Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Современные подходы к диагностике и лечению адренокортикального рака

БАБИЧ

Александр Игоревич

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ АДРЕНОКОРТИКАЛЬНОГО РАКА

14.01.17 - хирургия 14.01.12 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

15 АПР 2015

Санкт-Петербург 2015 г.

!

005567227

005567227

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук доцент

РОМАЩЕНКО Павел Николаевич

доктор медицинских наук профессор

ОРЛОВА Рашида Вахидовна

Официальные оппоненты:

Семенов Дмитрий Юрьевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей хирургии ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации;

Берштейн Лев Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения онкоэндокринологии ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н.Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «01» июня 2015 г. в 16:00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.10 в ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» МО РФ по адресу: 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке и на сайте ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» МО РФ (http://www.vmeda.org).

Автореферат разослан-^/» г.

Ученый секретарь диссертационного совета / /

доктор медицинских науьлрофессор ''

^ £ Л ^САЗОНОВ Андрей Борисович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Лечение больных адренокортикальным раком (АКР) на сегодняшний день остаётся одним из наиболее сложных разделов эндокринной хирургии и онкологии. Несмотря на редкую встречаемость (0,7-2 случая на 1000000 человек в год), среди хирургических заболеваний надпочечников АКР составляет 10%, а в структуре онкологических заболеваний около 2% (Майстренко H.A. и соавт., 2000; Мельниченко Г.А. и соавт., 2014; Fassnacht M. et al., 2011). Данное заболевание чаще регистрируется у лиц наиболее трудоспособного возраста - на 4-5 декаде жизни, что объясняет социальную значимость проблемы. В 60% случаев первичной диагностики АКР наблюдаются местно-распространенные и метастатические формы, что определяет плохой прогноз и неудовлетворительные результаты при лечении больных данной категории (Fassnacht M., Aliolio В., 2009). Общий прогноз при АКР неблагоприятен: 5-ти летняя выживаемость у оперированных больных варьирует между 10% и 28% (Котляров П.М. и соавт., 2011; Fassnacht M., Aliolio В., 2009; Keskin S. et al., 2013).

Отсутствие патогномоничных клинических признаков, относительно частая встречаемость «немых» опухолей (до 40%) и, как следствие, - позднее обращение за квалифицированной медицинской помощью определяет трудности раннего выявления и последующего адекватного лечения АКР (Icard P. et al., 2001; Abiven G. et al., 2006; Bilimoria K.Y. et al., 2008). Лабораторная диагностика АКР затруднена ввиду отсутствия специфичных лабораторных и генетических «маркеров» (Seccia Т.М. et al., 2005; Lehmann T., Wrzesinski T., 2012). Несмотря на многообразие лучевых методов визуально-топической диагностики, до настоящего времени нет обоснования необходимости и последовательности их применения у больных данной категории (Heinz-Peer G. et al., 2007; Groussin L., 2009).

Морфологическая верификация АКР в настоящее время основывается на выявлении 3 или более баллов по шкале L.M. Weiss и соавт. (1989). Несмотря на это, некоторые исследователи утверждают, что АКР может развиваться и при количестве баллов по шкале L.M. Weiss меньше, либо равном 2 (Fischer А.Н. et al., 2004; Pohlink С. et al., 2004). Другие авторы отмечают отсутствие четких патогистологических критериев АКР (Volante M. et al., 2008). Считается, что о злокачественной природе адренокортикальной опухоли можно судить только при наличии отдаленных метастазов (Johnson Р.Т. et al., 2009). В настоящее время для диагностики АКР предложен ряд иммуногистохимических маркеров -моноклональные антитела к Ki-67, виментину, ингибину альфа, поликлональные антитела к протеину S100, синаптофизину, однако их чувствительность и прогностическая значимость требуют уточнения (llias I. et al., 2007; Edge S. et al., 2010; Lehmann T., Wrzesinski T., 2012).

Единственным радикальным методом лечения больных АКР остается хирургическое удаление опухоли с общей 5-летней выживаемостью 80-90% у больных на 1 и II стадиях заболевания и 0-10% - на Ш стадии (Dong D. et al., 2012; Gaujoux S., Brennan M F., 2012). Предметом дискуссий среди хирургов остается выбор рационального оперативного доступа для выполнения адреналэктомии (АЭ) по поводу АКР, обеспечивающего возможность удаления регионарных для надпочечника лимфатических узлов, а также возможность выполнения расширенных комбинированных оперативных вмешательств (Патютко Ю.И., Гахраманов А.Д., 2008; Филимонюк A.B. и соавт., 2013; Camaille В., 2012). Одни исследователи считают предпочтительным выполнение открытых оперативных вмешательств и полностью отрицают целесообразность применения эндовидеохирургических (ЭВХ) методик у больных АКР (Gumbs A.A., Gagner M., 2006; Leboulleux S. et al., 2010; Miller B.S. et al., 2010). По мнению других - применение ЭВХ АЭ не просто возможно, но и целесообразно у больных с локализованными формами АКР (I-II стадия), так как при этих вмешательствах возможно адекватное соблюдение онкологических принципов, обеспечивающих радикальность вмешательства, а также достижение лучших результатов лечения, чем при использовании открытых оперативных доступов (Moinzadeh A., Gill I.S., 2005; McCauley L.R., Nguyen М.М., 2008; Brix D. et al., 2010).

В настоящее время вопросы проведения химиотерапии больным АКР остаются также нерешенными. В проводимых исследованиях полихимиотерапию (ПХТ) применяют у

разнородных по своему составу групп пациентов, что не позволяет адекватно оценить результаты лечения. Больших популяционных исследований с целевым отбором пациентов не проведено. До сих пор в литературе не утвердилось общепризнанной схемы, а также показаний для проведения ПХТ больным АКР на разных стадиях (Bermti А. et al. 2005" Dean М. et al., 2005).

Степень разработанности темы исследования. Исследования в области диагностики и лечения больных АКР до 2000 года, в основном, были посвящены его местно-распространенным формам. В представленных материалах число клинических наблюдений редко превышает 40 человек (Wooten М. et al., 1993; Mingoli А. et al., 1996; Wajchenberg В. et al., 2000). В последнее время опубликованы работы, анализирующие результаты обследования большего числа пациентов. Все чаще исследователями обсуждаются проблемы раннего выявления АКР с использованием современных лабораторных и инструментальных методов (Харнас С.С. и соавт., 2013; Мельниченко Г.А. и соавт., 2014; Allolio В. et al., 2004; Metser U. et al., 2006; Heinz-Peer G. et al., 2007). Тем не менее, среди исследователей до сих пор нет единого мнения в отношении последовательности и целесообразности применения различных лабораторных и инструментальных методов с целью выявления и стадирования АКР на дооперационном этапе (Котляров П.М. и соавт., 2011; Abiven G. et al., 2006; Fassnacht M., Allolio В., 2009; Keskin S. et al., 2013). Выбор программы лечения больных АКР на разных стадиях также остается предметом дискуссий. Центральное место в лечении больных АКР занимает хирургическое удаление опухоли, однако, единого мнения относительно целесообразности применения ЭВХ технологий для выполнения АЭ при АКР до сих пор нет (Brix D. et al., 2010; Leboulleux S. et al., 2010; Miller B.S. et al., 2010; Dong D. et al., 2012). Несмотря на возросшее в последнее десятилетие количество публикаций, посвященных комбинированному лечению АКР, вопросы целесообразности проведения того или иного варианта ПХТ остаются нерешенными (Khan T.S. et al., 2000; Bermti A. et al, 2005- Dean M et al., 2005).

Несмотря на существенные достижения в клинико-лабораторной, инструментальной и морфологической верификации АКР, а также в применении различных лечебных подходов, проблема диагностики и лечения АКР в настоящее время недостаточно разработана.' Отсутствие единого общепринятого диагностического алгоритма, утвержденных показаний к выбору варианта хирургического и ПХТ лечения, указывает на актуальность проведения исследований в данной области хирургии и онкологии на современном этапе развития медицины.

Цель исследования - оптимизировать диагностические и лечебные подходы у больных адренокортикальным раком в зависимости от распространенности онкологического процесса и биологических свойств опухоли, позволяющие улучшить результаты оперативных вмешательств и повысить качество жизни пациентов.

Задачи исследования:

1. Уточнить клинико-лабораторные критерии, свидетельствующие о наличии адренокортикального рака или подозрении на него.

2. Определить современные возможности морфологической диагностики адренокортикального рака и выделить значимые гистологические и иммуногистохимические критерии, обеспечивающие прогнозирование исходов заболевания у больных после адреналэктомии и планирование варианта полихимиотерапии.

3. Оценить непосредственные и отдаленные результаты хирургического и комбинированного вариантов лечения больных адренокортикальным раком на разных стадиях заболевания и обосновать наиболее рациональные из них для клинического применения.

4. Усовершенствовать алгоритм диагностики и оптимизировать лечебную тактику у больных адренокортикальным раком, позволяющую улучшить результаты лечения и качество жизни больных.

Научная новизна исследования. В рамках одного исследования на достаточном числе клинических наблюдений пациентов с новообразованиями надпочечников (115

человек) разработан комплексный диагностический алгоритм выявления АКР с применением современных методов лабораторно-инструментального обследования. Обоснованы варианты хирургического и комбинированного лечения, в том числе с использованием малоинвазивных технологий, позволяющие улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения и повысить качество жизни больных.

Уточнено, что у больных АКР отсутствуют какие-либо патогномоничные симптомы заболевания. Однако, выявление сочетания боли в животе или поясничной области на стороне выявленной опухоли НП диаметром 8,4±2,2 см и развитие клинических признаков эндогенного гиперкортизолизма позволяет отнести таких больных в группу риска по АКР, которым необходимо проводить дополнительное целенаправленное лабораторно-инструментапьное обследование.

Определено, что у больных гормонально-активным АКР отмечается достоверное повышение в сыворотке крови уровня дегидроэпиандростерона-сульфата до 955,6±26 мкг/дл, кортизола до 892,8±19,3 нмоль/л, а в моче возрастает экскреция с суточной мочой 17-ОКС до 53,3±15 мкмоль/сутки и 17-КС до 100,8±10,7 мкмоль/сут (р<0,05). Увеличение уровня продукции вышеуказанных гормонов в сочетании с увеличением уровня РЭА до 25,5±2,9 нг/мл, ИЛ-6 до 95,5±1,8 пг/мл, СЭФР до 1119,5±21,8 пг/мл достоверно свидетельствует об АКР (р<0,01).

