Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Современные подходы к ведению беременных с тромбофилиями

На правах рукописи

СТЕПАНОВА Анастасия Анатольевна

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ВЕДЕНИЮ БЕРЕМЕННЫХ С ТРОМБОФИЛИЯМИ

14.00.01 — акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003477783

Омск 2009

003477783

Работа выполнена в ГОУ ВПО Новосибирском государственном университете Федерального агентства по образованию

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Пасман Наталья Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Рудакова Елена Борисовна

Омская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию

доктор медицинских наук, профессор

Макаров Константин Юрьевич

ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

тационного совета венной медицинской акаде-

мии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: г. Омск, ул Ленина 12

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Автореферат разослан « /У» ти^ 2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, В. К. Федотов

Защита состоится «

часов на заседании диссер-

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемь/. Успехи в области молекулярной генетики, биологии последних десятилетий позволили по-новому оценить многие факты, связанные с патологией гемостаза, включая наследственную предрасположенность к кровотечениям и тромбозам. Тромбофилнческие нарушения системы гемостаза являются одним из инициальных моментов развития таких осложнении беременности, как невынашивание, синдром потери плода, неудачи экстракорпорального оплодотворения, задержка внутриутробного развития плода, гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (Макацария А. Д., 2004; Preston F. Е„ 1999; Brenner В., 1999).

Самопроизвольное прерывание беременности является аюуальной проблемой современного акушерства и гинекологии и влечет за собой не только демографические потери, но и нарушает репродуктивное, социальное и психологическое благополучие женщины. Частота невынашивания беременности составляет от 10 до 35 % желанных беременностей (Сидельникова, 2002). Среди причин невынашивания около 55-62 % обусловлены дефектами коагуляционных протеинов или тромбоцитов (Макацария А. Д., 2003, Bick R. L., 2006, Kitchens К. S., 2002). Частота синдрома потери плода при АФС достигает 50-75 % (Khamashta М. А., 2006).

Гестозы и обусловленные ими акушерские кровотечения занимают одно из ведущих мест в структуре причин материнской смертности (Куланов В. И., 2004). Кроме того, они часто приводят к инвалидизации женщин, осложнениям для плода. Беременные с тромбофилией входят в группу высокого риска развития тромбозов, тромбоэмболий и осложнений течения беременности, родов и послеродового периода.

В настоящее время установлено, что генетические аномалии гемостаза ответственны за развитие тромбозов в 80-90 % случаев. Мутация FV Leiden выявляется у 20 % пациентов с тромботическими осложнениями, другие дефекты антикоа-гулянтной системы (дефицит AT - III, дефицит протеина S, дефицит протеина С) - в 20 % случаев, синдром липких тромбоцитов - в 14 % случаев, а АФС -в 25 % (Kitchens К. S., 2002).

Достижения в области клинической иммунологии и гемостазиологии позволили с принципиально новых позиций взглянуть на патогенез гестационных осложнений и разработать принципы профилактики с учетом их патогенетической обоснованности. (Бицадзе В. О., 2003; Серов В. П., Макацария А. Д., 1987; Brenner В, 2000).

Поиск наиболее эффективных методов ведения пациенток с наследственными и приобретенными тромбофшгаями имеет большое практическое значение в снижении частоты и степени тяжести важнейших гестационных осложнений, перинатальной и материнской заболеваемости и смертности.

Цель исследования. Снижение осложнений беременности, уменьшение перинатальных потерь на основе усовершенствования тактики ведения беременных с наследственной и приобретенной тромбофилией с учетом динамического исследования системы гемостаза.

Задачи исследования:

1. Определить роль тромбофилий в возникновении важнейших акушерских осложнений: синдрома потери плода, преэклампсии, тромбоэмболических осложнений.

2. Исследовать состояние гемостаза у беременных с наследственными, приобретенными и сочетанными тромбофилиями.

3. Оценить риски возникновения осложнений беременности у пациенток с тромбофилией.

4. Разработать алгоритм комплексной терапии беременных с приобретенной, наследственной и сочетанной тромбофилией.

5. Определить лабораторные критерии эффективности антгоромботичесюй терапии.

Научная новизна работы. Установлена роль сочетанных тромбофилий как прогностически наиболее неблагоприятных с точки зрения развития тяжелых форм гестозов, привычного невынашивания беременности, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и тромбоэмболических осложнений.

Разработаны методы профилактики и лечения осложнений беременности у женщин с тромбофилиями под контролем показателей системы гемостаза.

Внедреине результатов исследования в практику. Разработанный алгоритм ведения беременных с тромбофилией используется в работе родильного дома и женской консультации МБУЗ г. Новосибирска «Городская клиническая больница №1», а также других родовспомогательных учреждений г. Новосибирска. Материалы работы внедрены в педагогический процесс на кафедре акушерства и гинекологии медицинского факультета Новосибирского государственного университета.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наиболее неблагоприятным для течения беременности и возникновения гестационных осложнений является сочетание наследственных дефектов гемостаза (полиморфизм генов, мутации в генах гемостаза) с антифосфолипидным синдромом.

2. У беременных с сочетанной тромбофилией отмечены максимальные изменения коагуляционного, антикоагулянтного и тромбоцитарного звена гемостаза.

3. У беременных с тромбофилиями профилактика гестационных осложнений и перинатальных потерь возможна при назначении с ранних сроков беременности курсов НМГ, защищенных аспиринов и заместительной терапии препаратами фолиевой кислоты с подключением мембранного плазмафереза при нарастании тромбинемии.

Апробация работы и публикации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Областной школе акушеров-гинекологов (г. Новосибирск, 2005г.), Российской научно-практической конференции «Новые технологии в репродуктивной медицине» (г. Новосибирск, 2007г.), Областной школе акушеров-гинекологов (г. Новосибирск, 2009г.), Межрегиональной научно-практичес-

кой конференции «Новые технологии в акушерстве, гинекологии и педиатрии» (г. Новосибирск, 2009г.), расширенном межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии, физиологии ГОУ ВПО Новосибирский государственный университет (г. Новосибирск, 2009г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы здоровья женщин репродуктивного возраста» (г. Омск, 2009г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 7 графиков. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Список литературы включает 206 источников, из них отечественных - 104 и зарубежных - 102.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Работа проводилась на базе Муниципального бюджетного учреждения здравоохранения города Новосибирска «Городская клиническая больница №1». Для достижения основной цели и выполнения поставленных в работе задач было обследовано 207 беременных в возрасте от 18 до 42 лет (29,3±2,8 лет).

При обследовании беременные были разделены на следующие группы: I - основная группа - пациентки, получавшие патогенетически обоснованную терапию (п=152) - была разделена на 3 группы

1 - пациентки с приобретенными тромбофилиями (п= 58);

2 - пациентки с наследственными тромбофилиями (п=64);

3 - пациентки с сочетанными тромбофилиями (п=30);

П-ю, контрольную группу составили: 4 - беременные с физиологическим течением беременности (п=33). 5 - пациентки с тромбофилиями, не получавшие терапию (п=22);

Первобеременными в основной группе были 36 пациенток (23,6 %), повтор-нобеременных - 116 (76,6 %). В группе беременных с тромбофилиями, не получавших терапию, первобеременных было 3 пациентки (15 %). Среди здоровых беременных первобеременные составили 14 (42,2 %).

Критериями включения в исследование явились: данные личного и семейного анамнеза с указанием на различные симптомы тромбофилических осложнений у пациенток и их родственников, синдром потери плода, тяжелые гестозы при предыдущих беременностях. Лабораторными критериями отбора служили данные гемостазиологических исследований, свидетельствующие о тромбофилических и гиперкоагуляционных нарушениях, не соответствующих сроку беременности.

