Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Современные подходы к применению низкоинтенсивного лазерного излучения у больных раком легкого и предопухолевыми изменениями слизистой оболочки бронхов

На правах рукописи

ЧЕРЕМИСИНА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПРИМЕНЕНИЮ НИЗКОИНТЕНСИВНОГО ЛАЗЕРНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО И ПРЕДОПУХОЛЕВЫМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ БРОНХОВ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ТОМСК -2004

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра СО РАМН.

Научные консультанты: доктор медицинских наук,

профессор Чойнзонов Евгений Лхамацыренович, доктор медицинских наук Евтушенко Вера Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Сиянов Валерий Степанович,

доктор медицинских наук,

профессор Зарипова Татьяна Николаевна,

доктор медицинских наук,

профессор Климов Владимир Васильевич

Ведущая организация - Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Защита состоится_2004 г., в_часов

на заседании диссертационного совета Д.001.032.01 при Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра СО РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан_

_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н.

Евтушенко В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронические заболевания легких занимают одно из первых мест в структуре общесоматической патологии (Чучалин А.Г. с соавт., 1998; Федосеев Г.Б., 1998; Buist A.S. et al., 1994), что прежде всего обусловлено распространенностью курения, широким использованием раздражающих веществ на производстве и значительным загрязнением окружающей среды обитания (Буйлин ВА, 1996; Голуб Н.И., 1996; Заридзе Д.Г., 2002; Юдин СВ. с соавт., 2003; Hallberg J. et al., 2003). При длительном воздействии этих повреждающих факторов происходят глубокие патоморфологические изменения бронхиального эпителия, сопровождающиеся метаплазией с нарушением архитектоники и потерей реснитчатого аппарата (Непомнящих ПИ. с соавт., 1997; Боровская Т.Ф. с соавт., 2003; Northway W.H., 1990). На конечном этапе длительно протекающего воспалительного процесса могут сформироваться диспластические изменения, которые рассматриваются как предопухолевое состояние для немелкоклеточного рака легкого. Большинство исследователей (Есипова • И.К., 1995; Абелев Г.И., 2000; Коган Е.А., 2003), занимающихся этой проблемой, склоняются к мысли о прямой- причинно-следственной связи между дисплазией бронхиального эпителия средней и тяжелой степени и развитием злокачественного процесса в бронхо-легочной системе.

Несмотря на то, что, диспластические изменения обладают высокой потенцией к злокачественной трансформации, при определенных условиях они могут регрессировать, что позволяет надеяться на создание эффективных методов коррекции предопухолевых заболеваний (Архангельский А.В., 1994; Полосухин В.В. с соавт., 1995; Богданова А.В. с соавт., 2002). Достаточно перспективным в этом направлении является поиск методов, способных воздействовать на процессы клеточного деления и дифферснцировки, нарушение которых лежит в основе развития, как самого диспластического процесса, так и рака бронхо-легочной системы. К ним в первую очередь относится низкоинтенсивное лазерное излучение, которое оказывает не только выраженное противовоспалительное и стимулирующее регенерацию тканей действие, но и не активирует рост, и метастазирование опухоли (Гамалея Н.Ф., 1996; Козлов В.И., 1997; Зырянов Б.Н.с соавт., 1998; Соколов В.В., 2000). Среди широкого круга различных видов лазерного излучения этим требованиям отвечает лазер на парах меди - и менее широко используемый в онкологии гелий-неоновый лазер красного спектра действия (Плетнев СД., 1996; Каплан МА) 1997; Поддубный Б.К., 2003; Kara T.I, 1998). Однако в доступной литературе не. представлены работы, освещающие возможность

методов, как медикаментозных, так и немедикаментозных, для коррекции диспластических (предопухолевых) изменений бронхиального эпителия.

Развитие хронического бронхита, как правило, сопровождается глубокими нарушениями местной противоинфекционной защиты и общей иммунологической реактивности организма, предрасполагая к рецидивам воспалительного процесса в легких и его хронизации, что нарушает эпителио-стромальную дифференцировку и ведет к развитию метаплазии и дисплазии бронхиального эпителия (Копьева Т.Н. с соавт.. 1992; Кононов А-В., 1993; Стригин В.М., 1994; Кологривова Е.Н., 2001; Perci A. et al., 1998). Таким образом, исследование иммунологических сдвигов как системного, так и местного уровня представляет значительную ценность в плане изучения сущности предраковых изменений, их развития, а также возможности проведения патогенетической коррекции с целью осуществления профилактики неопластического роста.

В патогенезе хронического бронхита важную роль играют активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) и угнетение системы антиоксидантной защиты. Продукты ПОЛ провоцируют бронхоспастические реакции, поддерживают воспаление, вызывают деструкцию тканей с развитием фиброза и усугубляют нарушения иммунной системы (Меньшикова Е.Б. с соавт., 1997; Коломиец Л А. с соавт., 2002; Levine S.J., 1995; Gumerlock P.H. 1999). Однако работ по изучению системы ПОЛ у больных с хронической легочной патологией и динамики ее показателей в процессе лечения очень мало, в основном они посвящены изучению показателей системы ПОЛ крови (Беднаржевская Т.В. с соавт., 1991; Колесова О.Е. с соавт., 1991). Поэтому представляет интерес исследование функционального состояния данных систем у больных хроническим бронхитом с дисплазией эпителия.

Для большинства больных радикальное излечение можно гарантировать при выявлении опухоли на ранних стадиях, в связи с этим изучение частоты предопухолевых изменений трахео-бронхиального дерева, а также пути возможной профилактики рака легкого являются актуальной проблемой онкопульмонологии. Ключевым методом лечения немелкоклеточного рака легкого остается хирургическое вмешательство, в связи с чем не теряет актуальности обеспечение качественной подготовки больных перед операцией, в первую очередь санация бронхиального дерева, для нормального течения репаративных процессов в бронхиальном дереве в послеоперационном периоде, поскольку развитие тяжелых послеоперационных, особенно эндобронхиальных осложнений порой сводит на нет все усилия хирургов, ухудшая качество жизни оперированных больных и нивелируя полученный антибластомный эффект проведенного

лечения (Харченко В.П. с соавт., 1999; Давыдов МЛ., 2002; Чиссов В.И. с соавт., 2002; Camey D.M., 1995; Ginsberg R., 2001).

Несмотря на большое количество публикаций, посвященных применению НИЛИ в пульмонологии, практически нет работ, обобщающих результаты исследований по динамике диспластических изменении СЛИЗИСТОЙ оболочки бронхов в процессе лечения. Представляется актуальным изучить эффективность и целесообразность применения различных методов лазеротерапии и препаратов из группы иммуномодуляторов для коррекции дисплазии бронхиального эпителия у больных хроническим бронхитом.

Цель исследования. Изучить влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на диспластические изменения бронхиального эпителия, показатели систем иммунитета и перекисного окисления липидов у больных с предраковыми изменениями бронхов и раком легкого.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и степень диспластических изменений слизистой оболочки бронхов у больных хроническим бронхитом.

2. Провести сравнительную оценку непосредственной эффективности эндоскопической лазеротерапии, внутривенного лазерпого облучения крови (ВЛОК) и иммунотерапии в лечении диспластических процессов бронхиального дерева по динамике клинических, инструментальных и морфологических критериев активности воспаления и дисплазии бронхиального эпителия в процессе проводимого лечения.

3. Дать оценку состояния общего и местного иммунитета, неспецифической резистентности у больных хроническим бронхитом (ХБ) с дисплазией бронхиального эпителия 1-Ш степени и раком легкого.

4. Изучить состояние системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных исследуемых групп.

5. Оценить отдаленные результаты применения различных методов коррекции предопухолевых изменений слизистой оболочки бронхов.

6. Провести сравнительный анализ эффективности лечения сопутствующего эндобронхита у больных раком легкого с использованием эндоскопической лазеротерапии и традиционной терапии, направленной на ликвидацию обострения.

Научная новизна исследования. Впервые проведена оценка частоты и характера диспластических изменений бронхиального эпителия у больных хроническим

необструктивным (простым) бронхитом, а также изучено влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на изменение степени тяжести дисплазии бронхиального эпителия. Выполнен сравнительный анализ непосредственной эффективности различных методов коррекции диспластических изменений слизистой оболочки бронхиального дерева с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения (эндоскопическая лазерная терапия и внутривенное лазерное облучение крови), иммуномодулятора.

На основании проведенного анализа разработан эффективный метод лечения диспластических изменений с применением низкоинтенсивных лазерных установок как по отношению к клинико-эндоскопическим проявлениям хронического воспалительного процесса, так и к диспластическим изменениям слизистой оболочки бронхов. Изучены отдаленные результаты коррекции диспластических (предопухолевых) изменений слизистой оболочки бронхов, наглядно показан длительный и стойкий эффект предложенных методов лечения.

При оценке изменений системного и местного иммунитета, системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты выявлены разнонаправленные, достоверно значимые изменения исследуемых показателей у больных хроническим необструктивным (простым) бронхитом в сочетании с диспластическими изменениями бронхиального эпителия до и после предложенных методов лечения, а также в сравнении с аналогичными показателями у больных немелкоклеточным раком легкого

Доказала возможность применения и высокая эффективность низкоинтенсивного лазерного излучения у больных немелкоклеточным раком легкого с сопутствующим эндобронхитом и другими хроническими заболеваниями легких в качестве метода предоперационной подготовки бронхиального дерева, позволяющего достоверно снизить количество послеоперационных бронхиальных осложнений.

Практическая значимость. По результатам исследования разработана и внедрена в клиническую практику эффективная комплексная программа мероприятий, направленных на коррекцию предопухолевых (диспластических) изменений бронхиального эпителия у больных хроническим необструктивным бронхитом.

Метод эндоскопической лазерной санации бронхиального дерева, у больных раком легкого позволяет значительно снизить количество послеоперационных эндобропхиальных осложнений.

Результаты исследования внедрены в практику и успешно применяются в клиниках НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, лечебно-профилактических учреждениях г. Томска и онкологических диспансерах Сибири и Дальнего Востока.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения позволяет добиться выраженного длительного позитивного эффекта при коррекции диспластических изменений бронхиального эпителия у больных хроническим бронхитом за счет восстановления нормальной структуры и функции слизистой оболочки бронхиального дерева.

2. Использование импульсного излучения лазера на парах меди, для подготовки к оперативному лечению бронхиального дерева у больных раком легкого, позволяет снизить частоту послеоперационных эндобронхиальных осложнений, а при их развитии - ликвидировать осложнения в более короткие сроки.

3. У больных ХБ с диспластическими изменениями слизистой оболочки бронхов и раком легкого регистрируются явления дисбаланса в ключевых системах гомеостаза -иммунной системе, системе перекисного окисления липидов и антирадикальпой защиты.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 69 печатных работ, в том числе 13 статей в центральных отечественных журналах, 4 статьи в зарубежной печати. Получен патент РФ на изобретение.

