Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Адренокортикальный рак (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза0.

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования

РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

05201351378

На правах рукописи

Филимонюк Александр Валерьевич

Адренокортикальный рак (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза)

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2013

Оглавление стр.

Введение 3

Глава 1. Адренокортикальный рак: Современное состояние 10 проблемы диагностики и лечения (обзор литературы)

Глава 2. Материалы и методы исследования 33

2.1 Клиническая часть 33

2.2 Морфологическая часть 33

2.3 Анатомическая часть 36

Глава 3. Дифференциально-диагностические признаки 43 адренокортикального рака

Глава 4. Морфологические особенности адренокортикального рака 56 и факторы прогноза

4.1 Гистологическое исследование 56

4.2 Электронно-микроскопическое исследование 60

4.3 Гистохимические и иммуногистохимические критерии 70 злокачественности и маркеры пролиферативной активности адренокортикального рака

Глава 5. Хирургическая анатомия и топографо-анатомическая 79 оценка хирургических доступов к надпочечникам

5.1 Особенности хирургической анатомии надпочечников 79

5.2 Топографо-анатомическая оценка хирургических доступов к 87 надпочечникам

5.3 Особенности разработанных хирургических доступов к 102 надпочечникам

Глава 6. Результаты хирургического лечения адренокортикального 122 рака

Заключение 148

Выводы 154

Практические рекомендации 157

Литература 160

Введение

Актуальность темы:

Адренокортикальный рак (АКР) - малоизученное и сложное онкологическое заболевание, составляющее в структуре злокачественных новообразований 0,02-0,06%, характеризующееся различными клиническими проявлениями и, в большей части, плохим прогнозом, для которого до сих пор не определены однозначные критерии диагностики и лечения (Бритвин Т.А. и др., 2008; Allolio В., 2007; Fassnach et al., 2011).

По данным большинства авторов (Баронин А.А., 2003; Berruti et al., 2010; Kirshner L.S., 2006) средний размер образований надпочечников на момент обнаружения составляет 11,6±4,7см (от 3 до 40см). Такие неспецифические симптомы, как лихорадка, похудание и снижение аппетита у пациентов с адренокортикальным раком встречаются довольно редко (Bilimoria KY, Shen WT, 2008). На самом деле, больные могут жить с большими образованиями без каких-либо клинических проявлений, только если они гормонально-неактивны. Широкое внедрение в клиническую практику лучевых методик таких, как УЗИ, КТ, МРТ и ПЭТ позволило существенно улучшить топическую диагностику новообразований надпочечников еще до развития у больных типичных клинических проявлений. Вместе с тем, до сих пор четко не определены оптимальные диагностические алгоритмы, место и значение каждого из лучевых методов в комплексном обследовании больных с данной патологией (Калинин А.П. и др., 2009; Мамаева В.Г., 2005; Nagihan I. et al., 2008). Трудности в морфологической диагностике адренокортикального рака в определенной степени связаны со сложностью гистогенеза надпочечника, состоящего из двух отличающихся друг от друга в эмбриологическом и морфологическом отношении слоев: коркового и мозгового (Бритвин Т.А., 2006; Казанцева И.А. и др., 2003). Принято считать, что чем ниже степень гистологической

дифференцировки рака, тем хуже прогноз и, наоборот, чем она выше, тем прогноз лучше. Однако эта закономерность не является абсолютной, и в литературе имеются противоречивые данные относительно этой зависимости (Баронин А.А., 2003; Казанцева И.А. и др., 2003; ЕЫазиЬгаташат Б., 2010). Определение количества пролиферирующих клеток имеет важное, иногда, решающее значение для оценки степени злокачественности новообразований, особенностей их клинического течения, прогноза, выбора оптимального способа лечения, выживаемости больных. Маркером количества пролиферирующих клеток является белок Кл67, локализованный в ядре и принимающий участие в регуляции деления клеток. Однако не всегда между уровнем экспрессии белка Кл67 и темпом роста опухолей выявляется четкая корреляция (Райхлин Н.Т. и др., 2006; ВШтопа КУ., 2008; РаББпасЬ е1 а1., 2011). В литературе по этому поводу ведутся интенсивные дискуссии относительно значения индекса Кл-67 (процента клеток с положительной иммуногистохимической окраской ядер с помощью соответствующих антител). Правильный диагноз окончательно может быть установлен на основании анализа результатов клинических, лабораторных, лучевых и морфологических методов исследования, однако многие аспекты каждого из разделов нуждаются в дальнейшем изучении.

