Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Современные подходы к диагностике и комплексной терапии полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артрита

Бойков Сергей Алексеевич,

Современные подходы к диагностике и комплексной терапии полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артрита

□ОЗ1ВББВ9

14 00 36 — аллергология и иммунология 14 00 09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О АПР 2иСЗ

Ростов-на-Дону - 2008 г

003166669

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования

«Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Сизякина Людмила Петровна кандидат медицинских наук, доцент Соболева Наталья Геннадьевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук

Доктор медицинских наук, профессор

Никогосова Ольга Викторовна Щербакова Марина Юрьевна

Ведущая организация: ГНЦ - Институт Иммунологии ФМБА России

Защита диссертации состоится $ г в_ часов на за-

седании диссертационного совета Д 208 082 02 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г Ростов-на-Дону, пер Нахичеванский, 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Т Н Кузина

2

Общая характеристика работы

Одной из актуальных проблем современной ревматологии являются хронические воспалительные заболевания суставов у детей, объединенные под общим термином «ювенильный артрит» (ЮА), или, в соответствии с Международной классификацией 1997 года - «ювенильный идиопатический артрит» (ЮИА), этиология и патогенез которого, остаются до сих пор мало изученными

Термин «ювенильный ревматоидный артрит» (ЮРА) отличает выраженный клинический полиморфизм и генетическая неоднородность, в связи с чем, он объединяет самостоятельные воспалительные заболевания суставов у детей, разные по течению и прогнозу, и, возможно, имеющие определенные эквиваленты у взрослых [Логинова Е Ю, Фоломеева О М , Насонова В А, 2003]

ЮРА - это хроническое воспалительное заболевание суставов, характеризующееся сложным аутоиммунным патогенезом, неуклонно прогрессирующим течением, возможным вовлечением в процесс внутренних органов и частым развитием инвалидности у детей [Алексеева Е И , Шахбазян И Е , 2002] Одним из вариантов ЮРА без системных проявлений является полиартикулярный ЮРА серонегативного (без ревматоидного фактора) и серопозитивного (с наличием РФ)подтипов

Известно, что при ревматоидном артрите и, в том числе, при ЮРА, чаще всего отмечаются сочетанные и генетически-обусловленные нарушения в основных звеньях специфического иммунитета (клеточном и гуморальном) [Чаплыгина Л Н , Данилова Т Г , Цыганова Л А и соавт, 2004]

Следует заметить, что в отличие от количественных и качественных показателей иммунного статуса, в определенной степени изученных при ЮРА, в современной научной литераторе недостаточно сведений о функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов крови Между тем, целесообразность исследования нейтрофилов при ЮРА обусловлена тем, что показатели их функционального состояния характеризуют активность патологического процесса и отражают его динамику [Базарный В В и соавт, 2001 г ] Литература последних лет свидетельствует о сложном характере изменений активности и количест-

венного состава основных компонентов цитоплазмы нейтрофилов при ЮРА [Соболева Н Г и соавт, 2005]

Фармакотерапия ЮРА остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины К основным направлениям лечения ЮРА относятся стабилизация патологического процесса, предотвращение его обострения, а также реабилитация функциональных нарушений суставов, возникающих у ребенка в результате болезни Лекарственная терапия больных ЮРА основана на применении трех групп медикаментов — НПВП, глюкортикоидов и базисных препаратов При этом установлено, что результаты лечения зависят от формы болезни и сроков назначения терапии [Насонов Е Л., 2003], а также определена целесообразность сочетания симптоммодифицирующих средств (НПВП и внутрисуставные глюкокортикоиды) с метотрексатом, а при наличии инфекции - с внутривенными иммуноглобулинами - при полиартикулярных ЮРА [Лыскин А Г , Шахбазян И Е , 2003] Тем не менее, внедрение новых этио-тропных иммуномодулирующих препаратов для лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний является достаточно актуальной задачей современной медицины

В последние годы хорошо зарекомендовало себя в терапии ревматоидного артрита использование препаратов системной энзимотерапии [Мазуров В И, Лила А М, Стернин Ю И , 1997; Токарева Л В , Сизякина Л П, 2001, Токарева Л В , 2004, Кузьмина Н Н , Мовсисян Г.Р , 2005] Это обусловлено способностью энзимов направленно влиять, как на специфический иммунный ответ больных ревматоидным артритом, так и на факторы врожденного иммунитета, при этом существенным моментом является расщепляющее действие ферментных препаратов на иммунные комплексы, что важно с патогенетической точки зрения [Гроппа Л Г , Лупан М В ,2001, Токарева Л В , 2004]

В то же время работ по изучению эффективности энзимов в педиатрической ревматологии немного Дискуссионными остаются вопросы о возможности применения этих препаратов у детей, целесообразности их использования в различных стадиях заболевания

Цель исследования

1 Изучить клинико-иммунологические особенности полиартикуляр-ной формы ЮРА у детей дошкольного возраста

2 Повысить эффективность традиционной базисной терапии детей с данной патологией посредством включения в нее препаратов системной энзимотерапии

Задачи исследования

1 Изучить клинические особенности детей дошкольного возраста, больных полиартикулярной формой ЮРА в стадии обострения с использованием в диагностике УЗИ суставов

2 Изучить особенности иммунного статуса у детей дошкольного возраста с полиартикулярной формой ЮРА в стадии обострения и ремиссии

3 Исследовать функциональную активность нейтрофильных грануло-цитов крови у детей с полиартикулярным ЮРА в стадии обострения и ремиссии

4 Определить показания к включению в схему комбинированной терапии детей, больных полиартикулярной формой ЮРА, препаратов системной энзимотерапии на примере вобэнзима

5 Провести сравнительную оценку клинико-иммунологической эффективности комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзи-мом у детей, больных полиартикулярной формой ЮРА

Новизна исследования

1 Проведено комплексное клинико-иммунологическое изучение полиартикулярной формы ЮРА у детей дошкольного возраста в период обострения и ремиссии

2 Впервые проведен анализ характера изменений показателей фагоцитарной и переваривающей функции нейтрофилов периферической крови в зависимости от стадии заболевания

3 Впервые проведен сравнительный анализ эффективности комплексной терапии метотрексатом и вобэнзимом полиартикулярной формы ЮРА у детей дошкольного возраста в период обострения и ремиссии с учетом оценки иммунного статуса и функционирования нейтрофильных лейкоцитов крови

Научная значимость работы

1 Выявленные особенности функциональной активности нейтрофилов периферической крови при полиартикулярном ЮРА в различные периоды заболевания, являются объективными диагностическими маркерами степени нарушений в системе нейтрофильных лейкоцитов при данном заболевании у детей

2 Нарушения функциональной активности нейтрофилов при полиартикулярной форме ЮРА в сочетании с клиническими данными являются основанием для включения в комплексную традиционную терапию заболевания элементов системной энзимотерапии

3 Включение в комплексную традиционную терапию (КТТ) детей с полиартикулярной формой ЮРА вобэнзима оказывает выраженное иммуно-модулирующее действие в виде нормализации показателей функциональной активности нейтрофилов, сочетающейся с высокой клинической эффективностью и снижением медикаментозной нагрузки на детский организм

Практическая значимость

1 Разработаны диагностические и прогностические критерии, обуславливающие выбор комбинированной схемы базисной терапии, включающей сочетание метотрексата с препаратами системной энзимотерапии, которые могут быть использованы при обследовании и лечении детей с полиартикулярной формой ЮРА

2 Оценена эффективность и показания к назначению данных препаратов при лечении полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артирита у детей дошкольного возраста.