Апробация работы. Основные положения работы докладывались и обсуждались на заседаниях Координационной комиссии и Ученого совета ГУ НИИ онкологии Томского Научного Центра СО РАМН (1998-2003 г.г.), областного общества онкологов (1999-2002 г.г.), на Ш международной конф. «Импульсные лазеры на переходах атомов и молекул» (Томск, 1997), на международной научно-практической конф. «Качество -стратегия XXI века» (Томск, 1998), на симпозиуме «Лазеры на парах металлов и их применение» (Новороссийск, 1998), па Международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке» (Томск, 2000), на симпозиуме «Хроническое воспаление» (Новосибирск, 2000), на 4-ой Межрегиональной выставке «Медицина. Здравоохранение. Фармацевтика.» (Томск, 2001), на научно-практической конф. «Инновации в охране здоровья людей» (Новосибирск, 2001), на научно-практической конф. «Паллиативная помощь в онкологии» (Кемерово, 2001), на V Российско-китайском симпозиуме

«Лазерная физика и лазерные технологии» (Томск, 2001), на Всероссийской конф. ((Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты» (Новосибирск, 2002), на Российской научно-практической конф. «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии» (Томск, 2003), на 6-ой международной конф. «Импульсные лазеры на переходах атомов и молекул» (Томск, 2003), на научно-практической конф. «Современные технологии в гибкой эндоскопии пищеварительной системы» (Томск, 2004).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и указателя литературы, изложена на 310 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 33 таблицами, 66 рисунками. Указатель литературы содержит 532 источника, в том числе 353 отечественных и 179 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование включены 264 пациента простым (необструктивным) хроническим бронхитом, в том числе 215 больных с дисплазией бронхиального эпителия I-Ш степени, которым проводилась коррекция диспластических изменений и 49 больных простым хроническим бронхитом без дисплазии бронхиального эпителия. Больные были распределены на следующие группы:

I группа - пациенты, получившие эндоскопическую лазерную терапию (51 человек),

П группа — пациенты, получившие внутривенное лазерное облучение крови (55 человек),

Ш группа - больные, которым была проведена иммунотерапия (48 человек), IV группа (контрольная) - пациенты, не получившие специального лечения по поводу дисплазии бронхиального эпителия (61 человек)

Формирование групп больных осуществлялось после комплексного обследования «слепым» методом.

Первой группе больных лечение осуществлялось с помощью лазерной установки «Яхрома-2М», генерирующей лазерное излучение желто-зеленого спектра, с длиной волны 510,6 и 578,2 нм, в импульсном режиме, мощностью 150 мВт, сеансы проводились через день, на курс 7 сеансов, продолжительностью по 1 минуте в каждую половину бронхиального дерева. Лазеротерапия осуществлялась через моноволоконный кварцевый световод, который проводили через биопсийный канал бронхоскопа и устанавливали на расстоянии 0,5 см от слизистой оболочки бронха. Пациентам второй группы назначалось

внутривенное лазерное облучение крови. Для ВЛОК использовался гелий-неоновый лазер (установка ЛГ-75), работающий в непрерывном режиме, с длиной волны 632 нм, мощность на конце световода 68 мВт. Облучение циркулирующей крови проводилось в течение 40 минут, ежедневно, с помощью одноразового световода, введенного через инъекционную иглу в кубитальную вену, курс лечения составил 8 сеансов. В третьей группе больные получили курс иммунотерапии. В качестве иммуномодулятора применялся Т-активин, который назначался в дозе 1 мл, подкожно, 1 раз в день. Проводилось 2 курса продолжительностью по 5 дней, с перерывом между курсами 1 неделя. Оценка эффективности лечения проводилась по клиническим, эндоскопическим проявлениям хронического воспалительного процесса, морфологическим и морфофункциональным изменениям в слизистой оболочке бронхов.

Для морфофункционального исследования слизистой оболочки бронхов бронхобиоптаты фиксировали в 10% нейтральном формалине, после стандартной обработки парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином и по ВанТизону. Кислые гликозаминогликаны (КГАГ) выявляли методом Хейла, нейтральные мукополисахариды (НМЛ) и гликоген с помощью ШИК-реакции с докраской ядер толуидиновым синим.

Контрольное клиническое, эндоскопическое и морфологическое исследования проводились через 6,12,24,36 месяцев после окончания лечения.

Изучение исходного уровня изменений в системе общего, местного иммунитета и системы перекисного окисления липидов у больных раком легкого и с предопухолевыми (диспластическими) изменениями бронхиального эпителия проведено у ПО больных ХБ, 25 больных центральным немелкоклеточным раком легкого П-Ш стадии и 49 здоровых добровольцев.

Для тестирования популяций и субпопуляций иммунокомпетентных клеток применяли метод непрямой иммунофлюоресценции. Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле. Активность системы комплемента в сыворотке крови оценивали по 50% гемолизу покрытых антителами эритроцитов барана. Для определения концентрации цитокинов использовали твердофазный иммуноферментный метод. Функциональную активность нейтрофилов определяли в реакции восстановления нитросинсго тетразолия (НСТ-тест) по их способности генерировать активные формы кислорода (АФК). Концентрацию иммуноглобулинов в бронхоальвеолярной жидкости определяли твердофазным иммуноферментным методом.

Витамины А и Е в сыворотке крови определяли флюорометричсским методом. Принцип определения МДА заключается в том, что он образует с 2 молекулами тиобарбитуровой кислоты окрашенные комплексы.

С целью изучения эффективности эндоскопической лазерной терапии в качестве предоперационной подготовки бронхиального дерева в исследование включены 145 больных немелкоклеточным раком легкого П-Ш стадии с сопутствующим эндобронхитом П-Ш степени. У всех пациентов был морфологически верифицирован диагноз немелкоклеточного рака легкого и подтвержден диагноз сопутствующего эндобронхита. Больные разделены на две репрезентативные группы:

I группа - 74 пациента, получившие в предоперационном периоде эндоскопическую лазерную терапию,

П группа (контрольная) - 71 пациент, получивший в предоперационном периоде традиционную противовоспалительную терапию по поводу сопутствующего эндобронхита.

Формирование групп осуществлялось «слепым методом» после комплексного обследования, включающего в себя клиническое, рентгенологическое, эндоскопическое и морфологическое исследование. По локализации патологического процесса чаще встречался центральный вариант роста опухоли - в 77 случаях (63,6%), по гистотипу преобладал плоскоклеточный рак с разной степенью дифференцировки -у 79 больных (65,2%). Пневмонэктомия выполнена 51 пациенту (42,1%), лобэктомия - 70 (57,9%). Кашель встретился в 112 случаях, повышенная температура тела - у 82 больных и одышка - у 68 пациентов. Эндоскопическая диагностика сопутствующего эндобронхита проводилась с учетом классификации J. Lemoine (1971), выделяющей три степени тяжести воспалительного процесса.

Больным первой группы в качестве предоперационной подготовки трахео-бронхиального дерева проводилась эндоскопическая лазерная терапия. Лечепие осуществлялось низкоинтенсивным лазером на парах меди с помощью лазерной установки «Малахит», генерирующей лазерное излучение с длиной волны 510,6 и 578,2 нм, желто-зеленого спектра, в импульсном режиме, мощностью 150 мВт, сеансы проводились через день, количество сеансов.3-6, время эндобронхиальной санации I минута. В контрольной группе в качестве предоперационной терапии больные получили стандартный комплекс терапии, направленный на ликвидацию обострения хронического бронхита - антибиотики широкого спектра действия с учетом чувствительности микрофлоры бронхиального дерева, бронхолитиков, противокашлевых препаратов,

ингаляции щелочных растворов. Для морфологического исследования материал немедленно фиксировали в 10% растворе формалина. Препараты готовили по стандартной методике с заливкой в парафин и окрашивали гематоксилином и эозином.

Математическая обработка проводилась на персональном компьютере с применением программы 8ШМса 6.0. Оценку достоверности различий при нормальном распределении коэффициента асимметрии проводили с использованием 1-критерия Стьюдента. При анализе распределений, отклоняющихся от нормального, использовали пепараметрический критерий Вилкоксона-Манна-Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящая работа посвящена изучению возможности применения эндоскопической лазерной терапии и ее эффективности у больных раком легкого с сопутствующим эндобронхитом с целью его коррекции и подготовки бронхиального дерева к оперативному лечению, а также эффективности различных методов терапии с использованием НИЛИ, в виде эндобронхиальной и внутривенной лазерной терапии у больных хроническим бронхитом в сочетании с диспластическими (предопухолевыми) изменениями бронхиального эпителия.

На первом этапе клинического - исследования эффективность применения эндоскопической лазерной терапии была изучена у больных немелкоклеточным раком легкого с сопутствующим эндобронхитом П-Ш степени тяжести для санации трахео-бронхиального дерева в предоперационном периоде, с целью уменьшения послеоперационных эндобронхиальных осложнений.

После окончания курса предоперационной' подготовки были выявлены существенные изменения по ряду клинико-морфологических критериев воспалительного процесса в бронхиальном дереве. После лазеротерапии частота жалоб на кашель и одышку уменьшилась до 12,2% и 6,8%, соответственно, В группе контроля после окончания лечения сопутствующего эндобронхита кашель сохранился в 33,8%, одышка -в 30,9% случаев. При, контрольной фибробронхоскопии выявлено, что после эндоскопической лазерной терапии гиперемия слизистой оболочки сохранилась только у 8,1% пациентов, отек слизистой оболочки у 2,7%, а наличие мокроты в просвете бронхиального дерева лишь в 4,1% случаев. В группе контроля эндоскопические признаки воспаления сохранились в 26,7%, 21,1%, и 23,9% случаев, соответственно. Различия статистически достоверны (р<0,05).

Выраженный санационный противовоспалительный эффект лазерного излучения подтвержден при изучении микрофлоры трахео-бронхиального дерева под действием эндобронхиальной лазерной терапии. Воздействие лазера на парах меди приводит к полной санации бронхиального дерева в 87,8%, в то время как в группе с традиционной терапией только в 45,1% случаев.

По данным контрольного гистологического исследования выявлено, что эндоскопическая лазерная терапия способствовала не только уменьшению интенсивности ряда морфологических проявлений воспаления, но и приводила к нормализации структуры слизистой оболочки бронхов с восстановлением ресничек мерцательного эпителия. Вероятно, это связано с тем, что в основе эффекта низкоинтенсивного лазерного излучения, в частности лазера на парах меди лежит стимуляция регенераторных процессов, которые характеризуются структурно-функциональной полноценностью новообразованной ткани, восстановлением ее органоспецифичности. Регенераторные процессы происходят синхронно в воздухоносных и респираторных отделах легких, что в целом приводит к своего рода сбалансированности функций взаимосвязанных и взаимозависимых тканевых компонентов органов дыхания.

