Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Современные подходы к диагностике и дифференцированной терапии хронических панкреатитов

На нравах рукописи

003063620

СЕРГЕЕВ АЛЕКСЕЙ ВИКТОРОВИЧ

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ II ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ПАНКРЕАТИТОВ.

14 00 05 - внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ

диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

У'

г. Москва 2007 г.

003063620

Работа выполнена на кафедре гастроэнтерологии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Минушкин Олег Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Виноградова Мария Алексеевна

Доктор медицинских наук, профессор Махов Валерий Михайлович

Ведущее учреждение:

Моники им Владимирского М Ф

Защита диссертации состоится « I {/ » 2007 года в « Л » часов н

заседании диссертационного совета Д 121 001 01 при ФГУ «Учебно-научны медицинский центр» Управления делами Президента РФ Адрес 103009, Москва, ул Воздвиженка, д 6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Учебно-научны медицинский центр» Управления делами Президента РФ (121359, Москв ул Маршала Тимошенко, д 21)

Автореферат разослан « 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук

М Д Ар дате к:

а

Список сокращений.

ХП - хронический панкреатит ПЖ - поджелудочная железа ВП - вирсунгов проток

ВСН ПЖ - внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы

ВСФ - внешнесекреторная функция

ФЗТ - ферментнозаместительная терапия

ФП - ферментные препараты

ИПП - ингибиторы протонной помпы

ХАП - хронический алкогольный панкреатит

ХБП - хронический билиарнозависимый панкреатит

ХИП - хронический идиопатический панкреатит

Е1 - фекальный эластазный тест

ИМТ - индекс массы тела

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ХЭ - холецистэктомия

ДПК-двенадцатнперстная кишка

СРК- синдром раздраженной кишки

ЖП-желчный пузырь

СО- сфинктер Одди

ЭРХПГ - эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография

ГЖХ - газо-жидкостная хроматография

КЖК - короткоцепочечные жирные кислоты

АИ - анаэробный индекс

Сг- уксусная кислота

Сз - пропионовая кислота

1С4 - изомасляпая кислота

С4 - масляная кислота

1С5 - изовалериановая кислота

С5 - валериановая кислота

1Сб - изокапроновая кислота

С6 - капроновая кислота

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Хронический панкреатит является широко распространенным заболеванием, частота которого неуклонно растет, составляя в настоящий момент от 5,1 до 9 % в структуре заболеваний ЖКТ (Багненко С Ф ,2001г)

Для хронического панкреатита характерно наличие двух стадий заболевания Начальная характеризуется периодами обострения и ремиссии, и сохранной функцией ПЖ На второй стадии происходит снижение внешнесекреторной функции ПЖ (Минушкин О Н) Однако при этом в литературе отсутствуют сведения о клинических, анамнестических и сонографических особенностях этих стадий, что несомненно сказывается на выборе оптимальной тактики ведения больных

Оценка состояния внешнесекреторной функции ПЖ базируется в основном на лабораторных методах диагностики - прямых (зондовые методы) и косвенных (Lanckish PJ, Vitcomb J, 1998 г) Однако до настоящего времени уровень лабораторной диагностики состояния внешнесекреторной функции ПЖ нельзя назвать удовлетворительным Чувствительные лабораторные тесты сложны в применении, инвазивны, а широко применяющееся копрологическое исследование малочувствительно (30%) и имеет низкую специфичность Наиболее используемым (из-за методической простоты) методом определения внешнесекреторной функции ПЖ является фекальный эластазный тест, который является специфичным маркером недостаточности ПЖ, тесно коррелирующим с данными зондовых тестов (Domínguez Е, 1995 г, Güilo L 1998 и др). Ограничительным недостатком метода является использование дорогостоящих импортных реактивов, что обуславливает необходимость обоснованного его назначения Для этого, необходимо простое скрининговое исследование для предварительного суждения о наличии панкреатической недостаточности, которое может помочь в отборе пациентов, нуждающихся в проведении специфичных методов исследования внешнесекреторной функции ПЖ

В последнее время уделяется большое внимание изучению содержания короткоцепочечных жирных кислот, являющихся метаболитами индигенной микрофлоры, использующей недоокисленные продукты пищеварения для своей жизнедеятельности В условиях появления в толстой кишке углеводов, белков и жиров, изменяется характер метаболитов толстокишечной

микрофлоры, который может свидетельствовать о нарушении полостного пищеварения, в том числе связанного с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ

Существуют различные схемы лечения ХП, в которые входят ферментные препараты, блокаторы желудочной секреции, синтетические аналоги соматостатина Однако остается открытым вопрос о клинической эффективности различных групп фармпрепаратов, и на какой стадии заболевания целесообразно назначать их больным с ХП В частности, остается открытым вопрос о целесообразности назначения блокаторов секреции и аналогов соматостатина больным со сниженной функцией ПЖ (Perment J Herrington М, 2003 г)

Также нерешенным вопросом терапии ХП с ВСН ПЖ является предупреждение развития и прогрессирования атрофии ПЖ В последнее время появились данные о регенераторных изменениях ткани ПЖ, наступающих после длительного приема ИПП, у пациентов, перенесших панкреатодуоденальную резекцию (Jm-Young Jang, Sun-Whe Kim, 2003 г) Однако, данные о длительном приеме ИПП у пациентов с ХП отсутствуют

Мы полагаем, что изучение клинических, анамнестических особенностей, ультразвуковых признаков, а также эффективности препаратов различных фармгрупп у больных ХП с ВСН ПЖ и без ВСН ПЖ - может способствовать рационализации диагностики и терапии больных ХП Цель исследования: Определить рациональные подходы к диагностике, лечению и тактике ведения больных хроническим панкреатитом в зависимости от состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы

Задачи исследования:

• Изучить клинико-анамнестические данные и ультразвуковые критерии диагностики хронического панкреатита в зависимости от состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы

• Изучить эффективность и переносимость препаратов различных фармакологических групп (ферментные препараты, блокаторы секреции, препараты сандостатина) у больных хроническим панкреатитом в зависимости от состояния внешнесекреторной функции ПЖ

• Оценить целесообразность длительного применения ингибиторов протонной помпы у больных хроническим панкреатитом со сниженной внешнесекреторной функцией ПЖ