3 Показана боПльшая чувствительность УЗИ суставов в сравнении с рент-генлогическим методом исследования особенно на ранних этапах заболевания, не оказывающая отрицательного влияния на организм ребенка

Основные положения, выносимые на защиту

1 Существенным фактором иммунологических механизмов развития и поддержания патогенеза полиартикулярного ЮРА у детей дошкольного возраста являются дефекты функциональной активности нейтрофилов периферической крови, выраженность которых, зависит от стадии заболевания и заключаются в достоверной депрессии фагоцитарной функции клеток и глубоких дефектах кислород-зависимой микробицидной системы нейтрофилов с извращенностью ответа на дополнительную антигенную нагрузку in vitro

2 Традиционная комплексная терапия детей с полиартикулярным ЮРА не позволяет полностью устранить обнаруживаемые нарушения функционирования нейтрофилов крови, вызывая лишь тенденцию к нормализации изучаемых показателей, что обуславливает целесообразность проведения адекватной иммунокоррекции и системной энзимотерапии

3 Включение вобэнзима в комплексную терапию детей с полиартикулярным ЮРА в различные периоды заболевания, оказывает выраженное им-муномодулирующее действие в виде нормализации показателей функциональной активности нейтрофилов, сочетающейся с высокой клинической эффективностью

Внедрение результатов работы

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы кар-диоревматологического, консультативно-поликлинического отделений, дневного стационара детской краевой клинической больницы, детского отделения го-

рсдской клинической больницы № 3 г Краснодара, городских детских поликлиник №1,6 города Краснодара.

Основные положения диссертации включены в программы профессиональной подготовки студентов и ординаторов на кафедрах клинической иммунологии и аллергологии ФПК ППС РостГМУ и детских болезней Кубанского государственного медицинского университета Материалы диссертации включены в учебно-методическое пособие по ювенильному ревматоидному артриту для студентов старших курсов медицинских вузов России, врачей-педиатров, иммунологов, ревматологов, физиотерапевтов и психологов, разрешенного УМО МЗ и соц развития РФ

Апробация работы

Основные положения диссертации были представлены на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2005, 2007гг), X конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), на научно-практической конференции молодых ученых (г Екатеринбург, 2006), на заседании кафедры детских болезней Кубанского государственного медицинского университета (Краснодар, 2007), на заседании кафедр аллергологии и иммунологии Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2007)

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций Диссертация иллюстрирована 10 рисунками, 26 таблицами Библиографический указатель включает 250 источников, в том числе 114 работ отечественных и 136 работ зарубежных авторов

Объем и структура работы

В основу работы положен материал клинико - лабораторного, цитохимического, иммунологического и инструментального обследования больных с диагнозом полиартикулярная форма ЮРА

Обследовано 76 дегей с диагнозом ЮРА в возрасте от 3-х до 7 лет У всех детей был выявлен лолиартикулярный вариант с синдромом вторичной иммунной недостаточное! и Иммунологические исследования и оценка клинической эффективности терапии проводились в стадию обострения (1 группа) и в стадию ремиссии (2 группа) Дети каждой из I рупп двойным слепым рандомизированном методом были разделены на две подгруппы в зависимости от проводимой терапии 1 под] руппа состояла из 40 человек, получающих метотрексат пе-рорально в дозе 7,5-10 мг>кв м 1 раз в неделю, вторую подгруппу составили 36 детей, получающие комбинированную терапию метотрексат в тех же дозах в соче гании с вобэнзимом в суточной дозе 1 таблетка на каждые 6 кг веса в течение 6 месяцев Побочных эффектов не отмечалось Все больные продолжали получать НПВП (Найз 3-5 мг*кг\сут )

Гругма сравнения - 30 дет_й от 3 до 7 лет (контрольная группа условно здеровых детей)

Таблица 1

Характеристика обследованных детей дошкольного возраста, больных полиар-

тикулярной формой ЮРА

Клиника абсолютные и относительные показатели п = 76 %

Под

Малышки 18 27,7

Девочки 58 76,3

Возрасг

3 5 лег 20 26,3

5-7лет 56 73,7

Ь 1ачало заболевам и

3-5 лег 46 60,5

5-7 лет 30 39,5

Суставной синдром

- выраженность экссу дативных изменении 45 59,2

- интенсивность болевого синдрома 36 47,4

- «\тг>енняя» скованность 15 19.7

Лабораторные показатели инфицированности

- лейкоцитоз свыше 15 тыс 48 63 2

- ускоренная СОЭ 76 100

Лабораторная активность

- 0 степень

- I степень 20 26,3

- II степень 41 53,9

- III степень 15 19,7

Рентгенологические изменения (стадии по Штейн-

броккеру)\ УЗИ суставов п=76

I 36\40 47,8\52,9

II 39Y38 52,2\47,1

Среди контингента обследованных пациентов было 20 детей в возрасте 35 лет, 56 в возрасте 5-7 лет 46 пациентов (60,5%) заболели в возрасте 3-5 лет, 30 (39,5%) в возрасте 5-7 лет Средний возраст начала заболевания составлял 3,5 года Средняя продолжительность наблюдения составила 3,8 лет Клиническое обследование проводилось по специально разработанной схеме, включающей общеклинические и специальные методики Учитывали медицинский и семейный анамнез, преморбидный фон, результаты инпручентальных (стадии изменений суставов), лабораторных и им уношггохимических методов исследования, а также функциональную недостаточное' ь сустав о :> Оценка эффективности применяемой терапии включала д тамику клинических и лабораторных показателей, характер течения, возможность достижения ремиссии Для оценки ремиссии использовались модифицированные критерии для клинической ремиссии ревматоидного артрита Американской ассоциации ревматологов

Деструктивные изменения в суставах больных ЮРА определяли по рентгенологическому и ультразвуковому исследованию суставов в 2-х проекциях Рентгенологические данные оценивали на основании рекомендаций разработанных О. 81етЬгоссг в модификации А А Баранова, Л К Баженовой Для выявления внесуставных проявлений ревматоидного процесса использовали следующие методы электрокардиографию, эхокардиографию, ультразвуковое исследование внутренних органов, рентгенографию органов грудной клетки