В I группе после курса предоперационной подготовки такие признаки, как отек слизистой оболочки бронхов и инфильтрация ней профильными лейкоцитами полностью отсутствовали, в то же время у больных контрольной группы они сохранились в 40,9% случаев. Отмечена полная регрессия метаплазии бронхиального эпителия после лазерной терапии, в группе контроля она сохранилась в 40,9% случаев.

Выявленные диспластические изменения в эпителии бронхов под действием эндоскопической лазерной терапии также претерпевают значительные изменения. Дисплазия I и II степени подверглась практически полной регрессии, а ДШ степени удалось перевести в дисплазию более легкой степени, лишь у 7,2% больных не получено положительного эффекта от ЭЛТ, тогда как в контрольной группе дисплазия исходной степени тяжести сохранилась в 85,7% (табл. 1).

Анализ послеоперационных эндобронхиальных осложнений у больных раком легкого, получивших хирургическое лечение, проведен в зависимости от вида предоперационной подготовки. В группе с предоперационной эндоскопической лазерной терапией эндобронхиальные осложнения встретились у 9 пациентов (12,2%). В 3 случаях (4,1%) выявлены бронхиальные свищи, в 6 случаях (8,1%) -диффузный эндобронхит.

Таблица 1

Динамика диспластических изменений слизистой оболочки бронхов у больных раком легкого после предоперационной подготовки в зависимости от вида лечения

Эффективность лечения Полная регрессия (ДО) Частичная регрессия до дисплазии I ст. (Щ) Частичная регрессия до дисплазии П ст. (ДП) Без эффекта

Исходная степень дисплазии да ДП ДП ДШ ДШ да ДП ДШ

I группа п=42 18 42,9±2,5%* 9 21,4±3,0%* 5 11,9±3,3%* 2 4,8±3,4%* 5 11,9±3,3%* 1 2,4±1,5%* 1 2,4±1,5%* 1 2,4±1,5%*

Всего в группе 27 64,3 ±2,3%* 7 16,7 ±3,0%* 5 11,9 ±3,3%* 3 7,2 ±2,8%*

Пгруппа п=35 4 11,4*3,0% - 1 2,9±2,0% - - 12 34,3±2,8% 11 31,4±2,8% 7 20,0±3,1%

Всего в группе 4 11,4 ±3,0% 1 2,9 ±2,0% - 30 85,7 ±2,5%

Примечание: *- различия между группами достоверны (р<0,05).

. В группе контроля послеоперационные осложнения развились у 16 пациентов, что составило 22,5%, у 9 больных (12,6%) - бронхиальный свищ и у 7 больных (9,9%) -диффузный эндобронхит. Различия статистически достоверны (р<0,05).

Таким образом, представленная методика лечения сопутствующего эндобронхита у больных раком легкого с применением эндоскопической лазерной терапии оказывает помимо выраженного клинико-эндоскопического эффекта еще и выраженное воздействие на диспластические процессы в бронхиальном эпителии и, следовательно, возможно внедрение данной методики в широкую клиническую есть в качестве метода предоперационной подготовки бронхиального дерева у больных раком легкого.

При оценке непосредственной эффективности лечения ХБ с диспластическими изменениями бронхиального эпителия были получены следующие результаты: клинические проявления хронического бронхита у больных обеих групп, которым лечение осуществлялось с применением лазеротерапевтических методик, полностью купированы в 88,2% и 83,6% случаев, соответственно, в том числе одышка пациентов больше не беспокоила, а кашель сохранился в 11,8% и 16,4% случаев. Однако следует заметить, что в тех случаях, где сохранился кашель, он изменил свой характер - стал менее надсадным и более продуктивным. Тогда как в группе с использованием иммуномодулятора, а также в контрольной группе клинический эффект практически отсутствовал. Одышка сохранилась в Ш группе у 10,4% больных, в IV группе - у 11,8%, кашель - у 43,8% и 37,7% пациентов, соответственно.

Несмотря на то, что все пациенты находились в стадии ремиссии хронического бронхита, при фибробронхоскопии до лечения были выявлены эндоскопические признаки хронического воспалительного процесса. Эндоскопический контроль также показал более высокую эффективность в группах с применением лазерных технологий и невыраженный эффект в группе с применением Т-активина и контрольной группе. В группе с эндоскопической лазерной терапией эндоскопические признаки хронического воспаления полностью купированы в 94,1% случаев, в группе ВЛОК - в 90,9%, отек слизистой оболочки купирован у всех больных, гиперемия с мокротой в просвете бронхиального дерева выявлена в 5,9% и 9,1%, соответствепно, тогда как в группе иммунотерапии и в контрольной эндоскопический эффект получен в 33,3% и 37,7%, соответственно.

Морфологические исследования после коррекции диспластических изменений бронхиального эпителия выявили следующие изменения: в I и П группах полностью купированы такие признаки, как нейтрофильная лейкоцитарная инфильтрация и гиперплазия бронхиальных желез, лимфоидная инфильтрация сохранилась в 9,8% и 12,7%

случаев, соответственно. Фиброз сохранился в большинстве случаев - в 45,1% в I группе и в 56,4% во П группе. В Ш и IV группе сохранились все изученные признаки в прежнем объеме.

• Главными критериями оценки эффективности предложенных методов лечения, без сомнения, является частота и продолжительность регрессии исходных диспластических изменений (табл. 2). Анализируя непосредственные результаты проведенного лечения, было установлено, что у больных с применением в качестве основного терапевтического агента ЭЛТ полный эффект удалось получить в 72,5% случаев, частичный (переход в более легкие степени дисплазии) в 13,7% случаев и не отмечено эффекта в 13,7% случаев, метаплазия бронхиального эпителия регрессировала в 45,1%.

Аналогичные результаты получены в группе больных, которым назначался курс внутривенного лазерного облучения крови. В этой группе полностью ликвидировать диспластические изменения удалось в 60,0% случаев, уменьшить степень тяжести патологического процесса в 18,2% случаев, не было получено эффекта в 12,8% случаев, метаплазия эпителия купирована в 40,0% случаев. Необходимо отметить, что высокий терапевтический эффект от лазерпой терапии получен не только за счет практически полного купирования I степени дисплазии, но и за счет более чем в 50,0% случаев ликвидации диспластических изменений слизистой оболочки бронхов П и Ш степени.

В группе больных, получавших иммуномодулятор, и в группе контроля подобных результатов получить не удалось: при назначении Т-активина полного эффекта удалось добиться в 6,2% случаев и только при Д1, частичного эффекта не получено и в 93,7% случаев динамики диспластического процесса после лечения не было, метаплазия эпителия купирована лишь в 25,0% случаев. В контрольной группе результаты созвучны, полный эффект зафиксирован лишь в 8,2% случаев, также только при Д1 и в 91,8% случаев не удалось добиться какого-либо положительного результата, регрессия исходной метаплазии бронхиального эпителия получена только в 6,6% случаев. Различия между I, П и Ш, IV сравниваемыми группами статистически достоверны по всем анализируемым признакам (р<0,05).

Полученные непосредственные положительные результаты лечения мы сочли необходимым оценить в ходе динамического наблюдения за пролеченными больными ХБ и выявить продолжительность действия предложенных методов коррекции диспластических изменений бронхиального эпителия, для чего провели анализ отдаленных результатов лечения хронического бронхита с диспластическими

Таблица 2

Динамика диспластических изменений слизистой оболочки бронхов у больных хроническим бронхитом в зависимости от вида лечения

Эффективно сть Полная регрессия (ДО) Частичная регрессия до Д1 Регрессия до ДП Без эффекта

Исходная степень Д1 ДП ДШ да ДШ ДШ да ДП ДШ

ЭЛТ п=51 20 39Д±3,8%* 15 29,4±4,0%* 2 3,9±2,1%* 5 9,8±4,0%* 1 1,9±1,8%* - 1 1,9±1,8%* 5 9,8±4,0%* 2 3,9±2,1%*

Всего 37 (72,5 ± 2,5%)* 6 (11,8 ±3,9%)* - 8 (15,7 ±3,9%)*

БЛОК п=55 20 36,4±3,9%* 12 21,8±4,0%* 1 1,8±1,5%* 8 14,5±4,1%* - 2 3,6±2,1%* 5 9,1±4,2%* б 10,9±4,2%* 1 5! 1,8±1,5%*

Всего 33 (60,0 ± 2,8%)* 8 (14,5 ±4,1%)* 2(3,б±2,1%)* 12 (21,8 ±4,0%)*

ИТ п=48 3 6,2±1,8% - - - - - 17 35,4±3,6% 23 47,9±3,3% 5 10,4±4,1%

Всего 3 (6.2 ± 1,8%) - - 45 (93,8 ±2,8%)

Контроль п=61 5 8,2±2,0% - - - - • 24 39,4±3,7% 28 45,9±3,4% 4 6,6±2,0%

Всего 5 (8,2 ± 2,0%) - - 56 (91,8 ±2,8%)

Примечание: • - различия между I, П и Ш, IV группами достоверны (р<0,05).

изменениями слизистой оболочки бронхов в сроки 6, 12,24 и 36 месяцев после окончания лечения.

Оценка результатов, проведенная в указанные сроки, позволила выявить следующие закономерности в течении диспластических процессов в слизистой оболочке бронхов. При первом контрольном обследовании, через 6 месяцев, было выявлено, что в I группе (ЭЛТ) клинический эффект сохранился в 94,1%, эндоскопический - в 90,2% случаев. При морфологическом контроле зафиксировано, что полный эффект от лечения исходных 1-111 дисплазии сохранился в 68,6% случаев (рис. 1). Во II группе (ВЛОК) клинический эффект в виде полного отсутствия жалоб наблюдался в 85,5% случаев, в 90,9% случаев сохранился эндоскопический эффект от лечения. Исследование биопсийного материала показало, что полный эффект сохранился в 52,7% случаев. В Ш группе (иммунотерапия) эндоскопический эффект сохранились в 70,8% и 66,7% случаев, соответственно, а морфологически подтвержденный антидиспластический эффект - в 6,3% случаев. В группе контроля получены следующие результаты: клинические и эндоскопические проявления хронического бронхита сохранились в 100% случаев. Анализ морфологических результатов выявил сохранение полного эффекта в 4,9% случаев.

В случае обострения хронического бронхита пациенты получали комплекс традиционной противовоспалительной терапии в амбулаторных и стационарных условиях. Однако проведенное нами исследование свидетельствует, что рутинная антибактериальная, бронхолитическая и т.д. терапия не оказывает существенного влияния на течение диспластического процесса. Именно это заключение позволило нам не принимать во внимание факт лечения хронического бронхита.