• Изучить содержание и профиль КЖК в кале у больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ и без с целью использования их в качестве скринингового теста ВСН ПЖ

Научная новизна. Впервые уточнены клинико-анамнестические особенности и ультразвуковые признаки ХП в зависимости от состояния внешнесекреторной функции ПЖ Обосновано применение препаратов различных фармгрупп (ферментные препараты, блокаторы желудочной секреции, аналоги соматостатина) в терапии ХП в зависимости от стадии заболевания Доказана эффективность использования

микрокапсулированных препаратов для улучшения качества жизни больных ХП с ВСН ПЖ Установлено, что длительное применение ИПП приводит к стимуляции регенераторных процессов ткани ПЖ у больных ХП с внешнесекреторной несостоятельностью функции ПЖ Показана возможность использования КЖК кала для предварительного суждения о наличии ВСН ПЖ у больных ХП

Практическая значимость работы. Отработаны прогностические критерии формирования групп риска развития ВСН ПЖ у больных ХП Разработаны дифференцированные подходы к назначению препаратов различных фармгрупп в зависимости от состояния внешнесекреторной функции ПЖ Доказана необходимость и целесообразность длительной терапии ИПП больных ХП с ВСН ПЖ Предложен неинвазивный скрининговый тест, основанный на исследовании КЖК методом ГЖХ-анализа, в качестве вспомогательного метода, обосновывающего необходимость проведения специфических тестов оценки состояния функции ПЖ Основные положения, выносимые на защиту:

1 Установлены четкие клинико-анамнестические и ультразвуковые признаки, характеризирующие патологию в зависимости от состояния внешнесекреторной функции

2 У больных ХП с ВСН ПЖ эффективность микрокапсулированных (Креон) и таблетированных (Пензитал, Панкреофлат) препаратов в купировании болей одинакова, но эффективность микрокапсулированных препаратов в

коррекции явлений кишечной диспепсии и улучшения качества жизни достоверно выше У больных ХП без ВСН ПЖ отмечена сопоставимая эффективность микрокапсулированных и таблетированных ферментов в отношении как болевого, так и диспепсического синдромов У пациентов с ВСН ПЖ и без таковой эффективность и переносимость ингибиторов протонной помпы (Ланзап), аналогов соматостатина (Октреотид) сопоставима

3. Длительное применение ИПП (Париет) у пациентов с ВСН ПЖ приводит к купированию (или уменьшению выраженности) клинических симптомов, повышению концентрации El кала, улучшению качества жизни за счет восстановления функционального состояния органа

4. Изучение состава КЖК в кале у больных ХП может быть использовано в качестве вспомогательного теста для предварительного суждения о наличии панкреатической недостаточности, который может помочь в отборе пациентов, нуждающихся в проведении специфичных методов исследования функциональной активности ПЖ

Апробация работы проведена 15 03 2007 г на совместном заседании кафедры гастроэнтерологии и кафедры эндоскопии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ Отдельные материалы диссертации доложены и представлены на 9-ой Российской гастроэнтерологической неделе (2003 г), на 9-ой научно-практической конференции «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины» (2004 г), на 12-ом российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", на 7-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2005», на 12-й международной специализированной выставке «Аптека-2005», на 11-ой научно-практической конференции «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины» По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 3 в центральной печати

Структура и объем работы диссертация изложена на 129 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований и выводов Список литературы содержит 96 отечественных и 90 зарубежных источников Материалы диссертации представлены в 34 таблицах, иллюстрированы 1 графиком и 2-мя рисунками

Материалы п методы исследования

К исследованию было принято 110 больных ХП, проходивших обследование и лечение в клинике гастроэнтерологии на базе 51-й ГКБ «Контрольную» группу составили 70 практически здоровых лиц, у которых в результате полного клинического обследования не было выявлено патологии

Распределение пациентов основной и контрольной групп по полу, возрасту, и продолжительности заболевания представлено в таблице 1

Таблица 1.

Общая характеристика групп больных.

Группы Кол- М Ж Средний Продолжнтель

во (N) (N) возраст IIOCTb

(N) заболевания

ХП 110 63 (57,3%) 47(42,7%) 48,23±1,9 5 4,73±0,65

практически 70 37(52,8%) 33(47,2%) 44,2±7,8 -

здоровые лица

Из представленных данных видно, что основная и контрольная группы были сопоставимы по полу и возрасту, преобладали лица мужского пола Обследование больных включало физикальное обследование, клинический анализ крови, биохимическое исследование крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа), эндоскопическое исследование

(эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия - выборочно), определение КЖК в кале методом ГЖХ-анализа, определение фекальной эластазы 1 в кале методом ИФА, с помощью диагностического набора фирмы ШеБоТБиотек (сохранная функция ПЖ - более 200 мкг/г кала, умеренная степень внешнесекреторной недостаточности ПЖ -100-200 мкг/г кала, тяжелая степень ВСН ПЖ - менее 100 мкг/г кала), оценка качества жизни пациентов с помощью опросника SF-36 и визуально-аналоговой шкалы, определение сывороточного гастрина-17 с помощью радиоиммунологического диагностического набора GASK-PR фирмы CIS, Франция

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ «STATISTICA 6» и стандартного статистического пакета Microsoft Excel для вероятности 95% Для протяженных переменных рассчитывали средние величины, их стандартные отклонения и ошибки ( М±ш для р< 0,05) Для изучения корреляции избранных показателей проводили корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции (i) Для анализа количественных признаков применялись критерий Стыодента, критерий Уилкоксона, критерий Крускала-Уоллиса, для анализа качественных - определялось значение %2 и его статистическая значимость, а также критерий Фишера

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1.Изучение клшшко-анамнестичсских данных и ультразвуковой картины у больных с хроническим панкреатитом в зависимости от состоянии внсшнесекреторнон функции поджелудочной железы и их обсуждение.