При обследовании всех больных детей обязательно проводили общеклинические лабораторные исследования общий анализ крови, общий анализ мочи, определение СОЭ, СРБ, белковые фракции в сыворотке крови, наличие ревматоидного фактора (РФ), антинуклеарного фактора (АНФ) 10

Иммунофенотипирование CD3-, CD4-, CD8-, CD16-, CD25- и CD95-позитивных лимфоцитов проводили методом проточной цитофлюоромеггрии с использованием соответствующих моноклональных антител с помощью проточного цитофлюориметра FACScan производства фирмы Becton Dickinson с программой Ceel Qvest Содержание иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке крови определяли по методу Manchini G , Carborana А , Heremans S (1965) Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) проводилось по методу Haskova V et al (1977) Оценка кислород-зависимых микробицидных систем нейтрофильных гранулоцитов в NBT-тесте по И В Нестеровой и соавт (1996) Определение активности миелопероксидазы нейтрофильных гранулоцитов по Sato (1928) Определение уровня неферментных катионных белков (В М Пигаревский, 1979) Определение активности кислой фосфатазы методом азосочетания по Goldberg и Barka в модификации В И Дудецкого (1970) Определение активности щелочной фосфатазы по М Г Шубичу (1965)

Полученные в процессе исследования цифровые данные обрабатывались методами математической статистики, определялись коэффициенты вариации, сигмальные зоны показателей, достоверность различия между показателями с помощью метода вариационной статистики по Стьюденту и непараметрического критерия Уилкоксона Для расчета статистических показателей использовались программы "Microsoft Excel", и пакет прикладных программ "STATISTICA 6 0".

Результаты исследования и их обсуждение

У обследованных нами больных ЮРА были выявлены некоторые общие закономерности поражения суставов поражение мелких суставов кистей и лу-чезапястных суставов наблюдали у всех детей с полиартритом Частота поражения остальных суставов (в порядке убывания) распределилась следующим образом коленные (76%), голеностопные (76%), мелкие суставы стоп (56%), локтевые (52%), тазобедренные (32%), плечевые (24%), височно-нижнечелюстные (12%) При сравнении процесса вовлечения отдельных суставов в дебюте поли-

артикулярного ЮРА и при дальнейшем его развитии выявили раннее вовлечение мелких суставов кистей у всех детей

Наши исследования показали, что у большинства детей (76%) выявляли симметричное поражение мелких суставов кисти уже в дебюте болезни Менее выраженные показатели в дебюте болезни выявили для лучезапястных суставов, мелких суставов стоп и голеностопных суставов (у 64%, 52%, 52% детей соответственно) В дальнейшем количество больных с симметричным поражением лучезапястных и голеностопных суставов увеличилось и составило 100% и 76% соответственно Симметричность поражения наблюдали и в остальных суставах, но она была менее выражена, особенно в дебюте болезни

Особенности проявления суставного синдрома и некоторых лабораторных показателей были следующие индекс припухлости (ИП) 15,09±1,04, суставной счет (СС) 8,42± 1,0, СОЭ 28,33±7,26, СРБ 1,40±0,50 Частота выявления стадий болезни по данным рентгенологического исследования суставов у детей с поли-артикулярным ЮРА стадия I - 47,8%, стадия II — 52,2%, III и IV стадии - не выявлены Частота выявления стадий болезни по данным ультразвукового исследования суставов у детей с полиартикулярным ЮРА анатомические стадии I - 52,9%, II - 47,1%, III - 0, IV -0 Следует отметить большую диагностическую «чувствительность» УЗИ суставов, заключающуюся в выявлении ранних патологических процессов, включая «латентный» синовит, (I стадия) в 52,9% случаев по сравнению с 47,8% у детей, обследованных рентгенологически и отсутствие отрицательного влияния УЗИ на организм ребенка в отличие от рентгенологического исследования (Игнатьев В К, Марусенко И М, Везикова Н Н , Хейфец И В, 2004)

Анализ эволюции патологических изменений при ЮРА свидетельствует, что уже в течение первых двух лет от начала болезни у 45,4% детей выявляли II стадию в виде начальной деструкции суставов и у 33,3% - II стадию в сочетании с синовитом

В период обострения полиартикулярного ЮРА имеют место достоверные изменения, заключающиеся в возрастании абсолютного содержания CD4-

позитивных лимфоцитов относительно такового у здоровых детей того же возраста, тогда как абсолютное содержание СВ8(+)-лимфоцитов снижается Отмечено достоверное увеличение НЬАОЯ(+)-клеток, тогда как изучение содержания активированных (С025+, СЭ95+-лф) иммунокомпетентных клеток, продемонстрировало отсутствие достоверных изменений Со стороны абсолютного содержания С016-несущих лимфоцитов также не было обнаружено достоверных изменений

Оценка состояния клеточного звена иммунитета детей с полиартикуляр-ным ЮРА в стадии ремиссии, позволила выявить сходный характер изменений с той лишь разницей, что абсолютное содержание С016-позитивных лимфоцитов было достоверно выше, чем у практически здоровых детей того же возраста Анализ показателей гуморального звена иммунной системы детей с полиарти-кулярным ЮРА свидетельствует о выраженной тенденции к увеличению концентрации ^А и достоверному возрастанию содержания ^М и ^С в острый период заболевания При этом отмечено резкое (р<0,01) возрастание содержания ЦИК в крови в период обострения и отсутствие такового — в период ремиссии

Исследование функциональной активности циркулирующих нейтрофилов показало достоверное снижение числа клеток, способных к активному фагоцитозу (р<0,01) Так, при полиартикулярном ЮРА в стадии обострения %ФАН был снижен в 1,12 раза по сравнению со здоровыми детьми, тогда как при ЮРА в стадии ремиссии отмечалась лишь незначительная тенденция к снижению числа активно-фагоцитирующих нейтрофилов Между тем, общий достоверный гиперлейкоцитоз и нейтрофилез в клинических группах обуславливал достоверные изменения абсолютного числа активных фагоцитов, носящие противоположный характер Так, в 1-й клинической группе ФАН абс возросло в 2,5 раза, а во 2-й группе - в 1,5 раза относительно данного показателя у практически здоровых детей

Наряду с количественными изменениями были выявлены достоверные качественные дефекты основных этапов фагоцитарного акта Об этом свидетельст-

вует, в частности, значительная активация поглотительной способности клеток, подтверждаемая возрастанием величины ФЧ и ФИ в обеих клинических группах (р<0,01) Усиленное поглощение бактериального антигена фагоцитами сопровождалось при этом нарушениями завершенности фагоцитарного акта, о чем свидетельствовало резкое уменьшение как общей переваривающей способности (%П), так и данной функции в расчете на один активный фагоцит (индекс переваривания-ИП) Переваривающая способность абсолютного числа активно-фагоцитирующих клеток составила в 1-й клинической группе 0,24±0,05, а во 2-й - 0,18±0,04, что свидетельствует о достоверном увеличении интегрального показателя переваривающей активности (ИППА) только у детей с полиартикуляр-ным ЮРА в стадии обострения, связанным с гиперлейкоцитозом