При втором контрольном обследовании, проведенном через 12 месяцев после окончания лечения, как и в предыдущей контрольной точке, динамика воспалительного процесса в бронхиальном дереве оценивалась по клиническим и эндоскопическим признакам воспаления и динамике диспластических процессов в исследуемых группах (рис. 2). Проведенное обследование позволило выявить следующие результаты. В" I группе, клинический эффект сохранился в 91,3% случаях, эндоскопический - в 93,5%. Во П группе - в 82,0% и 86,0% случаях, соответственно. В Ш и IV группах результаты достоверно хуже: клинический эффект закреплен в 59,1% и 55,6% случаев, эндоскопический — в 54,6% и 48,1% случаев, соответственно. При морфологическом контроле установлено, что полный эффект сохранился в 68,6%, 52,0%, 6,9% и 4,9 % случаев, соответственно.

Рис. 1. Дисплазия эпителия бронхов через 6 месяцев после лечения. Примечание (здесь и далее на рис. 2-3): * - различия статистически достоверны между I, П и Ш, IV исследуемыми группами (р<0,05).

0% 10% 20°/, 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100 □ЭЛТ ЯБЛОК ШИТ □ Контроль

Рис. 2. Дисплазия эпителия бронхов через 12 месяцев после лечения.

Анализ результатов последующих контрольных обследований, проведенных в сроки через 1,5-2 и 3 года после окончания лечения подтвердил ранее полученную закономерность (рис. 3). Различия между I, II и III, IV сравниваемыми группами статистически достоверны по всем анализируемым признакам, полученным при каждом контрольном обследовании (р<0,05).

При оценке выбранных клинических, эндоскопических и морфологических критериев эффективности лечения установлено, что при применении низкоинтенсивного лазерного излучения, пезависимо от способа подведения НИЛ И, в отдаленные сроки наблюдения стойко сохраняются положительные результаты, полученные непосредственно после окончания лечения. При иммунотерапии подобного результата добиться пс удалось, лишь в 6,2% случаев получен непосредственный положительный эффект, причем в отдаленные сроки он нивелировался в 2,3% случаев за счет рецидива диспластического процесса в слизистой оболочке бронха.

Вероятпсе всего, полученный противовоспалительный эффект при применении НИЛИ обусловлен значительным укорочением фазы воспалительного процесса, увеличением микроциркуляции в зоне поражения за счет раскрытия новых капиллярных и артериальных сосудов, регрессии диспластического процесса с восстановлением равновесия между процессами пролиферации, дифференцировки и клеточной гибели. Положительное действие на динамику степени тяжести дисплазии эпителия бронхов при

О% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% ЮС □ЭЛТ ШВЛОК И ИТ Е Контроль

Рис. 3. Дисплазия эпителия бронхов через 36 месяцев после лечения.

эндобронхиальной лазерной терапии может быть связано с непосредственным воздействием НИЛИ на слизистую оболочку, а при ВЛОК с его опосредованным воздействием через кровь, которое в обоих случаях, несмотря на различные точки приложения, в конечном итоге приводит к индукции пролиферативных, регенеративных и метаболических процессов в диспластически измененном бронхиальном эпителии. При ВЛОК действие низкоинтенсивного лазерного излучения вероятнее всего обусловлено стимуляцией метаболических и транспортных процессов в клеточных элементах самой сосудистой стенки. В случае же ЭЛТ происходит повышение активности транспорта веществ через мембрану, идущего в направлении противоположном градиенту химического потенциала, и инициация фазового перехода клеточной мембраны Кроме того, лазерное излучение увеличивает синтез нуклеиновых кислот и восстанавливает дифференцировку клеток на реснитчатые и бокаловидные эпитслиоциты с образованием многорядности эпителиального пласта, тем самым восстанавливая нормальную гистологическую структуру и функцию слизистой оболочки бронхиального дерева.

Мы полагаем, что когерентный монохроматический свет, действуя как биологический стимулятор, ведет к активации ядерных и цитоплазматических структур, выравниванию ядерпо-цитоплазматического соотношения, увеличению поверхности ядерной мембраны, количества липосом и рибосом в приядерной зоне цитоплазмы, и в конечном итоге повышает активность транспорта веществ через мембрану. В результате происходит увеличение нормальных митозов в клетке по отношению к патологическим, что, в свою очередь, приводит к снижению степени тяжести или ликвидации диспластических изменений эпителиального пласта, что подтверждено проведенным клиническим исследованием.

Следует подчеркнуть, что при дисплазии Ш степени в трех случаях при контрольном обследовании в различные сроки после лечения был выявлен центральный рак легкого. У одного пациента злокачественный процесс обнаружен при первом контрольном обследовании, через 6 месяцев после иммунотерапии, при отсутствии эффекта от проведенного лечения В группе контроля мелкоклеточный рак диагностирован через 1,5 года после первичного обследования. У одного пациента через 2 года после эндоскопической лазерной терапии, которая привела к частичной регрессии процесса до ДП, также был выявлен плоскоклеточный рак легкого. Следует отметить, что последний пациент пропустил два контрольных обследования. Всем больным с установленным злокачественным перерождением слизистой оболочки бронхов в последующем было проведено специальное лечение.

Таким образом, диспластические изменения слизистой оболочки бронхиального дерева следует рассматривать в качестве предракового процесса, в нашем исследовании потенциальный риск злокачественной трансформации реализовался в 1,4% случаев. Больных ХБ с морфологически подтвержденным диагнозом дисплазии бронхиального эпителия, особенно при тяжелой степени дисплазии, следует относить к «группе риска» по центральному раку легкого.

Учитывая отсутствие в настоящее время современных эффективных методов коррекции диспластических изменений бронхиального эпителия и опираясь на результаты проведенного исследования, считаем возможным применение эндоскопической лазерной терапии и внутривенного лазерного облучения крови,. основанных на активации регенераторных свойств в биологических тканях под действием низкоинтенсивного лазерного излучения, в качестве высокоэффективного метода лечения дисплазии эпителия бронхов у больных хроническими заболеваниями легких.

В работе был проведен сравнительный анализ основных показателей системного и местного иммунного статуса у больных с диспластическими изменениями бронхиального эпителия, раком легкого и у здоровых лиц. У больных с диспластическими изменениями в слизистой оболочке бронхов не удалось выявить статистически значимых различий по мере нарастания степени тяжести дисплазии, однако были получены достоверно значимые различия отдельных показателей иммунного статуса при диспластических процессах, по сравнению с группой здоровых лиц и больных раком легкого. При сравнении показателей системного иммунитета у пациентов ХБ с дисплазией бронхиального эпителия по отношению к группе здоровых лиц выявлены разнонаправленные изменения, но практически одних и тех же иммунологических, параметров. В частности, при дисплазии I и П степени происходит повышение уровня Т-хелперных (CD4*) и Т-цитотоксических (CD8*) клеток. При дисплазии Ш степени отмечается повышение

Анализ иммунологических показателей периферической крови при дисплазии эпителия бронхов по отношению к раку легкого наглядно выявил существенные изменения, но в других субпопуляциях иммуннокомпетентных клеток. Установлено, что при раке легкого происходит достоверно значимое увеличение количества лейкоцитов и уменьшение относительного содержания лимфоцитов по сравнению с группой больных с дисплазией I степени. У пациентов со злокачественными новообразованиями отмечено достоверное снижение относительного содержания

CD3\ CD22\ CD25*- и абсолютного уровня лимфоцитов по сравнению с больными, у которых были

диагностированы диспластические изменения слизистой оболочки бронхов I-Ш степени. Кроме того, аналогичные изменения выявлены в относительном содержании и

но только у больных с дисплазией I и П степени, а абсолютный и относительный уровень был изолированно повышен, по сравнению с неопластический процессом,

у больных с ДП.

Изучение состояния гуморального звена системного иммунитета .. установило достоверное нарастание концентрации Ig M от дисплазии I-Ш степени к раку легкого. Содержание остальных иммуноглобулинов крови во всех группах находилось примерно на одном уровне. Вероятнее всего увеличение концентрацин Ig M в периферической крови у больных раком легкого является отражением повышенной антигенной нагрузки в организме в связи с наличием чужеродных опухолевых клеток и процессов, связанных с их распадом. Данное наблюдение находит свое отражение и на местном уровне, что подтверждается более высоким содержанием Ig M в бронхоальвеолярной жидкости у больных раком легкого по сравнению с больными хроническим бронхитом и диспластическими изменениями бронхиального эпителия различной степени тяжести.

После проведенного лечения нам не удалось выявить статистически значимых различий по большинству показателей системного и местного иммунитета во всех исследуемых группах. У пациентов, получивших ВЛОК, отмечено более высокое содержание иммунных комплексов в крови по сравнению с больными, которым проводили иммунотерапию, и относительного и абсолютного количества активных СЭ25+-лимфоцитов по сравнению с группой больных, которым проводилась эндоскопическая лазерная терапия.

Анализируя данный факт, мы предположили, что, во-первых, это связано с исходным уровнем иммунологических показателей, между которыми отсутствуют выраженные изменения в зависимости от нарастания степени тяжести диспластического процесса; во-вторых, дисплазия бронхиального эпителия - достаточно локальный патологический процесс, не являющийся существенным раздражителем для системы иммунитета. Более вероятно было бы ожидать реакции со стороны данного звена гомеостаза в ответ на хроническое воспаление бронхиального дерева, однако пациенты, включенные в исследование, находились в стадии длительной и стойкой ремиссии по основному заболеванию (ХБ) и, соответственно, иммунологическая система пребывала в режиме относительной функциональной стабильности в связи с отсутствием факторов, как резко угнетающих, так и активирующих ее.

Изучение основных показателей системы ПОЛ выявило достоверно значимое повышение МДАсл И МДАин в периферической крови обследованных лиц по мере нарастания патологических изменений в слизистой оболочке бронхов от диспластически неизменного эпителия к дисплазии и от дисплазии к раку легкого. Это свидетельствует о дальнейшей активации процессов ПОЛ и о недостаточности антирадикальной защиты у пациентов с дисплазией П-Ш степени, развившейся на фоне ХБ, и у больных раком легкого. При нарастании степени тяжести дисплазии и ее трансформации в рак отмечается достоверное снижение одного из основных неферментативных антиоксидантов -витамина А. Выявленные изменения антиоксидантного статуса подтверждаются данными' мировой литературы о комплексном дефиците низкомолекулярных антиоксидантов, в первую очередь ретинола и аскорбиновой кислоты, как у больных с предопухолевыми изменениями, так и с реализовавшейся злокачественной трансформацией эпителиальных клеток.