Наиболее важными факторами, влияющими на продолжительность жизни больных, считаются стадия процесса и радикальность проведенного оперативного лечения (АНоНо а1. 2008). При наличии образований, распространяющихся на окружающие ткани и врастающие в соседние органы, большинство авторов рекомендуют проводить комбинированные операции (Давыдов М.И. и др., 2008; Майстренко Н.А. и др., 2009; ВогеШ О. et а1., 2003). Вопрос о том, является ли полноценная лимфодиссекция прогностическим фактором, до сих пор остается дискутабельным (КеЬеЬе\у Е. е1 а1., 2006; ЬеЬоиИеих 8. й а1., 2010). Оперативные вмешательства при опухолях надпочечников относятся к категории сложных, что обусловлено глубоким расположением этого органа,

близостью магистральных сосудов и богатой васкуляризацией. В настоящее время описано большое количество различных хирургических доступов к надпочечнику, имеющих те или иные преимущества и недостатки: большинство поясничных доступов связано с рассечением большого мышечного массива и резекцией нижних ребер и не позволяет выполнить адекватную лимфодиссекцию; чрезбрюшинные доступы, независимо от направления разреза, менее травматичны, но не обеспечивают должного удобства при визуализации надпочечника. Среди осложнений, развивающихся во время операции, преобладают кровотечения из центральной вены надпочечника, диафрагмальных и селезеночных сосудов, а также повреждение селезенки и поджелудочной железы. К ранним послеоперационным осложнениям, связанным с видом доступа, относятся гнойно-инфекционные, паранефрит, перитонит, плеврит, панкреатит. Поэтому, строго определенных показаний к выбору того или иного доступа до настоящего времени не существует (Давыдов М.И. и др. 2008; Майстренко H.A., 2000; Leboulleux S. et al., 2010).

Таким образом, целый ряд вопросов клиники, диагностики и лечения больных адренокортикальным раком остаются малоизученными и не решенными, что определяет актуальность настоящего исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Улучшение результатов лечения и повышение выживаемости больных адренокортикальным раком. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести анализ значимости клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования в диагностике адренокортикального рака и на основе полученных результатов выработать алгоритм рационального их применения.

2. Оценить значение экспрессии иммуногистохимических маркеров количества пролиферирующих клеток (индекс Кь67) и уровень экспресии аргирофильных белков областей ядрышкового организатора (Ag-QЯOP) в плане определения степени злокачественности опухоли.

3. Определить значение электронно-микроскопического метода исследования в дифференциальной диагностике адренокортикального рака и сопоставить ультраструктурное строение данного новообразования со степенью злокачественного потенциала и пролиферативной активности с целью выявления маркеров, связанных с прогнозом заболевания.

4. На основе изучения особенностей хирургической анатомии надпочечников у лиц с различными типами телосложения разработать новые способы адреналэктомии, с учетом зон регионального метастазирования адренокортикального рака. Провести сравнительный анализ и дать объективную оценку известных и разработанных доступов к надпочечнику с использованием критериев, предложенных АЛО. Созон-Ярошевичем.

5. Изучить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных адренокортикальным раком в зависимости от применяемого хирургического доступа с учетом размеров образования, распространенности процесса и объема операции.

