждые 6 часов V инфузии до t 200 мл/м2/час Креатинин/ мочевина х1 в день

< 1 (= не токсичный уровень) 10 мг каждые 6 часов Продолжить инфузию, V= 125 мл/м2/час

72 часа

В случае наличия токсичных уровней MTX к 48 и 72 часам - продолжались прежние дозировки лейковорина и скорость ИТ.

>0.1 20 мг каждые 6 часов Продолжение ИТ, V= 125 мл/м2/час

<0.1 (= не токсичный уровень) Прекращались введения лейковорина Прекращалась ИТ

Курс х/т ОРЕСначинался на следующий день после достижения нетоксичного уровня MTX (в среднем на 4й день) Схема химиотерапии OPEC представлена в табл. 3.

Таблица 3

препарат »ведемне aoja чни комментарии

X винкристин »/в струйно 0.05 мг/кг, шах 2 мг/кг ПНИ 1,8,15 Первое введение вместе с мета1 рексатом

-г четотрексат в/в за 4 часа 250 мг/кг день 1

Q X леиковорнн в/в 1 мг/введение цепь 2 ,3,4 начинался через 24 часа после начала инфузии MTX

циклофосфан в/в 60 мг/кг/сут цни А и В лень А наступал в 8 утра после того, как концентрация MTX < 0.1

этопозид в/в 2.5 мг/кг/сут 1ни А, В,С

ш шеплатин в/в 3.5 МГ/КГ/cvt день С

о МЕСНА в/в 60 мг/кг/сут зни А и В

'-КСФ подкожно или в/в 5 мкг/кг/сут Через 3 дня после дня С До восстановления нейтрофилов более 1000/мкл

Винкристин (VCR):

Винкристин 0.05 мг/кг в/в струйно в 1, 8, и 15 дни каждого химиотерапии (т.е. 3 дозы за курс).

Этопозид (VP-16):

День А химиотерапии начинался на следующее утро после того, когда уровень метотрексата опускается ниже 0.1 мкмоль/литр. Этопозид (УР-16), 2.5 мг/кг, вводился в/в капельно за 1 час в дни А, В и С курса химиотерапии! Месна назначалась одновременно с началом инфузии (т.е. до цисплатина или циклофосфана). Инфузия этопозида начиналась за 1 час до начала введения циклофосфана или цисплатина. Концентрация этопозида в инфузионном растворе не превышала 0.4мг/мл.

Циклофосфан (СРМ):

Циклофосфан (СРМ), 60 мг/кг вводился в/в капельно за 1 час в дни А и В каждого курса химиотерапии. Гидратация начиналась за 2 часа до начала СРМ со скоростью 3000 мл/м2/сут (125 мл/м2/час).

Лазикс 0.05 мл/кг вводился в/в струйно через 1 час после окончания СРМ, а также при задержке жидкости > 400 мл/м2.

Месна:

Месна вводилась в дозе 60 мг/кг/сут в виде постоянной в/в инфузии в течение 24 часов параллельно с гидратацией (Месна начиналась

Цисплатин (CDDP):

Цисплатин, 3.5мг/кг, вводился в день С в/в за 6 часов, после прегидратации в течение минимум 2 часов физ.раствором с добавлением маннитола (скорость - 150 мл/м/час, или 3600 мл/м2/день). Гидратация продолжалась во время введения CDDP и минимум 8 часов после окончания инфузии CDDP. Диурез поддерживался на уровне более Змл/кг/час. Выполнялся строгий контроль за диурезом. При задержке > 400 мл/м2 назначался лазикс 0.05 мл/кг в/в.

Г-КСФ (G-CSF; Граноиит. Нейпорт) 5 мкг/кг подкожно 1 раз в сутки, начинался со дня падения гранулоцитов (нейтрофилов) менее 1 х 109/л или через 72 часа после CDDP и продолжался до восстановления уровня гранулоцитов >1 х 10'7л.