Под действием НИЛ И происходит нормализация исходно избыточного свободно-радикального окисления липидов и сниженной антиоксидантной активности сыворотки крови. Наиболее выраженные положительные результаты отмечены при дисплазии I и Ш степени, установлено, что после курса лазеротерапии, как при применении ЭЛТ, так и ВЛОК, происходит достоверное снижение показателей МДАин и возрастание содержания витамина А в периферической крови. Назначение иммуномодулятора ведет к достоверному увеличению только показателей ПОЛ при I степени дисплазии, не оказывая никакого влияния на состояние системы ПОЛ и АО у больных с диспластическими изменениями бронхиального эпителия более тяжелых, и соответственно потенциально более опасных в отношении малигнизации степеней тяжести. Применение лазерного терапевтического воздействия на диспластические изменения бронхиального эпителия приводит к восстановлению сбалансированной работы в системе ПОЛ и АО, тем самым предотвращая усиление окислительного компонента, ведущего к окислительному стрессу и дальнейшему повреждению клетки.

Таким образом, накопленный опыт терапевтического применения низкоинтенсивного лазерного излучения наглядно показал его высокую эффективность при лечении больных хроническим бронхитом с диспластическими изменениями бронхиального эпителия за счет нормализации структуры и функции эпителия бронхов. Комплексная методика с использованием НИЛИ обеспечивает полноценную подготовку больных раком легкого к радикальным операциям, снижая риск развития тяжелых эндобронхиальных осложнений в послеоперационном периоде.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим бронхитом в 81,4% случаев определяется дисплазия бронхиального эпителия 1-Ш степени, причем диспластические изменения средней и тяжелой степени тяжести составляют 55,8% случаев.

2. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения у больных простым хроническим бронхитом позволяет ликвидировать клинические проявления хронического воспаления при эндоскопической лазеротерапии в 80,6% случаев, при ВЛОК в 72,7%, эндоскопические признаки хронического бронхита купируются при эндоскопической лазеротерапии в 85,7% случаев и при ВЛОК в 86,9% случаев, что достоверно выше, чем при назначении иммуномодулятора — 25,0% и 36,8% и в контрольной группе - 36,1% и 22,2%, соответственно (р<0,05).

3. Эффективность эндоскопической лазерной терапии с применением лазера на парах меди и внутривенного лазерного облучения крови гелий-неоновым лазером, использованных для коррекции диспластических (предопухолевых) изменений бронхиальпого эпителия составляет - 84,3% и 78,2%, что достоверно выше, чем при иммунотерапии и в контрольной группе - 6,2% и 8,2%, соответственно (р<0,05).

4. Выявлены различия показателей системного и местного иммунитета у больных хроническим бронхитом с диспластическими изменениями бронхиального эпителия и раком легкого по сравнению с практически здоровыми лицами. При этом у больных ХБ с дисплазией эпителия бронхов отмечено повышение числа Т-лимфоцитов хелперной, цитотоксической субпопуляций, естественных киллерных клеток в крови и функциональной активности нейтрофилов. У больных раком легкого показана активация гуморального звена иммунитета, связанная с увеличением в 2 раза ^ М по сравнению с больными хроническим бронхитом с дисплазией П-Ш степени.

5. Лазеротерапия оказала значимое влияние на ряд показателей системного и местного иммунитета. У пациентов, получивших внутривенное лазерное облучение крови, отмечено возрастание относительного и абсолютного числа активированных лимфоцитов, несущих на мембране рецептор к 1Ь-2, ассоциированное с увеличением концентрации ЦИК в крови. Различия показателей иммунитета у пациентов с дисплазией I степени и без дисплазии, отмеченные до лечения, нивелировались после проведения лазеротерапии.

6. При нарастании степени тяжести диспластического процесса (от Д1 до ДШ) и злокачественной трансформации бронхиального эпителия отмечается накопление продуктов пероксидации а также прогрессирующий дефицит неферментативного звена антирадикальной защиты, в частности уменьшение содержания витамина А. Под действием ВЛОК происходит достоверное повышение концентрации витамина А в сыворотке крови при Д1 и ДТП и снижение МДАщ, при Д1 иДШ.

7. Сравнительный анализ отдаленных результатов коррекции диспластических изменений бронхиального эпителия наглядно показал высокую эффективность эндоскопической лазеротерапии и внутривенного лазерного облучения крови, при которых эффект от лечения сохранился в 82,0% и 72,7% случаев, соответственно и низкую эффективность иммунотерапии при которой непосредственные результаты лечения удалось закрепить в 7,6% случаев, и в 13,3% случаев выявлен рецидив циспластического процесса. В контрольной группе отдаленная эффективность составила - 2,3%, рецидивы дисплазии возникли в 9,8% случаев.

8. У больных раком легкого использование низкоинтенсивного лазерного излучения в качестве метода предоперационной подготовки бронхиального дерева в 2 раза снижает риск развития послеоперационных эндобронхиальных осложнений по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

9. Предложена программа динамического наблюдения больных хроническим бронхитом с предопухолсвыми изменениями бронхиального эпителия в зависимости от исходной степени тяжести дисплазии бронхиального эпителия и выраженности непосредственного эффекта от проведенного лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных раком легкого в 92,6% случаев встречается сопутствующий хронический бронхит. В предоперационном периоде необходимо проводить лечебные мероприятия, направленные на ликвидацию обострения хронического воспаления, что позволяет снизить риск развития послеоперационных эндобронхиальных осложнений. В этих целях для подготовки трахео-бронхиального дерева предпочтительнее использование эндоскопической лазерной терапии.

2. Несмотря на профилактические мероприятия, в послеоперационном периоде у 19,0% больных раком легкого развиваются эндобронхиальные осложнения. Для их

ликвидации рекомендуется применение эндоскопической лазерной терапии как эффективного консервативного метода лечения развившихся осложнений.

3. С целью коррекции диспластических (предопухолевых) изменений' слизистой оболочки бронхов, которые в 81,4% случаев сопровождают хронический бронхит, показано применение НИЛИ в виде эндоскопической лазеротерапии и внутривенного лазерного облучения крови. Под действием лазерного излучения происходит купирование диспластических изменений, что приводит к нормализации структуры и функции бронхиального эпителия. Эффект от лазеротерапии является продолжительным и стойким.

4. Пациентам хроническим бронхитом с диспластическими изменениями эпителия бронхов необходимо проводить контрольное фибробронхоскопическое исследование с обязательным забором материала для комплексного морфологического анализа.

5. Режим динамического наблюдения зависит от полученного во время лечения непосредственного эффекта и исходной степени тяжести диспластического процесса: при полном эффекте от лазерной .терапии рекомендуется проводить контрольное обследование - при дисплазии П степени 1 раз в 3 года, при дисплазии Ш степени I раз в год; в случае отсутствия эффекта - при дисплазии П степени 1 раз в 1,5 года, при дисплазии Ш степени 2 раза в год.

Список использованных сокращений:

АО - антиоксиданты,

АФК - активные формы кислорода,

ВЛОК - внутривенное лазерное облучение крови,

Д - дисплазия,

ИТ - иммунотерапия,

КГАГ - кислые гликозаминогликаны,

МДА - малоновый диальдегид,

НИЛИ - низкоинтенсивное лазерное излучение,

НМЛ - нейтральные мукополисахариды,

ПОЛ - перекисное окисление липидов,

ХБ - хронический бронхит,

ЭЛТ - эндоскопическая лазерная терапия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Использование низкоэнергетического лазера на парах меди в онкологической практике // Российский онкологический журнал. -1997. - № 3. - С. 26-28 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Евтушенко ВА, Вусик М.В.).

2. Применение лазера на парах меди в онкологии // Оптика атмосферы и океана. - 1997. - Т. 10, № 11. - С. 1389-1395 (в соавт. с Евтушенко ВА, Солдатовым А.Н., Вусик М.В., Поповичем В.И.).

3. Предоперационная подготовка больных раком легкого с применением эндоскопической лазеротерапии // Оптика атмосферы и океана. - 1997. - Т. 10, № 11. -С. 1911-1914 (в соавт. с Евтушенко ВД, Солдатовым А.Н.).

4. Лечебные эндоскопические мероприятия у больных, радикально оперированных по поводу рака легкого с использованием лазера на парах меди // Сб. научных трудов конф., посвященной 50-летию онкологической службы Кемеровской области. -Кемерово, 1997. ~ С. 57-58 (в соавт. с Вусик М.В., Евтушенко ВА).

5. Dynamics of inflammation under the influence of low-intensive vapor laser radiation in patients with lung cancer // The Seventh International Congrees on Anti-Cancer Treatment - Paris, France, 1997. - P. 152 (в соавт. с Yalova M.F., Pankova O.V.).

6. Pre-operation preparation of lung cancer patient using low-energy lasertherapy // Laser and Health. - Cyprus, Iimasol , 1997. - P. 151.-0. 094 (в соавт. с Zyryanov B.N., Yevtushenko УЛ.).

7. Эндоскопическая лазеротерапия послеоперационных бронхиальных свищей у больных раком легкого // Паллиативная медицина и реабилитация. - 1998. - № 2-3. - С. 94 (в соавт. с Евтушенко В.А.).

8. Lasertherapy of endobronchitis in lung cancer patients who received combined treatment// . The Eighth International Congress on Anti-Cancer Treatment - Paris, France, 1998. - P.

193 (в соавт. с Yevtushenko VA, Vusik M.V.).

9. Postoperative complications in IORT of lung cancer // Revista de Medicina. Universidad de Navarra. - 1998. - Vol. Х1Л, № Extraord. - P. 40 (в соавт. с Zavjalov АЛ., Zyryanov

B.N., MakarkinNA).

10. Предоперационная эндоскопическая санация бронхов у онкологических больных // Материалы VIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М, 1999. -

C. 365 (в соавт. с Евтушенко В.А., Вусик М.В.).

11. Фибробронхоскопия в раннем послеоперационном периоде у больных раком легкого // Материалы VIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 1999. -С. 367 (в соавт. с Вусик М В., Макаркиным НА., Диковичем В.А.).

12. Возможности эндоскопической > лазеротерапии в коррекции диспластических изменений бронхиального эпителия // Материалы междунар. конф «К 50-летию онкологической службы Республики Бурятия». - Улан-Удэ, 1999. - С. 156-158 (в соавт. с Евтушенко В.А.).

13. Особенности предоперационной подготовки больных раком легкого в условиях интраоперационной лучевой те рапии // Высокие технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей: Тезисы докл. пленума правления ВНМО онкологов. -Ростов-на-Дону, 1999. - С. 159 (в соавт. с Евтушенко В.А., Завьяловым А.А.).

14. Морфо-фуикциопальные изменения слизистой оболочки бронхов на фоне дисплазии эпителия у больных ХНЗЛ // Проблемы современной онкологии: Материалы юбилейной конф.. - Томск, 1999. - С. 182-183 (в соавт. с Крицкой Н.Г.).

15. Комплексное лечение больных хроническим бронхитом с предопухолевыми изменениями слизистой оболочки бронхов // Проблемы современной онкологии: Материалы юбилейной конф.. - Томск, 1999. - С. 331 (в соавт. с Евтушенко ВА., Яловой М.Ф., Панковой О.В., Коломиец Л.А.).