При изучении фекальной эластазы кала у 110 пациентов с ХП, нами были получены следующие данные у 35 пациентов (1 группа) наблюдалась внешнесекреторная недостаточность ПЖ по данным El теста, в среднем 96,3±32,2 мкг/г кала Среди пациентов с ВСН ПЖ преобладали больные с тяжелой степенью ВСН ПЖ по данным El теста (<100 мкг/г кала) - 24 пациента Умеренную степень ВСН ПЖ имели И пациентов (100-200 мкг/г кала) У 75 пациентов (2 группа) El находилась в пределах нормальных значений, в среднем 475,5±53,8 мкг Е1/г кала Результаты изучения анамнестических данных представлены в таблице 2

В 1 группе преобладали пациенты с ХП алкогольной этиологии (28 больных, 80%) Во 2 группе (31 пациент, 41,3%) - неалкогольной этиологии (ХБП и ХИП в 14,7 (11 пациентов) и 26,7 % (20 пациентов) соответственно) У больных 1 группы (с алкогольным ХП-29 пациентов (82,9%)) алкогольный анамнез составлял от 6 до 25 лет, в среднем - 9,72± 1,03 года, во 2 группе (44 пациента с алкогольным панкреатитом (58,6 %)) - алкогольный анамнез составлял от 5 до 23 лет, в среднем 9,65±1,16 года Длительность употребления алкоголя в обеих группах достоверно не различалась, однако в 1 группе количество потребляемого этанола в неделю составило 979,5 ± 74,54

мл, и было достоверно выше, чем во 2 группе (640±73,57 мл) Маркеры алкогольной болезни чаще встречались у пациентов 1 группы (84%) по сравнению со 2 (58,2%), при этом в 1 группе было достоверно больше пациентов с поражением печени (алкогольный гепатит, цирроз печени) (20%) по сравнению со 2 (9,3%)

таблица 2

Результаты изучения анамнестических данных.

1-я группа (п=35) 2-я группа (п=75)

Мужчины/ женщины 28/7 (80%/20%) 31/36(41,3%/48%)

возраст 42,89+1,95 54,36±1,21*

ХАП/ ХБП/ХИП 29/2/4 44/11/20

(82,9*/5,7/11,4%) (58,7/ 14,7/26,7%)

ИМТ 22,48±0,71* 27,03±0,65

Кол-во этанола/нед, мл 979,5± 74,54"|: 640,0±73,57

Курение 28 (80%)* 43 (57,3%)

Длительность заболевания, лет 6,02±0,65* 3,35±0,31

ОП без деструкции ПЖ в 8 /17(22,9/48,6%*) 6/4 (8/5,3%)

анамнезе/ ОП с деструкцией ПЖ

Примечание М±ш, р<0,05,* р< 0,05

Возраст пациентов в 1 группе был достоверно ниже, чем во 2-ой Соотношение курящих/некурящих - выше в 1 группе, количество выкуриваемых сигарет в сутки достоверно больше в первой группе Длительность заболевания пациентов с ВСН ПЖ была достоверно больше, чем у пациентов без ВСН ПЖ, что согласуется с данными литературы Однако, в литературных источниках (Губергриц Н Б , 2000 г, Ивашкин В Т , 2001 г ) примерные сроки развития недостаточности составляют в среднем от 10 лет и более, в то время как по нашим данным, длительность анамнеза в группе с ВСН ПЖ составляет в среднем 6 лет Мы связываем это с наличием у значительной части пациентов 1 группы (17 пациентов, 48,6%) дебюта заболевания в виде панкреонекроза, что приводит к развитию ВСН ПЖ в более короткие сроки Во второй группе дебют заболевания в виде панкреонекроза встречался лишь у 4 (5,3%) больных

ИМТ в 1 фуппе был достоверно ниже по сравнению с больными 2-ой группы, но не выходил из области нормальных значений

Анализ клинической картины у больных ХП 1 и 2 группы представлен в таблице 3 По нашим данным, интенсивность болей у больных с ВСН ПЖ ниже, чем у больных без таковой, что согласуется с большинством литературных данных Изучение характера течения болевого синдрома выявило, что синдром постоянных, стойких, трудно поддающихся терапии болей (23 % больных с ВСН ПЖ) достоверно сочетается со снижением экзокринной функции ПЖ, и не встречается во второй группе

Синдром кишечной диспепсии, по нашим данным, отмечается у большинства пациентов с ВСН ПЖ (60%), что достоверно чаще по сравнению со 2 группой (38,6%) , а ИМТ достоверно ниже по сравнению с ИМТ пациентов без недостаточности Однако при этом синдром кишечной диспепсии наблюдается не у всех больных с ВСН ПЖ, а ИМТ у большинства пациентов с ВСН ПЖ находится в пределах нормальных значений

Таблица 3

Клинические особенности ХП у пациентов 1 и 2 групп

Клинические данные 1-я группа (п=35) 2-я группа (п=75)

-Периодические боли -Постоянные боли -Безболевой вариант 23 (65%) 8 (23%)* 4(11,4%) 65 (86,7%) 0 10(13,3%)

Интенсивность боли, в баллах 2,15 +0,26 * 2,93+0,08*

Интенсивность болей -сильные -умеренные -слабые 10(32,3%) 12 (38,7%)* 9 (29%)* 47 (72,3%)* 12(18,5%) 6 (9,2%)

Кишечная диспепсия 21 (60%)* 29 (38,6%)

Примечание М±т, р<0,05,+ р< 0,05

По нашим данным, «классическая» картина ВСН ПЖ («панкреатогенные» поносы, снижение массы тела, зависимость от приема ферментных препаратов) выявлена только у 14,3 % пациентов (что согласуется с данными Садокова В М , 2003 г)

Результаты изучения ультразвуковых изменений ПЖ у больных ХП 1 и 2 групп, представлены в таблице 4 Данные о взаимосвязи состояния внешнесекреторной функции ПЖ и имеющихся ультразвуковых изменений

ПЖ при ХП, противоречивы В нашем исследовании наличие внутрипанкреатических осложнений, верифицированных при УЗИ (кальциноз ПЖ, дилатация ВП, кальцинаты ВП, псевдокисты и т д), выявлено у 91,4% пациентов с ВСН ПЖ Причем дилятация ВП, конкременты ВП, мелкие плотные и гипоэхогенные включения, псевдокисты встречаются достоверно чаще по сравнению с пациентами без ВСН ПЖ, а перипанкреатит, кальцинаты паренхимы ПЖ, по нашим данным, фиксировались только у пациентов с ВСН ПЖ и не встречались у пациентов без ВСН ПЖ Таким образом, функциональная несостоятельность ПЖ четко зависела от характера и выраженности морфологических изменений ПЖ

таблица 4

Ультразвуковые признаки ХП пациентов 1 и 2 групп

1 группа (35) 2 группа (75)