При полиартикулярном ЮРА в стадии обострения дефекты переваривающей способности клеток были более выраженными, чем при ремиссии

При полиартикулярном ЮРА имеет место достоверное увеличение величины среднего цитохимического индекса (СЦИ), наиболее выраженное — при ремиссии Дополнительная антигенная нагрузка in vitro при этом обнаруживала дальнейшее значительное увеличение активности кислород-зависимой микро-бицидной системы нейтрофилов в обеих клинических группах с нивелированием разницы между величиной СЦИ в обеих клинических группах Между тем, процентное содержание клеток с восстановленным формазаном (%ФПК) в спонтанном NBT-тесте во второй клинической группе детей было снижено почти в 2 раза (р<0,01), а в первой — имело недостоверную тенденцию к снижению При дополнительной антигенной нагрузке %ФПК восстанавливался до уровня такового у здоровых детей, а при полиартикулярном ЮРА в стадии ремиссии, имело место недостаточное его увеличение с сохранением более низкого, чем в контроле, уровня

Нами было проведено сравнительное изучение клинической эффективности и переносимости монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом у детей с полиартикулярным ЮРА как в стадию обострения (1 группа), так и в стадию ремиссии (2 группа) Препараты на-14

значались в период обострения заболевания и дети продолжали применять данные препараты в стадии ремиссии Контроль клинических и иммунологических параметров'проводился через 1,3,6 и 12 месяцев после начала терапии У детей 1 подгруппы в стадии обострения не отмечено достоверных различий выраженности показателей суставного синдрома по сравнению с исходным Через 6 месяцев терапии клиническое улучшение проявлялось в достоверном снижении большинства из анализируемых показателей Так, отмечено достоверное уменьшение числа болезненных и припухших суставов, продолжительности утренней скованности, функционального индекса Ли Индекс DAS достиг уровня, отражающего низкую активность заболевания (<2,4), к концу 1-го года сочеганной терапии отмечено достоверное снижение СОЭ

Динамика клинических показателей у детей дошкольного возраста, больных полиартикулярным ЮРА при лечении вобэнзимом в сочетании с МТ представлена в таблице 2

Таблица 2.

Динамика клинических и лабораторных показателей активности заболевания на фоне комбинированной терапии метотрексатом и вобэнзимом у больных ЮРА, (М ±ш)

Показатель До терапии (п= 36) После начала терапии

Через 1 месяц (п= 36) Через 6 месяцев (п=36) Через 12 месяцев (п=36)

Индекс

Активности болезни (DAS) 4,9±0,28 1,36±0,48 1,30±0,22 1,23±0,11-

Индекс Ли 10,2 ±0,60 7,2 ± 0,86" 3,3 ±034" 2,1 ± 0,04™

Число суставов

припухших 4,8 ±0,45 3,8 ±0,99" 2,2 ± 0,22" 1,1 ± 0,03™

болезненных 4,7 ±0,51 3,8 ±0,87" 2,0 ±0,21" 1,1 ±0,02™

С нарушением функции 6,8 ±0,61 4,6 ±1,01" 2,4 ±0,12 1,2 ±0,04""

СОЭ, мм/ч 38,3 ±7,39 20,5 ±3,31 15,5 ±3,ОТ 12,6t 1,36"

Лейкоциты, х 10 9/л 25,8 ±7,20 8,4 ±1,62" 10,1± 2,23" 7,4 ±1,31"

Тромбоциты, х109/л 620 ±34 512±38 490 ±42™ 380 ±17"

Гемоглобин, г/л 91 ±4,22 98 ± 4,33 108 ±4,31 118±5,07~

С-реакшвный белок, мг % 8,5 ±2,11 6,7 ±2,01 4,2 ±0,87 1,8 ±0,29

°р0,05, "р <0,01, р<0,001 по сравнению с показателями до комбинированной терапии Уже через 1 месяц от начала лечения у больных достигнута значительная положительная динамика суставного синдрома, достоверно уменьшились число припухших и болезненных суставов, индекс Ли У больных - снизился до значений, соответствующих клинико-лабораторной ремиссии (< 1,6) В последующем показатели активности заболевания продолжали снижаться у всех больных, получающих комбинированную терапию Через 12 месяцев лечения индекс DAS снизился до уровня, соответствующего ремиссии К концу 1-го года сочетанной терапии отмечено достоверное снижение СОЭ На фоне проводимой терапии значительно выросла функциональная активность пациентов Так, уже через 1 месяц терапии среди больных, получающих комбинированную терапию, не было тех, чья активность соответствовала бы III функциональному классу Активность у 6 (24%) пациентов соответствовала II функциональному классу Через 12 месяцев сочетанной терапии активность всех больных соответствовала I функциональному классу

При включении вобэнзима в комплексную терапию детей с полиартику-лярным ЮРА в период, как обострения, так и ремиссии заболевания, последний позволил установить выраженное протективное действие иммуномодулирую-щей терапии В частности, наряду с позитивными клиническими эффектами, нами была обнаружена его способность нормализовать параметры клеточного иммунитета с выходом показателей на уровень возрастного контроля

Показано, что сочетанная с системной энзимотерапией вобэнзимом базисная терапия детей с полиартикулярным ЮРА в стадии обострения (2-я клиническая группа) приводила к возрастанию абсолютного содержания общей популяции Т-лимфоцитов (CD3+) с 1,57±0,05 до 1,68±0,02 за счет достоверного возрастания С08(+)-позитивных клеток (0,61±0,04 против 0,43±0,03 до лечения) (р<0,01) При этом изолированная традиционная терапия обнаруживала лишь

незначительную тенденцию к восстановлению абсолютного содержания СВ8(+)-лимфоцитов (0,50±0,05), а уровень содержания С04(+)-клеток в большей степени снижался до уровня здоровых детей также после комплексной им-муномодулирующей терапии (0,83±0,03 против 0,91±0,03 после традиционного лечения).

Обнаруживаемая при данном заболевании активация лимфоцитов, о чем свидетельствует достоверное возрастание абсолютного содержания СБ95(+)- и НЬАОК(+)-лимфоцитов, не устраняется полностью после базовой терапии, а после включения в нее вобэнзима- показатели входят в полуторасигмальную зону контроля. Данные отражены в рис.1 и 2.

Н1_АОР+"

СйЗ+ 200

150

' \CD4H-

— контроль ■— 1 группа

- 1гр.-ТБТ

— 1 гр.-ТБТ+В

/

\ Ч\

§0

\ I-С025+

'I \

- С08+

ИРИ

СР20+

"С016+

Рис. 1 Влияние энзимотерапии на показатели клеточного звена иммунитета детей с пол партикулярным ЮРА, в период обострения заболевания (в % от контроля).