16. Частота предраковых изменений бронхиального эпителия у больных хроническим бронхитом // Проблемы современной онкологии: Материалы юбилейной конф.. -Томск, 1999. - С. 333 (в соавт. с Яловой М.Ф., Панковой О.В.).

17. Лазеротерапия онкологических больных // Физика. —1999. - № 8. - С. 109-119 (в соавт. с Евтушенко В.А., Зыряновым Б.Н., Солдатовым А.Н., Вусик М.В.).

18. Endobronchial laser therapy in patients with precancerous diseases in bronchi // The Ninth Intern. Congr. on Anti-Cancer Treatment - Paris, France, 1999. — P. 207 (в соавт. с Yevtushenko V.A., Soldatov A.N.).

19. Laser therapy ofcancer patients // Russian Physics Journal. -1999. - Vol. 42, № 8. - P. 755762 (в соавт. с Evtushenko VA., Zyryanov B.N., Soldatov A.N., Vusik M.V.).

20. Эндоскопическая лазеротерапия в онкопульмонолопга // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2000. - № 1-2. - С. 65.

21. Морфо-функциональные особенности и митотическая активность бронхиального эпителия при диспластических процессах // Паллиативная медицина и реабилитация. -2000. -№ 1-2. - С. 65 (в соавт. с Панковой О.В., Крицкой Н.Г., Яловой М.Ф.).

22. Коррекция предопухолевых изменений слизистой оболочки бронхов с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения // Экспериментальная онкология. - 2000. -Vol. 22. - Suppl. - Тезисы П съезда онкологов стран СНГ. - Киев, 2000. - Р. 365 (в соавт. с Евтушенко ВА., Панковой О.В., Крицкой Н.Г.).

23. Низкоинтенсивное лазерное излучение в коррекции предопухолевой патологии трахео-бронхиального дерева // Научная молодежь на пороге XXI века: Материалы Междунар. конф.. - Томск, 2000. - С. 109-110 (в соавт. с Панковой О.В., Яловой М.Ф.).

24.Морфологические. критерии формирования «групп риска», по раку легкого // Материалы межреспубл. конф. «50 лет онкослужбы Республики Саха (Якутия)». -Якутск, 2000. - С. 35-36 (в соавт. с Яловой М.Ф., Панковой О.В.).

25. Предопухолевые морфологические изменения слизистой оболочки бронхов // Материалы межреспубл. конф. «50 лет онкослужбы Республики Саха (Якутия)». -Якутск, 2000. - С. 36-38 (в соавт. с Крицкой Н.Г.).

26. Возможности диагностической фибробронхоскопии в выявлении раннего центрального рака легкого // Материалы межреспубл. конф. «50 лет онкослужбы Республики Саха (Якутия)». - Якутск, 2000. - С. 108-109 (в соавт. с Волковой ЛИ., Евтушенко В.А.").

27. Морфологический анализ результатов традиционной терапии и внутрисосудистого лазерного облучения крови (ВЛОК) у больных с диспластическими изменениями слизистой оболочки бронхов // Лазеры в науке, технике и медицине: Материалы XI Междунар. конф. - Сочи, 2000. - С. 80 (в соавт. с Панковой О.В., Яловой М.Ф.).

28. Лазеротерапия при дисплазин бронхиального эпителия // Лазеры в науке, технике и медицине: Материалы XI Междукар. конф. - Сочи, 2000. - С. 99 (в соавт. с Евтушенко В.А., Панковой О.В., Крицкой Н.Г.).

29. Перспективы вторичной профилактики рака легкого // Труды П съезда врачей Сибири. - Томск, 2000. - С. 174-176 (в соавт. с Евтушенко В Л., Панковой О.В., Яловой М.Ф.).

30. Эндобронхиальная лазеротерапия хронического бронхита // Хроническое воспаление: Материалы П ВсеРос. симп. - Новосибирск, 2000. - С. 161 (в соавт. с Яловой М.Ф., Евтушенко ВА., Панковой О.В.).

31. Показатели отдаленной выживаемости у больных раком легкого в зависимости от метода предоперационной подготовки бронхиального дерева // Высокие технологии в онкологии: Материалы V Всерос. съезда онкологов. - Казань, 2000. - Т. 2. - С. 44-46.

32. Формирование «групп риска» по центральному раку легкого // Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей: Тезисы Второй - Дальневосточной > конф. -Владивосток, 2000. - С. 42-44.

33. Внутрисосудистое лазерное облучение - крови у больных с предопухолевыми изменениями слизистой оболочки бронхов // Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей: Тезисы Второй Дальневосточной конф. - Владивосток, 2000. - С. 98-99 (в соавт. с Пайковой О.В., Яловой М.Ф., Крицкой НГ.)-

34. Клинико-морфологические результаты лечения больных с предопухолевыми изменениями- слизистой оболочки бронхов // Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей: Тезисы Второй Дальневосточной конф. - Владивосток, 2000. - С. 119-121 (в соавт. с Панковой О.В., Яловой М.Ф.).

35. Функциональная активность лимфоцитов на фоне развития рака легкого // Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей: Тезисы Второй Дальневосточной конф. - Владивосток, 2000. - С. 213-215 (в соавт. с Кологривовой Е.Н., Востриковой О.Н., Яловой М.Ф.).

36. Структурпо-функциональные особенности дисплазированного бронхиального эпителия при хронических воспалительных процессах в легких // Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей: Тезисы Второй Дальневосточной конф. - Владивосток, 2000. - С. 216-218 (в соавт. с Крицкой Н.Г.).

37. Laser technology implementation at oncology clinics // The 5-th Russian-Chinese Symposium on Laser Physics and Laser Technology. - Tomsk, 2000. - P. 18-24 (в соавт. с Evtushenko V.A., Zyryanov B.N., Mayer G.V., Soldatov A.N., Vusik M.V.).

38. Laser therapy of pretumoral changes of the bronchi in patients with chronic pulmonary diseases // The 5-th Russian-Chinese Symposium on Laser Physics and Laser Technology. -Tomsk, 2000. - P. 170-171 (в соавт. с Evtushenko V.A., Polunin Yu.P.).

39. Лазерная, терапия в коррекции.предопухолевых изменений трахео-бронхиального дерева // Актуальные вопросы онкологии: Материалы межрегион, конф. (Сб. трудов) «50 лет опкослужбы Республики Тыва». - Кызыл, 2001. - С. 84-86 (в соавт. с Палковой О.В., Яловой М.Ф., Евтушенко В.А.).

40. Морфологический анализ результатов применения внутрисосудистого облучения крови у больных с диспластическими изменениями слизистой оболочки бронхов // Актуальные вопросы онкологии: Материалы межрегион, конф. (Сб. трудов) «50 лет онкослужбы Республики Тыва». - Кызыл, 2001. - С. 87-88 (в соавт. с Панковой О.В., Яловой М.Ф.).

41. Дисплазия эпителия, как морфологический критерий формирования «групп риска» по раку легкого // Актуальные вопросы онкологии: Материалы межрегион. конф. (Сб. трудов) «50 лет онкослужбы Республики Тыва». - Кызыл, 2001. - С. 88-89 (в соавт. с Яловой М.Ф., Панковой О.В.).

42. Лазерные технологии в онкологии // Актуальные вопросы онкологии: Материалы межрегион, конф. (Сб. трудов) «50 лет онкослужбы Республики Тыва». - Кызыл, 2001. - С. 111-116 (в соавт. с Евтушенко ВЛ., Вусик М.В., Соддатовым А.Н.).

43. Возможности эндоскопической лазеротерапии в лечении предопухолевых заболеваний легких // Материалы V ежегодной Рос. онкологической конф. - М., 2001. - С. 160 (в соавт. с Панковой О.В., Евтушенко В Л.).

44. Тонзан в комплексной терапии обострения хронического бронхита // Человек и лекарство: Тезисы докладов VII Рос. Конгресса. - М., 2001. - С. 125 (в соавт. с Волковой Л.И., Букреевой Е.Б., Польша Н.Г., Биттнер ИЛ., Будковой А.А.).

45. Эффективность предоперационной лазеротерапии сопутствующих эндобронхитов у больных раком легкого по данным морфологических исследований // Российский онкологический журнал. - 2001. — № 2. - С. 47-48 (в соавт. с Евтушенко ВЛ., Яловой М.Ф.).

46. Перспективы применения низкоинтенсивного лазерного излучения в целях вторичной профилактики рака легкого // Инновации в охране здоровья людей: Сб. тезисов науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2001. - С. 214-215 (в соавт. с Евтушенко ВЛ., Панковой О.В.,Крицкой Н.Г.).

47. Laser therapy of postoperative bronchial fistula for lung cancer patients // The 5th Intern. Conf.: Atomic and molecular pulsed lasers. - Tomsk, 2001. - E-30 (в соавт. с Evtushenko V.A., PoluninYiLp.).

48. Морфологические изменения бронхиального эпителия после проведения интраоперационной лучевой терапии // Вопросы онкологии. — 2002. - Т. 48, № 1. - С. 63-67 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Крицкой Н.Г., Завьяловым АЛ., Яловой М.Ф., Миллером СВ.).

49. Оценка эффективности различных методов лечения предопухолевых изменений бронхиального эпителия // Сибирский онкологический журнал. - 2002. - № 3-4. - С. 151-155 (в соавт. с Панковой О.В., Яловой М.Ф., Евтушенко В.А.).

50. Влияние степени тяжести дисплазии бронхиального эпителия на иммунологические показатели у больных хроническим бронхитом // Компенсаторно-приспособительные

процессы: фундаментальные и клинические аспекты: Материалы Всерос. конф. -Новосибирск, 2002. - С. 108 (в соавт. со Стахеевой М.Н., Гердт Л.В.).

51. Иммунологические показатели у больных ХНЗЛ при лазеротерапии диспластических изменений бронхиального эпителия // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: Материалы Всерос. конф. - Новосибирск, 2002. - С. 108-109 (в соавт. со Стахеевой М.Н., Гердт Л.В.). .

52. Сравнительная оценка методов лечения хронического бронхита с предопухолевыми изменениями слизистой оболочки бронхов // Бюллетень Сибирского отделения РАМН.

- 2002. - № 3-4. - С. 21-24 (в соавт. с Панковой О.В.).

53. Laser therapy of pretumoral changes of the bronchi in patients with chronic diseases of the lung // SPIE. - 2002. - VoL 4747. - P. 227-230 (в соавт. с Soldatov A.N., Vusik M.V., KucherovaT .Ya.).

54. Clinical and experimental data on copper-vapor laser application on oncology (Invited Paper) // Proceedings the 6th International Symposium on Laser Physics and Laser Technology. -China, Harbin, 2002. - P.89-95 (в соавт. с Evtuschenko V.A., Soldatov A.N., Vusik M.V., Shumeiko A.S., Chausova L.N.).