Перерыв между последним введением Г-КСФ и последующим курсом химиотерапии должен был быть не менее 48 часов.

Схема лучевой терапии.

Облучение проводилось на линейном ускорителе с энергией не ниже 4 МэВ и не более 20 МэВ.

При локализованной медуллобластоме/ПНЭО (6 пациентов^:

♦ СОД=36 Гр проводилось только на заднюю черепную ямку у больных с остаточной опухолью после оперативного вмешательства.

♦ СОД=23,4 Гр проводилось только на заднюю черепную ямку у больных с тотальным удалением опухоли по данным п/операционного МРТ-исследования.

В обоих случаях в последующем область первичной опухоли + 1,5 см дополнительно облучалась локальным полем до предписанной суммарной очаговой дозы 54 Гр.

метастатическом медуллобластоме/ПНЭО: тактика лучевой терапии обсуждалась индивидуально и зависела от распространенности, возраста и ответа на индуктивную химиотерапию . Всего лучевая терапия проведена четверым таким пациентам. В трех случаях проводиласось КТО и локальное облучение метастатических очагов. В одном случае только КСО.

При эпенднмоме:

♦ СОД=54 Гр проводась только локальная лучевая терапия на область первичной опухоли + 1.5 см.

При метастатической эпендимоме: тактика лучевой терапии обсуждалась индивидуально и зависела от распространенности, возраста и ответа на индуктивную химиотерапию.

Реиндукция.

После окончания лучевой терапии пациентам проводилось два курса реиндукции по схеме МТХ-ОРЕС.

Поддерживающая химиотерапия.

После окончания реиндукции пациентам проводилась поддерживающая химиотерапия (табл. 4), которая представляла собой чередование коротких курсов химиотерапии, повторяющихся каждые 2 недели. Поддерживающая терапия была введена в программу лечения с 2009 г. Поддерживающая терапия состояла из 2-х курсов, состоящих из 4 циклов химиотерапии. Общая продолжительность химиотерапии составляла 16 недель.

Поддерживающая химиотерапия

Таблица 4

курс препарат доза дни

1 винкристин 0.05 мг/кг, макс. 2 мг/кг день 1

карбоплатин 20 мг/кг день 1

2 винкристин 0.05 мг/кг, макс. 2 мг/кг день 15

метотрексат 170 мг/кг 24 ч инфузия День 15

3 винкристин 0.05 мг/кг День 29

циклофосфан 50 мг/кг день 29

МЕСНА 50 мг/кг Цепь 29

4 цисплатин 3.5 мг/кг День 43

5 винкристин 0.05 мг/кг, макс. 2 мг/кг день 57

карбоплатин 20 мг/кг день 57

6 винкристин 1 мг/введение день 71

метотрексат 170 мг/кг 24 ч инфузия День 71

7 винкристин 0.05 мг/кг День 85

циклофосфан 50 мг/кг день 85

МЕСНА 50 мг/кг День 85

8 цисплатин 3.5 мг/кг День 99

вдхт

До середины 2008 года в рамках пилотного исследования на этапе консолидации после индукционной химиотерапии проводилась высокодозная химиотерапия с поддержкой периферическими стволовыми клетками крови, состоявшая из 2-х тандемных курсов ВДХТ (карбоплатин/циклофосфан/темодал и мелфалан/темодал/карбоплатин).

Стимуляция и сбор ПСК осуществлялся после первого курса индукционной химиотерапии. При начале восстановления показателей кроветворения начиналась мобилизация периферических стволовых клеток Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг/день. На 4-й день стимуляции доза удваивалась. Проводился ежедневный мониторинг общего анализа крови у донора. Сепарация начиналась на день 5 от начала стимуляции. Стволовые клетки собирались на сепараторе СОВЕ Spectra Apheresis system. Подсчет количества CD34+ и других клеток в сепарате производился методом проточной цитофлоуметрии.