Контроль-здоровые дети 1 группа - полиартикулярный ЮРА в стадии обострения 1гр.- ТБТ - после традиционной базисной терапии (ТБТ) 1гр,- ТБТ+В - после ТБТ в сочетании с Вобэнзимом (В)

CD3+

HLADR+,

150

CD4+

- контроль ""2 группа

-2 гр.-ТБТ

— 2 гр.-ТБТ+Е

CD25+

- : CD8+

ИРИ

CD20+'

Рис.2 Влияние энзимотерапии на показатели клеточного звена иммунитета детей с полиартикулярным ЮРА, в период ремиссии заболевания ( в % от контроля). Контроль -здоровые дети. 1 группа - полиартикулярный ЮРА в стадии обострения 1 гр.- ТБТ - после традиционной базисной терапии (ТБТ) 1гр,- ТБТ+В - после ТБТ в сочетании с Вобэнзимом (В)

При анализе данных, полученных после терапии детей второй клинической группы, установлено сходное иммуномодулирующее действие вобэнзима. Анализ результатов сочетанной ТБТ с системной энзимотерапией вобэнзимом позволило установить ее достоверные иммуномодулирующие эффекты. В частности, отмечено восстановление как общего числа лейкоцитов крови в обеих клинических группах (6,43±0,70 и 6,53±0,35 против 6,60±0,77 в контроле), относительного (57,25±3,20 и 59,21±1,54 против 56,60±5,90 в контроле) и абсолютного (3,61±0,17 и 3,12±0,23 против 3,08±0,39 в контроле) числа нейтрофильных гра-нулоцитов. Наряду с этим имело место возрастание процентного содержания активных фагоцитов до 68,00±3,00 в 1-й группе и до 59,00±1,26 - во второй клинической группе. Наблюдаемое после сочетанной КТТ с системной энзимотерапией снижение показателей поглотительной функции до контрольного 18

уровня (р<0,01) сопровождалось активацией процессов переваривания бактериального антигена с выходом показателей (%П и ИП) на уровень таковых в контроле. При этом величина ИП во 2 клинической группе несколько превышала (р>0,05) таковую у детей в стадии обострения (1,37±0,15 против 1,19±0,04). проведение КТТ, сочетанной с вобэнзимом, позволило полностью нормализовать ФАН абс. и ИППА в обеих клинических группах, что связано с соответствующим восстановлением общего числа лейкоцитов, процентного и абсолютного содержания нейтрофилов среди них и переваривающей способностью клеток. Включение в комплексную базисную терапию вобэнзима полностью устранило обнаруживаемые дефекты кислород-зависимого метаболизма клеток, снизив до уровня возрастной нормы СЦИ и увеличив число клеток, содержащих форма-зан, в спонтанном и стимулированном ЫВТ-тесте.

Особый интерес представляет сравнительная оценка показателей кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов при использовании ТБТ и ее сочетания с вобэнзимом у детей с полиартикулярным ЮРА с синдромом вторичной иммунной недостаточности в стадию обострения и ремиссии.

Рис.4. Влияние ТБТ и сочетанной с ней терапии Вобензимом на

микробицидную функциюНГ периферической крови детей с полиартикулярным ЮРА в стадии обострения (в % от контроля) Контроль -здоровые деги

Рис.4. Влияние КТТ и сочеганной с ней иммунотропной терапии на микробицидную функциюНГ периферической крови детей с полиартикулярным ЮРА в стадии ремиссии (в % от контроля) Контроль -здоровые дети

В частности, при изучении СЦИ в спонтанном NBT-тесте установлено, что данный показатель после ТБТ в 1 клинической группе «мест тенденцию к дальнейшему возрастанию, а во второй группе детей - достоверно снижается относительно исходного уровня (р<0,01). При дополнительной антигенной нагрузке характер изменений СЦИ был однонаправленным - в виде тенденции к снижению величины индекса, наиболее выраженной - также во второй клинической группе.

Таким образом, эффект иммуномодулирующей терапии не зависел от стадии заболевания полиартикулярного ЮРА и заключался в нормализации СЦИ в спонтанном тесте, а также в снижении его до уровня, превышающего контрольный, при дополнительной антигенной нагрузке in vitro.

Показано также, что изолированная КТТ приводит к увеличению %ФПК в спонтанном и стимулированном NBT-тесте у детей 1 клинической группы и практически не влияет на их величину во 2 группе детей с ЮРА. При этом коэффициент мобилизации во 2 группе имеет более выраженную тенденцию к нормализации, чем при ЮРА в стадии обострения.

Комплексная традиционная терапия с включением вобзнзима во 2 клинической группе вне антигенной нагрузки in vitro полностью восстанавливала число

клеток, содержащих формазан, тогда как в стадии обострения полиартикулярно-го ЮРА данный показатель находится на уровне исходного Между тем, в стимулированном ЫВТ-тссте в обеих клинических группах имела место нормализация %ФПК с полным восстановлением адекватности реагирования кислород-зависимой микробицидной системы нейтрофилов на дополнительную нагрузку антигеном ВЫВОДЫ:

1 В дебюте полиартикулярной формы ЮРА у детей дошкольного возраста выявляется раннее вовлечение мелких суставов кистей

2. УЗИ суставов является более чувствительным методом ранней диагностики полиартикулярного ЮРА

3 При ЮРА в различные стадии заболевания имеют место изменения в возрастании абсолютного содержания СБ4-позитивных лимфоцитов, тогда как абсолютное содержание С08(+)-лимфоцитов снижается Происходит увеличение НЬАВК(+)-клеток, изучение содержания активированных (С025+, СЭ95+-лф) иммунокомпетентных клеток выявило отсутствие достоверных изменений

4 Имеют место изменения функциональной активности нейтрофилов периферической крови в виде количественных (содержание относительного и абсолютного числа нейтрофилов, активно-фагоцитирующих клеток) и качественных дефектов (поглотительной, переваривающей функции, активности кислород-зависимой микробицидной системы) происходит резкая активация поглотительной функции, наиболее выраженная в период обострения заболевания В эту стадию арактерно более выраженное снижение СЦИ, а в стадии ремиссии - более резкое уменьшение числа формазан-позитивных клеток и величины коэффициента мобилизации

5 Традиционные классические схемы базисной терапии полиартикулярного ЮРА на фоне монотерапии метотрексатом приводят к развитию синдрома вторичной иммунной недостаточности и присоединения вторичной инфекции, вызывают достаточно стойкий дефект микробицидной системы ней-трофилов с выраженными нарушениями фагоцитарной функции