Выявлено, что плотность опухолевой ткани при АКР на нативных компьютерных томограммах в среднем составляет 37,8±2,5 ед. Ни. Повышение плотности опухолевой ткани надпочечника после внутривенного введения контрастного препарата на 1 минуте исследования до 75,2±3,7 Ни (р<0,05) свидетельствует об АКР. Уточнено, что признаками, свидетельствующими о местно-распространенном росте АКР или метастазировапии, являются прорастание опухоли в прилежащие органы или её метастазирование по данным СКТ или МРТ; патологическое накопление 18-фтордезоксиглюкозы при ПЭТ/СКТ в опухоли надпочечника и других органах; морфологические признаки малигнизации опухоли и ее метастазирование в другие органы по данным оценки трепан-биоптата.

Установлено, что при гистологическом исследовании опухоли количество баллов по шкале Weiss всегда более трех. При иммуногистохимическом исследовании выявляются повышенный уровень экспрессии Ki-67 56,8±6,3% и интенсивная экспрессия виментина (р<0,05).

Определено, что при адренокортикальном раке III стадии по ENSAT (T1-4NIM0 и ТЗ-4NOMO) для обеспечения онкологической радикальности операции целесообразно применение открытых оперативных доступов (торакофренотомии,

торакофренолапаротомии) с удалением забрюшинной клетчатки верхнего паранефрия с регионарными для надпочечника лимфатическими узлами с последующим проведением ПХТ на основе платиносодержащих препаратов.

Уточнено, что хирургическое лечение адренокортикального рака I (T1N0M0) и II (T2N0M0) стадии в объёме АЭ с удалением забрюшинной клетчатки верхнего паранефрия может быть выполнено с применением ЭВХ технологий.

Признаками, определяющими плохой прогноз заболевания, являются длительность безрецидивного периода заболевания менее 9 месяцев, высокая биологическая активность АКР - Ki-67 более 75%, количество митозов в поле зрения более 30.

Впервые в отечественной литературе дана оценка качества жизни оперированных больных по поводу АКР с использованием опросника SF-36.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработан, апробирован и внедрен в клиническую практику рациональный диагностический алгоритм, построенный на основе оценки чувствительности современных лабораторных и инструментальных методов исследования у больных при подозрении на АКР с уточнением последовательности и показаний к выполнению лучевых методик, который продемонстрировал свою высокую эффективность в процессе использования. Сформулированы показания для проведения ЭВХ и открытых операций при АКР на основании изучения непосредственных и отдаленных результатов оперативных вмешательств. Уточнены достоверные гистологические и

иммуногистохимические критерии, обеспечивающие точную диагностику АКР. Определены показания к проведению комбшшрованного лечения АКР в объеме АЭ с удалением забрюшннной клетчатки и ПХТ с учетом морфологического потенциала злокачественности опухоли, обеспечивающие повышение длительности без рецидивного периода и медианы общей выживаемости. Применение обоснованных лечебно-диагностических подходов обеспечило хорошие результаты хирургического лечения с минимизацией летальных исходов и послеоперационных осложнений, а также позволило улучшить отдаленные результаты лечения больных АКР.

Методология и методы исследования. Использованная в работе методология базируется на практических основах отечественной и зарубежной хирургии и онкологии, включает основные принципы обследования и ведения больных АКР. В исследовании использовались основные и дополнительные клинические, лабораторные и инструментальные методы диагностики; методики оценки непосредственных и отдаленных результатов лечения, качества жизни оперированных больных; выполнялись анализ, обобщение и сравнение полученных данных.

Объект исследования: больные АКР и доброкачественными заболеваниями надпочечников.

Предмет исследования: особенности клинических проявлений, результаты лабораторной и инструментальной диагностики, варианты лечения больных АКР, непосредственные и отдаленные результаты лечения больных АКР.

Работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины на основе современных клинико-диагностических методов исследования и обработки данных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Ведущими диагностическими критериями, позволяющими выявить АКР с вероятностью 97% являются: сочетание синдрома эндогенного гиперкортизолизма с выраженным болевым синдромом на стороне поражения; концентрация дегидроэпиандростерона-сульфата и кортизона в плазме крови более 955,6±26 мкг/дл и 892,8±19,3 нмоль/л соответственно; суточная экскреция с мочой 17-ОКС и 17-КС более 53,3±15 мкмоль/сугки и 100,8±10,7 мкмоль/сут соответственно; одновременное повышение уровня РЭА, ИЛ-6, СЭФР в крови; наличие опухоли надпочечника с плотностью 37,8±2,5 ед. Ни при нативном СКТ исследовании и ее повышение до 75,2±3,7 ед. Ни после внутривенного контрастирования; наличие признаков прорастания опухоли в прилежащие органы или её метастазирования по данным СКТ или МРТ; патологическое накопление 18-ФДГ при ПЭТ/СКТ в опухоли надпочечника и других органах; наличие морфологических признаков малигнизации опухоли по данным обязательного микроскопического исследования (подсчета баллов по шкале Weiss) и иммуногистохимического типирования ткани опухоли с оценкой пролиферативной активности клеток (Ki-67).

2. Усовершенствованный диагностический алгоритм позволяет безошибочно верифицировать АКР со стадированием распространенности онкологического процесса и обосновать рациональную тактику лечения в каждом конкретном случае.

3. Единственным эффективным методом лечения АКР I-III стадии по ENSAT является АЭ с удалением забрюшинной клетчатки верхнего паранефрия с регионарными лимфатическими узлами. ЭВХ АЭ с удалением забрюшинной клетчатки верхнего паранефрия может быть выполнена у больных с локализованными формами АКР I (TiN0M0) и II (T2N0M0) стадии, при этом отдаленные результаты не отличаются от результатов аналогичных операций, выполненных открытым способом. При местно-распространенных формах АКР <Tb4NiM0 и T3.4N0M0) целесообразно выполнение открытых оперативных доступов (торакофренотомии, торакофренолапаротомии) с удалением забрюшинной клетчатки верхнего паранефрия с регионарными лимфатическими узлами.

4. Комбинирование хирургического лечения с полихимиотерапевтическим воздействием обосновано у всех больных местно-распространенными формами АКР, а также у пациентов с локализованными формами АКР при индексе Ki-67 в опухоли надпочечника более 75%, количестве митозов более 30 на поле зрения.

Степень достоверности и апробация работы. Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечиваются достаточным и репрезентативным объемом выборок обследованных и пролеченных пациентов, числом проведенных исследований, достаточным количеством выполненных методик оценки результатов лечения, что подтверждено адекватными методами статистической обработки данных. Методы математической обработки полученных результатов соответствуют поставленным задачам.

Материалы доложены и обсуждены на 17-м Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Пермь, 2008); на всероссийском форуме «Пироговская хирургическая неделя» (Санкт-Петербург, 2011); на конгрессах Европейской Ассоциации эндоскопических хирургов (Женева, 2010; Турин, 2011; Брюссель, 2012; Париж, 2014), на XI Всероссийской научно-практической конференции, ВМедА, Санкт-Петербург, 2014.

Реализация работы. Результаты исследования используются в материалах руководств и лекций, а также при проведении практических занятий с курсантами факультета подготовки врачей и слушателями академических курсов на кафедре факультетской хирургии им. С.П. Федорова, а также со слушателями факультета усовершенствования врачей Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Полученные данные внедрены в клиническую практику клиники факультетской хирургии им. С.П. Федорова Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Ленинградской областной клинической больницы и Санкт-Петербургского городского онкологического диспансера.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, три из них в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. Выданы удостоверения на 2 рационализаторских предложения.

Личное участие автора в исследовании. Автором сформулированы гипотеза, цель и задачи работы, разработан дизайн исследования. Лично систематизированы ретроспективные и проспективные данные относительно лечения больных АКР, разработана база данных, содержащая исчерпывающую информацию о больных АКР. Самостоятельно проведен анализ 115 историй болезни, разработан и реализован усовершенствованный лечебно-диагностический алгоритм. Все материалы, использованные в диссертационной работе (клинические, лабораторные, инструментальные, результаты тестирования), обработаны (подбор и учёт данных, статистическая обработка полученных результатов) лично автором. Основные положения диссертационного исследования представлены автором самостоятельно на международных конференциях. Личный вклад автора в исследование составляет более 80%.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложений. Текст иллюстрирован 29 таблицами, 1 схемой, 4 диаграммами и 60 рисунками. В указателе литературы приведено 237 работ, из них 47 отечественных и 190 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основу работы составили данные обследования и лечения 96 больных АКР и 19 больных доброкачественными новообразованиями надпочечников, которые были отнесены в группу риска пациентов, подозрительных на развитие АКР.

Больные АКР (п=96) были разделены на 2 группы: ретроспективную (1-ю группу) составили пациенты, проходившие обследование и лечение до 2000 года (п=44); проспективную (2-ю группу) - после 2000 года (п=52). Данное разделение связано с внедрением после 2000 года в повседневную клиническую практику рутинного выполнения компьютерной томографии (КТ), современных возможностей гормонального анализа, активного внедрения малоинвазивных вмешательств, новых морфологических методик изучения удаленных опухолей надпочечников, и, как следствие, модификацией применяемого в клинике лечебно-диагностического алгоритма. Контрольную (3-ю группу) составили 19 пациентов с доброкачественными новообразованиями надпочечников, у

которых на этапе дооперационной диагностики выявляли определенные клинические, лабораторные или инструментальные признаю! характерные для АКР.

Возраст больных АКР (1 и 2 групп) на момент проведеши обследования и лечения колебался от 17 до 74 лет, составив в среднем 46Д±4,1 лет. Большинство пациентов - 76 человек (79,2%), находилось в активном (в трудовом отношении) возрасте от 20 до 59 лет. Больные пожилого (более 60 лет) и юношеского (до 19 лет) возраста составили 17 (17,7%) и 3 (3,1%) человека соответственно. Среди пациентов преобладали женщины - 52 (71,9%) человека. Пик заболеваемости у 54,2% приходился на 4 и 5 декады жизни. Средний возраст женщин составил 43,2±4,1 лет, мужчин - 53,8+3,5 лет. Анализ распределения больных в 1-й и 2-й группах по полу и возрасту показал сопоставимость этих показателей как рандомизирующих факторов в исследовании больных АКР.

Возраст больных 3 группы на момент проведения обследования и лечения колебался

от 26 до 64 лет, составив в среднем 46+3,3 лет, женщин - 57,4±1,6 лет, мужчин - 39,3±2,4 лет.