После завершения процесса сепарации Г1СК, в банке криоконсервирования биоматериалов НИИ ДОГ У РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН производилась маркировка и заморозка материала в жидком азоте.

1 курс высокодозной химиотерапии:

• темозоламид 6,6 мг/кг/сут. Дни -6,-5,-4,-3,-2(СД=33 мг/кг),

перорально;

• мелфалан 1,7 мг/кг/сут. Дни-6,-5,-(СД=3,4 мг/кг);

• карбоплатин 8,3 мг/кг/сут Дни-4,-3,-2 (25 мг/кг) в/в в теч. 4 часов.

2 курс высокодозной химиотерапии:

• темозоламид 6,6 мг/кг/сут. Дни -6,-5,-4,-3,-2(СД=33 мг/кг),

перорально;

• Циклофосфан 50мг/кг/сут. Дни 5,-4,-3,-2 (СД=200 мг/кг), в/в в

теч. 2 часов;

• карбоплатин 8,3 мг/кг/сут Дни-4,-3,-2 (25 мг/кг), в/в капельно в

теч. 4 часов.

В день «О» на фоне гидратации и десенсибилизирующн терапии выполнялась реинфузня ПСКК. Вся процедура ВДХТ с ПСКК выполнялась на фоне стандартной антибактериальной и противогрибковой профилактики. Во время аплазии кроветворения пациенты находились в условиях ламинарной вентиляции. Использовались все методы барьерной изоляции. Интервал между курсами ВДХТ составлял 28 дней.

Результаты работы

Всего было проведено 96 курсов МТХ-ОРЕС. Курсы индукционной химиотерапии оказались эффективными, но достаточно токсичными.

Более 2/3 больных продемонстрировали частичные или полные радиологические ответы (40 или ПО) при МР контроле после проведения индукционной химиотерапии (табл. 6), что сравнимо с данными международных исследований со схожей индукционной терапией (например, результаты программы Неас^аП). В группе больных, получивших высокодозный метотрексат, объективных радиологических ответов было больше (87% ЧО+ПО против 66%), однако эти данные не обладают статистической достоверностью. Наиболее химиочувствительной опухолью в нашем исследовании ожидаемо оказалась медуллобластома: объективные ответы были достигнуты у всех пациентов (табл.7). Другие нозологии хуже отвечали на индукционную химиотерапию, объективные ответы были достигнуты в 2 из 3 случаев эпендимом, в 1 из 3 случаев ПНЭО, в 3 из 4 случаев АТРО.

Таблица 6

Эффективность индуктивной химиотерапии в зависимости от применения метотрексата____

Схема Кол-во ПО 40 МО СБ ПБ Общее кол-во

индукции п(%) п(%) п%) п(%) п(%) ответивших п (%)

OPEC 9 1(11) 5(55) 0 2(22) 1(11) 6(66)

HD МТХ -OPEC 8 0 6(75) 1(12) 1(12) 0 7(87)

Всего 18 1 11 1 3 1 13 (76)

Таблица 7

Эффективность индуктивной химиотерапии в зависимости от нозологии

Диагноз OPEC (п=9) HD MTX- OPEC (n=8)

МБ 1 ПО,2 40 4 40

всего 3 всего 4

ПНЭО/пинеобластома 1 40, 2 СБ

всего 3

АТРО 1 ПБ 2 40, 1 МО

всего 1 всего 3

Эпендимома 2 40 1 СБ

всего 2 всего 1

Всего 1 ПО, 5 40, 2 СБ, 1 ПБ ОПО, 640, 1 МО, 1 СБ

В нашем исследовании 2-х летняя бессобытийная выживаемость составила 44% ± 1.4 при среднем сроке наблюдения 18,2 мес. Для пациентов с медуллобластомой 2-х летняя бессобытийная выживаемость составила 45%, для больных с эпендимомой - 58% (рис. 3), для больных с АТРО - 0%.