55. Морфологические изменения бронхов после комбинированного лечения с ИОЛТ у больных раком легкого // Торакальная онкология: Тезисы докл. I Рос. науч.-практ. конф. - Краснодар, 2003. - С. 37-38 (в соавт. с Миллером СВ., Кридкой Н.Г., Евтушенко В А., Тузиковым С.А., Завьяловым АЛ., Добродеевым А.Ю.).

56. Особенности предоперационной подготовки больных раком легкого // Торакальная онкология: Тезисы докл. I Рос. науч.-практ. конф. - Краснодар, 2003. - С. 68-69 (в соавт. с Евтушенко ВА.).

57. Результаты выявления маркеров герпес-вирусов у пациентов с предраковыми заболеваниями легких и желудка // Вопросы онкологии. - 2003. - Т. 49, № 2. - С. 156159 (в соавт. с Кологривовой Е.Н., Шишковым А.А., Карповым А.Б., Лебедевым М.П.).

58. Эндобронхиальная и внутрисосудистая лазерная терапия у больных хроническим воспалением слизистой оболочки бронхов // Лазерная медицина. - 2003. - Т. 7, вып. 2.

- С. 43-45 (в соавт. с Гердт Л.В., Стахеевой М.Н., Панковой О.В., Чердьпщевой Н.В.).

59. Борьба с осложнениями противоопухолевой терапии у больных раком легкого и желудка // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2003. - № 3. - С. 10-12 (в соавт. с Евтушенко ВА., Кучеровой ТЛ., Вусик М.В.).

60. Показатели местного иммунитета у больных хроническим бронхитом с диспластическими изменениями бронхиального эпителия // Новые диагностические и

лечебные технологии в онкологии: Материалы Рос. науч.-практ. конф. - Томск, 2003. -С. 75 (в соавт. с Гердт Л.В., Чойнзоновым Е.Л., Панковой О.В., Стахеевой М.Н.).

61. Клинико-морфологические результаты лечения больных с предраковыми изменениями слизистой бронхов // Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии: Материалы Рос. науч.-практ. конф. - Томск, 2003. - С. 169 (в соавт. с Панковой О.В., Чойнзоновым ЕЛ.).

62. Отдаленные результаты лечения дисплазии бронхиального эпителия // Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии: Материалы Рос. науч.-практ. конф. - Томск, 2003. — С. 248 (в соавт. с Чойнзоновым ЕЛ., Панковой О.В., Евтушенко

B.А.).

63. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на антиоксидантную защиту и свободно-радикальное окисление у больных диспластическими заболеваниями бронхиального эпителия // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2003. - № 2. -

C. 111-114 (в соавт. с Кондаковой И.В., Загребельной Г.В.).

64. Отдаленные результаты коррекции диспластических изменений бронхиального эпителия // Материалы VII онкологического конгресса. - М., 2003. - С. 257 (в соавт. с Чойнзоновым ЕЛ., Панковой О.В.).

65. Оценка эффективности различных методов лечения бронхиальной дисплазии с использованием комплексного цитоморфометрического исследования // Сибирский онкологический журнал. - 2003. - № 4. - С. 9-11 (в соавт. с Панковой О.В.).

66. Состояние активности системы репарации ДНК и специфического иммунитета при раке легкого // Онкология. - 2003. - Т. 5, № 4. - С. 280-283 (в соавт. с Севостьяновой Н.В., Чойнзоновым ЕЛ., Чердынцевой Н.В., Плотниковой Н.Н., Коломийцем С.А., Уразовой Л.Н., Неруш Е.В., Гердт Л.В.).

67. Metal vapor laser and medicine: laser systems, methods and therapy // SPDE. - 2002. - Vol. 4747. - P.331-336 (в соавт. с Evtuschenko V.A., Soldatov A.N., Vusik M.V., Kucherova T.Ya., Voronov V.L, Kirilov A.E., Polunin Yu.P.).

68. A comparative evaluation of efficiency of different methods of treating pretumoral changes of bronchial epitheluim by clinical-immunological data // Abstrakt the 6th International Conference «Atomic and molecular pulsed laser». - Tomsk, 2003. - S. 69 (в соавт. с Choinzonov EX., Yevtushenko V.A., Soldatov A.N., Pankova O.V., Gerdt L.V.).

69. Цитометрические критерии оценки дисплазии бронхиального эпителия при различных видах лечения // Клиническая и лабораторная диагностика. - 2004. - № 1. - С. 42-43 (в соавт. с Панковой О.В.).

(>ОС НАЦИОНАЛЬНАЯ i БИБЛИОТЕКА | СПетербурт »

03 "Т -J

Изобретения:

1. Способ лечения диспластических (предопухолевых) изменений бронхиального эпителия I степени у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких: Патент на изобретение № 2217183 от 27.11.03 // Бюллетень изобретения. - № 33 от 27.11.03 (в соавт. с Волковой Л.И., Букреевой Е.Б., Битгаер И.А.).

Отпечатано в типографии «Иван Федоров» г. Томск, ул. Октябрьский взвоз, 1. Тел. (382-2) 51-24-20 Лицензия ПД № 12-0070 от 22.03.01 Тираж 100 экз. Заказ № 453

■11196

Актуальность. Рак легкого прочно удерживает первое место в структуре онкологических заболеваний, показатели заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований легкого за последние 20 лет сохраняются на стабильно высоком уровне, отмечается тенденция к омоложению, результаты лечения, несмотря на применение современных комбинированных методов, по-прежнему, остаются крайне неудовлетворительными [62, 63, 302, 373, 381, 447]. Причем ключевым методом лечения для местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого остается хирургическое вмешательство, в связи с чем, не теряет актуальности обеспечение качественной подготовки больных перед операцией, в первую очередь санация бронхиального дерева, для нормального течения репаративных процессов в бронхиальном дереве в послеоперационном периоде. Развитие тяжелых послеоперационных, особенно эндобронхиальных, осложнений порой сводит на нет все усилия хирургов, ухудшая качество жизни оперированных больных, нивелируя полученный антибластомный эффект проведенного лечения [165, 179, 252, 316].

В то же время, для большинства больных радикальное излечение от злокачественного процесса можно гарантировать при выявлении опухоли на ранних стадиях. В связи с этим изучение частоты предопухолевых изменений трахео-бронхиального дерева, а также пути возможной профилактики рака легкого являются актуальной проблемой онкопульмонологии. Широко распространенные в популяции и занимающие одно из первых мест в структуре общесоматической патологии хронические заболевания легких [31, 56, 268, 343], практически в 85% случаев сопровождаются наличием диспластических изменений слизистой оболочки бронхиального дерева различной степени тяжести.

Высокая заболеваемость хроническими заболеваниями легких, прежде всего обусловлена распространенностью курения, широким использованием раздражающих веществ на производстве и значительным загрязнением окружающей среды обитания [203]. При длительном воздействии этих повреждающих факторов происходят глубокие патоморфологические изменения, сопровождающиеся метаплазией бронхиального эпителия с нарушением и потерей реснитчатого аппарата. На конечном этапе длительно протекающего воспалительного процесса могут сформироваться диспластические изменения, которые являются предопухолевым состоянием для немелкоклеточного рака легкого. Большинство исследователей, занимающихся этой проблемой, склоняются к мысли о прямой причино-следственной связи между дисплазией бронхиального эпителия средней и тяжелой степени и развитием злокачественного процесса [44, 112, 136, 200, 211,215, 466].

Тем не менее, эти вопросы недостаточно представлены в литературе, отмечаются определенные объективные трудности, влияющие на уровень и качество диагностики (невозможность частого забора биопсийного материала и его полноценного анализа, отсутствие у врачей общесоматических учреждений онкологической настороженности), практически не существует методов лечения диспластических изменений бронхиального эпителия [504]. Несмотря на то, что диспластические изменения обладают высокой потенцией к злокачественной трансформации, при определенных условиях они могут регрессировать, что позволяет надеяться на создание эффективных методов коррекции предопухолевых заболеваний [15, 346, 378, 459].

Достаточно перспективным в этом направлении является поиск методов, способных воздействовать на процессы клеточного деления и дифференцировки, нарушение которых лежит в основе развития как самого диспластического процесса, так и рака бронхо-легочной системы.

Таким требованиям отвечает низкоинтенсивное лазерное излучение, которое оказывает не только выраженное противовоспалительное и стимулирующее регенерацию тканей действие, но и не стимулирует рост опухоли [74, 76, 201, 249, 288, 304, 369, 397]. В последнее время, в клинической практике широко используются различные виды лазерного воздействия, в частности при заболеваниях органов дыхания применяется гелий-неоновый лазер, красного спектра действия, менее широко применяется лазер на парах меди [248, 289]. Однако в доступной литературе не представлены работы, освещающие эффективность различных методов, как медикаментозных, так и немедикаментозных для коррекции предопухолевых изменений бронхиального эпителия [67, 118, 119, 125, 140, 156].

Развитие хронического бронхита, как правило, сопровождается глубокими нарушениями местной противоинфекционной защиты и общей иммунологической реактивности организма, что способствует длительному сохранению в бронхах патогенной микрофлоры, предрасполагает к рецидивам воспалительного процесса и его хронизации. При хроническом воспалении возникает дефицит секреторного Ig А на фоне повышенного синтеза Ig G [330]. Подобное переключение синтеза иммуноглобулинов в плазматических клетках приводит к реализации в ней иммунокомплексной реакции, с повреждением микроциркуляторного русла и развитием периваскулярного склероза, что нарушает эпителио-стромальную дифференцировку и ведет к развитию метаплазии и дисплазии бронхиального эпителия [81, 86, 115, 149].

Таким образом, исследование иммунологических сдвигов, как системного, так и местного уровня, представляет значительную ценность в плане изучения сущности предраковых изменений, их развития, а также возможности проведения патогенетической обоснованной коррекции с целью осуществления профилактики неопластического роста [126, 318].

В патогенезе хронического бронхита важная роль также принадлежит активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) и угнетению системы антиоксидантной защиты [281, 407, 415, 439]. Продукты ПОЛ вызывают бронхоспастические реакции, поддерживают воспаление, вызывают деструкцию тканей с развитием фиброза и усугубляют нарушения иммунной системы [142, 155, 484]. Однако, работ по изучению системы ПОЛ у больных с хронической легочной патологией и динамики ее показателей в процессе лечения очень мало, в основном, они посвящены изучению показателей системы ПОЛ крови [35, 83, 89, 417]. Поэтому, представляет интерес исследование функционального состояния данных систем у больных хроническим бронхитом с дисплазией эпителия различной степени тяжести. Успех в лечении этих заболеваний в значительной мере определяется разработкой методов, улучшающих функцию местных защитных барьеров и общей резистентности организма.