Критерии исключения из исследования: Из нашего исследования были исключены пациентки с пороками развития матки, внутриматочными синехиями, с диагностированными вирусными инфекциями, генетическими нарушениями у женщины либо ее партнера. При наличии эндокринных нарушений репродуктивной системы беременным проводилась соответствующая терапия.

Наиболее частыми осложнениями гинекологического анамнеза во всех группах пациенток были медицинские аборты, инфекции передающиеся половым путем, эрозия шейки матки, воспалительные заболевания матки и придатков (Табл. 1).

Таблица 1

Осложнения беременности н родов у обследованных женщин

Показатели 1 группа Беременные с АФС 2 группа Беременные с наследст. тромбо-фил. 3 группа Беременные с сочетай, тромбофилиями 4 группа Здоровые беременные 5 группа Нелечен, беременные с тромбофилиями

п=58 п=б4 п=30 п=33 п=22

N % п % N % п % п %

Первобеременные 13 22,4 18 28,12 5 16,6 14 42,4 5 22,7

Срочные роды 14 24,1 13 20,1 11 36,6 13 39,3 4 18,1

Преждевременные роды 2 3,44 2 3,12 3 10 0 0 2 9,09

Медицинские аборты 22 37,9 24 37,5 9 30 11 33,3 8 36,3

1 самопроизвольный выкидыш после 10 недель 8 13,7 10 15,6 4 13,3 1 3,03 2 9,09

2 самопроизвольных выкидыша после 10 недель 6 10,3 2 3,12 2 6,6 0 0 3 13,6

3 и более самопроизвольных выкидышей 1 1,72 2 3,12 0 0 0 0 1 4,5

Несостоявшийся выкидыш 7 12,0 5 7,81 7 23,3 0 0 3 13,6

Антенатальная гибель плода (после 28 нед.) 3 5,17 2 3,12 0 0 0 0 0 0

Преждевременная отслойка плаценты 1 1,72 1 1,56 1 3,33 0 0 1 4,5

Тяжелый гестоз, в т.ч. 6 10,3 2 3,12 4 13,3 0 0 1 4,5

Преэклампсия 1 1,72 0 0 2 6,66 0 0 0 0

Эклампсия 1 1,72 1 1,56 0 0 0 0 0 0

Патологическая кровопоте-ря в родах 2 3,44 2 3,12 2 6,66 0 0 0 0

Тромбозы во время беременности 1 1,72 2 3,12 0 0 0 0 0 0

Суммарно общие потери в предыдущих беременностях составили: в 1 группе беременных с АФС - 43,1 %, во 2 группе беременных с наследственной тро.м-бофшгаей - 32,81 %. В группе беременных с сочетанной тромбофилией процент потерь беременности был самым высоким и составил 43,3 %. В 5 группе беременных с тромбофилиями, не получавших патогенетически обоснованную терапию, синдром потери плода отмечен у девяти пациенток (40,9 %). В группе здоровых беременных самопроизвольный выкидыш произошел в 1 случае (3,03 %).

Среди осложнении предыдущих родов у пациенток с тромбофилией следует отметить 13 случаев (7,47 %) гестоза тяжелой степени, 4 случая (2,29 %) преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, массивную кро-вопотерю в родах - в 6 случаях (3,44 %), тромбозы во время беременности -у 3 пациенток (1,72 %). В 4 группе подобные осложнения беременности отсутствовали (Табл. 1).

Проследить семейный тромботический анамнез удалось у 20 беременных, что составило 11,49 % от числа беременных с тромбофилиями.

Методы исследования: клинико-лабораторное исследование включало инструментальные методы - УЗИ, допплерометрию МПК, КТГ, ЭКГ; использовались такие лабораторные методы: клинический, биохимический анализы крови, общий анализ мочи, а также исследования системы гемостаза, в том числе генетическое.

Методы исследования плазменно-коагуляционного звена гемостаза включали следующие тесты: активированное парциальное тромбоиластиновое время (АПТВ) по Caen; протромбиновое время (ПВ) по Quick с тромбопластином; тромбиновое время (ТВ) по Biggs, Macfarlane; ХНа - зависимый лизис эуглобу-линов (по Еремину Г.Ф. и Архипову А.Г.); концентрация фибриногена в плазме по Gauss.

Для идентификации тромбофшшй использовались следующие методы: активность антитромбина III (AT-ÜI); скрининг нарушений в системе протеина С -по оценке нормализованного отношения (НО); определение плазменной активности протеина С методом хромогенного субстрата; определение в плазме крови волчаночного антикоагулянта (ВА) с использованием противовесных скрининго-вых и подтверждающих фосфолипвд-зависимых коагуляционных тестов; оценка содержания D-димера латексным методом.

Методы исследования тромбоцитарного звена: количество тромбоцитов определялось с помощью гематологического анализатора; агрегационная активность тромбоцитов - на агрегатометрах: лазерный анализатор микрочастиц «ЛАСКА -Био» (Россия), Chrono Log (USA) под действием индукторов агрегации - АДФ, адреналина, коллагена; активность фактора Виллебранда в плазме в модификации для лазерного агрегатометра «Chrono Log».

Обследование на выявление мутаций в системе гемостаза проводилось в лаборатории генодиагностики ООО «Лабораторная диагностика». Методика быстрого и высоко достоверного выявления мутаций в генах фактора V Leiden, гена протромбина и MTHFR разработана в лаборатории фармакогеномики Новосибирского института биоорганической химии СО РАН под руководством зав. группой канд. биол. наук М. Л. Филлипенко.

Методы статистического анализа: проверка нормальности распределения количественных признаков с использованием критерия Шапиро-Уилка; проверка равенства генеральных дисперсий с помощью критериев Фишера и Кохрэ-на; анализ таблиц сопряженности; непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и Фридмана. Выборочные параметры, приводимые далее в таблицах, имеют следующие обозначения: и - объем анализируемой подгруппы,

М - среднее, m - ошибка среднего, р - достигнутый уровень значимости. Для сравнения групп по качественному признак использовался критерий Критическое значение уровня значимости принималось равным 5 %. Для обработки полученных данных использовался пакет прикладных программ StatSoft, Inc. (2001). STATISTICA (data analysis software system), version 6. wwYv.statsoft.com. Часть расчётов качественных признаков проводилась с использованием программного обеспечения MedCalc® 9.5.2.0 (MedCalc Software, www.medcalc.be).

Для каждой подгруппы были рассчитаны показатели относительного риска (relative risk) и 95 % доверительный интервал для относительного риска.

Для сравнения частот бинарных признаков (дихотомических переменных в данных анамнеза) между опытными группами и контрольной группой рассчитывались следующие показатели: отношение шансов, доверительные интервалы для полученных частот.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Обследование на мутации в системе гемостаза проводилось всем беременным, находящимся под наблюдением.

У 106 беременных при обследовании были выявлены мутации в генах системы гемостаза (Табл. 2). В 92 случаях обнаружены изолированные мутации, в 14 случаях - мультигенная наследственная тромбофилия. В нашем исследовании наиболее часто встречались мутации в гене MTHFR: изолированные гетерозиготные - 44 случая, изолированные гомозиготные - 32 случая. Мутации в гене MTHFR в сочетании с мутацией в гене FV, в гене протромбина или с синдромом липких тромбоцитов - отмечены в 12 случаях.

Гетерозиготные изолированные мутации в гене FV Leiden диагностированы в 10 случаях, изолированная мутация в гене протромбина - в 6 случаях. Сочетание гетерозиготных мутаций в гене FV и гене протромбина - выявлено у 2-х пациенток.