Частота осложнений ХП 32 (91,4%)+ 21 (28 %)

Дилатация вирсунгова протока 11(31,4%)* 4(5,3%)

Конкременты вирсунгова протока 7 (20%)* 4 (5,3%)

Кальцинаты паренхимы ПЖ 8 (22,9%)* 0

Псевдокисты ПЖ 22 (62,8%)* 19 (25,3%)

Мелкие плотные включения 12 (34,3%)* 8 (10,7%)

Мелкие гипоэхогенные включения 11 (31,4%)* 4 (5,3%)

Парапанкреатит 9 (25,7%)* 0

Примечание М±ш, р<0,05,* р< 0,05

Данные биохимического исследования показали, что в 1 группе сахарный диабет встречался чаще (17,1%) по сравнению со 2 группой (9,3%) У пациентов 1 группы чаще отмечались подъемы ACT, AJ1T, ГГТП, ТГ по сравнению со 2 группой, что скорее всего связано с алкогольной этиологией заболевания (большинство больных нашей выборки)

У пациентов 1 и 2 групп мы оценили качество жизни с помощью опросника SF-36 Данные представлены на рис 1 и 2 КЖ пациентов с ВСН ПЖ, по сравнению с больными ХП без таковой, достоверно ниже по ряду показателей (р<0,05), а именно физического функционирования (PF) (физическая активность пациентов ограничивается состоянием здоровья), ролевого функционирования (RP), обусловленного физическим состоянием (определяющее работоспособность пациентов), общего состояния здоровья и

оценки перспектив лечения (GH), ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием (RE). (означающего ограничение в выполнении повседневной работы, обусловленное эмоциональным состоянием). Таким образом, наличие внешиесекреторной недостаточности определяет низкое качество жизни больных ХП.

В ходе терапии пациенты 2 группы демонстрируют более высокий рост показателей качества жизни (р<0,05) по сравнению с пациентами 1 группы, к концу терапии показатели КЖ повысились у пациентов 2 группы по 7 шкалам (кроме GH), в то время как пациенты 1 группы продемонстрировали достоверное повышение КЖ только по 4 шкалам (PF,RP,SF,RE) Показатели КЖ пациентов 1 группы к концу 2 месяца были достоверно ниже по сравнению с показателями КЖ пациентов 2 группы по 5 шкалам опросника из 8. (PF.RP, BP,VT,RE)

рис. 1 КЖ при обострении ХП рпс.2 КЖ в фнзс ремиссии ХП.

баллы

бдллы

I*" W BE C!l VT SK ПК МП

| Д I группа ■ 2 группа [

Таким образом, нами установлена связь между состоянием внеш несекреторной функции ПЖ с одной стороны; клиническими, анамнестическими особенностями и ультразвуковыми параметрами ХП - с другой.

Согласно полученным данным, среди пациентов с ВСН ПЖ можно выделить больных с постоянным болевым синдромом (23% пациентов с ВСН ПЖ), четко ассоциированным со сниженной внешиесекреторной функцией ПЖ и наличием необратимых внутри панкреатических осложнений (кальцинаты паренхимы ПЖ, фиброз ПЖ и.т.д.).

Наличие выраженной ВСН ПЖ, под которой понимается сочетание диспепсического синдрома, «пан креато генных поносов», похудания и экзокринной недостаточности отмечено лишь у 5 пациентов (14,3 %) 1 группы. Во всех случаях она ассоциировалась с практически тотальной

кальцификацией ПЖ, и/или наличием кистозного перерождения ПЖ Такая ультразвуковая картина была специфична для группы с ВСН ПЖ и не встречалась в группе без ВСН ПЖ

2. Результаты оценкн клинической эффективности препаратов различных фармгрупп у больных ХП с ВСН ПЖ н без ВСН ПЖ. Ферментные препараты. Пациенты с легкой степенью обострения заболевания были разделены на три подгруппы по 15 человек в каждой, и получали следующие препараты

1 подгруппа - «Креон 10000» (микрокапсулированная лекарственнная форма, содержит 10000 ед липазы, 8000 ед амилазы и 600 ед протеазы), препарат назначался в дозе 1 капсула на прием пищи, 2 подгруппа -«Пензитал» (препарат панкреатина, покрытый энтеросолюбилыюй оболочкой, содержит 6 000 ед липазы, 300 ед протеазы, 4500 ед амилазы) Препарат назначался в дозе 1-2 таблетки на прием пищи, 3 подгруппа -«Панкреофлат» (покрытый энтеросолюбильной оболочкой препарат панкреатина, содержащий амилазу (5500 Ед), липазу (6500 Ед) и протеазу (400 Ед) В состав препарата входит диметикон (80 мг) уменьшающий поверхностное натяжение пузырьков газа в просвете ЖКТ ) Препарат назначался в дозе 1-2 таблетки на прием пищи

Лечение проводилось в течение 28 дней При необходимости препараты применялись в составе комплексной терапии (блокаторы секреции, октреотид, ингибиторы протсаз)

В 1 группе эффективность таблетированных и капсулированных ферментных препаратов в отношении болей оказалась практически одинакова, и составила 71,3% (1 подгруппа) и 76,9 % (2-я и 3-я подгруппы (полное купирование боли к концу лечения)) Достоверных различий по срокам купирования болей во всех трех подгруппах не выявлено

Диспепсический синдром (тошнота, рвота, изжога, отрыжка, тяжесть в животе) был практически полностью купирован во всех подгруппах, у пациентов, получавших креон (1 подгруппа), сроки наступления эффекта были короче (р< 0,05), чем в остальных подгруппах При анализе качественных признаков, в отношении метеоризма, синдрома кишечной диспепсии, достоверно более высокая эффективность достигнута в 1 подгруппе (р<0,05) (метеоризм купирован в 100% случаев (10 пациентов)

против 44,4% и 60 % во 2 и 3 подгруппе, стул нормализовался в 66,7% случаев в 1 подгруппе против 33,3% и 30% во 2 и 3 подгруппах

В ходе терапии дозы ФП корректировались. Средняя суточная доза ферментов составила 36000 ±231 ед липазы для креона, 46900+299 ед липазы для панкреофлата и 51200 ± 541,12 ед липазы для пензитала Средняя суточная доза липазы, получаемая пациентами 1 подгруппы оказалась достоверно ниже, чем у пациентов 2 и 3 подгруппы Средняя суточная доза липазы, полученная пациентами 2 и 3 подгрупп, достоверно не различалась