С учетом результатов обследования и отдаленных результатов лечения по классификации Европейского сообщества по изучению опухолей надпочечников (ENSAT, 2009) больные АКР I стадии составили 3,1%, И стадии - 16,7%, III стадии - 64,6%, IV стадии - 15,6%. Стоит отметить, что к локализованным формам АКР относили больных на I и II стадиях (Ti.2N0M0) заболевания, к местно-распространенным формам - на III стадии (Т,_ 4N1M0, T34N0M0), к генерализованным (метастатическим) формам - на IV стадии (TxNxMi).

Учитывая характер клинических особенностей у больных АКР нами выделены основные варианты течения заболевания: 1) с наличием жалоб и объективных проявлений (манифестная форма) - у 76 человек (79,2%); 2) без наличия жалоб и объективных проявлении (субклиническая форма) - у 20 (20,8%) человек. Клиническая симптоматика у пациентов контрольной группы отмечена у 7 (36,8%) человек.

Повышенное АД и эндогенный гиперкортизолизм у 49 (51%) из 96 больных АКР приводил к развитию тяжелых гемодинамических нарушений и осложнений со стороны органов и систем, которые отмечались в количестве от одного до трех: острое нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу в 7,3% случаев, острый инфаркт миокарда - в 3%; сердечная недостаточность по NYHA II класса - в 25,6%, 111 - в 48,7%, IV -в 14,6%; ангиоретинопатия - в 12,3% и другие. С учетом характера осложнений артериальной гипертензии, метаболических нарушений и наличия сопутствующих заболеваний больные АКР были отнесены, в соответствии с классификацией Американской ассоциации анестезиологов (ASA), к I-II классу - 13%, III - 21,4%, IV - 64,6%.

С целью диагностики и наблюдения за динамикой течения заболевания и результатами лечения больным выполняли комплексное обследование, включающее общеклинические, биохимические, гормональные, неинвазивные и инвазивные инструментальные методы исследования.

Всем больным АКР (1 и 2-я группы) и пациентам контрольной группы (3-я группа) проводили исследование показателей общеклинического и биохимического анализов крови, а также гормональные исследования. Биохимический анализ крови выполняли на аппаратах «Spectrum» и «Technicon». Количественное определение кортизола в сыворотке крови осуществлялось методом иммуноферментного анализа. Определение уровня катехоламинов крови и их предшественников осуществляли иммуноферментным анализом с использованием тест-системы Cat Combi ELISA (Germany). Уровень экскреции с мочой 17-ОКС и 17-КС, уровень АКТГ, кортизола, альдостерона, ренина в крови определяли методами, опубликованными в литературе (Леонард Д., Алботца М.Х., 1986). Современные возможности лабораторного анализа в последние годы позволили оценивать у больных уровень гормонов-предшественников коры надпочечников (11-дезоксикортикостерона, кортикостерона, 11-дезоксикортизола) с помощью метода обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хромографии крови (ОФ ВЭЖХ) (Великанова Л.И. и соавт., 2001). У 59 больных, проходивших обследование после 2000 года, оценивали в крови

уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭАС), апьдостерона, а также у 29 пациентов уровня норметанефринов, метанефринов в периферической крови (Ильин A.B., 2009).

Изучение лабораторных маркеров злокачественности опухоли было проведено у 34 человек: у 15 больных АКР 2-й группы и 19 больных доброкачественными новообразования надпочечников (3-группа). Определяли уровень ракового эмбрионального антигена, интерлейкина-6 и эндотелиального сосудистого фактора роста (СЭФР) (Kolomecki К. et al., 2001). Материалом для исследования была плазма крови, забор которой осуществляли в 800 утра натощак. Исследование проводилось стандартными методами иммуноферментного анализа на базе иммунологической лаборатории Научно-исследовательского института скорой медицинской помощи им. И.И.Джанелидзе (зав.лабоаторией Пивоварова Л.П).

УЗИ проводили на сонографе Sonoline Elegra фирмы Simens (Germany) с использованием линейных, секторных и конвексных датчиков 3.5 и 5 MHz. Подготовку к исследованию и само исследование проводили по общепринятой методике (Цыб А.Ф. с соавт., 1993; Korobkin M. et al, 1995). Интраоперационнос УЗИ выполнено у 10 (12%) больных АКР при подозрении на инвазию опухоли в магистральные сосуды и прилежащие органы.

KT выполняли с целью топического выявления АКР и отдаленных метастазов опухоли на установках Volume Zoom и Somatom фирмы Simens (Germany) со спиральным ходом трубки и возможностью использования повторных реконструкций изображения из «сырых» данных в различных цифровых режимах (MPR, 3D SSD, MIP и т.д.) (Черемисин В.М. с соавт., 1996). Изучали рентгеновскую плотность образований (по шкале Хаунсфилд, Ни) и структуру образований надпочечников, а также изменение этих показателей после внутривенного введения контрастного препарата «омнипак» с оценкой рентгенологической плотности на 5 и 10 минутах после введения контрастного препарата и последующим расчетом индекса вымывания контраста (wash out index). Дальнейший анализ изображений осуществляли по различным программам графической станции «Sienet magic View» (Пчелин И.Г. и соавт., 1998).

МРТ проводили на аппарате Symphony 1,5Т фирмы Simens (Germany) с получением изображений, взвешенных в режимах Ti и Тг в стандартных аксиальной и фронтальной проекциях с толщиной срезов 5-6 мм (Правосудов В.В. с соавт., 2003). МРТ применялась в тех случаях, когда требовалось уточнение взаимоотношения опухоли НП с прилежащими органами, подтверждение наличия или отсутствия инвазии опухоли НП в сосудистую стенку.

Позитронно-эмиссионную томографию одномоментно со спиральной компьютерной томографией выполняли на ПЭТ/СКТ сканере «Biograph» фирмы Simens (Germany), объединяющем позитронно-эмиссионный томограф Somatom Emotion Duo и спиральный компьютерный томограф Ecat Exact HR. В качестве радиофармпрепарата применяли 2-дезоксиглюкозу, «меченную» радиоактивным изотопом 18-фтордезоксиглюкозы (18-ФДГ) (Eriksson В. et al., 1999).

Диагностические и лечебные внугрисосудистые вмешательства выполняли в рентгеноперационной ЛОКБ и РНЦРХТ, оснащенной установкой «Integris V 3000» фирмы Philips (Holland) совместно с док. мед. наук В.К. Рыжковым. Для эмболизации артериальных надпочечниковых ветвей АКР перед хирургическим вмешательством с целью снижения объема кровопотери использовали коллагеновую гемостатическую губку, нарезанную 1x1x2 мм (Miyazono N. et al., 1996).

Пункционную трепанационную биопсию опухоли надпочечника (ПТБ) под контролем УЗИ выполняли в случаях, когда неинвазивные методы исследования оказывались неинформативными, либо требовалась морфологическая верификация диагноза у больных с нерезектабельной опухолью для определения дальнейшей тактики лечения. Для проведения трепан-биопсии опухоли НП использовали аппарат Sonoline Omnia фирмы Simens (Germany) с пункционной насадкой на линейный датчик 3,5 мГц и специальный биопсийный инструмент фирмы MDTECH® (USA) (в виде пистолета) для автоматического забора ткани опухоли для гистологического исследования. Автоматический биопсийный инструмент

обеспечивал надежный забор ткани трепанационной иглой под ультразвуковым навигационным контролем (Довганюк B.C., 2005).

Всем больным АКР до и во время операции, а также после хирургического лечения проводили оценку состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Для определения степени выраженности сердечно-легочной недостаточности, возможности ее коррекции фармакологическими препаратами в плане подготовки и выбора варианта оперативного вмешательства наряду с общеклиническими исследованиями (АД, ЧСС) проводился ряд дополнительных: электрокардиография, интегральная реография тела, суточное мониторирование АД, холтеровское мониторирование, ЭХО-кардиография, а также ■интраоперационный мониторинг.

АД измерялось по методу Н.С. Короткова. Электрокардиографическое (ЭКГ) исследование проводили по общепринятой методике в покое и после стандартной физической нагрузки (Барсуков A.B., Шустов С.Б., 2004).

Показатели центрального кровообращения оценивали с помощью интегральной реографии тела (ИРГТ) реоанализатором «Диамант» (Россия) по методу М.И. Тищенко (Тищснко М.И. и соавт., 1973). При проведении ИРГТ оценивали минутный объем кровообращения, ударный индекс, сердечный индекс и коэффициент резерва, снижение которых рассматривалось как признак недостаточности кровообращения.

Суточное изучение АД и холтеровское мониторирование проводилось с использованием диагностических компьютерных систем: GEMS IT CardioSoft V4 2 (Italy) и Holter ECG Report (England).

Функция внешнего дыхания оценивалась при помощи спирографии на основании изучения жизненной емкости легких, объема форсированного выдоха. Характер реакции сердечно-сосудистой и дыхательной систем (по данным АД, ЧСС, ЭКГ, ИРГТ, ФВД) на стандартную физическую нагрузку-(10 сгибаний туловища из положения лежа в постели) позволял судить о функциональных резервах организма больного.

Интраоперационный мониторинг сердечно-сосудистой и дыхательной систем осуществляли внугрисосудистыми датчиками с использованием аппарата «Piccoplus» (Germany).

Оперативные вмешательства выполнены 85 из 96 больных АКР разными доступами: торакофренотомия в X межреберье в 49 (57,7%) случаях, люмботомия - в 15 (17,6%), лапаротомия - в 11 (13%), лапароскопически - в 3 (3,5%), ретроперитонеоскопически - в 7 (8,2%). Оперативные вмешательства не производились 11 больным АКР ввиду генерализации онкологического процесса (наличие отдаленных метастазов), которым проводили только консервативную симптоматическую терапию. Все больные 3 группы (п=19) оперированы при помощи эндовидеохирургических технологий ретроперитонеоскопическим доступом.

Для выполнения эндовидеохирургических вмешательств был использован стандартный лапароскопический комплекс фирмы «KARL STORZ» (Germany).

Все удаленные опухоли надпочечников и материал, полученный при трепан-биопсии опухолей подвергнуты гистологическому исследованию с изготовлением серии микропрепаратов. Исследования проводились в патоморфологическом отделении кафедры патологической анатомии ВМедА им. С.М. Кирова. В работе использованы микропрепараты гистологических исследований и фотографии из архива кафедры факультетской хирургии, созданные патоморфологом кафедры к.мед.н. С.А. Калашниковым. При морфологическом исследовании препаратов руководствовались современной Международной гистологической классификацией эндокринных опухолей, а также системой морфологической оценки злокачественности опухолей надпочечников (Solcia Е. et al., 2000; Weiss L.M. et al., 1989). Гистологические и электронно-микроскопические исследования проводили по общепринятым методикам, опубликованным в литературе (Пирс Э., 1962; Казанцева И А с соавт., 1998).