Таблица 2

Частота выявлений наследственных тромбофилий - мутаций в генах

системы гемостаза

Показатели Беременные с наследственной тромбофилией Беременные с сочетанной тромбофилией Нелеченные беремен, с тромбофилией

п= 64 п= 30 п= 22

п % п % N %

MTHFR гомозиготная мутация 11 17,2 17 56,6 4 18,18

MTHFR гетерозиготная мутация 36 56,25 5 16,6 3 13,63

F V гетерозиготная мутация 6 9,3 1 3,33 3 13,63

Гетерозиготная мутация протромбши 3 4,68 3 10 0 0

MTHFR гетерозиготная мутация + FV гетероз. мутация 3 4,68 0 0 1 4,54

1 2 3 4 S 6 7

МГН1Т1 гомозиготная мутация + РУ гстероз. мутация 1 1,56 0 0 0 0

МТЫИ^ гетерозиготная мутация + гетерозиготная мутацга протромбина 2 3,12 0 0 0 0

РУ гетерозиготная мутация + гетерозиготная мутация протромбина 1 1,56 1 3,33 0 0

МЮТ!* гетерозиготная мутация + синдром липких тромбоцитов 1 1,56 0 0 0 0

МТИБЯ гомозиготная мутация + гетерозиготная мутация протромбина 0 0 2 6,66 0 0

МТНРК гомозиготная мутация + гетерозиготная мутация РУ + гетерозиготная мутация протромбина 0 0 1 3,33 0 0

МШИ гетерозиготная мутация + гетерозиготная мутация РУ + гетерозиготная мутация протромбина 0 0 0 0 1 4,54

Изменения гемостаза у беременных с тромбофилиямн

Беременным проводилось обследование системы гемостаза, начиная с первого триместра, с периодичностью 6-8 нед. Далее представлены результаты исследования гемостаза, проведенного во II триместре, до назначения курса антикоа-гулянтной терапии и проведения курса плазмафереза.

Нами были изучены показатели гемостаза у всех пациенток основных групп в сравнении с показателями здоровых беременных. Выралсенная гиперкоагуляция, трамбинемия наряду с тромбоцитопенией, снижением резерва естественных антикоагулянтов отмечены у больных с АФС (Табл. 3).

Таблица 3

Сравнительная характеристика показателей гемостаза у беременных с АФС н здоровых беременных (М±т)

Параметры Группа беременных с АФС (п=58) Группа здоровых беременных (п=33) Р

Фибриноген, г/л 4,39±0,81 3,72±0,40 < 0,0001

РФМК, мкг/мл 131,72±18,06 99,64±12,78 < 0,0001

Скрининг нарушений в системе протеина С 0,70±0,10 0,85±0,06 < 0,0001

Активность протеина С, % 83,21±14,85 103Д2±18,16 < 0,0001

Резистентность ф. V к АРС 0,71±0,10 0,80±0,04 < 0,0001

ХЗФ, мин 19,62±б,10 7,86±3,01 < 0,0001

Фактор Виллебранда, % 128,07±11,16 104,36±20,46 < 0,0001

1 2 3 4

АДФ-агрегация, % 69,81±5,57 65,72±8,19 < 0,0001

Адреналин-агрегация, % 71,04±5,37 б2,02±4,22 < 0,0001

Коллаген-агрегация, % 69,65±5,43 60,88±5,2 < 0,0001

Тромбоциты* 109/л 212,66±34,92 239,22±25,12 0,0013

Б-димер, мг/дл 0,73±0,15 0,44 ±0,08 < 0,0001

НО в экспресс-люпус-тесте 1,25±0Д7 1,00±0,12 < 0,0001

Лебетокс/эхитоксовый индекс 1,45±0,12 1,13±0,07 < 0,0001

Лебетоксовое время, с 44,88±2Д5 36,12±3,52 < 0,0001

Тест с разведенным ядом гадюки Рассела, с 45,03±2,43 41,88±1,81 < 0,0001

У беременных с наследственной тромбофилией также оптечены нарушения гемостаза,характеризующиеся гиперкоагуляцией u тромбинемией (Табл. 4)

Сравнительная характерно! наследственной тромбо( Таблица 4 ика показателей гемостаза у беременных с шлиен н здоровых беременных (М±ш)

Параметры Грушта беременных с наследственной тромбофилией (п=64) Группа здоровых беременных (п=33) р

Концентрация фибриногена, г/л 4,03±0,61 3,72±0,40 0,006

РФМК, мкг/мл 130,02±17,83 99,64±12,78 < 0,0001

Активность АТ-Ш по Abilgaard, % 113,07±31,09 103,59±16,34 0,0047

Скрининг нарушений в системе протеина С 0,72±0,09 0,85±0,06 < 0,0001

Активность протеши С, % 85,14±16,56 103,22±18,16 0,0003

Резистентность ф. V к АРС 0,67±0,07 0,80±0,04 < 0,0001

ХЗФ, мин 18,17±4,14 7,86±3,01 < 0,0001

Фактор Виллебранда, % 127,24±8,58 104,36±20,46 < 0,0001

АДФ-агрегация,% 70,47±6,19 65,72±8Д9 0,0001

Адреналин-агрегация, % 71,49±5,34 62,02±4,22 < 0,0001

Коллаген-агрегация, % 70,25±5,02 60,88±5,2 < 0,0001

Тромбоциты* 109/л 207,23±38,34 239,22±25Д2 0,0002

D-димер, мг/дл 0,74±0,13 0,44±0,08 < 0,0001

НО в экспресс-шопус-тесте 1,06±0,10 1,00±0,12 < 0,0001

Лебетоксовое время, с 40,8±4,04 36,12±3,52 < 0,0001

Тест с разведенным ядом гадюки Рассела, с 44,1±1,85 41,88±1,78 < 0,0001

У беременных с сочетанной трамбофилией отпечены наиболее выраженные изменения показателей коагуляционного потенциала, системы естественных антикоагулянтов и трамбоцитарного звена системы гемостаза (Табл. 5).

Таблица 5

Сравнительная характеристика показателей гемостаза у беременных с сочетанной тромбофилнен н здоровых беременных (М±ш)

Параметры Группа беременных с сочетанной тром-бофилией (п=30) Группа здоровых беременных (п=33) Р

АПТВ, с 30.12±5.64 33.43±2.97 <0.0001

Фибриноген, г/л 4.16±1.03 3.72±0.4 0.0145

РФМК, мкг/мл 126.02±14.14 99.64±12.78 < 0.0001

Скрининг нарушений в системе протеина С 0.б7±0.09 0.85±0.0б < 0.0001

Активность протеина С, % 84.9б±12.07 103.23±18.16 0.0001

Резистентность ф. V к АРС 0.66±0.08 0.80±0.042 <0.0001

ХЗФ, мин 21.72±6.5 7.86±3.01 <0.0001

Фактор Виллебранда, % 124.б9±7.9 104.36±20.46 <0.0001

АДФ-агрегация, % 69.75±б.38 65.72±8.19 0.0021

Адреншвш-агрегация, % 70.88±5.92 62.02±4.22 < 0.0001

Коллаген-агрегация, % 71.19±5.19 60.88±5.2 < 0.0001

Тромбоциты* 109/л 210.89±38.55 239.05±25.12 0.0036

Б-димер 0.75±0.17 0.44±0.08 < 0.0001

НО в экспресс-люпус-тесте 1.24±0.15 1,ООН). 12 < 0.0001

Лебетокс/эхитоксовый индекс 1.44±0.11 1.13±0.07 <0.0001

Лебетоксовое время, с 44.38±2.23 3б,12±3.52 <0.0001

Тест с разведенным ядом гадюки Рассела, с 43.67±2.45 41.88±1.81 0.0189

У нелеченных беременных с трамбофилией в сравнении с группой здоровых беременных отмечены достоверные изменения показателей коагуляционного потенциала, системы естественных антикоагулянтов, трамбоци-тарного звена системы гемостаза; наиболее выражено нарастание тромби-немии (Табл. 6).