Рис. 3. Бессобытийная выживаемость детей с опухолями ЦНС, получивших лечение по протоколу НЕЙРОДОГ 2008.

Выживаемость детей, получивших ВДХТ не превышала выживаемость детей не получивших ВДХТ (рис.3).

В

ы

ж

и

в

А Е М О

с т ь

ВДХТ

х/т

БСВ

Рис. 4. Выживаемость пациентов, получивших ВДХТ.

16

Из семерых больных живы без прогрсссирования до настоящего времени трое больных. Из 4 рецидивов 2 были локальные, а 2 диссеминированные.

Эти результаты свидетельствуют о том, что эскалация доз цитостатиков в той комбинации, которая применялась в режиме кондиционирования, не приводит к улучшению выживаемости детей высокой группы риска. Возможно, более эффективной могла бы быть другая комбинация цитостатиков или сочетание ВДХТ с лучевой терапией, адаптированной к возрасту пациента. В последнее время большой интерес вызывают также результаты метрономной химиотерапии с применением эпигенетической и таргетной терапии. В частности, различные схемы метрономной терапии используются и в посттрансплантационном периоде. Результаты этих работ пока преждевременно анализировать.

С точки зрения токсичности основной являлась гематологическая токсичность и связанные с ней инфекции (см. табл. 5). После каждого курса индукционной химиотерапии требовались трансфузии компонентов крови. При проведении лечения по протоколу зарегистрирован 1 смертельный исход вследствие сепсиса и септического шока после 2го курса индуктивной химиотерапии.

Таблица 5

Токсичность индукционной химиотерапии._

Токсичность Курс 1 (%) Курс 2 (%)

Гранулоциты 88 92

Тромбоциты 68 92

Гемоглобин 72 88

Билирубин 0 0

Стоматит 8 4

Креатинин 4 0

Нейротоксичность 8 0

Легочная токсичность 4 4

инфекции 76 92

ЖКТ 12 16

Тошнота/рвота 72 64

Добавление высокодозного метотрексата с точки зрения токсичности приводило только к временному повышению трансаминаз, которое не приводило к переносу проведения химиотерапии или повышению ее токсичности.

Из 25 детей, включенных в исследование, курсы реиндукции получили 23 ребенка. Один ребенок погиб от инфекционных осложнений при проведении индуктивной химиотерапии, один ребенок вышел из протокола

по причине прогрессии. Как и ожидалось курсы реиндукции оказались более токсичны, чем курсы индукционной химиотерапии.

Основной токсичностью при проведении реиндукции являлась гематологическая (100%). Пациентам всегда требовались переливания компонентов крови (100%) и назначения парентеральных антибиотиков (91%). Также необходимо отметить высокую эметогенность проводимой химиотерапии, что приводило к продолжению терапии антиэметиками в течение трех дней после введения цисплатина. При проведении реиндукции периоды аплазии были ожидаемо большими, чем при индукционной химиотерапии, однако случаев смерти при проведении курсов реиндукции зарегистрировано не было, равно как не было и случаев, когда реиндукцию приходилось прерывать.

Поддерживающую терапию получили 4 пациента. Остальные пациенты либо выбыли по причине прогрессирования, либо не получили поддерживающую терапию по причине отсутствия ее в программе лечения на момент включения в исследование (до 2009 г.). Несмотря на то, что интенсивность поддерживающей химиотерапии значительно ниже, чем индуктивной, дозо-интенсивность и гематологическая токсичность в 3 из 4 случаях приводила к удлинению межкурсовых интервалов при ее проведении. Органная токсичность была минимальна. Об эффективности поддерживающей терапии судить сложно из-за малого количества пациентов. В 2010 г. были опубликованы результаты английского исследования по проведению подобной поддерживающей химиотерапии для пациентов с МБ, АТРО и ПНЭО. Выяснилось, что результаты этой стратегии неудовлетворительные для пациентов с ПНЭО и АТРО (ни один не выжил). У пациентов с МБ была достигнута невысокая выживаемость (33% с классической и 52 % с десмопластической МБ). Интересно, что пациенты с классической МБ прогрессировали на химиотерапии, в то время как пациенты с десмопластической МБ прогрессировали, в основном, по завершении химиотерапии, то есть на 2-й год от установки диагноза. Таким образом, учитывая наши и зарубежные результаты, представляется целесообразным продолжение проведения поддерживающей химиотерапии только в группе больных с локализованными эпендимомами и МБ.