К концу лечения уровень Е1 кала повысился у 14 из 30 пациентов (46,7%) (р<0,05) С учетом положительной клинической и ультразвуковой динамики у данных больных, можно предположить, что внешнесекреторная недостаточность у них была связана с обострением заболевания У пациентов с тяжелой степенью ВСН ПЖ динамики показателей эластазы к концу лечения не отмечено

Улучшение КЖ отражает эффективность терапии и свидетельствует о том, что микрокапсулированные ферментные средства (Креон) достоверно превосходят эффективность таблетированных препаратов у пациентов с ВСН ПЖ У пациентов, принимавших Креон, показатели КЖ увеличились по 6 шкалам из 8 (РР,РР,ВР,УТ,11Е,МН), принимавших пензитал - по 3 шкалам -ИР ББ, 1Ш (обуславливающие трудоспособность и социальную активность), принимавших Панкреофлат -ИР, ВР, ИЕ (обуславливающие трудоспособность, социальную активность, уменьшение болевого синдрома)

У больных 2 группы эффективность ФП в отношении болей во всех трех подгруппах достоверно не различается, составляя 71,4 % , 84,6% и 92,3% купированных болей соответственно (р>0,05) У 2 пациентов (13,3%) 2 -ой подгруппы, и 1 пациента (6,7%) 3-ей подгруппы наблюдался рецидив болевого синдрома в ходе лечения, потребовавший назначения препаратов других групп Во всех случаях рецидивы были связаны с употреблением алкоголя Эффективность ФП в отношении диспепсического синдрома, а также кишечной диспепсии (нормализация частоты и консистенции стула) во всех трех подгруппах достоверно не различалась Диспепсический синдром был практически полностью купирован у пациентов всех подгрупп Метеоризм был купирован в 72,7 % (1 подгруппа), 55,5 %(2-я подгруппа) и 75 % (3-я подгруппа) случаев, межгрупповых различий выявлено не было У

остальных пациентов наблюдалось значительное уменьшение выраженности метеоризма Кишечная диспепсия была купирована у 75%, 66,6% и 75% пациентов соответственно По срокам лечения в отношении диспепсического синдрома, а также кишечной диспепсии (нормализация частоты и консистенции стула) более быстрое наступление эффекта отмечено при применении капсулированного препарата (Креон) по сравнению с больными 2 подгруппы, получавшими пензитал (в среднем на 9 и 14 день соответственно) По срокам купирования симптомов 1 и 3 подгруппы, получавшие креон и панкреофлат, между собой не различались Суточная доза панкреатических ферментов в течение курса терапии варьировала от 18000 до 39000 ед липолитической активности Средняя доза ферментов составила 29431,03 ± 485 ед липазы в сутки для панкреофлата, 30000,0±111 ед липазы для креона и 28551,72+368 ед липазы в сутки для пензитала Средние дозы ФП по липазной активности были сопоставимы во всех трех подгруппах

Показатели фекальной эластазы у 42 (93,3%) больных в ходе лечения достоверно не менялись, оставаясь в пределах нормальных значений Снижение Е1 ниже нормальных значений, полученное у 3 (6,7 %) пациентов, было связано с рецидивом заболевания (по клиническим данным и, отрицательной УЗ-динамике) Причиной рецидива послужило нарушение режима лечения (прием алкоголя) У пациентов, принимавших панкреофлат, было выявлено достоверное повышение показателей КЖ по 6 шкалам из 8 (РРДР,ВР, УТ,8Р,11Е), пензитал и креон - по 5 шкалам (РРДР,ВР,УТ,8Р) из 8 Данные изменения отражают восстановление физической активности и эмоционального состояния пациентов, их трудоспособности, уменьшение выраженности боли Показатели ОН (общее состояние здоровья) МН (показатель положительных эмоций) не претерпели существенных изменений к концу терапии, что может быть связано с коротким периодом наблюдения

Ингибиторы протонной погипы. 30 больных ХП (средне-тяжелая степень обострения заболевания) (12 пациентов с ВСН ПЖ (1 группа) и 18 пациентов без ВСН ПЖ (2 группа)) получали блокаторы секреции (препарат «Ланзап» (Лансопразол )) Ланзап назначали в дозе 20 мг 2 раза в день на 20 дней в составе комплексной терапии Последняя включала в себя

дезинтоксикационную терапию, ферментные препараты, анальгетики и спазмолитики Лечение больных с панкреонекрозом дополнительно к этим методам лечения включало в себя лапароскопическое дренирование брюшной полости, ингибиторы протеолитических ферментов

К концу лечения боли были купированы у 83,3 % пациентов 1 группы и 88,2% пациентов 2 группы Не было отмечено достоверных различий в клинической динамике пациентов с ВСН ПЖ и без таковой Достоверных различий по срокам купирования болей у пациентов 1 и 2 группы выявлено не было, однако имеется тенденция к более быстрому наступлению эффекта у больных 2 группы (положительная динамика болей в первые 5 дней терапии у 82,4% пациентов 2 группы против 66,6% пациентов 1 группы)

Достоверных различий в динамике диспепсического синдрома у пациентов 1 и 2 группы выявлено не было Диспепсический синдром был купирован у 63,6 и 76,4 % больных соответственно Отрицательной клинической динамики у пациентов 1 группы после назначения ИГ1П не отмечено У пациентов с исходной диареей (частота стула 3-6 раз в день) лечение привело к уменьшению или исчезновению метеоризма и нормализации частоты стула до 1-2 раз в день

Эффективность препарата (полное купирование клинических симптомов и значительное улучшение) к концу лечения составила 75 % у больных 1 группы и 94,4 % у больных 2 группы У 4 больных (3 пациента 1-ой группы и 1 пациент 2-ой группы) сохранялись клинические симптомы в виде учащенного стула, болей в животе, метеоризма

У 18 пациентов с сохранной функцией ПЖ концентрация Е1 в кале до и после лечения не изменилась 353,12+36,5 мкг/г и 351,0±23,55 мкг/г соответственно Из 12 пациентов с ВСН ПЖ тенденция к повышению Е1 наблюдалась у 5 пациентов с умеренной степенью ВСН ПЖ и у 1 пациента с тяжелой степенью ВСН ПЖ, у 6 пациентов с тяжелой степенью ВСН ПЖ изменения концентрации Е1 в ходе лечения не произошло