Таблица 6

Сравнительная характеристика показателей гемостаза у нелеченных беременных с тромбофилией н здоровых беременных (М±т)

Параметры Группа здоровых беременных (п=33) Группа нелеченных беременных с тром-бофилиями(п=20) Р

АПТВ, с 33.34±2.97 31.30±5.39 0.0266

Фибриноген, г/л 3.72±0.40 4.33±0.83 0.00132

РФМК, мкг/мл 99.64±12.78 134.99±17.70 <0.0001

Скрининг нарушений в системе протеши С 0.85±0.06 0.75±0.07б < 0.0001

Активность протеина С, % 103.23±18.16 73.94±15.21 < 0.0001

ХЗФ, мин 7.86±3.01 16.72±3.99 <0.0001

Фактор Виллебранда, % 104.36±20.46 131.8Ш1.71 < 0.0001

АДФ- агрегация, % 65.72±8.19 74.47±5.98 < 0.0001

Адреналин-агрегация, % 62.02±4.22 75.27±6.17 < 0.0001

Коллаген-агрегация, % 60.88±5.20 75.29±7.26 <0.0001

Тромбоциты* 107л 239.05±25.12 194.01±51.бб <0.0001

Б-димер, мг/дл 0.44±0.08 0.91±0,31 <0.0001

НО в экспресс-люпус-тесте 1,00±0.12 1.17±0.15 0.0003

Лебетокс/эхитоксовый индекс 1.13±0.07 1.28±0.055 < 0.0001

Лебетоксовое время, с 3б.12±3.52 45.14±2.67 <0.0001

Тест с разведенным ядом гадюки Рассела, с 41.88±1.81 44.97±2.52 0.0001

Во всех группах беременных с тромбофшшями отмечено повышение уровня РФМК: в группе беременных с АФС на 32,19 %, в группе беременных с наследственной тромбофилией на 30,48 %, в группе беременных с сочетанной тромбофилией на 26,49 %, в группе беременных с тромбофшшями, не получавшими терапию на 35,47 %.

У всех беременных с тромбофшшями выявлено повышение Б - димера в сравнении с контрольной группой здоровых беременных: в группе с АФС на 65,90 %, у беременных с наследственной тромбофилией на 65,90 %, при сочетанной тромбофилии на 70,45 %, у беременных с тромбофшшями, не получавшими терапию на 106,8 %. Уровень Е> - димера указывает на интенсивность процессов тромбообразования и фибринолиза. Таким образом, тромбинемия наиболее выражена у пациенток с нелеченной тромбофилией и с сочетанными её формами.

Угнетение XII - зависимою фибринолиза отмечено во всех группах беременных с тромбофилиями.

Выявлено достоверное увеличение уровня фибриногена в исследуемых группах по сравнению с контролем: у беременных с приобретенной тромбофилией (АФС) на 18,01 %, при наследственной тромбофилии на 8,33 %, у беременных с

сочетанной тромбофилисй на 11,82 %, в группе нелеченных беременных с тром-бофнлией показатель наиболее высокий - на 16,39 % превышает уровень физиологической беременности контрольной группы.

У всех больных с тромбофилнями отмечено повышение уровня фактора Вил-лебранда: на 22,71 % в группе беременных с АФС, на 21,92 % у беременных с наследственной тромбофилией, на 19,54 %у беременных с сочетанной тромбофилисй, на 26,30 % у нелеченных пациенток в группе №5. Таким образом, маркёр эндотелиальной дисфункции наиболее изменён при нелеченных тромбофилиях.

Во всех группах беременных с тромбофилнями выявлена тенденция к снижению общего числа тромбоцитов, повышение агрегации тромбоцитов. В группе беременных с АФС отмечена повышенная агрегационная активность тромбоцитов на воздействие АДФ в дозе 200 нМ на 6,08 %, на воздействие адреналина в дозе 5 мкг/мл на 14,5 %, на воздействие коллагена в дозе 1,5 мг/мл на 14,4% в сравнении с показателями в группе здоровых беременных. У беременных с наследственной тромбофилией выявлена повышенная агрегационная активность тромбоцитов на воздействие АДФ в дозе 200 нМ на 7,22 %, на воздействие адреналина в дозе 5 мкг/мл на 15,26 %, на воздействие коллагена в дозе 1,5 мг/мл на 15,39 % в сравнении с показателями в группе здоровых беременных. В группе беременных с сочетанной тромбофилией отмечена повышенная агрегационная активность тромбоцитов на воздействие АДФ в дозе 200 нМ на 6,13 %, на воздействие адреналина в дозе 5 мкг/мл на 14,28 %, на воздействие коллагена в дозе 1,5 мг/мл на 16,93 % в сравнении с показателями в группе здоровых беременных. У нелеченных беременных с тромбофилией диагностирована повышенная агрегационная активность тромбоцитов на воздействие АДФ в дозе 200 нМ на 14,21%, на воздействие адреналина в дозе 5 мкг/мл на 21,36 %, на воздействие коллагена в дозе 1,5 мг/мл на 23,66 % в сравнении с показателями в группе здоровых беременных. Наибольшее повышение агрегации тромбоцитов выявлено в группе нелеченных беременных с тромбофилией.

Общее число тромбоцитов снижено во всех группах беременных с тромбофилией, наибольшее снижение числа тромбоцитов отмечено у беременных с АФС (на 27,48 %).

У беременных с тромбофилией отмечено снижение уровня и активности естественного антикоагулянта - протеина С. Показатель скрининга нарушений в системе протеина С снижен в группе беременных с АФС на 17,64 %, у беременных с наследственной тромбофилией на 15,29 %, у пациенток с сочетанной тромбофилией на 21,17 %, в группе нелеченных беременных с тромбофилнями на 11,76%.

Антифосфолипидный синдром верифицирован проведением скринингового определения ВА, ориентировочными и подтверждающими тестами.

Ускорение АПТВ отмечено в группах беременных с сочетанной тромбофилией на 9,9 % и у беременных, не проходивших патогенетически обоснованную терапию на 6,11 %.

Только в группе беременных с наследственными тромбофилнями отмечено повышение на 9,6 % активности АТ-Ш в сравнении с контрольной группой №4.

В других группах беременных с тромбофилиями достоверных изменений активности АТ-Ш не выявлено.

Таким образом, результаты исследования гемостаза у беременных с тромбофилиями свидетельствуют о повышении тромбинообразования и фибри-нообразовашш.

Нами проанализирована вероятность рисков развития осложнений беременности в зависимости от изменения основных показателей гемостаза. Достоверное изменение лабораторных показателей (АПТВ, фибриноген, агрегационная активность тромбоцитов на воздействие АДФ, количество тромбоцитов, фактор Виллебранда) вызывало увеличение риска развития таких осложнений беременности, как отслойка хориона, угрожающий выкидыш, преждевременные роды, гестоз второй половины беременности, гестоз тяжелой степени, фетоплацентар-ная недостаточность. В наибольшей степени увеличен риск развития гестоза тяжелой степени при изменении фибриногена, АПТВ у беременных групп №1,2,3, фактора Виллебранда в группе беременных с сочетанной тромбофилией.

Для коррекции нарушений гемостаза мы использовали нпзкомолеку-лярные гепарнны, защищенные аспирины, заместительную терапию препаратами фолиевой кислоты и эфферентные методы терапии.

В нашей работе применялись следующие низкомолекулярные гепарины: надропарин кальция (фраксипарин), эноксапарин (клексан), дальтепарин (фраг-мин).

Низкомолекулярные гепарины назначались курсами не менее 10 дней в зависимости от выраженности тромбофилии под контролем гемостазиограммы. Фраксипарин - суточная доза 2875 МЕ (0,3 мл), при массе тела выше 120 кг суточная доза 5750 МЕ (0,6 мл). Клексан - суточная доза 4000 МЕ (40 мг), при массе тела выше 120 кг суточная доза 8000 МЕ (80 мг). Фрагмин - суточная доза -5000 ЕД, при массе тела выше 120 кг суточная доза 7500 мг.