Комплексные гистологические и иммунногистохимические исследования АКР у 28 оперированных пациентов выполнены и проанализированы совместно с д.мед.н.

профессором К.М. Пожарисским в лаборатории иммуногистохимии РНЦРХТ (Российском научном центре радиологии и хирургических технологий). Иммуногистохимическое исследование проводили пероксидазно-антипероксидазным методом с применением антител фирм «DAKO» (Denmark) и «Novocastra» (England). Использовали антитела к Ki-67 (клон MIB-1) в разведен™ 1:75, фирмы DAKO (Denmark). Индекс метки Ki-67 определяли как среднее количество положительных ядер на 100 ядер опухолевых клеток при подсчете не менее 500 опухолевых клеток. Для проведения дифференциальной диагностики АКР и феохромоцитомы использовали антитела к синаптофизину и хромогранину А (маркеры нейроэндокринной дифференцировки), протеину S-100 (маркер клеток периферических нервов и сустентакулярных, поддерживающих клеток), виментину (маркер мезодермальных тканей) (Aubert S. et al., 2002; Morimoto R. et a]., 2008).

Комбинированное лечение, заключавшееся в выполнении оперативного вмешательства (адреналэктомии) в сочетании с ПХТ в послеоперационном периоде, проведено у 28 больных местно-распространенными формами АКР 2-ой группы. ПХТ проводили на основе платиносодержащих препаратов (таксан + цисплатин - у 23 пациентов; доксорубицин + цисплатин - у 5 пациентов). У 11 пациентов с повышенной секрецией кортикостероидов после операции (резекция R1) в качестве ингибитора стероидогенеза перорально применяли митотан. Количество циклов ПХТ варьировали от 2 до 6. Первый цикл ПХТ проводили в раннем послеоперационном периоде (медиана проведения - в течение 14 дней). Для оценки токсичности химиотерапии еженедельно выполняли общий анализ крови, один раз в месяц - биохимический анализ крови. Клиническую оценку токсичности проводили перед очередным курсом химиотерапии.

Оценку отдаленных результатов проводили по общепринятым в литературе позициям (Ветшев П.С. и соавт., 2006; Young W.F. et al., 2003). Критериями оценки отдаленных результатов лечения больных АКР были общая выживаемость (ОВ), длительность безрецидивного периода (БРП), медиана выживаемости и качество жизни больных (Румянцев П.О., 2009). Качество жизни оценивали с помощью опросника SF-36. Анкетирование проводили до операции и в отдаленном послеоперационном периоде через 1, 3, 5 лет. Полученные данные обрабатывались при помощи специальной компьютерной программы, разработанной специалистами ВОЗ, занимающимися изучением качества жизни (Бримкулов Н.Н., Сенкевич Н.Ю., Калиева А.Д., 1998; Ware J.E., 1993).

Содержащиеся в анкетах исследований количественные данные были подвергнуты вариационно-статистической обработке на IBM-совместимом персональном компьютере серии CPU INTEL Celeron 2700 с помощью программы STATISTICA for Windows. Применялись методы статистического описания переменных, корреляционного, регрессионного, дисперсионного и дискриминантного анализа. Достоверность различий переменных в выборках оценивали по Т-критерию Стьюдента (достоверным считали различие при р<0,05) (Кувакин В.И., 1993). Для обозначения размеров и числовых значений общепринятых физических величин использовали единицы СИ. Для каждого диагностического метода рассчитывали чувствительность — способность метода устанавливать наличие изменений, когда они есть (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности клинических проявлений у больных АКР. Учитывая характер клинических особенностей у больных АКР, нами выделены основные варианты течения заболевания: 1) с наличием жалоб и объективных проявлений (манифестная форма течения АКР) - у 76 человек (79,2%); 2) без наличия жалоб и объективных проявлений (субклиническая форма течения АКР) - у 20 (20,8%). Клиническая симптоматика у

пациентов контрольной группы отмечена у 7 (36,8%) человек. Клинические проявления у пациентов с наличием жалоб были связаны с развитием проявлений синдрома эндогенного гиперкортизолизма у всех больных, который у 62 (65%) человек, преимущественно III и IV стадией заболевания, сочетался с болевым синдромом в поясничной области либо в животе на стороне поражения. Характерными признаками синдрома эндогенного гиперкортизолизма в различной степени выраженности были жалобы на повышение АД у всех больных, общую слабость - у 81,6%, изменения внешнего вида - у 59,2%, увеличение массы тела - у 75% и др.. Редким вариантом клинического течения АКР было развитие симптомов, обусловленных гиперавдрогенией, которые наблюдали только у 1 пациентки. Установлена корреляционная связь клинических проявлений с размерами опухоли надпочечника у больных гормонально-активным АКР: развитие болевого синдрома коррелировало с диаметром опухоли 8,4±2,2 см. У больных субклинической формой АКР отсутствовали типичные клинические проявления эндогенного гиперкортизолизма или гиперандрогении. Однако, при детальном расспросе, лица данной группы предъявляли жалобы на боли в животе или поясничной области на стороне локализации опухоли (п=17, 89,5% больных), на повышение артериального давления (п=18, 95% больных) и увеличите веса (п=9, 47,4% больных) и др.. Клинические проявления в виде жалоб на интенсивные боли в поясничной области на стороне поражения отмечены у 3 из 19 больных 3-сй группы. Признаков эндогенного гиперкортизолизма не выявлено ни у одного больного. Жалобы на общую слабость, нарушения менструального цикла установлены у 1 больной. При детальном опросе болевой синдром на стороне локализации опухоли был выявлен еще у 3 пациентов, что послужило поводом для целенаправленного выполнения УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства. Оценка характера клинических проявлений позволила только заподозрить и выделить группу риска больных, подозрительных на АКР. Жалобы на боли в животе или поясничной области на стороне расположения выявленной опухоли надпочечника должны вызывать настороженность касательно возможности развития АКР. Однако, данное сочетание болевого синдрома и обнаружение при скрининговом УЗИ опухоли надпочечника не является достоверным диагностическим критерием и должно оцениваться в совокупности с данными лабораторных и инструментальных исследований.

Возможности лабораторной и инструментальной диагностики у больных АКР.

При оценке лабораторных показателей установлено, что у больных АКР отмечается достоверное повышение в сыворотке крови уровня кортизола до 892,8±19,3 нмоль/л, ДГЭАС до 955,6±26 мкг/дл, а в суточной моче увеличивается экскреция 17-ОКС до 53 3±15 мкмоль/сутки и 17-КС до 100,8±10,7 мкмоль/сут (р<0,05). При анализе уровня ДГЭАС у больных субклинической формой (п=11) и у больных манифестной формой АКР (п=29) выявлено минимальное различие в показателях, при сравнен™ с верхней границей нормы установлена статистически значимая разница (р<0,001). Полученные данные свидетельствуют о том, что уровень ДГЭАС крови повышается до появления характерных клинических симптомов заболевания и должен быть использован в комплексе с другими клинико-лабораторными и инструментальными признаками для раннего выявления АКР. В 3-й группе больных увеличения уровня кортизола крови и 17-ОКС в суточной моче не было. Минимальное повышение уровня предшественников кортизола крови при помощи метода высокоэффективной жидкостной хромографии выявлено у 8 из 19 больных, минимальное повышение альдостерона - у 2. Никаких отклонений в лабораторных анализах не выявлено у 9 пациентов.

Для выяснения значимости современных методов лабораторной диагностики исследован уровень СЭФР, ИЛ-6 и РЭА у 15 больных АКР и у всех пациентов 3 группы, у которых по результатам гистологического и иммуногистохимического исследований верифицирована аденома коры НП (табл.1):

Таблица 1

Результаты оценки уровня СЭФР, ИЛ-6 и РЭА у пациентов

с доброкачественными опухолями НП и больных АКР_

Гистологический тип опухоли надпочечника Средние значения (М±т)

РЭА, нг/мл (норма до 5) ИЛ-6, пг/мл (норма до 10) СЭФР, пг/мл (норма до 250)

Аденома коры НП (п=19) Менее 1** 4,3±2,1** 84,9±21**

Адренокортикальный рак (п=15) 25,5±2,9* 95,5±1,8* 1119,5±21,8*

М-среднеарифметическое значение, та - доверит, интервал (а=0,05), р - критерий достоверности, п — количество наблюдений; * значение статистически значимо, р<0,05. ** значение статистически не значимо, р>0,05.

Установлено, что для больных АКР характерно значительное повышение в крови уровня СЭФР, РЭА (более чем в 4 раза) и ИЛ-б (более чем в 8 раз). Полученные нами данные дают основание считать одновременное повышение в крови уровня РЭА, ИЛ-6, СЭФР достоверным маркером злокачественности адренокортикальной опухоли (р<0,01).

УЗИ применяли в качестве скринингового метода, при котором АКР выявляли как опухоль с неровными контурами, неоднородной структуры, с дегенеративными изменениями в ткани НП с формированием фиброзных участков и отложением солей кальция у 44,6% больных. Диаметр опухоли колебался от ЗД до 17 см, в среднем 9,3±1,8 см. Гетерогенная структура опухоли была обусловлена наличием очагов кровоизлияний и некрозов. Метастазы в печени были выявлены у 6,25% больных. Чувствительность УЗИ в диагностике АКР составила 53%. Стоит отметить, что при АКР малых размеров (менее 5 см) эхографическая картина существенно не отличалась от таковой при доброкачественных опухолях НП.