Из всей когорты больных ВДХТ была проведена у семерых пациентов. Во всех случаях кроме одного для сбора адекватного количества СП34+ клеток (> 2 СЭ34+ х 106/кг) было достаточно одного сбора. К особенностям сбора у маловесных детей стоит отнести необходимость заполнения экстракорпорального контура одногрупными донорскими эритроцитами после определения групповой и индивидуальной совместимости. Пациентам было перелито в среднем по 8.7 х 106/кг СШ4+за одну трансплантацию При выполнении мобилизации и сепарации стволовых клеток не наблюдалось серьезных побочных эффектов, которые приводили бы к остановке лейкоцитофереза. Гемодинамических нарушений отмечено не было. Трансплантационной летальности отмечено не было, терапия переносилась

удовлетворительно. У большинства пациентов отмечалась гематологическая и инфекционная токсичность соответственно Зй и 4й степени по шкале ЕСОО. В 86% (12 из 14 курсов ВДХТ) развивалась фебрильная нейтропения, требовавшая назначения 2х парентеральных антибиотиков широкого спектра действия. Во всех случаях проводились трансфузии компонентов крови. Восстановление гематологических показателей (тромбоциты > 20 х 109/л и гранулоцитов >0.5х 10%) происходило в среднем на 11день.

В заключение необходимо подчеркнуть, программа лечения детей со злокачественными опухолями ЦНС «НЕЙРОДОГ 2008» оказалась эффективной и выполнимой. Наилучшие результаты лечения по этой программе были получены у детей с локализованными медуллобластомами и эпендимомами. При АТРО, ПНЭО и метастатических опухолях необходим поиск других более эффективных методов лечения. Сочетание химиотерапии и локальной лучевой терапии не привело к усилению токсичности лечения.

Выводы

1. Индуктивная ХТ злокачественных опухолей ЦНС у детей до 4-х лет по программе НЕЙРОДОГ2ОО8 обладала высокой эффективностью. Объективные ответы (частичные и полные) достигались в 66%, а в группе больных, получивших высокодозный метотрексат (250 мг/кг) , - в 87% случаев.

2. Интенсивная ХТ по программе НЕЙРОДОГ2008 переносима и может осуществляться детям до 4-х лет. Ее проведение чаще всего осложнялось гематологической (до 100%) и инфекционной (до 92%) токсичностью. Такая ХТ требует интенсивной сопроводительной антибактериальной и трансфузионной терапии.

3. Протокол реиндукционной ХТ сопровождался гематологической 3 и 4 степени (100%) и инфекционной 3 степени (91%) токсичностью.

4. Тандемная высокодозная ХТ с трансплантаций ПСКК переносима и может применяться у детей со злокачественными опухолями ЦНС.

5.В результате применения программы НЕЙРОДОГ2ОО8 у детей младше 4-х лет со злокачественными опухолями ЦНС 2-летняя БСВ в общей группе составила 44,7±14%, ср. прод. набл. 18,2 мес.

6.Результаты программы НЕЙРОДОГ2ОО8 можно назвать приемлемыми у детей с локализованными формами медуллобластом и эпендимом. Пациентам с метастатическими медуллобластомами (МБ), атипипичными тератоидно-рабдоидными опухолями (АТРО) и примитивными нейроэктодеральными опухолями (ПНЭО) ЦНС необходимы новые подходы к лечению.