Терапия НМГ проведена 58 беременным (100 %) с АФС, 63 беременным с наследственной тромбофилией (98,43 %) и 29 беременным с сочетанной тромбофилией (96,66 %).

Показания для проведения плазмафереза: тромбинемия (по данным гемостазиограммы нарастание уровня РФМК, Б - димеров), наличие АФС, сочетан-ные тромбофилии.

Эфферентными методами пролечены 34 (58,2 %) беременные с АФС, 58 (90,62 %) беременных из группы с наследственными тромбофилиями, 27 беременных (90 %) из группы с сочетанными тромбофилиями..

Антиагреганты назначались всем беременным в непрерывном режиме до 36 недель: аспирин в дозе 75-81 мг/сут. или кардиомагнил 75 мг/сут. Исключение составили две беременные с аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой.

Фолиееая кислота не менее 4 мг в сутки назначалась всем беременным при мутации МТНРЛ С677Т в непрерывном режиме.

Витаминпо-минералъные комплексы назначались всем пациенткам на весь период беременности и лактации.

В группе беременных с АФС после проведенного курса комплексной терапии отмечено достоверное снижение уровня тромбинелши: уменьшение РФМК (с 133,96 мкг/мл до 109,40 мкг/мл при р=0,000001), уменьшение активности D-диме-ров (с 0,74 мг/дл до 0,61 мг/дл при р=0.0046). После проведенного курса терапии снижается уровень протеинов свертывающей системы, (фибриноген с 4,39 г/л до 3,65 г/л при р=0,000001). Отмечено восстановление уровня антикоагулянтно-го потенциала плазмы (показатель скрининга нарушений в системе протеина С возрос с 0,70 до 0,78 при р=0,000004). В результате проведенной комплексной терапии отмечено купирование гиперагрегационного синдрома: снижение агре-гационной активности тромбоцитов на воздействие индукторов АДФ в дозе 200 нМ (с 69,63 % до 61,29 % при р=0,000001), адреналин в дозе 5мкг/мл (с 71,60 % до 61,10 % при р=0,000001), коллаген в дозе 1,5мг/мл (с 69,93 % до 60,97 % при р=0,000001). Выявлено снижение активности фактора Виллебранда (с 127,72 % до 99,64 % при р=0,000001), увеличение уровня тромбоцитов (с 212,61*107л до 231,90*109/л при р=0,0038), нормализация потенциала фибрииолшпической системы (снижение показателя XI 1а - зависимого фибринолиза с 20,31, мин до 8,99 при р=0,000001). После проведения курса комплексной терапии отмечена элиминация волчаночного антикоагулянта: достоверное снижение показателей НО в экспресс - люпус - тесте (с 1,27 до 1,11 при р=0,00001), лебетокс - эхиток-сового индекса (с 1,45 до 1,29 при р=0,000001), лебетоксового времени (с 45,08с до 41,60с при р=0,000001), теста с разведенным ядом гадюки Рассела (с 45,11с до 44,36с при р=0,0073).

В группе беременных с наследственной тромбофнлиен после проведенного курса комплексной терапии также отмечено достоверное снижение уровня тром-бинемии: уменьшение РФМК (с 130,72 мкг/мл до 111,42 мкг/мл при р=0,000001), снижение активности D-димеров ( с 0,71 мг/дл до 0,58 мг/дл при р=0,000002). После проведенного курса терапии уменьшается уровень протеинов свертывающей системы: (снижение фибриногена с 4,12 г/л до 3,75 г/л при р=0,0061); отмечено удлинение АГГГВ (с 32,70с до 35,00с при р=0,0008). На фоне проведения комплексной терапии диагностировано восстановление уровня антикоагулянт-ного потенциала плазмы (показатель скрининга нарушений в системе протеина С возрос с 0,72 до 0,78 при р=0,000032), отмечено купирование гиперагрегационного синдрома: снижение агрегационной активности тромбоцитов на воздействие индукторов - АДФ в дозе 200 нМ (с 71,04 % до 60,37 % при р=0,000001), адреналин в дозе 5мкг/мл (с 71,57% до 61,22% при р=0,000001), коллаген в дозе 1,5мг/мл (с 70,72 % до 60,60 % при р=0,000001). Выявлено снижение активности фактора Виллебранда (с 127,34 % до 105,97 % при р=0,000001), увеличение уровня тромбоцитов (с213.81*107л до 228,93* 107л при р=0,00б1), нормализация потенциала фибринолитической системы ((снижение показателя ХПа - зависимого фибринолиза с 17,91мин до 9,66мин при р=0,000001). После проведения курса комплексной терапии отмечено достоверное незначительное снижение показателей НО в экспресс - люпус - тесте (с 1,06 до 1,04 при р=0,00002), лебетокс -эхитоксового индекса (с 1,21 до 1,16 при р=0,000001), лебетоксового времени (с 40,8с до 38,3с при р=0,000003), теста с разведенным ядом гадюки Рассела (с 44,1с до 42,1с при р=0,0024).

В группе беременных с сочетание» тромбофилиен после проведенного курса комплексной терапии также отмечено достоверно значимое снижение уровня трамбинелти: уменьшение РФМК (с 126,22 мкг/мл до 110,27 мкг/мл при р=0,000031), уменьшение активности Б-димеров ( с 0,79 мг/дл до 0,72 мг/дл при р=0,042). После проведенного курса терапии снижается уровень протеинов свертывающей системы, выявлено уменьшение фибриногена с 4,10 г/л до 3,70 г/л (при р=0,015), отмечено удлинение АПТВс 28,00с до 37,96с (при р=0,0001), восстановление уровня антикоагулянтного потенциала плазмы (показатель скрининга нарушений в системе протеина С возрос с 0,65 до 0,74 при р=0,00057). В результате проведенной комплексной терапии отмечено купирование гиперагре-гационного синдрома-, снижение агрегационной активности тромбоцитов на воздействие индукторов АДФ в дозе 200 нМ (с 68,11 % до 61,21 % при р=0,000004), адреналин в дозе 5мкг/мл (с 70,93 % до 61,10 %при р=0,000006), коллаген в дозе 1,5мг/мл(с 72,73 % до 61,17 %прир=0,000003). Отмечено снижение активности фактора Виллебранда с 123,02 % до 103,59 % (при р=0,000002), нормализация потенциала фибринолитической системы (снижение показателя ХИа - зависимого фибринолиза с 19,70мин до 8,93мин при р=0,000006). После проведения курса комплексной терапии отмечена элиминация волчаночного антикоагулянта: достоверное снижение показателей НО в экспресс - люпус - тесте (с 1,26 до 1,09 при р=0,0019), лебетокс - эхитоксовош индекса (с 1,44 до 1,30 при р=0,000022), лебетоксового времени (с 44,18с до 41,49с при р=0,000026). После проведенной терапии не было выявлено достоверных изменений следующих тестов: ПТВ, активность АТ - III, количество тромбоцитов, тест с разведенным ядом гадюки Рассела.

В контрольной группе здоровых беременных во втором триместре проводилось исследование системы гемостаза в динамике - через 4 нед. Отмечены, не выходящие за рамки нормальных значений, достоверные изменения следующих показателей: удлинение АПТВ (с 33,00с до 36,85с при р=0,000076), увеличение уровня РФМК (с 98,32 мкг/мл до 110,44 мкг/мл при р=0,0005), увеличение активности Б - димеров (с 0,43 мг/дл до 0,53 мг/дл при р=0,0003), увеличение НО в экспресс - люпус - тесте (с 0,99 до 1,07 при р=0,0026), возрастание лебетокс/ эхитоксовош индекса (с 1,12 до 1,33 при р=0,000002). Данные изменения можно объяснить физиологической адаптацией организма женщины к беременности. Остается актуальным вопрос определения «нормы» показателей гемостаза при физиологически протекающей беременности.