КТ выполняли как обязательное исследование всем больным с подозрением на АКР. Диаметр опухоли, определяемый при данном исследовании колебался от 2,8 до 18 см, составив в среднем 8,4±2,2 см (р<0,05). Установлено, что у больных АКР с субклиническими проявлениями и пациентов контрольной группы наблюдался меньший диаметр опухоли -5,2±1,4 см (р<0,05). Анализ компьютерных томограмм пациентов позволил установить характерные для АКР признаки: наличие округлой или овальной формы опухоли гетерогенной структуры в проекции НП у 100% больных, нечеткость и неровность ее контуров - у 76%, неоднородность эхоструктуры из-за наличия участков повышенной плотности (за счет очагов обызвествления и кальцинатов) - у 60% и/или участков пониженной плотности (очаги некроза и распада) - у 50%. Плотность АКР при нативном исследовании колебалась от 14,7 до 55,0 ед. Ни, в среднем 37,8±2,5 ед. Ни (р<0,05). После внутривенного введения контрастного препарата омнипака и анализа денситометрической плотности опухоли на 1 минуте исследования, отмечено ее достоверное повышение от 18,3 до 77,0 ед. Ни, в среднем до 75,2±3,7 ед. Ни (р<0,05). Показатели абсолютного и относительного вымывания контраста составили в среднем 37,8±2,7% и 18,5±2,1% соответственно. При этом стоит отметить, что у 12 из 19 больных 3 группы (63,2%) отмечен показатель денситометрической плотности опухоли больше 10 Ни (от 12 до 65), в среднем составив 30±6,1 ед. Ни (р<0,05). После введения контрастного препарата на I минуте плотность опухолевой ткани у этих больных увеличилась в среднем до 54,3±6,5 (от 0 до 60) ед. Ни (р<0,05). При этом, у 2 больных 3 группы с изначально низкой денситометрической плотностью опухолевой ткани (менее 10 ед. Ни) на 1 минуте после внутривенного введения контрастного вещества отмечено ее увеличение более чем на 20 ед. Ни. Абсолютным признаком местно-распространенного роста АКР по данным СКТ считали наличие инвазии £>пухоли НП в прилежащие органы и сосуды. Чувствительность СКТ в топической диагностике АКР составила 97,1%. Следует отметить, что обнаружение опухоли НП,

подозрительной на АКР требует выполнения не только СКТ органов живота, но и груди, головы для выявления или исключения отдаленных метастазов.

МРТ проведена 35 больным АКР и применялась в тех случаях, когда требовалось уточнение топографо-анатомического взаимоотношения опухоли с почкой, ее сосудами нижнеи полой веной и печенью. При анализе МРТ снимков удавалось выявить местное распространение опухоли и ее прорастание в прилежащие органы и ткани. Выполнение МРТ на дооперационном этапе в ряде случаев позволило отказаться от ненужных оперативных вмешательств, когда опухоль прорастала полую вену, врастала в печень. Чувствительность методики в выявлении АКР составила 100%.

В сложных дифференциально-диагностических случаях, при наличии небольшой опухоли НП, подозрительной на АКР, необходимости дальнейшего уточнения природы опухоли, а также верификации ее метастазов, выполняли ПЭТ с внутривенным введением меченной 18-фтордезоксиглюкозы (ФДГ) с одновременной спиральной компьютерной томографией (ПЭТ/СКТ). Данное исследование осуществлено у 10 пациентов. Диагноз АКР подтвержден у 9 больных, в 1 случае отмечен ложноположительный результат Чувствительность ПЭТ/СКТ в выявлении АКР составила 90%.

Полученные нами данные свидетельствуют о высокой чувствительности и специфичности неинвазивных методов топической лучевой диагностики в выявлении АКР и его метастазов. Ценность результатов, полученных при использовании методов топической диагностики повышается, если учитывается клиническое течение заболевания и данные лабораторных исследовашш.

Ангиографические методики для выявления АКР использовались у 4 пациентов- у двух из них они были применены до появления современных неинвазивных методов исследования, представленных выше. В третьем случае проводили дифференциальную диагностику между опухолью правой почки и надпочечника, а также выполняли эмболизацию нижней надпочечниковой артерии в предоперационном периоде, при наличии большой опухоли правого надпочечника, врастающей в правую почку. В четвертом наблюдении выполняли нижнюю каваграфию для уточнения взаимоотношения опухоли правого надпочечника с нижней полой веной. Применение ангиографических исследований у больных АКР целесообразно в тех случаях, когда после применения неинвазивных лучевых методов топической диагностики нельзя точно определить органное происхождение опухоли, а также для выявления прорастания опухолью нижней полой вены и определения в ней опухолевых тромбов. К тому же, при наличии большой опухоли НП с целью уменьшения интраоперационной кровопотери в качестве предоперационного этапа во время выполнения аортографии рационально выполнение эмболизации надпочечниковых артерий с целью уменьшения ее кровоснабжения.

Пункционная трепанационная биопсия опухоли НП под ультразвуковым навигационным контролем выполнена у 13 больных АКР. Показанием доя проведения данной процедуры считали наличие АКР IV стадии с отдаленными метастазами. Полученные результаты позволили верифицировать АКР и определить пролиферативную активность опухоли, а также выбрать оптимальный вариант лечения данной категории больных

Таким образом, многообразие доступных неинвазивных и инвазивных методов лучевой топической диагностики улучшило точность дооперационной верификации АКР (схема 1), что позволяет провести адекватную предоперационную подготовку и определить рациональный вариант лечения больного.

Особенности морфологических изменений надпочечников при АКР При макроскопической оценке АКР был представлен одним узлом или конгломератом узлов которые полностью или частично были инкапсулированы, имели мягкую консистенцию и дольчатую структуру. На разрезе АКР был розовато-желтой, коричневой, иногда пестрой окраски и состоял из множественных узлов различной формы и величины, разделенных белесоватыми прослойками. В узлах зачастую определяли участки некрозов, кровоизлияния Опухоли, особенно крупных размеров, имели истонченную капсулу, целостность которой часто была нарушена. Средний размер удаленных опухолей составил 7,8±2 5 см Стоит

отметить, что при сопоставлении размеров АКР, определяемых при СКТ и УЗИ, с истинными размерами удаленной опухоли выявлено, что размеры АКР определяемые при помощи СКТ, в результате оказываются ближе к истинным размерам АКР (р<0,05). Гистологическому исследованию с изготовлением серии микропрепаратов были подвергнуты все удаленные опухоли надпочечников и материал, полученный при трепан-биопсии опухолей.

До 2000 года при гистологическом исследовании все АКР разделяли на 2 морфологические формы: а) с различимой дифференцировкой (малигнизированные аденомы или аденомы с морфологическими признаками злокачественного роста); б) раки низкодифференцированного анапластического строения. С 2000 года при морфологической оценке опухолей руководствовались системой, предложенной L.M. Weis и соавт. (1989), которая включает 9 диагностических признаков (баллов): высокий ядерный показатель, высокая митотическая активность, атипические фигуры митоза, эозинофилия цитоплазмы опухолевых клеток, диффузная архитектоника опухоли, некрозы, инвазия вен, инвазия синусоидов, инвазия капсулы. У всех больных АКР наблюдали количество баллов по шкале Weiss более трех.

Комплексное гистологическое и иммуногистохимическое исследование удаленных опухолей надпочечников по поводу АКР проведено у 28 оперированных пациентов. Целью проведения ИГХ тестов у больных АКР явилось установление тканевой природы опухоли, так как при больших опухолях надпочечника зачастую бывает сложным определить, из какого слоя исходит новообразование, а также её биологического потенциала. С целью дифференциальной диагностики между АКР и хромаффиномой 5 больным проведена ИГХ. Разночтения были получены по данным гистологического заключения даже после пересмотра препаратов морфологами в разных учреждениях. При ИГХ исследовании установлено, что во всех случаях хромаффиномы интенсивно экспрессировали хромогранин А и практически не экспрессировали виментин. В АКР напротив, не наблюдали экспрессии хромогранина А и отмечали интенсивную экспрессию виментина. Таким образом, во всех случаях на основании иммуногистохимического типирования исключен АКР и дано морфологическое заключение — хромаффинома надпочечника. Отдаленные результаты лечения известны по всем 5 больным, которые наблюдаются более 5 лет после операции. Состояние пациентов удовлетворительное, жалоб нет, признаков рецидивирования заболевания не выявлено. При оценке уровня Ki-67 у больных АКР установлено, что уровень его экспрессии колебался от 10% до 87 % и в среднем составил 56,8±6,3%, что во много раз превышает таковой в доброкачественных новообразованиях. Стоит отметить, что наиболее агрессивное течение АКР (БРП менее 9 месяцев) отмечено при Ki-67 более 75% в сочетании с количеством митозов более 30 в поле зрения и наличии некрозов в ткани опухоли.

Таким образом, для диагностики АКР в настоящее время недостаточно проведение одного только гистологического исследования. В каждом случае необходимо подтверждать диагноз, полученный при гистологическом исследовании, иммуногистохимическими методами. Применение современных морфологических методик позволяет не только определить тканевую принадлежность опухоли и установить диагноз АКР, но и оценить биологический потенциал злокачественности выявленного новообразования. Следует подчеркнуть, что диагноз не может базироваться на каком-либо одном критерии и только оценка всего комплекса клинических и морфологических признаков, включая ИГХ маркеры, является адекватным подходом к диагностике и прогнозированию клинического течения АКР.

Непосредственные результаты лечения больных АКР. Предоперационная подготовка, проводимая у больных АКР, предусматривала коррекцию белкового, углеводного и водно-электролитного обменов, коррекцию сердечно-сосудистых нарушений и расстройств дыхательной системы, а также лечение сопутствующих заболеваний. Во время предоперационной подготовки учитывали исходные изменения в гомеостазе, связанные с опухолевым процессом, возрастные изменения.

При выполнении АЭ у пациентов особое значение придавали выбору рационального оперативного доступа, обеспечивающего: 1) полное удаление АКР «еп-Ыоск» с оставшейся частью надпочечника, окружающей жировой тканью и регионарными лимфатическими узлами; 2) проведение всех манипуляций без повреждения капсулы опухоли; 3) возможность выполнения комбинированных органных резекций при выявлении инвазии опухоли в прилегающие органы.

Оперативные вмешательства выполнены 85 из 96 обследованных больных АКР. Ввиду генерализации опухолевого процесса и наличии отдаленных метастазов 11 (11,5%) больным хирургическое лечение не проводили. У них выполнена трепан-биопсия опухоли для морфологической верификации диагноза АКР, проведено химиотерапевтическое и симптоматическое лечение. Радикальные оперативные вмешательства с удалением первичного очага выполнены нами у 62 (73%) больных АКР, циторедуктивные вмешательства - у 19 (22,3%) и диагностические вмешательства - у 4 (4,7%).

Наиболее частым вариантом оперативного вмешательства у больных АКР было удаление надпочечника вместе с паранефральной клетчаткой и регионарными лимфатическими узлами - у 56 больных АКР, у 2 больных выполнено удаление правого НП и тромба из нижней полой вены, у 23 больных - АЭ и нефрэктомия, у 4 больных выполнено диагностическое вмешательство.