Положительная динамика по данным УЗИ к концу лечения наблюдалась у 75% больных 1 группы и 88,9 % больных 2 группы Отрицательная УЗ-динамика в отношении размеров ПЖ в ходе терапии наблюдалась у 4 пациентов (2 пациента 1-ой группы, 2 пациента 2-ой группы), что потребовало коррекции терапии и удлинения сроков лечения

Синтетический аналог соматостатнна. Группа больных ХП (в том числе и с тяжелыми формами обострения) - 25 человек, из которых 14 пациентов с ВСН ПЖ (1 группа) и 11 пациентов без ВСН ПЖ (2 группа), получала терапию препаратом «Октреотид» (синтетический аналог соматостатина) Октреотид назначали в дозе 100 мкг х 3 раза в сутки, в течение 5 суток в составе комплексной терапии (дезинтоксикационная терапия, ферментные препараты, анальгетики и спазмолитики, блокаторы секреции) У 5 больных лечение октреотидом было продолжено на срок 14-21 день

Боли были купированы у 75 % больных 1 группы и 88,8 % пациентов 2 группы Достоверных различий по срокам купирования боли у пациентов 1 и 2 группы не обнаружено, что связано с недостаточной чувствительностью статистического метода Однако во 2 группе имелась тенденция к более быстрому купированию болей по сравнению с 1 группой (в первые 5 дней лечения боли купированы у 55,6 % больных 2-ой группы и 41,7% больных 1-ой группы)

Диспепсический синдром был купирован у 57,1 % пациентов 1 группы и 63,6 % пациентов 2 группы К началу терапии частота стула от 2 до 6 раз в сутки была у 5 больных, у 1 пациентки учащенным стул сохранился к концу терапии, у другой - его сменили запоры (примерно на 3-4 день терапии)

Эффективность препарата (полное купирование клинических симптомов и значительное улучшение) к концу лечения составила 71,4 % больных 1-ой группы и 90,1 % пациентов 2-ой группы У 4 больных (с тяжелой степенью ВСН ПЖ) к концу лечения сохранялись клинические симптомы в виде учащенного стула, болей в животе, метеоризма

Е1 в динамике определялась у 5 пациентов, при этом была выявлена тенденция к снижению Е1 с 153,3±34,9 мг/г кала до 54,23±33,98 мкг/г кала через пять дней терапии Отдаленные результаты определения Е1 после окончания приема октреотида, демонстрировали восстановление внешнесекреторной функции ПЖ (197,34±32,81 мкг/г кала)

Отрицательная УЗ-динамика (увеличение размеров ПЖ, образование новых очагов деструкции, увеличение размеров псевдокист и т д) в ходе терапии наблюдалась у 4 пациентов 1-ой группы и 1 пациента 2-ой группы, что потребовало коррекции терапии, удлинения сроков лечения, с достижением положительного эффекта у всех больных Стандартные сроки

лечения (5 дней) не сопровождались осложнениями со стороны желчного пузыря При продолжительности лечения более 20 дней, формируется взвесь в ЖП У 2 из 5 пациентов (40%), получавших октреотид в течение 2-3 недель,

в ходе терапии сформировались конкременты в ЖП

* * *

У 13 (11,8 %) больных ХП нашей выборки, в ходе терапии препаратами различных фармгрупп, положительной клинической динамики отмечено не было или она была незначительной Среди таких больных можно выделить 8 (7,3%) пациентов с постоянными болями, четко ассоциированными со сниженной функцией ПЖ и наличием внутрипанкреатических осложнений (стойкая дилятация вирсунгова протока, наличие в нем кальцинатов, частичный кальциноз паренхимы ПЖ, увеличение размеров головки ПЖ свыше 40 мм) Кратковременный эффект, с последующим быстрым рецидивировапием болей, был получен только при применении обезболивающих препаратов и октреотида Пациентам с постоянными болями требуется решение вопроса о хирургическом вмешательстве, в силу недостаточной эффективности (в том числе и быстром рецидивировании симптомов) после прекращения консервативной терапии

Диспепсический синдром носил упорный характер у 5 (4,5%) больных, у этих пациентов таблетированные ФП оказались неэффективны, для купирования или уменьшения диспепсии потребовалось применение капсулированных ФП в дозе до 30000-50000 ед липазы в сутки Е1 у таких пациентов была ниже определяемого порога (менее 15 мкг/г кала) У всех пациентов наблюдалась практически тотальная кальцификация ПЖ, и/или мелкокистозное перерождение ПЖ

3. Результаты оценки клнническон эффективности и целесообразности пролонгированной терапии ИПП.

15 пациентов со стойкой ВСН ПЖ получали терапию препаратом «Париет» (Рабепразол) в течение трех месяцев Препарат принимался в дозе 20 мг 2 раза в день в течение первого месяца терапии, далее пациенты переводились на поддерживающую дозу 20 мг 1 раз в день В ходе лечения все клинические симптомы были полностью купированы у 10 пациентов (66,7%), 6 из которых смогли отказаться от приема ферментных препаратов

в период исследования У 3 пациентов (20%) отмечена положительная динамика в отношении болей и/или диспепсического синдрома, кишечной диспепсии У 2 пациентов (13,3%) существенной динамики в отношении болей и/или диспепсии отмечено не было (оба пациента с непрерывно-рецидивирующим течением ХП) С учетом положительной динамики в отношении болевого и диспепсического синдрома, клиническая эффективность достигает 86,7 %

По данным УЗИ исходно размеры ПЖ были увеличены у 11 пациентов (73,3%), у 4 (26,7%)- не изменены Осложнения ХП зафиксированы у 13 человек (86,7%) С учетом динамики размеров ПЖ, а также динамики осложнений ХП по данным УЗИ, положительная динамика наблюдалась у 10 пациентов (66,6%) При этом у 5 пациентов (33,4%) динамики УЗ-показателей не было выявлено