6 Включение в комплексную базисную терапию вобэнзима устраняет ряд побочных эффектов, вызванных метотрексатом, способствует более раннему достижению ремиссии, полностью устраняет обнаруживаемые дефекты ки-слородзависимого метаболизма клеток с началом действия через 1 месяц от момента приема и достигает максимального эффекта при длительности приема и в период ремиссии

7 Применение препарата вобэнзим в комплексе лечебных мероприятий позволяет достичь необходимой коррекции вторичной иммунной недостаточности по системе нейтрофильных гранулоцитов, подкрепленной положительной клинической динамикой со стороны суставного статуса и общего состояния больных полиартикулярным ЮРА, независимо от стадии заболевания

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Целесообразно включение иммунологического и УЗИ суставов в первичное обследование больных с суставным синдромом на ранних этапах для уточнения диагноза ЮРА

2 При ЮРА у детей дошкольного возраста следует оценить изменения ряда показателей иммунного статуса СБ4+-, СБ8+-лимфоцитов, ИРИ, С020+, СБ25+-, НЬАОЯ+-, СБ45КА+-, иммуноглобулинов, ЦИК

3 В общие рекомендации наблюдения за детьми с ЮРА должны бать включены показатели иммунного статуса и фагоцитарной ак-

тивносги нейтрофильных гранулоцитов с целью контроля за эффективностью базисной терапии 4 Для более быстрого достижения клинико-иммунологической ремиссии при ЮРА возможно использование системной энзимотерапии Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Беркун А В , Арсень Т И , Балянова Е Г , Бойков С А , Брисин В Ю , Шато-хина Н С Клинико-иммунологическая характеристика больных врожденными иммунодефицитами // Материалы научной сессии, посвященной 85 - летаю Кубанского государственного медицинского университета - Краснодар, 2005 - С 38-43

2 Соболева Н Г , Могильная Г М , Бойков С А , Шатохина Н С , Али Салман Клинико-цитохимические особенности ювенильного ревматоидного артрита в зависимости от провоцирующих факторов и проводимой терапии // Кубанский Научный Медицинский вестник - Краснодар - 2005 - №7-8 (80-81) - С 127-129

3 Бойков С А , Соболева Н Г , Могильная Г М , Шатохина Н С Активность микробицильных систем нейтрофилов до и после терапии ювенильного ревматоидного артрита с бактериальными провоцирующими факторами // Сборник материалов X конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва - 2006 - С 695

4 Соболева Н Г , Бойков С А , Могильная Г М, Шатохина Н С Кислородзави-симая биоцидность нейтрофильных гранулоцитов у детей с ювенильным ревматоидным артритом при различных провоцирующих факторах - Сборник материалов X конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», - Москва - 2006 - с 778^779

5 Соболева Н Г , Бойков С А , Шатохина Н С Состояние микробицидной функции нейтрофилов периферической крови при различных формах ЮРА, ассоциированных с вирусной инфекцией // Вестник Уральской медицинской академической науки, - Екатернбург -2006 -№3(1)-с 326-327

6 Соболева Н Г , Шатохина Н С , Бойков С А Влияние ликопида и полиокси-

дония на фагоцитарную функцию нейтрофилов детей с полиартикулярным ювенильным ревматоидным артритом // Вестник Уральской медицинской академической науки, - Екатернбург -2006 -№3(1)-с 225-227

7 Соболева Н Г, Шатохина Н С , Бойков С А. Роль Нимулид-геля в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита // Материалы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» — Москва — 2005 -С 493

8 Соболева Н Г , Шатохина Н С , Бойков С А, Зимина А Н Использование препарата Нурофен-гель 5% в комплексной терапии ЮРА // Сборник материалов XI конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», -Москва, -2007 - С 389

9 Соболева Н Г, Шатохина Н С , Бойков С А , Влияние иммунотерапии и системной энзимотерапии на микробицидную функцию нейтрофилов у детей с полиартикулярным вариантом ювенильного ревматоидного артрита // Вопросы практической педиатрии - Москва - 2007 - с 75-78

10 Шатохина Н С , Соболева Н Г , Бойков С А Использование иммуномодули-рующего препарата в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита у детей раннего возраста // Сборник материалов Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» - Москва - 2007 - с 183

Формат бумаги 60x84/16 Бумага офсетная Гарнитура шрифта "Times New Roman" Уел п л 1,5 Уч -изд л 1,25 Заказ 51 Тираж 100 экз Отпечатано в типографии ООО "Полипринт-С" 352909, Краснодарский край, г Армавир, ул Р Люксембург, 215

Одной из актуальных проблем современной ревматологии являются хронические воспалительные заболевания суставов у детей, объединенные под общим термином «ювенильный артрит» (ЮА), или, в соответствии с Международной классификацией 1997 года - «ювенильный идиопатический артрит» (ЮИА), этиология и патогенез которого, остаются до сих пор неизвестными [Petty R.E., Southwood T.R., Baum J. et all.,1997,2001].

Более привычный для отечественных ревматологов термин «ювенильный ревматоидный артрит» (ЮРА), отличает выраженный клинический полиморфизм и генетическая неоднородность, в связи с чем, он объединяет самостоятельные воспалительные заболевания суставов у детей, разные по течению и прогнозу, и, возможно, имеющие определенные эквиваленты у взрослых [Логинова Е.Ю., Фоломеева О.М., Насонова В.А., 2003].

ЮРА - это хроническое воспалительное заболевание суставов, характеризующееся сложным аутоиммунным патогенезом, неуклонно прогрессирующим течением, возможным вовлечением в процесс внутренних органов и частым развитием инвалидности у детей [Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., 2002]. Одним из вариантов ЮРА без системных проявлений является полиартикулярный ЮРА серонегативного (без ревматоидного фактора) и серопозитивного (с наличием РФ) подтипов. Наряду с этим можно выделить варианты течения ЮРА, связанные с провоцирующими инфекционными агентами. Исследованиями А.Г.Лыскина (2004г.) показано, что у детей раннего возраста (до 5 лет), страдающих ЮРА, последний часто (до 74%) ассоциируется с бактериальной, вирусной и смешанной инфекцией, отягогщающей течение основного заболевания. Так, наряду с бактериальной и вирусной природой таковых, отмечена высокая частота инфицированности больных суставной формой ЮРА оппортунистической флорой: хламидиями (у 83 %), бактериями кишечной угруппы (у 33%), Helicobacter pylori (у 90%).

Известно, что при ревматоидном артрите и, в том числе при ЮРА, чаще всего отмечаются сочетанные и генетически-обусловленные нарушения в основных звеньях специфического иммунитета (клеточном и гуморальном) [Болотин Е.В., Арель A.A., Белокриницкий Д.В., 1981; Чаплыгина Л.Н., Данилова Т.Г., Цыганова JI.A. и соавт, 2004].