Определение риска возникновения осложнений беременности у пациенток с тромбофилией.

Проведено сравнение частот бинарных признаков (дихотомических переменных в данных анамнеза) между опытными группами и контрольной группой. Качественные показатели, не удовлетворяющие нас по отношению к мощности исследования (признаки или состояния, наблюдавшиеся не более 10 % случаев в каяедой группе, либо уникальные признаки, наблюдавшиеся эндемично не более чем в двух группах, либо признаки, отсутствующие в контрольной группе) были исключены.

Для каждого признака рассчитывались следующие показатели:

1. Отношение шансов

2. Доверительные интервалы для полученных частот.

Отношением шансов в данном случае является вероятность возникновения признака (состояния) в экспериментальной группе по отношению к контрольной.

В группе беременных с наследственными тромбофилиями вероятность развития угрозы прерыванш! беременности 3,27 раза превышает показатели контрольной группы (среднепопуляционное значение колеблется от 1,27 до 8,63 раза); в 25,31 раза возрастает риск преждевременных родов в сравнении с контрольной группой.

У пациенток с антифосфолипидным синдромом вероятность развития угрозы прерывания беременности в 3,97 раза больше, че.м в контрольной группе (среднепопуляционное значение колеблется от 1,49 до 10,61 раза).

В группе беременных с сочетанными тромбофилиями вероятность несостоявшегося выкидыша в 21,38 раза превышает показатели в контрольной группы (среднепопуляционное значение не менее 1,16 раза); вероятность развития угрозы прерыванш беременности в 7,42 раза больше показателей контрольной группы (среднепопуляционное значение колеблется от 2,404 до 22,95 раза). У пациенток с сочетанными тромбофилиями чрезвычайно высока вероятность преждевременных родов: в 19,23 раза больше, чем в контрольной группе (среднепопуляционное значение не менее 1,11 раза).

Исходы родов у пациенток с т ромбофилиями

В группе пациенток с АФС (Табл.7) преждевременные роды произошли в 7 случаях (12,07 %), срочные роды в 51 случае (87,93 %), Самопроизвольные роды произошли в 24 случаях (41,37 %), путем операции кесарево сечение ро-доразрешены 34 женщины (58,63 %). В плановом порядке родоразрешены 25 беременных. В структуре показаний преобладают сумма относительных показаний (15 случаев); показаниями к операции также явились: неполноценный рубец на матке (5 случаев), соматическая патология (3 случая), декомпенси-рованная ФПН (1 случай), гестоз тяжелой степени (1 случай). В экстренном порядке родоразрешены 9 пациенток. Показаниями для родоразрешения путем операции кесарева сечения в экстренном порядке явились: гестоз тяжелой степени в 3 случаях, слабость родовой деятельности в 3 случаях, клинически узкий таз - 1 случай, декомпенсированная ФПН (при допплерометрии нарушение маточно-плацентарного кровотока III ст) - 1 случай, центральное предде-жание плаценты, кровотечение - 1 случай. У одной беременной плановая операция кесарево сечение осложнилась острой массивной кровопотерей- 1500 мл (22 мл/кг).

В группе пациенток с наследственной тромбофшшей преждевременные роды произошли у 14 женщин (21,87 %), срочные роды у 50 женщин (78,12 %). Самопроизвольные роды произошли у 32 пациенток (50 %), путем операции кесарева сечения родоразрешены 32 пациентки (50 %). В плановом порядке родоразрешена 21 беременная. Показаниями к плановой операции кесарева се-

чения явились: сумма относительных показаний - 11 случаев, соматическая патология - 4 случая, ФПН - 3 случая, неполноценный рубец на матке после операции кесарева сечения - 2 случая, прогрессирование гестоза - 1 случай. В экстренном порядке родоразрешение проведено по следующим показаниям: аномалии родовой деятельности - б случаев, острая гипоксия плода - 2 случая, гестоз тяжелой степени - 2 случая, сумма относительных показаний - 1 случай.

В группе беременных с сочетанной тромбофилией преждевременные роды произошли у 8 пациенток (26,6 %), срочные роды - у 22 пациенток (73,3 %). Самопроизвольный роды произошли у 12 женщин (40 %), путем операции кесарева сечения родоразрешены 18 женщин (60 %). Прооперированы в плановом порядке 13 беременных. Показаниями для плановой операции кесарева сечения явились: в 7 случаях сумма относительных показаний, в 3 случаях тазовое предлежание плода, в 2 случаях соматическая патология, в 1 случае рубец на матке после операции кесарево сечение. Показаниями для операции кесарева сечения в экстренном порядке явились: аномалии родовой деятельности - 2 случай; рубец на матке после операции кесарева сечения - 1 случай; отслойка нормально расположенной плаценты - 1 случай; гестоз тяжелой степени - 1 случай. Острой массивной кровопотерей осложнились две операции кесарево сечение.

В группе здоровых беременных все роды были срочные. Самопроизвольные роды произошли у 30 пациенток (90,9 %), путем операции кесарева сечения родоразрешены 3 пациентки (9,1 %). Две беременные прооперированы в плановом порядке по поводу' экстрагенитальной патологии. Одна роженица родоразрешена путем операции кесарева сечения в экстренном порядке по поводу острой гипоксии плода на фоне дискоординации родовой деятельности.

В гру ппе беременных с тромбофнлиямн, не получавших патогенетически обоснованной терапии только 8 беременностей (36,36 %) закончились рождением живых детей. У трех беременных (13,63 %) произошла внутриутробная гибель плода в сроках 16-27 недель. У трех беременных (13,63 %) произошла антенатальная гибель плода в 33 ,34 и 34-35 недель.

В группе №5 произошло 5 самопроизвольных выкидышей (22,72 %), 5 срочных родов (22,72 %), 6 преждевременных родов (из них 3 родов мертвыми плодами). Шесть беременностей (27,27 %) прервано по медицинским показаниям. Показаниями для прерывания беременности явились: декомпенсированная ФПН в 5 случаях, 1 случай тромбоза правого поперечного и сагиттального синуса.

Таким образом, все 152 беременности у пациенток с тромбофилией, получавших патогенетически обоснованную терапию, закончились родами. Срочные роды произошли у 123 беременных (80,9 %), преждевременные - у 29 беременных (19,1 %). Перинатальных потерь у пациенток с тромбофилиями групп №1,2,3 не было.

Таблица 7

Исходы родов у пациенток с тромбофнлиями

Показатели 1 группа Беременные с АФС 2 группа Беременные с наслед. тромбофил. 3 группа Беременные с сочет. тромбофил. 4 группа Здоровые беременные 5 группа Нелеченные беремен, с тромбофил.

п=58 п=64 п=30 п=33 ц=22

п % п % п % п % N %

Самопроизвольный выкидыш 0 0 0 0 0 0 0 0 5 22,72

Прерывшше беременности 0 0 0 0 0 0 0 0 6 27,27

Преждевременные роды 7 12,07 14 21,87 8 26,66 0 0 6 27,27

Срочные роды 51 87,93 50 78,12 22 73,3 33 100 5 22,72

Острая массивная кровопотеря 1 1,72 0 0 2 6,66 0 0 5 22,72

Средняя масса новорожденных составила в группе пациенток с АФС 3699,67 ± 469,37 г., в группе пациенток с наследственной тромбофилией 3167,28 ± 395,87 г., в группе пациенток с сочетанной тромбофилией 3123,15 ± 390,37 г. Средняя кро-вопотеря более чем в 2 раза превышала среднестатические показатели и составила в 1 группе 409,82 ±51,22 мл, во 2 группе 350,02 ± 43,74 мл, в 3 группе 483,94 ± 60,38 мл.

Средний вес новорожденных в контрольной группе здоровых беременных составил 3375,9 ± 421,99 г., средняя кровопотеря - 174,07 ± 21,55 мл.