В ходе лечения отмечено достоверное повышение уровня фекальной эластазы у 12 больных (80%) с 87,12±22,3 мкг/г кала до 213,8+11,1мкг/г кала (р= 0,03) Рост концентрации сывороточного гастрина на фоне лечения отмечен у всех пациентов, с 78,27±13,7 пг/мл до 147,7±44,2 пг/мл ( р=0,03) Была обнаружена корреляция между динамикой изменении концентрации Е1 кала и динамикой сывороточного гастрина Коэффициент корреляции составил 0,89 По нашему мнению, улучшение клинического состояния пациентов обусловлено как восстановлением внешнесекреторной функции ПЖ по мере ухода воспалительных изменений, так и регенерацией ткани ПЖ, возникающей под действием гастрина

Таким образом, на основании анализа полученных данных обследования и лечения больных ХП, мы предлагаем алгоритм диагностики и лечения ХП в зависимости от стадии и характера течения заболевания В период обострения (рис 3 ) на основании клинических и анамнестических данных, УЗ-параметров, показателей Е1 теста - устанавливается степень тяжести ХП (легкое, средне-тяжелое, тяжелое течение), что определяет выбор фармпрепаратов, дозы и сроки применения После купирования обострения следует проводить повторное изучение внешнесекреторной функции ПЖ, учитывая ее динамичность и возможность восстановления у части больных после ухода воспаления У таких пациентов (рис 4) терапию продолжают до полного купирования симптомов

Рис 3

рис 4

Алгоритм диагностики и лечения ХП (2)

Поддерживающая терапия

Пациентам со стойкой ВСН ПЖ - необходим пролонгированный прием ИПП и постоянный прием капсулированных ФП

4. Результаты изучения короткоцепочечных жирных кислот в кале у больных с хроническим панкреатитом. Для оценки возможности использования метаболитов кишечной микрофлоры в качестве ориентировочного теста, позволяющего заподозрить внешнесекреторную недостаточность ПЖ, нами были изучены содержание и профили КЖК Результаты изучения абсолютного содержания КЖК в кале у больных ХП и у практически здоровых лиц (70 человек) демонстрируют повышение абсолютной концентрации КЖК у больных ХП, что может быть связано с увеличением метаболической активности микрофлоры, вследствие повышенного содержания неутилизируемых пищеварительных субстратов белков, жиров и углеводов

Результаты изучения относительного содержания кислот (т е доли каждой кислоты в пуле КЖК (рСп=Сп/ £ (С2-С4)) с числом углеродных атомов С2-С4), значений АИ (АИ=СЗ+С4/С2 - отражает окислительно-восттановительный баланс продуктов брожения) у больных ХП и у группы сравнения представлены на рис 5

Установлено, что в профиле кислот отмечается повышение долей пропионовой и масляной кислот, при снижении доли уксусной кислоты, что отражается на отклонении АИ в отрицательную область до -1,049 (р<0,05 по сравнению с нормой) Данный факт может объясняться следующим образом известно, что пропионовая и масляная кислоты являются продуктами брожения углеводов сахаролитическими анаэробными микроорганизмами, которые активизируются с развитием панкреатической недостаточности Анализ результатов изучения АИ также свидетельствует об увеличении активности анаэробных популяций микрофлоры

Значения отношения содержания изомеров кислот к кислотам с неразветвленной цепью (ЗлСп/Сп) и уровня 1Сп при ХП достоверно выше по отношению к группе нормы, что связано с усилением протеолитической активности микрофлоры (рис б)

При анализе данных в зависимости от выраженности степени нарушения внешнесекреторной функции ПЖ, установлено, что с возрастанием степени тяжести ВСН ПЖ в профиле кислот отмечается

нарастание долей пропионовой (СЗ) и масляной кислот (С4), значения АИ отклоняются в область более отрицательных значений, увеличивается продукция изо кислот и нарастает отношение ¡Сп/Сп.

Мы провели анализ корреляции уровня фекальной эластазы и содержания изокислот у исследуемой группы больных и получили высокую степень зависимости (г=0,797) изученных показателей

Таким образом, при быстроте получения ответа (10 минут хроматограф и ческого анализа) и низкой стоимости исследования, можно рекомендовать данный метод в качестве ориентировочного теста для предварительного суждения о том есть или нет панкреатическая недостаточность, а затем использовать специфические тесты диагностики ннеш несекреторной недостаточности ПЖ.

Рис 5

Результаты изучения суммарной концентрации КЖК и относительного количества С2-С4 в кале у больных ХП и у практически здоровых лиц.

ХГТ учср ХП тяжело

Bai пая

■ сарма ХП без

ПСИ

Примечание: М±ш, р<0,05.+ р< 0,05 при сравнении с нормой. ** р.< 0,05 при сравнении между

подгруппами в зависимости ог недостаточности.

Рис. а

Результаты изучении отношен не суммы изокислот к кислотамДОСи/Си) и содержания изокислот (EisoCn) в кале у больных XII в зависимости от выраженности ПСИ ПЖ и у практически здоровых лиц

"fei ^

(Г,

fdEI«ai D : V-S-r \

ВЫВОДЫ:

1. Больные ХП с ВСН ПЖ характеризуются принадлежностью к мужскому полу (80%), алкогольной этиологией заболевания (82%), наличием внутрипанкреатических осложнений (91,4%), длительным анамнезом (6 и более лет) с дебютом заболевания в виде деструктивного острого панкреатита, болями умеренной интенсивности и наличием синдрома кишечной диспепсии

Больные ХП без ВСН ПЖ характеризуются неосложненным вариантом течения ХП по данным анамнеза и УЗИ, в половине случаев -неалкогольной этиологией ХП, короткой длительностью заболевания (в среднем 3,35+0,31 лет от момента появления клинических симптомов), интенсивными болями (2,93 балла)

Качество жизни больных ХП с ВСН ПЖ и без ВСН ПЖ было снижено по всем 8 шкалам опросника ББ-Зб При этом у пациентов с ВСН ПЖ по сравнению с пациентами без ВСН ПЖ достоверно ниже показатели физического функционирования (РБ), ролевого функционирования (11Р), общего состояния здоровья и оценки перспектив лечения (ОН), эмоциональное состояния (ИЕ)

2. У больных ХП с ВСН ПЖ эффективность микрокапсулированных (Креон) и таблетированных (Пензитал, Панкреофлат) препаратов в купировании болен одинакова (71,3%, 76,8 и 76,9% соответственно), но эффективность микрокапсулированных препаратов в коррекции явлений кишечной диспепсии достоверно выше (66,7% против 30% и 33,3% соответственно)