Следует заметить, что в отличие от количественных и качественных показателей иммунного статуса, в определенной степени изученных при ЮРА, в современной научной литературе недостаточно сведений о функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов крови при данном заболевании. Между тем, целесообразность исследования нейтрофилов при ЮРА, обусловлена тем, что показатели функционального состояния данных клеток характеризуют активность патологического процесса и отражают его динамику [Базарный В.В.и соавт., 2001г.]. Литература последних лет свидетельствует о сложном характере влияния ЮРА на активность и количественный состав активных компонентов цитоплазмы нейтрофилов [Соболева Н.Г. и соавт., 2005].

Фармакотерапия ЮРА остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины [Насонов Е.Л., 2003]. К основным направлениям лечения ЮРА относятся: стабилизация патологического процесса, предотвращение его обострения, а также реабилитация функциональных нарушений суставов, возникающих у ребенка в результате болезни. Лекарственная терапия больных ЮРА основана на применении трех групп медикаментов - НПВП, глюкортикоидов и базисных препаратов [Алексеева E.H., Шахбазян И.Е., 2002]. При этом установлено, что результаты лечения зависят от формы болезни и сроков назначения терапии, а также определена целесообразность сочетания симптоммодифицирующих средств (НПВП и внутрисуставные глюкокортикои-ды) с метотрексатом, а при наличии инфекции - с внутривенными иммуноглобулинами - при полиартикулярных ЮРА [Лыскин А.Г., Шахбазян И.Е., 2003].

Использование этиотропных иммуномодулирующих препаратов для лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний является достаточно актуальной задачей современной медицины. Обнадеживающими являются результаты лечения некоторых аутоиммунных заболеваний с помощью комбинантных препаратов цитокинов и их рецепторов: ß-интерферона, обладающего способностью снижать продукцию у-интерферона и фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) [Becher В., Blain М., Giacomini P.S., Antel J.P., 1999; Bongioanni P., Mosti S., Moscato G. et al.,1999; Chikanza I.C., 2002], противовоспалительного цитокина — интерлейкина-10 [Asadulach К., Docke W.D., Ebeling M. et al., 1999], растворимого рецептора ФНО-а, подавляющего функциональную активность Thl-клеток. В настоящее время определены показания для назначения сочетанной иммуномодулирующей (внутривенные иммуноглобулины) и антибактериальной и/или противовирусной терапии для лечения хронических персистирующих вирусной, бактериальной и смешанной (оппортунистической) инфекций у детей с ЮРА [Лыскин А.Г., Шахбазян И.Е.,2003].

В последние годы хорошо зарекомендовало себя в терапии ревматоидного артрита использование препаратов системной энзимотерапии, в частности Во-бензима - комбинированного препарата, представляющего из себя смесь гидро-лаз животного и растительного происхождения (бромелаин, папаин, панкреатин, трипсин, амилаза, липаза, химотрипсин) и рутин [Мазуров В.И., Лила A.M., Стернин Ю.И., 1997; Токарева Л.В., Сизякина Л.П., 2001; Токарева Л.В., 2004; Кузьмина H.H., Мовсисян Г.Р., 2005]. Это обусловлено способностью энзимов направленно влиять, как на специфический иммунный ответ больных ревматоидным артритом, так и на факторы врожденного иммунитета, при этом существенным моментом является расщепляющее действие ферментных препаратов на иммунные комплексы, что важно с патогенетической точки зрения [Гроппа Л.Г., Лупан М.В.,2001; Токарева Л.В., 2004].

В то же время работ по изучению эффективности энзимов в педиатрической ревматологии немного. Дискуссионными остаются вопросы о возможности применения этих препаратов у детей, целесообразности их использования в различных стадиях заболевания.

Цель исследования

1. Исследовать клинико-иммунологические особенности полиартику-лярной формы ЮРА у детей дошкольного возраста.

2. Повысить эффективность традиционной базисной терапии детей с данной патологией посредством включения в нее препаратов системной энзимотерапии.

Задачи исследования

1. Изучить клинические особенности течения полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артирита у детей дошкольного возраста в стадии обострения с использованием в диагностике УЗИ суставов.

2. Изучить иммунологические особенности полиартикулярного ЮРА у детей дошкольного возраста в стадии обострения и ремиссии.

3. Исследовать функциональную активность нейтрофильных гра-нулоцитов крови у детей с полиартикулярным ЮРА в стадии обострения и ремиссии.

4. Провести сравнительную оценку клинико-иммунологической эффективности комбинированной терапии метотрексатом и во-бэнзимом у детей, больных полиартикулярной формой ЮРА.

5. Определить показания к включению в схему комбинированной терапии детей больных полиартикулярной формой ЮРА препаратов системной энзимотерапии на примере вобэнзима.

Новизна исследования 1. Проведено комплексное клинико-иммунологическое изучение полиартикулярной формы ЮРА у детей дошкольного возраста в период обострения и ремиссии.

2. Впервые проведен анализ характера изменений показателей фагоцитарной и переваривающей функции нейтрофилов периферической крови в зависимости от стадии заболевания.

3. Впервые проведен сравнительный анализ эффективности комплексной терапии метотрексатом и вобэнзимом полиартикулярной формы ЮРА у детей дошкольного возраста в период обострения и ремиссии с учётом оценки иммунного статуса и функционирования нейтрофильных лейкоцитов крови.

Научная значимость работы

Выявленные особенности функциональной активности нейтрофилов периферической крови при полиартикулярном ЮРА в различные периоды заболевания являются объективными диагностическими маркерами степени нарушений в системе нейтрофильных лейкоцитов при данном заболевании у детей.

Нарушения функциональной активности нейтрофилов при полиартикулярном ЮРА в сочетании с клиническими данными являются основанием для включения в комплексную традиционную терапию заболевания элементов системной энзимотерапии.

У детей с полиартикулярным ЮРА включение в традиционную базисную терапию (ТБТ) вобэнзима оказывает выраженное иммуномодули-рующее действие в виде нормализации показателей функциональной активности нейтрофилов, сочетающейся с высокой клинической эффективностью и снижением медикаментозной нагрузки на организм ребёнка.

Практическая значимость:

1. Разработаны диагностические и прогностические критерии, обуславливающие выбор комбинированной схемы базисной терапии, включающей сочетание метотрексата с препаратами системной энзимотерапии.

2.

2. Оценена эффективность и показания к назначению данных препаратов при лечении полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артрита у детей дошкольного возраста.

3. Показана большая чувствительность ультразвукового исследования (УЗИ) суставов в сравнении с рентгенологическим методом исследования особенно на ранних этапах заболевания, не оказывающего отрицательного влияния на организм ребёнка.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Существенным фактором усиления иммунологических механизмов развития и поддержания патогенеза полиартикулярной формы ЮРА у детей дошкольного возраста являются дефекты функциональной активности нейтрофилов периферической крови, выраженность которых, зависит от стадии заболевания и заключаются в достоверной депрессии фагоцитарной функции клеток и глубоких нарушениях кислород-зависимой микро-бицидной системы нейтрофилов с извращенностью ответа на дополнительную антигенную нагрузку in vitro.