ЭВХ АЭ с удалением регионарных для НП лимфатических узлов выполняли больным АКР на I и II стадии заболевания при размерах опухоли НП не более 6 см (в среднем размер опухоли составил 4,8±0,8см). Для выполнения ЭВХ АЭ у 3 больных использован лапароскопический доступ, у 7 - ретроперитонеоскопический. Правомочность и обоснованность такого подхода подтверждается сопоставимыми отдаленными результатами лечения у пациентов на I и II стадии АКР, у которых выполняли открытую АЭ (р<0,05). У больных на III стадии заболевания выполняли открытые оперативные вмешательства. Среди открытых вмешательств предпочтение отдавали торакофренотомическим (56,5%) и лапаротомическим (13,0%) доступам, обеспечивающих возможность соблюдения основных онкологических принципов оперативного вмешательства, указанных выше. Люмботомию использовали у 1-ой группы больных на начальных этапах внедрения внебрюшинного доступа в клиническую практику.

Во время выполнения ЭВХ АЭ осложнений не было. Наиболее частым шпраоперационным осложнением во время открытых оперативных вмешательств было кровотечение в зоне операции - у 16 (18,8%) из 85 больных. Чаще всего, оно возникало при удалении АКР размером более 6 см у больных местно-распространенными формами АКР. В большинстве случаев кровотечения отмечались при люмботомическом и лапаротомном, реже торакофренотомическом доступах вследствие повреждения надпочечниковых артериальных сосудов (п=7), селезенки (п=4) и нижней полой вены (п=5). Во всех случаях с кровотечением из ложа удаленного надпочечника и нижней полой вены удалось справиться перевязкой кровоточащих сосудов и бокового шва нижней полой вены. Случаи кровотечений из селезенки потребовали спленэктомии. Интраоперационных случаев летальности не было.

Из послеоперационных осложнений (17,6%) преобладали инфекционно-гнойные процессы в области раны у 15 больных, преимущественно после люмботомии. После ЭВХ АЭ лишь в одном случае наблюдали развитие поддиафрагмального абсцесса, который удалось санировать лапароскоиически с последующим выздоровлением пациентки. Легочные осложнения в виде нижнедолевой пневмонии на стороне оперативного вмешательства развились у 10 (11,7%) пациентов, у 7 (8,2%) наблюдали развитие реактивного плеврита. Эти осложнения быстро разрешались на фоне консервативного лечения. Легочные осложнения преобладали после торакофренотомического доступа. В 3 наблюдениях из 7 понадобилось выполнение однократной плевральной пункции для удаления экссудата из плевральной полости. Также у 3 (3,5%) больных в раннем послеоперационном периоде наблюдали развитие острой надпочечниковой недостаточности, с которой удалось справиться назначением заместительной гормональной терапии по принятой в клинике схеме.

В раннем послеоперационном периоде умерло 6 пациентов с IV стадией АКР (Т4ШМ1). Причиной смерти во всех случаях была острая сердечно-сосудистая недостаточность, которая у двух больных возникла на фоне острой массивной интраоперационной кровопотери с развитием ДВС-синдрома, у двух - в результате эндогенной интоксикации и сепсиса, у 1 - инфаркта миокарда, у 1 - ТЭЛА. Еще 1 пациентка умерла во время обследования в клинике от раковой кахексии. Следует подчеркнуть, что летальные исходы в раннем послеоперационном периоде наблюдались до 2000 года. В последующем летальных исходов у больных АКР во время лечения в клинике не было. Общая летальность составила 7,3% (7 больных АКР), послеоперационная летальность - 7,1% (6 больных АКР). При анализе количества осложнений по группам больных выявлено, что интраоперационные и послеоперационные осложнения отмечались у 38,8% и 61,1% больных АКР 1 группы и у 10,2% и 20,4% больных 2 группы соответственно.

Таким образом, внедрение в клиническую практику современных методов инструментальной диагностики, позволяющих на дооперационном этапе произвести стадирование АКР, позволило избежать послеоперационной летальности после 2000 года, а также ненужных оперативных вмешательств у больных на IV стадии АКР. Применение ЭВХ вмешательств на ранних стадиях АКР и отказ от использования люмботомического доступа при выполнении АЭ открытым способом в последние годы позволили достоверно снизить (р<0,05) количество интраоперационных и послеоперационных осложнений.

Непосредственные результаты комбинированного лечения. Оценка эффективности комбинированного лечения (хирургического + ПХТ) пациентов местно-распространенными формами АКР (III стадия по ЕИБАТ) основной 2-ой группы (п=28) проводилось в сравнении с результатами хирургического лечения аналогичных больных АКР контрольной 1-ой группы (п=23). Установлено, что больные АКР основной группы переносили ПХТ лечение удовлетворительно. Оснований для отказа от проведения ПХТ ввиду ее токсичности не было. После проведения первого сеанса ПХТ на 3-5-е сутки больные отмечали жалобы на диспептические расстройства: тошноту у 15 (51,7%) пациентов; рвоту - у 5 (17,8%); снижение аппетита и расстройства стула - у 12(42,9%). В конце лечения больные предъявляли жалобы на общую слабость, иногда головокружение. В каждом случае эти жалобы удавалось купировать приемом противорвотных средств, инфузионной терапией, приемом обезболивающих и успокоительных средств. Высокую частоту диспептических расстройств объясняли применением цисплатина, являющегося высокотоксичным, в том числе высокоэметогенным препаратом. После проведения первого курса ПХТ лейкопению, тромбоцитопению 3-4 степени не отмечали. После проведения второго курса ПХТ лейкопения 3-й степени была у 3 (10,7%) больных, тромбоцитопения - у 1 (3,6%). Лейкопению и тромбоцитопению 4-й степени не наблюдали. После проведения третьего курса ПХТ лейкопения 3-й степени была у 6 (21,4%) больных, тромбоцитопения - у 5 (18,0%). Нарастание токсического эффекта объясняли накоплением в организме продуктов метаболизма препаратов, взаимопотенцирующих токсический эффект. Прием митотана также довольно хорошо переносился пациентами, несмотря на то, что они получали его не изолированно, а вместе с другими ПХТ препаратами. Тошноту и головокружение периодически отмечали 4 из 11 больных, однако, данные жалобы купировались приемом противорвотных средств и не требовали отмены препарата. Следовательно, общая переносимость комбинированного лечения была удовлетворительной, а частота токсических осложнений 3-й и 4-й степени была не выше, чем при лечении злокачественных новообразований других локализаций.

Отдаленные результаты лечения больных АКР. Изучение отдаленных результатов для прогнозирования исходов заболевания нами осуществлено у 85 (95,5%) из 89 больных АКР. В оценку отдаленных результатов не включены больные, которые умерли в послеоперационном периоде (п=6) и при обследовании (п=1), а также лица, с которыми не удалось установить контакт (п=4) в силу различных обстоятельств: миграции в связи со £меной места жительства, невозможности приезда из стран ближнего и дальнего зарубежья и т.д. В настоящее время в клинике наблюдаются 16 человек, у которых выполнены

радикальные оперативные вмешательства по поводу АКР со сроками наблюдения от 5 до 7 лет без прогрессирования заболевания. Все остальные пациенты умерли в течение 5 лет от причин, напрямую связанных с про!рессированием АКР.

Общая 5-ти летняя выживаемость для больных АКР составила 18 7% 41,2% (табл.2).

Длительность БРП и показатели выживаемости

3-х летняя -Таблица 2

Стадия Больные АКР

БРП, мес Общая выживаемость по годам, %

1год 2 года 3 года 4 года 5 лет

I(п=3) - 100 100 100 100 100

II (п=16) 36,4±1,8 100 100 100 87,2 81,3

III (п=62) 12,1±5,1 74 40,3 25,7 8 0

IV (п=4) - 25 0 0 0 0

Оценка длительности БРП у оперированных больных свидетельствует об отсутствии рецидивов при I стадии заболевания. Для лиц на II и III стадиях заболевания длительность БРП составляла 36,4±1,8 и 12,1±5,1 соответственно. Установлено, что длительность жизни у больных АКР на III стадии заболевания (ENSAT) составила 23,6±5,3 месяцев, на IV стадии -6,6±2,8 месяцев. Максимальная длительность жизни у больных АКР на IV стадии заболевания после установления диагноза АКР составила 12 месяцев. Установлено, что медиана выживаемости у больных АКР на III стадии заболевания (ENSAT) составила 20 месяцев (диаграмма I).

Полученные данные касательно длительности БРП и OB, а также медиана выживаемости вполне согласуются с данными, которые приводят зарубежные исследователи (Berruti А. et al., 1998; Fassnacht М., Allolio В., 2009). Учитывая, что начиная с 2000 года нами применяется модифицированный алгоритм диагностики и лечения АКР, был проведен анализ и сравнение результатов лечения - длительности БРП и OB у больных 1 и 2 групп. Установлено, что длительность БРП для больных 1 и 2 хрупп на II стадии заболевания составила 35,7±1 и 35 месяцев соответственно, на III стадии - 6,9±1,5 и 14,6±5,2 месяцев (табл. 3,4).

число больных АКР

-II стадии III сидин -IV стадии

длительность жизни GO (месяцы)

Диаграмма 1. Общая выживаемость больных АКР и медиана

выживаемости на III стадии.

Длительность жизни больных в 1 группе составила 17,5±8,4 месяцев, а больных 2 группы - 36,3±6 месяцев. Стоит отметить, что показатели выживаемости и длительности БРП не отличались у больных АКР 1 и 2 групп, находящихся на 1 и II стадиях заболевания, а основные различия наблюдались у больных АКР на П1 стадии заболевания.

Таблица 3

Длительность безрецидивного периода и общей выживаемости у больных АКР 1 группы

Стадия Больные АКР

БРП, мес. Общая выживаемость по годам, %

1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет

I (п=1) - 100 100 100 100 100

II (п=4) 35,7±1 100 100 100 75 50

III (п=24) 6,9±1,5 58,8 33,6 16,8 4,2 0

IV (п=4) - 25 - - - -

Таблица 4

Длительность безрецидивного периода и общей выживаемости у больных АКР 2 группы

Стадия Больные АКР

БРП, мес. Общая выживаемость по годам, %

1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет

I (п=2) - 100 100 100 100 100

II (п=12) 35 100 100 100 91,7 91,7

III (п=38) 14,6±5,2 83,2 44,2 31,2 10,4 0

IV (п=0) - - - - - -

Медиана выживаемости у больных АКР на III стадии заболевания была выше во 2 группе больных и составила 24 месяца в отличие от пациентов 1 группы - 16 месяцев (диаграмма 2):

^ Число больных АКР

Диаграмма 2. Медиана выживаемости у больных 1 и 2 групп на III стадии АКР.