В группе беременных с тромбофилией, не получавших патогенетически обоснованной терапии, средний вес детей родившихся живыми был наиболее низким и составил 2357,5 ± 294,68 г., что достоверно отличается от показателей леченых пациенток с тромбофилией. Средняя кровопотеря составила 482,5 ± 60,31 мл и достоверно превысила показатели контрольной, 1 и 2 групп (Табл. 7).

ВЫВОДЫ

1. Тромбофилия (приобретенная, наследственная или сочетанная) является патогенетически неблагоприятным фоном и фактором риска важнейших аку шер-ских осложнении: синдрома потери плода, диагностированного у 39,1% пациенток; тяжелого гестоза в 18,2% случаях, отслойки хориона - у 11,5% беременных; тромбоза во время беременности и в послеродовом периоде, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты у 13,63%; внутриутробной гибели плода, произошедшей в 27,27% случаев у беременных, не получавших патогенетически обоснованную противотромботическую терапию. Наиболее неблагоприятными яатяются ситуации, когда имеет место мультигенная наследственная

тромбофилия, сочетание каких-то других наследственных дефектов гемостаза с антифосфолипидным синдромом либо сочетание тромбофилии с серьёзной акушерской или экстрагенитальной патологией.

2. У беременных с тромбофилиями отмечены выраженные нарушения гемостаза: гиперкоагуляция, проявляющаяся достоверным повышением фибриногена во всех группах; тромбоцитопения с наибольшим снижением числа тромбоцитов у беременных с АФС в сочетании с повышением агрегации тромбоцитов у пациенток всех групп; высокий уровень тромбинемии с достоверным повышением показателей РКМФ и Б-димера, увеличение фактора Виллебранда, маркера эн-дотелиальной дисфункции, при одновременном снижением уровня и активности естественного антикоагулянта - протеина С и угнетении XII - зависимого фиб-ринолиза.

3. Изменение показателей гемостаза: АГГГВ, фибриногена, агрегационной активности тромбоцитов на воздействие АДФ, количества тромбоцитов, фактора Виллебранда приводит к увеличению риска развития таких осложнений беременности, как отслойка хориона, угрожающий выкидыш, преждевременные роды, гестоз второй половины беременности с развитием его тяжелых форм, фе-топлацентарной недостаточности.

4. В группе беременных с наследственными тромбофилиями вероятность возникновения преждевременных родов в 25,31 раза превышает показатель контрольной группы; у беременных с сочетанными тромбофилиями вероятность несостоявшегося выкидыша выше показателя контрольной группы в 21,38 раз, а вероятность преждевременных родов в 19,23 выше против показателей контрольной группы.

5. Патогенетически обоснованная терапия тромбофилии, включающая назначение курсов низгомолекулярных гепаринов, защищенных аспиринов, препаратов фолиевой кислоты при мутации в гене МТНРЯ в сочетании с эфферентными методами терапии (плазмаферез), позволяет снизить число тромботических осложнений во время беременности и в послеродовом периоде у пациенток с тромбофилиями, купировать нарушения гемостаза, избежать перинатальных потерь.

6. Лабораторными критериями эффективности антитромботической терапии явились: нормализация функции тромбоцитарного звена гемостаза, купирование тромбинемии по определению уровней РФМК иБ- димера, восстановление уровня естественного антикоагулянта - протеина С, элиминация волчаночного антикоагулянта при АФС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем беременным необходимо проведение расширенного исследования системы гемостаза не менее двух раз в течение гестационного срока: до 12 недель и в 33-34 недели. При выявлении тромбофилии кратность обследования необходимо увеличить и проводить с периодичностью 6 недель.

2. При наличии отягощенных акушерско-гинекологического и тромбофили-ческого анамнезов показано исследование для выявления мутаций в генах гемостаза.

3. При выявлении тромбофилии оптимальным методом терапии при беременности является терапия низкомолекулярными гепаринами. НМГ должны назначаться с ранних сроков беременности. При сочетанных формах тромбофилии, АФС, гомозиготных мутациях целесообразно постоянное введение НМГ с отменой за 24 часа до родоразрешения. При гетерозиготных мутациях введение НМГ курсами по 10 дней под контролем маркеров тромбинемии.

4. Пациенткам с тромбофилией целесообразно назначение защищенных аспиринов (по 75 мг в сутки кардиомагнила) с 8 по 36 недели беременности.

5. При АФС, сочетанных формах тромбофилии, тромбинемии тромбинемия (по данным гемостазиограммы нарастание уровня РФМК, Б - димеров), обоснованно применение дискретного или мембранного плазмафереза с последующим аутоплазмодонорством.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пасмап Н. А/., Степанова А. А., Кох Н. В., Дробинская А. Н., Стуров В. Г., Филиппенко М. Л. Анализ ведения беременности и родов у женщин с врожденными, приобретенными и сочетанными тромбофилиями // Вестник НГУ, 2007. т. 5 - выпуск 3 - С.63-68.

2. Кузьмина В. В., Степанова А. А., Григорьева А. С. Тромбофилии и беременность // Актуальные проблемы перинатологии, акушерства и гинекологии. Сборник научных трудов и материалы научно-практической конференции, посвященных 70 - летшо кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета НГМУ - Новосибирск, 2008. - С. 68-74.

3. Кузьмина В. В., Пекарев О. Г., Дробинская А. Н., Степанова А. А., Григорьева А. С. Тромбофилии и беременность // Актуальные вопросы медицины. Сборник научно-практических работ по материалам Муниципально-бюджетной городской клинической больницы №1 - Новосибирск, 2008. - т. 8 - С.210-215.

4. Степанова А. А., Стуров В. Г., Дробинская А. Н., Пасман Н. М. Клинический опыт ведения беременных тромбофилиями // Актуальные вопросы медицины. Сборник научно-практических работ по материалам Муниципально-бюджетной городской клинической больницы №1 - Новосибирск, 2008. - т. 8 -С. 222-228.

5. Степанова А. А., Дробинская А. Н., Пасман Н. М., Стуров В. Г. Тактика ведения беременных с тромбофилией //Вестник НГУ 2009.т. 7, выпуск2-С. 34-43.

6. Степанова А. А., Дробинская А. Н., Пасман Н. М., Стуров В. Г. Современная тактика ведения беременных с тромбофилиями // Проблемы здоровья женщин репродуктивного возраста. Материалы межрегиональной научно-прак-игческой конференции - Омск, 2009. - С. 109-111.

Подписано в печать 03.09.09 г. Формат 60 х 84 /16 Бумага офсетная. Гарнитура Times. Ризография Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Изд. № 245п/09 Оригинал-макет изготовлен издательством «Сибмедиздат» НГМУ г. Новосибирск, ул. Залесского, 4 Тел.: (383) 225-24-29. E-mail: sibmedisdat@rambler.ru

Отпечатано в типографии НГМУ г. Новосибирск, ул. Залесского, 4 Тел/факс: (383)225-24-29

Актуальность темы

Успехи в области молекулярной генетики, биологии последних десятилетий позволили по-новому оценить многие факты, связанные с патологией гемостаза, включая наследственную предрасположенность к кровотечениям и тромбозам. Тромбофилические нарушения системы гемостаза являются одним из инициальных моментов развития таких осложнений гестационного процесса, как невынашивание беременности, синдром потери плода, неудачи экстракорпорального оплодотворения, задержка внутриутробного развития плода, гестозы второй половины беременности, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты [60,120].

Самопроизвольное прерывание беременности является актуальной проблемой современного акушерства и гинекологии, оно влечет за собой не только демографические потери, но и нарушает репродуктивное, социальное и психологическое благополучие женщины. Частота невынашивания беременности составляет от 10 до 35% желанных беременностей [91].Среди причин невынашивания около 55-62% обусловлены дефектами коагуляционных протеинов или тромбоцитов [60,117,164]. Частота синдрома потери плода при АФС достигает 50-75% [163].