2. Традиционная комплексная терапия детей с полиартикулярной формы ЮРА не позволяет полностью устранить обнаруживаемые нарушения функционирования нейтрофилов крови, вызывая лишь тенденцию к нормализации изучаемых показателей, что обуславливает целесообразность проведения адекватной иммунокоррекции и системной энзимотерапии.

3. Включение вобэнзима в комплексную терапию детей с полиартикуляр-ным ЮРА в различные периоды заболевания оказывает выраженное иммуномодулирующее действие в виде нормализации показателей функ циональной активности нейтрофилов, сочетающейся с высокой клинической эффективностью.

Внедрение результатов работы

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы кар-диоревматологического, консультативно-поликлинического отделений, дневного стационара детской краевой клинической больницы, детского отделения городской клинической больницы № 3 г. Краснодара, городских детских поликлиник №1,6 города Краснодара.

Основные положения диссертации включены в программы профессиональной подготовки студентов и ординаторов на кафедрах клинической иммунологии и аллергологии ФПК ППС РостГМУ и детских болезней Кубанского государственного медицинского университета. Материалы диссертации включены в учебно-методическое пособие по ювенильному ревматоидному артриту для студентов старших курсов медицинских вузов России, врачей-педиатров, иммунологов, ревматологов, физиотерапевтов и психологов, разрешенного УМО МЗ и соц.развития РФ.

Апробация работы

Основные положения диссертации были представлены на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2005, 2007гг), X конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), на научно-практической конференции молодых ученых (г.Екатеринбург, 2006), на заседании кафедры детских болезней Кубанского государственного медицинского университета (Краснодар, 2007), на совместном заседании кафедр аллергологии и иммунологии ФПК ППЦ Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2007).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 10 рисунками, 26 таблицами. Библиографический указатель включает 254 источника, в том числе 115 работ отечественных и 139 работ зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

I \

1. При сравнении процесса вовлечения отдельных суставов в дебюте полиар-тикулярного ЮРА и при дальнейшем его развитии, выявили раннее вовлечение мелких суставов кистей у всех детей. Раннее, вовлечение крупных суставов-в патологический процесс, которое мы наблюдали, рассматривается как одна из особенностей ЮРА по сравнению с РА взрослых.

2. Исследованиями установлено, что при полиартикулярном ЮРА в клеточном звене иммунитета у детей в стадии обострения имеют место достоверные изменения, заключающиеся в возрастании абсолютного содержания СВ4-позитивных лимфоцитов, тогда как абсолютное содержание С08(+)-лимфоцитов снижается. Соответственно иммунорегуляторный индекс (ИРИ) у детей в стадии обострения становится достоверно выше; контрольного, что в целом является характерным для ревматоидного процесса нарушением клеточного звена иммунного статуса детей дошкольного возраст та с данной патологией. Наряду с этим, обращает на себя внимание достоверное увеличение НЬАЛЖ(+)-клеток при полиартикулярном ЮРА, тогда как изучение содержания активированных (С025+, СЭ95+-лф) иммунокомпетентных клеток, продемонстрировало отсутствие достоверных измене/ ний.

3. При полиартикулярном ЮРА у детей дошкольного возраста имеют место изменения функциональной активности нейтрофилов периферической крови в виде достоверных количественных (содержание относительного и абсолютного числа нейтрофилов, активно-фагоцитирующих клеток) и качественных дефектов (поглотительной, переваривающей'функции; активности кислород-зависимой микробицидной системы). У детей с полиартику-лярным ЮРА имеет место достоверное снижение числа активных фагоцитов и их переваривающей способности за счёт резкой активации поглотительной функции, наиболее выраженное в период обострения заболевания.

Глубина нарушений оксидазной биоцидности нейтрофилов при полиарти кулярном ЮРА определяется стадией заболевания: в стадии обострения характерно более выраженное снижение СЦИ, а для заболевания в стадии ремиссии — более резкое уменьшение числа формазан-позитивных клеток и величины КМ.

I ¡

4. Традиционные классические схемы базисной терапии полиартикулярного ЮРА на фоне монотерапии метотрексатом приводят к развитию синдрома вторичной иммунной недостаточности и присоединению вторичной инфекции; не обеспечивают отчетливой коррекции дефектов функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов периферической крови, что обуславливает достаточно стойкий дефект микробицидной системы нейтрофилов с выраженными нарушениями фагоцитарной функции.

5. Включение в комплексную базисную терапию вобэнзима устраняет ряд побочных эффектов, вызванных метотрексатом, способствует более раннему достижению ремиссии, полностью устраняет обнаруживаемые дефекты ки-слородзависимого метаболизма клеток, снижая до уровня возрастной нормы СЦИ и увеличивая число клеток, содержащих формазан с нормализацией величины КМ в спонтанном и стимулированном NBT-тесте с нормализацией числа активных фагоцитов, их поглотительной и переваривающей способности с началом действия через 1 месяц от момента приема и достигает максимального эффекта при длительности приема в течение 6 месяцев и в период ремиссии.

6. Применение препарата вобэнзим в комплексе лечебных мероприятий позволяет достичь необходимой коррекции вторичной иммунной недостаточности по системе нейтрофильных гранулоцитов, подкрепленной положиI тельной клинической динамикой со стороны суставного статуса и общего состояния больных полиартикуляриым ЮРА, независимо от стадии заболевания, позволяет снизить медикаментозную нагрузку на организм ребёнка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включение иммунологического исследования в первичное обследование детей дошкольного возраста с ЮРА позволяет диагностировать различные варианты течения заболевания на ранних сроках.

2. При полиартикулярном ЮРА у детей дошкольного возраста следует оценивать изменения ряда показателей иммунного статуса: Си4+~, С08+-лимфоцитов, ИРИ, СВ20\ СБ25+-, НЬАБК+-, СБ45КА+-, ТЫ-, ТЬ2лимфоцитов, ТЬ1/ТЬ2, ЦИК. Целесообразно учитывать направлен! ность изменений ТЫ- и ТЬ2-клеток. 1

3. При полиартикулярном варианте ЮРА у детей дошкольного возраста выявляются изменения как фагоцитарной, так и микробицидной функции нейтрофилов, что требует исследования данных показателей в различные периоды заболевания и для контроля терапии.

4. В общие рекомендации наблюдения за детьми с ЮРА должны быть включены показатели иммунного статуса и фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов с целью контроля за эффективностью базисной терапии.

5.Использование в комплексной терапии ЮРА вобэнзима вызывает достоверный иммуномодулирующий эффект по отношению к количественным и качественным показателям нейтрофилов, что подтверждает целесообразность использования иммуномодулирующей терапии при полиартикулярном ЮРА у детей дошкольного возраста.