Однако, несмотря на большое количество публикаций, посвященных применению НИЛИ в пульмонологии, практически нет работ, обобщающих результаты исследований по динамике диспластических изменений слизистой оболочки бронхов в процессе лечения. Представляется интересным изучить эффективность и целесообразность применения препаратов из группы иммуномодуляторов и антиоксидантов для лечения хронического необструктивного бронхита и коррекции дисплазии бронхиального эпителия, в самостоятельном виде и на фоне лазеротерапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на диспластические изменения бронхиального эпителия, показатели систем иммунитета и перекисного окисления липидов у больных с предраковыми изменениями бронхов и раком легкого.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

- Изучить частоту и степень диспластических изменений слизистой оболочки бронхов у больных хроническим бронхитом.

- Провести сравнительную оценку непосредственной эффективности эндоскопической лазеротерапии, внутривенного лазерного облучения крови (ВЛОК) и иммунотерапии в лечении диспластических процессов бронхиального дерева по динамике клинических, инструментальных и морфологических критериев активности воспаления и дисплазии бронхиального эпителия в процессе проводимого лечения.

- Дать оценку состояния общего и местного иммунитета, неспецифической резистентности у больных хроническим бронхитом (ХБ) с дисплазией бронхиального эпителия I-III степени и раком легкого.

- Изучить состояние системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных исследуемых групп.

- Оценить отдаленные результаты применения различных методов коррекции предопухолевых изменений слизистой оболочки бронхов.

- Провести сравнительный анализ эффективности лечения сопутствующего эндобронхита у больных раком легкого с использованием эндоскопической лазеротерапии и традиционной терапии, направленной на ликвидацию обострения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые проведена оценка частоты и характера диспластических изменений бронхиального эпителия у больных хроническим необструктивным (простым) бронхитом, а также изучено влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на изменения степени тяжести дисплазии бронхиального эпителия. Выполнен сравнительный анализ непосредственной эффективности различных методов коррекции диспластических изменений слизистой оболочки бронхиального дерева с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения, (эндоскопическая лазерная терапия и внутривенное лазерное облучение крови), иммуномодулятора.

На основании проведенного анализа разработан эффективный метод лечения диспластических изменений с применением низкоинтенсивных лазерных установок, как по отношению к клинико-эндоскопическим проявлениям хронического воспалительного процесса, так и к диспластическим изменениям слизистой оболочки бронхов. Изучены отдаленные результаты коррекции диспластических (предопухолевых) изменений слизистой оболочки бронхов, наглядно показан длительный и стойкий эффект предложенных методов лечения.

При оценке изменений системного и местного иммунитета, системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, выявлены разнонаправленные достоверно значимые изменения исследуемых показателей у больных хроническим необструктивным (простым) бронхитом в сочетании с диспластическими изменениями бронхиального эпителия до и после предложенных методов лечения, а также в сравнении с аналогичными показателями у больных немелкоклеточным раком легкого.

Доказана возможность применения и высокая эффективность низкоинтенсивного лазерного излучения у больных немелкоклеточным раком легкого с сопутствующим эндобронхитом и другими хроническими заболеваниями легких в качестве метода предоперационной подготовки бронхиального дерева, позволяющего достоверно снизить количество послеоперационных бронхиальных осложнений.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

По результатам исследования разработана и внедрена в клиническую практику эффективная комплексная программа мероприятий, направленных на коррекцию предопухолевых (диспластических) изменений бронхиального эпителия у больных хроническим необструктивным бронхитом.

Метод эндоскопической лазерной санации бронхиального дерева у больных раком легкого позволяет значительно снизить количество послеоперационных эндобронхиальных осложнений.

Результаты исследования внедрены в практику и успешно применяются в клиниках НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, лечебно-профилактических учреждениях г. Томска и онкологических диспансерах Сибири и Дальнего Востока.

Основные положения, выносимые на защиту

Применение низкоинтенсивного лазерного излучения позволяет добиться выраженного длительного позитивного эффекта при коррекции диспластических изменений бронхиального эпителия у больных хроническим бронхитом за счет восстановления нормальной структуры и функции слизистой оболочки бронхиального дерева.

Использование импульсного излучения лазера на парах меди для подготовки к оперативному лечению бронхиального дерева у больных раком легкого, позволяет снизить частоту послеоперационных эндобронхиальных осложнений, а при их развитии - ликвидировать осложнения в более короткие сроки.

У больных ХБ с диспластическими изменениями слизистой оболочки бронхов и раком легкого регистрируются явления дисбаланса в ключевых системах гомеостаза- иммунной системы, системы перекисного окисления липидов и антирадикальной защиты.

Математическая обработка проводилась на персональном компьютере с применением программы Statistica 6.0. Оценку достоверности различий при нормальном распределении коэффициента ассиметрии проводили с использованием t-критерия Стьюдента. При анализе распределений, отклоняющихся от нормального, использовали непараметрический критерий Вилкоксона-Манна-Уитни.

Лечение больных осуществлялось в клиниках ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, в торако-абдоминальном (рук. отделения - д.м.н. Тузиков С.А.) и эндоскопическом отделениях (рук. отделения - д.м.н. Евтушенко В.А.); морфологические и морфо-функциональные исследования проводились в лаборатории патоморфологии и цитологии опухолей (зав. лабораторией - д.м.н., проф. Перельмутер В.М.), иммунологические исследования в лаборатории иммунологии (зав. лабораторией — д.б.н., проф. Чердынцева Н.В.), изучение состояния системы ПОЛ и АО в лаборатории биохимии опухоли (зав. лабораторией - к.м.н., с.н.с. Кондакова И.В.).

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и указателя литературы, изложена на 310 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 33 таблицами, 69 рисунками. Указатель литературы содержит названий 353 отечественных и 179 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим бронхитом в 81,4% случаев определяется дисплазия бронхиального эпителия I-III степени, причем диспластические изменения средней и тяжелой степени тяжести составляют 55,8% случаев.

2. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения у больных простым хроническим бронхитом позволяет ликвидировать клинические проявления хронического воспаления при эндоскопической лазеротерапии в 80,6% случаев, при BJIOK в 72,7%, эндоскопические признаки хронического бронхита купируются при эндоскопической лазеротерапии в 85,7% случаев и при BJ10K в 86,9% случаев, что достоверно выше, чем при назначении иммуномодулятора - 25,0% и 36,8% и в контрольной группе - 36,1% и 22,2%, соответственно (р<0,05).

3. Эффективность эндоскопической лазерной терапии с применением лазера на парах меди и внутривенного лазерного облучения крови гелий-неоновым лазером, использованных для коррекции диспластических (предопухолевых) изменений бронхиального эпителия составляет - 84,3% и 78,2%, что достоверно выше, чем при иммунотерапии и в контрольной группе - 6,2% и 8,2%, соответственно 0X0,05).

4. Выявлены различия показателей системного и местного иммунитета у больных хроническим бронхитом с диспластическими изменениями бронхиального эпителия и раком легкого по сравнению с практически здоровыми лицами. При этом у больных ХБ с дисплазией эпителия бронхов отмечено повышение числа Т-лимфоцитов хелперной, цитотоксической субпопуляций, естественных киллерных клеток в крови и функциональной активности нейтрофилов. У больных раком легкого показана активация гуморального звена иммунитета, связанная с увеличением в 2 раза Ig М по сравнению с больными хроническим бронхитом с дисплазией II-III степени.

5. Лазеротерапия оказала значимое влияние на ряд показателей системного и местного иммунитета. У пациентов, получивших внутривенное лазерное облучение крови, отмечено возрастание относительного и абсолютного числа активированных лимфоцитов, несущих на мембране рецептор к IL-2, ассоциированное с увеличением концентрации ЦИК в крови. Различия показателей иммунитета у пациентов с дисплазией I степени и без дисплазии, отмеченные до лечения нивелировались после проведения лазеротерапии.

6. При нарастании степени тяжести диспластического процесса (от Д1 до ДШ) и злокачественной трансформации бронхиального эпителия отмечается накопление продуктов пероксидации (МДАСП и МДА„„), а также прогрессирующий дефицит неферментативного звена антирадикалыюй защиты, в частности уменьшение содержания витамина А. Под действием ВЛОК происходит достоверное повышение концентрации витамина А в сыворотке крови при Д1 и ДШ и снижение МДАИН при Д1 и ДШ.

7. Сравнительный анализ отдаленных результатов коррекции диспластических изменений бронхиального эпителия наглядно показал высокую эффективность эндоскопической лазеротерапии и внутривенного лазерного облучения крови, при которых эффект от лечения сохранился в 82,0% и 72,7% случаев, соответственно и низкую эффективность иммунотерапии при которой непосредственные результаты лечения удалось закрепить в 7,6% случаев, и в 13,3% случаев выявлен рецидив диспластического процесса. В контрольной группе отдаленная эффективность составила - 2,3%, рецидивы дисплазии возникли в 9,8%.

8. У больных раком легкого использование низкоинтенсивного лазерного излучения в качестве метода предоперационной подготовки бронхиального дерева в 2 раза снижает риск развития послеоперационных эндобронхиальных осложнений, по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

9. Предложена программа динамического наблюдения больных хроническим бронхитом с предопухолевыми изменениями бронхиального эпителия в зависимости от исходной степени тяжести дисплазии бронхиального эпителия и выраженности непосредственного эффекта от проведенного лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных раком легкого в 92,6% случаев встречается сопутствующий хронический бронхит. В предоперационном периоде необходимо проводить лечебные мероприятия, направленные на ликвидацию обострения хронического воспаления, что позволяет снизить риск развития послеоперационных эндобронхиальных осложнений. В этих целях для подготовки трахео-бронхиалыюго дерева предпочтительнее использование эндоскопической лазерной терапии.

2. Несмотря на профилактические мероприятия, в послеоперационном периоде у 19,0% больных раком легкого развиваются эндобронхиальные осложнения. Для их ликвидации рекомендуется применение эндоскопической лазерной терапии, как эффективного консервативного метода лечения, развившихся осложнений.

3. С целью коррекции диспластических (предопухолевых) изменений слизистой оболочки бронхов, которые в 81,4% случаев сопровождают хронический бронхит, показано применение НИЛИ, в виде эндоскопической лазеротерапии и внутривенного лазерного облучения крови. Под действием лазерного излучения происходит купирование диспластических изменений, что приводит к нормализации структуры и функции бронхиального эпителия. Эффект от лазеротерапии является продолжительным и стойким.

4. Пациентам хроническим бронхитом с диспластическими изменениями эпителия бронхов необходимо проводить контрольное фибробронхоскопическое исследование с обязательным забором материала для комплексного морфологического анализа.

5. Режим динамического наблюдения зависит от полученного во время лечения непосредственного эффекта и исходной степени тяжести диспластического процесса: при полном эффекте от лазерной терапии рекомендуется проводить контрольное обследование - при дисплазии II степени 1 раз в 3 года, при дисплазии III степени 1 раз в год; в случае отсутствия эффекта - при дисплазии II степени 1 раз в 1,5 года, при дисплазии III степени 2 раза в год.