Гестозы и обусловленные ими акушерские кровотечения занимают одно из ведущих мест в структуре причин материнской смертности. Кроме того, они часто приводят к инвалидизации женщин, осложнениям для плода. Беременные с тромбофилией входят в группу высокого риска развития тромбозов, тромбоэмболий и осложнений течения беременности, родов и послеродового периода [60,106,120].

В настоящее время установлено, что генетические аномалии гемостаза ответственны за развитие тромбозов в 80-90% случаев. Мутация FV Leiden выявляется у 20% пациентов с тромботическими осложнениями, другие дефекты антикоагулянтной системы (дефицит AT — III, дефицит протеина S, дефицит протеина С) — в 20% случаев, синдром липких тромбоцитов — в 14% случаев, а АФС - в 25% [164].

Достижения в области клинической иммунологии и гемостазиологии позволили с принципиально новых позиций взглянуть на патогенез гестационных осложнений и разработать принципы профилактики с учетом их патогенетической обоснованности [26,60,119].

Поиск наиболее эффективных методов ведения пациенток с наследственными и приобретенными тромбофилиями имеет большое практическое значение в снижении частоты и степени тяжести важнейших гестационных осложнений, перинатальной и материнской заболеваемости и смертности.

Цель исследования

Снижение осложнений беременности, уменьшение перинатальных потерь на основе усовершенствования тактики ведения беременных с наследственной и приобретенной тромбофилией с учетом динамического исследования системы гемостаза.

Основные задачи исследования

1.Определить роль тромбофилий в возникновении важнейших акушерских осложнений: синдрома потери плода, преэклампсии, тромбоэмболических осложнений.

2.Исследовать состояние гемостаза у беременных с наследственными, приобретенными и сочетанными тромбофилиями.

3.Оценить риски возникновения осложнений беременности у пациенток с тромбофилией.

4.Разработать алгоритм комплексной терапии беременных с приобретенной, наследственной и сочетанной тромбофилией.

5.Определить лабораторные критерии эффективности антитромботической терапии.

Научная новизна работы

Установлена роль сочетанных тромбофилий как прогностически наиболее неблагоприятных с точки зрения развития тяжелых форм гестозов, привычного невынашивания беременности, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и тромбоэмболических осложнений.

Разработаны методы профилактики и лечения осложнений беременности у женщин с тромбофилиями под контролем показателей системы гемостаза.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило выяснить клинические и гемостазиологические особенности течения гестационного процесса у пациенток с наследственной, приобретенной и сочетанной тромбофилией.

На основании изучения особенностей течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с генетическими и приобретенными дефектами гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии, разработаны принципы проведения профилактики и лечения таких осложнений, как невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, гестозы, ПОНРП. t

Патогенетически обоснованная профилактика с применением низкомолекулярного гепарина, плазмафереза, витаминно-минеральных комплексов, дезагрегантов позволила улучшить исходы беременности, избежать перинатальных потерь.

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее неблагоприятным для течения беременности и возникновения гестационных осложнений является сочетание наследственных дефектов гемостаза (полиморфизм генов, мутации в генах гемостаза) с антифосфолипидным синдромом.

2. У беременных с сочетанной тромбофилией отмечены максимальные изменения коагуляционного, антикоагулянтного потенциала и тромбоцитарного звена гемостаза.

3. Профилактика гестационных осложнений и перинатальных потерь возможна при назначении с ранних сроков беременности курсов НМГ, защищенных аспиринов и заместительной терапии препаратами фолиевой кислоты с подключением мембранного плазмафереза при нарастании тромбинемии.

ВЫВОДЫ

1. Тромбофилия (приобретенная, наследственная или сочетанная) является патогенетически неблагоприятным фоном и фактором риска важнейших акушерских осложнений: синдрома потери плода, диагностированного у 39,1% пациенток; тяжёлого гестоза в 18,2%) случаях, отслойки хориона - у 11,5% беременных; тромбоза во время беременности и в послеродовом периоде, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты у 13,63%; внутриутробной гибели плода, произошедшей в 27,27% случаев у беременных, не получавших патогенетически обоснованную противотромботическую терапию. Наиболее неблагоприятными являются ситуации, когда имеет место мультигенная наследственная тромбофилия, сочетание каких-то других наследственных дефектов гемостаза с антифосфолипидным синдромом либо сочетание тромбофилии с серьёзной акушерской или экстрагенитальной патологией.

2. У беременных с тромбофилиями отмечены выраженные нарушения гемостаза: гиперкоагуляция, проявляющаяся достоверным повышением фибриногена во всех группах; тромбоцитопения с наибольшим снижением числа тромбоцитов у беременных с АФС в сочетании с повышением агрегации тромбоцитов у пациенток всех групп; высокий уровень тромбинемии с достоверным повышением показателей РКМФ и D -димера, увеличение фактора Виллебранда, маркера эндотелиальной дисфункции, при одновременном снижением уровня и активности естественного антикоагулянта - протеина С и угнетении XII - зависимого фибринолиза.

3. Изменение показателей гемостаза: АПТВ, фибриногена, агрегационной активности тромбоцитов на воздействие АДФ, количества тромбоцитов, фактора Виллебранда приводит к увеличению риска развития таких осложнений беременности, как отслойка хориона, угрожающий выкидыш, преждевременные роды, гестоз второй половины беременности с развитием его тяжелых форм, фетоплацентарной недостаточности.

4. В группе беременных с наследственными тромбофилиями вероятность возникновения преждевременных родов в 25,31 раза превышает показатель контрольной группы; у беременных с сочетанными тромбофилиями вероятность несостоявшегося выкидыша выше показателя контрольной группы в 21,38 раз, а вероятность преждевременных родов в 19,23 выше против показателей контрольной группы.

5. Патогенетически обоснованная терапия тромбофилии, включающая назначение курсов низкомолекулярных гепаринов, защищенных аспиринов, препаратов фолиевой кислоты при мутации в гене MTHFR в сочетании с эфферентными методами терапии (плазмаферез), позволяет снизить число тромботических осложнений во время беременности и в послеродовом периоде у пациенток с тромбофилиями, купировать нарушения гемостаза, избежать перинатальных потерь.

6. Лабораторными критериями эффективности антитромботической терапии явились: нормализация функции тромбоцигарного звена гемостаза, купирование тромбинемии по определению уровней РФМК и D - димера, восстановление уровня естественного антикоагулянта — протеина С, элиминация волчаночного антикоагулянта при АФС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем беременным необходимо проведение расширенного исследования системы гемостаза не менее двух раз в течение гестационного срока: до 12 недель и в 33-34 недели. При выявлении тромбофилии кратность обследования необходимо увеличить и проводить с периодичностью 6 недель.

2. При наличии отягощенных акушерско-гинекологического и тромбофилического анамнезов показано исследование для выявления мутаций в генах гемостаза.

3. При выявлении тромбофилии оптимальным методом терапии при беременности является терапия низкомолекулярными гепаринами. НМГ должны назначаться с ранних сроков беременности. При сочетанных формах тромбофилии, АФС, гомозиготных мутациях целесообразно постоянное введение НМГ с отменой за 24 часа до родоразрешения. При гетерозиготных мутациях введение НМГ курсами по 10 дней под контролем маркеров тромбинемии.

4. Пациенткам с тромбофилией целесообразно назначение защищённых аспиринов (по 75 мг в сутки кардиомагнила) с 8 по 36 недели беременности.

5. При АФС, сочетанных формах тромбофилии, тромбинемии (по данным гемостазиограммы нарастание уровня РФМК, D - димеров), обоснованно применение дискретного или мембранного плазмафереза с последующим аутоплазмодонорством.