6. На основании анализа отдаленных результатов лечения больных адренокортикальным раком выявить наиболее значимые клинические,

биохимические и морфологические факторы, влияющие на прогноз

заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые с учетом клинических, инструментальных, электронно-микроскопических, морфологических и иммуногистохимических результатов определены наиболее информативные дифференциально-диагностические и прогностические критерии адренокортикального рака.

Впервые отработаны методологические подходы к решению актуальной проблемы хирургического лечения больных адренокортикальным раком на основе выбора рациональных анатомо-топографически обоснованных хирургических доступов с учетом зон регионального метастазирования, размеров опухоли, конституциональных типов телосложения на основании изучения особенностей хирургической анатомии надпочечников, сравнения пространственных характеристик различных хирургических доступов к надпочечникам и анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения.

Предложены новые хирургические доступы к надпочечникам -модифицированный способ правосторонней адреналэктомии с мобилизацией правой доли печени и чрезбрюшино-забрюшинный доступ для удаления опухоли левого надпочечника.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Предложен диагностический алгоритм и рациональная хирургическая тактика с учетом размеров образования, распространенности опухолевого процесса и конституциональных особенностей больных.

2. Сформулированны дифференциально-диагностические и прогностические критерии адренокортикального рака на основании данных иммуногистохимического и электронномикроскопического методов исследования.

3. Предложены показания к выбору операционного доступа к надпочечникам, пораженным адренокортикальным раком.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. С целью определения рациональной лечебной тактики и объема оперативного вмешательства у больных адренокортикальным раком необходимо иметь точные данные о размерах и структуре опухоли, ее соотношении с окружающими органами и сосудами, наличия региональных лимфоузлов и отдаленных метастазов, что достигается комплексом диагностических мероприятий, включающим в себя методы лучевой визуализации, биохимические исследования уровня гормонов и морфологические исследования пункционного материала.

2. Для определения степени злокачественности адренокортикального рака и прогноза выживаемости, наряду с индексом Ki-67 необходимо определение скорости клеточной пролиферации - уровня экспрессии Ag-ОЯОР-белков - В23/нуклеофозмина и С23/нуклеолина.

3. Для достижения высоких показателей выживаемости больных адренокортикальным раком, необходимо использовать хирургические доступы, обеспечивающие адекватные пространственные параметры по отношению к надпочечникам, смежным органам и зонам регионального метастазирования. Основными параметрами в выборе хирургического доступа для удаления злокачественных опухолей надпочечника является распространенность опухолевого процесса, степень инвазии в соседние органы и соматическое состояние больного.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты настоящего исследования и рекомендации используются в практической работе ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН»

Материалы исследования излагаются на лекциях и практических занятиях на кафедре онкологии и рентгенорадиологии ФГБОУ ВПО «Российский Университет Дружбы Народов».

МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ДОЛОЖЕНЫ НА:

IV съезде хирургов - эндокринологов с международным участием «Актуальные вопросы хирургической эндокринологии», Саранск, 2007; на IX Всероссийском съезде онкологов, г. Москва - 2009; на Московском онкологическом обществе, г. Москва, 2008; на VII съезде хирургов -эндокринологов «Актуальные вопросы хирургической эндокринологии», Пермь, 2009; на XXIII Российской конференции по электронной микроскопии, Москва, 2010г.

АПРОБАЦИЯ диссертации проведена 21.12.2012 на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры онкологии и рентгенорадиологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» и ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии». ПУБЛИКАЦИИ:

По теме диссертации опубликовано 23 печатных работ, из них 15 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ. Подана заявка на получение патента на изобретение (per. № 2012134009 от 08.08.2012) «Способ удаления злокачественной опухоли левого надпочечника».

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения и выводов. Библиографический список включает 172 работы (из них 84 отечественных и 88 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 91 рисунком.

Глава 1.