Практические рекомендации

1. Мы рекомендуем проводить программу химиотерапии «НЕЙРОДОГ 2008» детям младше 4-х лет с локализованными медуллобластомами и эпендимомами.

2. Программа «НЕЙРОДОГ 2008» может выполняться только в клиниках, адекватно обеспеченных препаратами крови и широким спектром антибактериальных препаратов при наличии диагностических и лечебных подразделений широкого профиля, высококвалифицированных специалистов интенсивной терапии, нейрохирургии, лучевой диагностики.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Основные опухоли центральной нервной системы у детей / М.Я. Янкелевич, М.С. Ласков, И.В. Глеков, С.С. Озеров, Р.И. Пименов, Г.Л.Менткевич. // Онкология, Национальное руководство, компакт-диск./под ред. М.И. Давыдова. - ГЭОТАР-Медиа, 2008.

2. A pilot study of postoperative induction chemotherapy, focal radiation therapy and high-dose consolidation chemotherapy in infants with malignant brain tumors / M. Laskov, I. Dolgopolov, G. Mentkevich, S.Ozerov, I.Glekov, I.Vysochin, L.Satanin, .Boyarshinov, M.Budarin, S. Gorelyshev, M.Yankelevich. // Abstract book of Thirteenth ISPNO, Boston, USA, 433, 2008 [abstr. IFN. 1].

3. A Combination Of Bevacizumab And Isotretinoin In Children With Recurrent Medulloblastoma: A Pilot Experience / M.Yankelevich, M. Laskov, G. Mentkevich. // Abstract book of 41st annual conference of the international society of paediatric oncology SIOP 2009, Sao Paulo, Brazil, 828, October 2009. [abstr. РМ.012].

4. Лечение детей младшего возраста со злокачественными опухолями ЦНС/ М.С. Ласков //Детская онкология. - 2011. - №2. С. 33-36.

5. A retrospective comparison of intensive induction chemotherapy with or without methotrexate in infants and young children with incompletely resected and/or metastatic malignant brain tumors / M. Laskov, E. Ivanova, R. Ravshanova, G. Mentkevich, S.Ozerov, I.Glekov, I.Vysochin, M.Budarin, S. Gorelyshev, M.Yankelevich. // Abstract book of 4 lsl annual conference of the international society of paediatric oncology SIOP 2009, Sao Paulo, Brazil, 831, October 2009. [abstr. РМ.026].

Подписано в печать 24.io.il Формат 60x84/16. Бумага офисная «ЗуеШСору». Тираж 100 экз. Заказ №1103 Отпечатано на УМТ РОЩ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Успехи в лечении опухолей центральной нервной системы (ЦНС) в последние два десятилетия позволили достичь полного излечения детей в 60-70%. Несмотря на это, существуют группы больных, у которых выживаемость остается крайне неудовлетворительной. В эту группу входят и дети младшей возрастной группы, выживаемость которых при злокачественных опухолях мозга не превышает 50%.

В последнее время появилось несколько направлений, целью которых является увеличение выживаемости детей младшего возраста: среди них и интенсификация химиотерапии, и появление новых таргетных препаратов, влияющих на внутриклеточные сигнальные пути опухолевых клеток и новые режимы лучевой терапии. Комплексный подход к лечению этой сложной группы больных и совершенствование каждого из этапов лечения уже привел к увеличению выживаемости маленьких детей со злокачественными опухолями головного мозга.

Также как и в лечении других солидных опухолей не прекращаются попытки стратифицировать опухоли мозга у детей по группам риска в зависимости от биологических факторов риска и проводить риск-адаптированное лечение пациентов с разной степенью риска. В настоящее время начались первые исследования, посвященные этому вопросу.