Длительность жизни больных 1 группы на III стадии заболевания составила 13±5,6 месяцев, а больных 2 группы - 29,4±4,5 месяцев. Полученные данные свидетельствуют о более высоких показателях длительности БРП, длительности жизни и медианы ^выживаемости у пациентов 2 группы.

Установлено, что больные местно-распространенными формами АКР основной 2-ой группы (п=28), получавшие ПХТ в послеоперационном периоде отличались лучшими отдаленными результатами лечения, чем аналогичные больные АКР контрольной 1-ой группы (п=23), которым проводили только хирургическое лечение. Различия в длительности БРП и ОВ оказались статистически значимыми (р<0,05), и в 2 раза выше в группе больных, получавших ПХТ. Большинство больных (52,2%) III стадией АКР, у которых проводилось только оперативное лечение умерли в 1 год после оперативного вмешательства. У больных получавших комбинированное лечение пик смертности наблюдался через 2 года после операции (диаграмма 3):

Число больных АКР

• оп

■ оп-пхт

36 48 60 Длительность жизни (месяцы)

Диаграмма 3. Длительность общей выживаемости у больных местно-распространенными формами АКР.

Однолетняя выживаемость у больных контрольной (только операция) и основной (комбинированное лечение) групп составила 47,8% и 96,4% соответственно, 2-х летняя -8,7% и 46,4%, 3-х летняя - 4,4% и 32,2%, 4-х летняя - 4,4% и 10,7%. Общая 5-летняя выживаемость для обеих групп составила 0%.

На основании проведенного анализа отдаленных результатов лечения больных АКР I и II стадии, которым выполнялись ЭВХ и традиционные оперативные вмешательства, следует, что проведение ЭВХ вмешательств целесообразно и выполнимо у больных при подозрении на АКР I и II стадии, с максимальным размером опухоли, выявляемом при СКТ, не более 6 см. Учитывая тот факт, что хирургическое удаление опухоли - это единственный потенциальный метод лечения больных АКР, а отдаленные результаты лечения зависят от радикальности выполненной операции, оперативное вмешательство при подозрении на АКР должен выполнять опытный хирург. По-нашему мнению, выполнение ЭВХ вмешательств у больных местно-распросграненными формами АКР недопустимо.

Полученные данные свидетельствуют о том, что применение у больных АКР после 2000 года модифицированного лечебно-диагностического алгоритма позволило не только выявить большее число пациентов на ранних стадиях заболевания, но и значительно улучшить отдаленные результаты лечения. Длительность жизни у оперированных больных на III стадии заболевания оказалась в 2 раза больше во второй группе, чем в первой. При этом стоит отметить, что большинство пациентов на III стадии заболевания после 2000 года получали адъювантную химиотерапию, что может объяснять лучшие результаты лечения.

Нами обращено внимание на тот факт, что более половины пациентов, которым проводилось хирургическое и комбинированное лечение, умерли в первые 24 месяца после оперативного лечения. Проведенные нами клинико-морфологические сопоставления позволили объяснить такие результаты высоким биологическим потенциалом злокачественности АКР у данных пациентов. Для поиска объективных критериев оценки биологического потенциала злокачественности нами проведено сопоставление показателя ОВ со значениями индекса К]-67 и количеством митозов в поле зрения. Установлено, что низкая выживаемость (менее 16 месяцев) наблюдалась у больных, опухоли НП у которых

имели значения Кл-67 более 75% в сочетании с наличием некрозов в ткани опухоли и количестве митозов более 30 в поле зрения (индекс корреляции - 0,85). Выявлено, что в группе больных с наименьшей выживаемостью наблюдалась гиперпродукция кортизола в послеоперационном периоде. Для пациентов с наибольшей длительностью общей выживаемости в послеоперационном периоде на фоне проведения ПХТ было характерно сочетание значения индекса К1-67 менее 75% и числа митозов в поле зрения менее 10. Корреляции с наличием участков некроза в опухоли не отмечено (индекс корреляции -0,125). Кроме того, у всех пациентов с относительно высокой выживаемостью в послеоперационном периоде отсутствовала повышенная секреция кортизола. Оценка отдаленных результатов позволила установить, что важным показателем потенциала злокачественности АКР является длительность БРП. По нашим наблюдениям, данный показатель является независимым предиктором благоприятного течения заболевания и высокой ожидаемой продолжительности жизни при его значениях 12 и более месяцев. Нами отмечено, что оценивать биологический потенциал АКР только на основании какого-то одного критерия или по результатам, полученным с применением одной методики, некорректно. Так, у 1 больного АКР при Кл-67равном 65%, наличии участков некроза в опухоли, количестве митозов более 20 в поле зрения и длительностью БРП 9 месяцев было отмечено максимальное значение ОВ - 56 месяцев. Это свидетельствует о гетерогенности АКР и необходимости дальнейшего поиска прогностических маркеров агрессивности течения злокачественного процесса. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности детального морфологического исследования удаленных опухолей надпочечников по поводу АКР с проведением у больных местно-распространенными формами ПХТ. Обследование пациентов после проведения первичного оперативного лечения с регулярностью один раз в 6 месяцев позволяет составить верное представление о прогнозе течения заболевания, выявить ранний рецидив опухоли, выбрать оптимальный вариант лечения. При этом о высоком риске возникновения раннего рецидива и неблагоприятном течении заболевания свидетельствует значение К1-67 более 75% в сочетании с наличием некрозов в ткани опухоли и количестве митозов более 30 в поле зрения. Для больных, находящихся на поздних стадиях заболевания, длительность БРП 12 месяцев и более является независимым предиктором благоприятного течения заболевания и высокой ожидаемой продолжительности жизни. Длительность БРП менее 9 месяцев у больных на IV стадии заболевания является предиктором неблагоприятного прогноза и низкой ожидаемой продолжительности жизни.

Изучение качества жизни больных АКР до оперативного лечения при помощи анкеты-опросника ББ-Зб позволило установить его выраженное снижение. При оценке по шкалам установлено, что пациенты оценивали свое общее состояние здоровья крайне плохим - 28,45±8,05 балла. При этом наличие физических (24,5±4,5 баллов) и эмоциональных (26,0±8,4 баллов) нарушений (обратная связь: чем меньше показатель, тем больше проблем со здоровьем), по мнению больных, в значительной степени ограничивало их повседневную жизнедеятельность из-за плохого здоровья. Интенсивная боль у преимущественного числа больных - 30,55+15,7 балла (обратная связь: чем выше показатель, тем меньше болевые ощущения) - и низкая жизнеспособность - 30,5±8,28 балла (прямая связь: чем выше показатель, тем выше жизненный тонус) - способствовали развитию у больных АКР до операции депрессии и невротических состояний, так как их психическое здоровье оценивалось низкими баллами - 48,0±9,3 балла. После хирургического лечения АКР в отдаленном послеоперационном периоде отмечалось значительное повышение практически всех параметров качества жизни (р<0,05). Проведенные нами исследования показывают, что после оперативного лечения АКР в отдаленном послеоперационном периоде существенно повышается качество жизни пациентов, характеристика которой дается непосредственно самими пациентами в сравнении с состоянием своего здоровья до и после оперативного лечения.

Таким образом, полученные сведения при многоплановом изучении отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения больных АКР доказывают целесообразность применения модифицированного лечебно-диагностического алгоритма у больных АКР (схема 1). Пациенты, у которых применяли данный алгоритм, отмечали не только лучшие показатели ОВ и длительности БРП, но и лучшее качество жизни в послеоперационном периоде. Выявление АКР на ранних стадиях заболевания позволяет выполнять таким больным оперативные вмешательства при помощи современных малоинвазивных технологий, значительно улучшающих последующую трудовую и социальную реабилитацию.

ВЫВОДЫ

1. Сочетание боли в животе или поясничной области на стороне локализации опухоли надпочечника диаметром 8,4±2,2 см и клинических признаков эндогенного гиперкортизолизма, а также повышение в сыворотке крови уровня ДГЭАС до 955,6±26 мкг/дл, кортизола до 892,8±19,3 нмоль/л и экскреция в суточной моче 17-ОКС до 53,'э±15 мкмоль/сутки и 17-КС до 100,8±10,7 мкмоль/сут, плотность опухоли 37,8±2,5 ед. Ни и ее повышение до 75,2±3,7 ед. Ни после внутривенного контрастирования при KT, наличие признаков прорастания опухоли в прилежащие органы или её метастазирование по данным КТ/МРТ или ПЭТ/СКТ с 18-ФДГ позволяют в 97% случаев выявить АКР.

2. Одновременное повышение уровня СЭФР до 1119,5±21,8 пг/мл, РЭА до 25,5±2,9 нг/мл, ИЛ-6 до 95,5±1,8 пг/мл в крови является онкологическим маркером АКР, которые у больных доброкачественными опухолями надпочечников находятся в пределах референсных значений.

3. Послеоперационная диагностика АКР должна основываться на адекватном морфологическом исследовании удаленной опухоли НП с применением иммуногистохимических методик: определение более 3 баллов по шкале Weiss, уровня экспрессии Ki-67 более 56,8±6,3% и экспрессии опухолевыми клетками виментана. Агрессивное течение заболевания (безрецидивный период заболевания менее 9 месяцев) характерно для больных АКР со значением Ki-67 более 75% в сочетании с наличием некрозов в ткани опухоли и количеством митозов более 30 в поле зрения.

4. Выполнение ретроперитонеоскопической адреналэктомии с удалением клетчатки верхнего паранефрия у больных АКР на I (T1N0M0) и II (T2NOMO) стадиях заболевания позволяет избежать развития осложнений во время и после операции, а также обеспечить 5-летшою выживаемость 100% оперированных, сопоставимую с таковой после открытых оперативных вмешательств.

5. Рациональным оперативным вмешательством у больных местно-распространенной формой АКР III стадии (T1-4N1M0, T3-4N0M0) является открытая адреналэктомия (торакофренотомия или торакофренолапаротомия в X межреберье), обеспечивающая выполнение лимфодиссекции ворот почки и аортокавалыюго промежутка с резекцией прилежащих органов при минимальном числе осложнений (7,7%).

6. Комбинирование хирургического лечения с послеоперационной химиотерапией на основе платиносодержащих препаратов позволяет повысить общую однолетнюю выживаемость у больных местно-распространенным АКР III стадии (T1-4N1M0, T3-4N0M0) с 47,8% до 96,4%, двухлетнюю с 8,7% до 46,4%, трехлетнюю с 4,4% до 32,2% и увеличить длительность жизни с 17,5±8,4 до 36,3±6 месяцев.