Адренокортикальный рак: Современное состояние проблемы диагностики и лечения (обзор литературы)

Эпидемиология и генетические аспекты

Адренокортикальный рак - редкое заболевание, встречающееся в 0,5 - 2 случаях на миллион, составляющее в структуре смертности от онкологической патологии 0,04 - 0,2%. [4,12, 20, 85]. Но есть и исключение - в Южной Бразилии оно встречается в 10 раз чаще [93,111]. Отмечается 2 пика заболеваемости: чаще всего на 5 десятке жизни и у детей до 10 лет. Клинические проявления в этих возрастных группах отличаются. У 40% взрослых эндокринно-неактивное образование обнаруживают случайно, или оно манифестирует болью в животе или в боку. В 60% случаях эндокринные нарушения все-таки наблюдаются: чаще всего (35%) - комбинация синдрома Кушинга и верилизации, связанная с гиперсекрецией кортизола и андрогена надпочечников, у 30% - слабый синдром Кушинга, в 20% - верилизация. Феминизирующие опухоли (эстроген-продуцирующие) встречаются довольно редко - в 10%, а альдостерон-секретирующие - в 2% случаев. У детей же гормонально-активные опухоли встречаются в 90% случаев, при этом в подавляющем большинстве - альдостерон-секретирующие (изолированно -55%, в комбинации с кортизолом - 30%) [13, 21, 76, 123]. Чистый синдром Кушинга развивается в 5% случаев детских АКР. На момент выявления образования, его средний размер составляет примерно 10 см, а у 30 - 40% больных уже имеются признаки распространения заболевания [85, 88]. С началом широкого применения КТ и МРТ увеличилась выявляемость адренокортикального рака на ранних стадиях. По мнению большинства авторов наличие образования надпочечников является показанием к его удалению в связи с тем, что оно может иметь строение АКР [4, 54, 89, 165]. Адренокортикальный рак отличается выраженной злокачественностью

течения. У 70-92% больных летальный исход наступает в течение первого года после постановки диагноза. [4, 88, 111]. Для опухоли характерно лимфогенное и гематогенное метастазирование. Наиболее часто метастазы наблюдаются в печени, легких, парааортальных и интраторакальных лимфоузлах, плевре, брюшине, костях. Также отмечается распространение опухоли по забрюшинной клетчатке и ее прорастание в нижнюю полую вену. Низкодифференцированные анапластические раки могут метастазировать в кожу [67, 111, 143]. Генетические аспекты АКР изучены достаточно хорошо и явились предметом множества исследований [88, 133, 137]. Существуют 2 синдрома, для которых характерно возникновение АКР, хотя встречаются они в очень маленьком проценте случаев. Синдром Li-Fraumeni, развивается в результате инактивации мутаций в гене ТР53 и характеризуется наличием сарком мягких тканей, опухолей головного мозга и молочных желез, а так же АКР [12, 33, 147]. Интересно то, что мутации ТР53 так же лежат в основе высокой частоты возникновения адренокортикального рака в южной Бразилии. Ученые пришли к такому выводу, что больные данного региона, не связанные кровным родством, являются носителями характерной мутации R337H в гене ТР53 [111]. Адренокортикальный рак является компонентом синдрома Beckwith-Wiedemann, при котором первоначально возникают дефекты развития, такие как макроглоссия, дефекты передней брюшной стенки (грыжа пупочного канатика), гемигипертрофия, а так же специфические злокачественные опухоли, например, опухоль Вильмса, гепатобластома, адренокортикальный рак. На генетическом уровне, данный синдром связан с изменениями в 11р15, участке ДНК, кодирующем гены IGF-2, Н19, CDKN1C (p57kip2) [88, 111, 166]. Кроме того, существует предположение, что адренокортикальный рак может быть связан с опухолями желудочно-кишечного тракта при синдроме аденоматозного полипоза (синдром Гарднера), вызванного мутацией гена опухолевой супрессии АРС. Генетические исследования неоплазий надпочечников у данных пациентов показали снижен