Программа лечения детей младшего возраста со злокачественными опухолями ЦНС, предложенная в НИИ ДОГ РОНЦ РАМН, представляет собой сочетание наиболее эффективных из известных к настоящему времени методов терапии: интенсивной индукционной химиотерапии, локальной лучевой терапии и поддерживающей химиотерапии. Данная программа составлена на основании наиболее эффективных зарубежных протоколов. В программу лечения входят не все нозологические формы злокачественных опухолей ЦНС; отсутствуют злокачественные глиомы, герминативно-клеточные опухоли, требующие других подходов терапии.

Оценка токсичности и эффективности лечения по данной программе является важной задачей с целью совершенствования лечения детей младшего возраста с опухолями ЦНС, повышения их выживаемости и разработки протоколов нового поколения.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: улучшить результаты программного лечения детей младше 4-х лет со злокачественными опухолями ЦНС.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.Оценить эффективность индуктивного лечения детей младше 4-х лет со злокачественными опухолями ЦНС.

2. Изучить токсичность по шкале ЕСОв протоколов индукции, реиндукции и поддерживающей терапии.

3. Изучить токсичность, переносимость и эффективность курсов тандем-ной высокодозной химиотерапии с трансплантацией периферических стволовых клеток крови у детей младше 4-х лет со злокачественными опухолями ЦНС.

4. Провести анализ бессобытийной выживаемости детей со злокачественными опухолями ЦНС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые в России создана программа по лечению опухолей ЦНС у детей младшего возраста, которая включает в себя этап интенсивной химиотерапии, локального облучения, реиндукции и поддерживающей химиотерапии. В результате анализа полученных данных будет оценена эффективность разных этапов химиотерапии и их безопасность.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Проведенный анализ выживаемости детей и переносимости новой программы лечения даст основание рекомендовать ее в практическое здравоохранение для улучшения результатов лечения детей со злокачественными опухолями ЦНС.

Выводы.

1. Индуктивная ХТ злокачественных опухолей ЦНС у детей до 4-х лет по программе НЕЙРОДОГ2008 обладала высокой эффективностью. Объективные ответы (частичные и полные) достигались в 66%, а в группе больных, получивших высокодозный метотрексат (250 мг/кг) , - в 87% случаев.

2. Интенсивная ХТ по программе НЕЙРОДОГ2008 переносима и может осуществляться детям до 4-х лет. Ее проведение чаще всего осложнялось гематологической (до 100%) и инфекционной (до 92%)токсичностью. Такая

ХТ требует интенсивной сопроводительной антибактериальной и трансфу-зионной терапии.

3.Протокол реиндукционной ХТ сопровождался гематологической 3 и 4 степени (100%) и инфекционной 3 степени (91%)токсичностью, которая, однако, не вела к летальности больных при адекватной сопроводительной терапии.

4. Тандемная высокодозная ХТ с трансплантаций ПСКК переносима и может применяться у детей со злокачественными опухолями ЦНС.

5. В результате применения программы НЕЙРОДОГ2ОО8 у детей младше 4-х лет со злокачественными опухолями ЦНС 2-летняя БСВ в общей группе составила 44,7±14%, ср. прод. набл. 18,2 мес.

6. Результаты программы НЕЙРОДОГ2008 можно назвать приемлемыми у детей с локализованными формами медуллобластом и эпендимом. Пациентам с метастатическими медуллобластомами (МБ), атипипичными тератоидно-рабдоидными опухолями (АТРО) и примитивными нейроэкто-деральными опухолями (ПНЭО) ЦНС необходимы новые подходы к лечению.

Практические рекомендации.

1. Мы рекомендуем проводить программу химиотерапии «НЕЙРОДОГ 2008» детям младше 4-х лет с локализованными медуллобластомами и эпендимомами.

2. Программа «НЕЙРОДОГ 2008» может выполняться только в клиниках, адекватно обеспеченных препаратами крови и широким спектром антибактериальных препаратов при наличии диагностических и лечебных подразделений широкого профиля, высококвалифицированных специалистов интенсивной терапии, нейрохирургии, лучевой диагностики.