7. Рациональное использование разработанных диагностического и лечебного алгоритмов обеспечило достоверное снижение количества интраоперационных осложнений с 38 8% до 10,2%, послеоперационных - с 61,1% до 20,4%, летальности в раннем послеоперационном периоде с 7,1% до 0% и улучшило качество жизни всех оперированных больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выраженный болевой синдром в пояснице или животе на стороне расположения опухоли надпочечника диаметром 8,4±2,2см, а также наличие признаков эндогенного гиперкортизолизма позволяют выделить больных в группу риска развития АКР.

2. Больные группы риска нуждаются в проведении развернутого лабораторного обследования с оценкой гормонального статуса, определением уровней предшественников ппококортикоидов, метаболитов катехоламинов, а также интерлейкина-6, ракового эмбрионального антигена и эндотелиального сосудистого фактора роста.

3. Выявление опухоли надпочечника при KT с плотностью 37,8±2,5 ед.Ни и ее повышение до 75,2±3,7 ед.Ни после внутривенного введения контрастных средств свидетельствует об АКР. Для оценки топографо-анатомических взаимоотношений больших опухолей надпочечников с прилежащими к ним органам целесообразно выполнять МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным введением контрастного вещества.

4. Выполнение ПЭТ с 18-ФДГ показано для выявления отдаленных метастазов АКР, проведения дифференциальной диагностики с доброкачественными опухолями надпочечников или их вторичным метастатическим поражением. В тех случаях, когда невозможно выполнение ПЭТ с 18-ФДГ, необходимо выполнять спиральную KT головы, груди и органов малого таза для выявления отдаленных метастазов.

5. Пункционная трепан-биопсия опухоли под навигационным контролем УЗИ целесообразна у неоперабельных больных IV стадией АКР для определения биологических свойств опухоли и обоснования варианта полихимиотерапии.

6. Ангиографические методы топической диагностики АКР используются в тех случаях, когда по данным KT и МРТ нельзя с уверенностью судить об источнике опухоли в забрюшинном пространстве, а также о её инвазии в магистральные сосуды. Эмболизация артериальных сосудов, кровоснабжающих опухоль надпочечника, допустима в качестве предоперационной подготовки с целью снижения интраоперационной кровопотери.

7. Оптимальным открытым доступом для выполнения адреналэктомии при АКР является торакофренотомия (торакофренолапаротомия) в X межреберье. Открытые оперативные вмешательства целесообразно выполнять у больных с местно-распространенными формами АКР и размерами опухоли надпочечника более 6 см.

8. Среди эндовидеохирургических доступов предпочтение стоит отдавать ретроперитонеоскопическому доступу как при левосторонней, так и при правосторонней локализации АКР. АЭ эндовидеохмрургическим способом показана больным АКР на I и II стадии заболевания и при диаметре опухоли менее 6 см.

9. Удаленные опухоли надпочечников, подозрительные на АКР, должны быть подвергнуты гистологической оценке с подсчетом баллов по шкале Weiss и иммуногистохимическому исследованию с определением индекса Ki-67 и экспрессии опухолевыми клетками виментина.

10. Больным местно-распространенными формами АКР (III стадия), независимо от степени его злокачественности, а также локализованными формами (I и II стадии) при индексе Ki-67 более 75% в опухоли и количестве митозов более 30 в одном поле зрения показано проведение адъювантной химиотерапии на основе платиносодержащих препаратов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Майстренко, H.A. Современные диагностические технологии в хирургическом лечении больных злокачественными новообразованиями надпочечников / H.A. Майстренко, П.Н. Ромащенко, B.C. Довганюк, М.В. Лысанюк, А.И. Бабич // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Материалы восемнадцатого Рос. сими, по хирургической эндокринологии с международным участием - Ижевск-[б.и.], 2009. - С. 134-135.

2. Майстренко, H.A. Допустима ли эндовидеохируршческая адреналэктомия в лечении злокачественных новообразований надпочечников? / H.A. Майстренко, П.Н. Ромащенко, B.C. Довганюк, М.В. Лысанюк, А.И. Бабич // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Материалы девятнадцатого Рос. симп. по хирургической эндокринологии с международным участием. - Челябинск- Гби1 2010.-С. 190-192.

3. Майстренко, H.A. Протоколы обследования и лечения больных с хирургическими заболеваниями надпочечников / H.A. Майстренко, B.C. Довганюк, П.Н. Ромащенко, М.В. Лысанюк, Е.Ю. Струков, А.И. Строгонов, A.B. Мерзликин, А.И. Бабич // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Материалы девятнадцатого Рос. симп. по хирургической эндокринологии с международным участием -Челябинск: [б.и.], 2010.-С. 188-190.

4. Майстренко, H.A. Эндоввдеохирургия злокачественных новообразований надпочечников / H.A. Майстренко, П.Н. Ромащенко, B.C. Довганюк, А.И. Бабич // Всероссийский форум «Пироговская хирургическая неделя»: сб. тез. - СПб- Гби1

2010.-С. 851-852.

5. Майстренко, H.A. Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований надпочечников / H.A. Майстренко, П.Н. Ромащенко, А.И. Бабич // Мед. акад. журн. - 2011. - Т. 11, №2. - С. 117-126.

6. Майстренко, H.A. Эндовидеохирургические технологии в лечении злокачественных новообразований надпочечников / H.A. Майстренко, П.Н. Ромащенко, B.C. Довганюк, М.В. Лысанюк, С.М. Пажитнов, А.И. Бабич // Развитие высокотехнологичной медицинской помощи в Санкт-Петербурге: Материалы круглого стола. - СПб- Гб и 1

2011.-С. 74-76.

7. Майстренко, H.A. Случай успешного хирургического лечения метастатической опухоли правого надпочечника, прорастающей нижнюю полую вену / H.A. Майстренко, Г.Г. Хубулава, П.Н. Ромащенко, А.И. Бабич // Очерки клинической эндокринологии / Под ред. Ю.И. Караченцева, A.B. Казакова, H.A. Кравчуна Ги др 1 -Харьков: [б.и.], 2011.-С. 237 - 246.

8. Ромащенко, П.Н. Адренокортикальный рак: трудности диагностики и лечения / П.Н. Ромащенко, Р.В. Орлова, H.A. Майстренко, А.И. Бабич // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Материалы двадцатого Рос. симп. с международным

. участием.-Казань: [б.и.], 2012.-С. 262-264.

9. Майстренко, H.A. Эндовидеохирургическая адреналэктомия в лечении адренокортикального рака / H.A. Майстренко, П.Н. Ромащенко, А.И. Бабич // Альм, ин-та хирургии им. A.B. Вишневского. - 2012. - Т. 7, №1. - С. 309-310.

10. Бабич, А.И. Адренокортикальный рак: диагностика и лечение / А.И. Бабич, П.Н. Ромащенко, Р.В. Орлова // Вести. Рос. Воен.-мед. акад. - 2014. - №2. - С. 214-215.

11. Майстренко, H.A. Комбинированное лечение местио-распространеииого адренокортикального рака [Электронный ресурс] / H.A. Майстренко, Р.В. Орлова, П.Н. Ромащенко, А.И. Бабич // Медлайн.Ру. - 2014. - Т. 15. - С. 495-497. - Режим доступа: http://vww.medline.ru/pubUc/art/toml5/art59.html - (Дата обращения: 14.03.2015).

12. Maystrenko, N.A. If admissible an endovidealsurgical adrenalectomy in malignant adrenal neoplasms treatment? / N.A. Maystrenko, P.N. Romashchenko, V.S. Dovganyuk, M.V.

Lysanyuk, A.I. Babich // 18th International Congress of the European Association for Endoscopic Surgery. - Geneva: [б.и.], 2010. - P. 146.

13. Maystrenko, N.A. Endovideosurgical adrenectomy in malignant adrenal neoplasms treatment: yes or no? / N.A. Maystrenko, P.N. Romashchenko, V.S. Dovganyuk, M.V. Lysanyuk, A.I. Babich, G.N. Khrykov // 19th International Congress of the European Association for Endoscopic Surgery. - Turin: [б.и.], 2011. - P. 100.

14. Romashchenko, P.N. Endovideosurgical adrenalectomy in treatment patient with adrenocortical cancer / P.N. Romashchenko, N.A. Maystrenko, A.I. Babich // 20,h International Congress of the European Association for Endoscopic Surgery. - Brussels: [б.и.], 2012.-P. 70.

15. Babich, A.I. Adrenocortical cancer. Current state of the problem. Differentiated approach to diagnosis and treatment. Application of endovideosurgical treatment / A.I. Babich, P.N. Romashchenko, N.A. Maystrenko // 22th International Congress of the European Association for Endoscopic Surgery. - Paris: [б.и.], 2014. - P. 426.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Майстреико H.A., Ромащенко П.Н., Бабич А.И. Способ оптимизации диагностики и лечения адренокортикального рака. Удостоверение ВС РФ на рационализаторское предложение № 13857/5 от 14.10.14. - ВМедА.

2. Майстренко H.A., Ромащенко П.Н., Бабич А.И. Способ выбора оперативного лечения больных адренокортикальным раком. Удостоверение ВС РФ на рационализаторское предложение № 13859/5 от 14.10.14. - ВМедА.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АВК абсолютное вымывание контрастного препарата

АД артериальное давление

АКР адренокортикальный рак

АКА адренокортикальная аденома

АЭ адреналэктомия

БРП безрецидивный период

BMA Военно-медицинская академия

OB общая выживаемость

СКТ спиральная компьютерная томография

ЛОКБ Ленинградская областная клиническая больница

МРТ магнитно-резонансная томография

ПГА первичный гиперальдостеронизм

ПТБ пункционная трепан-биопсия

ПХТ полихимиотерапия

ПЭТ позитронно-эмиссионная томография

УЗИ ультразвуковое исследование

ЭВХ АЭ эндовидеохирургическая адреналэктомия

ENSAT европейское сообщество по изучению опухолей

надпочечников

СЭФР сосудисто-эндотелиальный фактор роста

Образование НП

Схема 1. Алгоритм диагностики и лечения адренокортикального рака.

Формат 60x90/16. Объем 0,875 усл.п.л. Печать ризографическая. Бумага офсетная. Тираж 130 экз. Заказ №54 Отпечатано в типографии ООО "Фирма "Стикс" 196128, Санкт-Петербург, ул. Кузнецовская, 19.