У больных ХП без ВСН ПЖ отмечена сопоставимая эффективность микрокапсулированных и таблетированных ферментов в отношении как болей (71,4 %, 84,6% и 92,3% соответственно), так и коррекции явлений кишечной диспепсии (75 % , 66,6% и 75% соответственно)

Ингибиторы протонной помпы (Ланзап) и аналоги соматостатина (Октреотид), применялись в острой фазе заболевания Препараты показали высокую эффективность в купировании болей (84,4% и 81,5% соответственно) и купировании диспепсического синдрома (70% и 60,3 % соответственно), сопоставимую как у больных ХП с ВСН ПЖ, так и без ВСН ПЖ

3. Длительное применение ИПП (Париет) у пациентов с ВСН ПЖ приводит к купированию (или уменьшению выраженности) клинических симптомов, улучшению функционального состояния ПЖ)

4. Исследование КЖК в кале у больных ХП может быть использовано в качестве ориентировочного теста для предварительного суждения о наличии панкреатической недостаточности, который может помочь в отборе пациентов, нуждающихся в проведении специфичных методов исследования внешнесекреторной функции ПЖ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациенты ХП алкогольной этиологии, с длительным анамнезом заболевания (6 и более лет), наличием внутрипанкреатических осложнений по данным УЗИ, перенесшие деструктивный панкреатит, должны быть обязательно тестированы на наличие ВСН ПЖ

2. При лечении аналогами соматостатина более пяти дней, необходимо УЗ-наблюдение для ранней диагностики и профилактики формирования камней ЖП

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Минушкин О Н, Щеголев А А, Масловский Л В , Сергеев А В Результаты применения препарата Ланзап у больных с острым и хроническим панкреатитом // Практик врач, - 2002 - № 1 - С 42-46

2 Минушкин О Н, Ардатская М Д, Сергеев А В , Масловский Л В Исследование содержания короткоцепочечных жирных кислот у больных хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы и без нее// Российский медицинский журнал-М , 2003 - №6 - с 34-36

3 Ардатская М Д, Минушкин О Н, Масловский Л В, Сергееев А В Короткоцепочечные жирные кислоты и внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом // В кн Современные аспекты сочетания болезней органов пищеварения с другой патологией, профилактика негативных последствий лечения, плазменные технологии в клинической медицине (Материалы пленума МАНОГ) Смоленск, 2003,с 209-215

4 Минушкин О Н, Сергеев А Н, Масловский Л В Динамика фекальноэластазного теста у больных с хроническим панкреатитом без внешнепанкреатической недостаточности поджелудочной железы // В кн Избранные вопросы клинической медицины Москва, 2003, том1, с 130131

5 Минушкин О Н, Ардатская М Д, Сергеев А В, Масловский Л В Современные диагностические возможности определения внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы и оценки эффективности ферментозаместительной терапии у больных хроническим панкреатитом // Кремлевская медицина Клинический вестник 2004, №3, с 26-29

6 Масловский Л В , Минушкин О Н , Сергеев А В Опыт применения октреотида у больных с острым и обострением хронического панкреатита, // Материалы 12 российского национального конгресса "Человек и лекарство" - М 2004 - с 247

7 Минушкин О Н, Масловский Л В, Сергееев А В Пензитал в лечении хронического панкреатита //В кн Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины (Материалы научно-практической конференции ГМУ УД Президента РФ) Москва М ,2004 -с 37-41

8 Минушкин О Н, Масловский Л В, Сергееев А В Креон в лечении хронического панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью и без нее // В кн Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины (Материалы научно-практической конференции ГМУ УД Президента РФ) 2004 с 66-70

9 Масловский Л В , Минушкин О Н , Сергеев А В Применение препарата пензитал у больных хроническим панкреатитом // Материалы 12 российского национального конгресса "Человек и лекарство" М-2005 -с 465

10 Минушкин О Н , Масловский Л В , Сергеев А В Применение препарата Пензитал у пациентов с хроническим панкреатитом // Приложение РМЖ, №2 2005 том 7 - с 70-73

11 Минушкин О Н , Масловский Л В , Сергеев А В Особенности двух стадий хронического алкогольного панкреатита // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, № 1-2, 2005 - с 91

12 Минушкин О Н , Масловский Л В , Сергеев А В , Шапошникова О Ф Октреотид в терапии больных с обострением хронического панкреатита // Материалы 11 Российской гастроэнтерологической недели Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2005 №5 -приложение № 26 - с 61

13 Сергеев А В , Масловский Л В , Минушкин О Н Эффективность париета у больных с хроническим панкреатитом // Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины - М ГНИВЦ МЦ УД ПРФ, 2006 - с 79-85

Типография ордена «Знак Почета» издательства МГУ 119992, Москва, Ленинские горы Заказ № 244 Тираж 100 экз

Актуальность темы.

Хронический панкреатит является широко распространенным заболеванием, частота которого неуклонно растет, составляя в настоящий момент от 5,1 до 9 % в структуре заболеваний ЖКТ (Багненко С.Ф., 2001г.)

Для хронического панкреатита характерно наличие двух стадий заболевания. Начальная характеризуется периодами обострения и ремиссии, и сохранной функцией ПЖ. На второй стадии происходит снижение внешнесекреторной функции ПЖ (Минушкин О.Н). Однако при этом в литературе отсутствуют сведения о клинических, анамнестических и сонографических особенностях этих стадий, что несомненно сказывается на выборе оптимальной тактики ведения больных.

Оценка состояния внешнесекреторной функции ПЖ базируется в основном на лабораторных методах диагностики - прямых (зондовые методы) и косвенных (Lanckish PJ, Vitcomb J, 1998 г.). Однако до настоящего времени уровень лабораторной диагностики состояния внешнесекреторной функции ПЖ нельзя назвать удовлетворительным. Чувствительные лабораторные тесты сложны в применении, инвазивны, а широко применяющееся копрологическое исследование малочувствительно (30%) и имеет низкую специфичность. Наиболее используемым (из-за методической простоты) методом определения внешнесекреторной функции ПЖ является фекальный эластазный тест, который является специфичным маркером недостаточности ПЖ, тесно коррелирующим с данными зондовых тестов (Dominguez Е, 1995 г., Gullo L 1998 и др.). Ограничительным недостатком метода является использование дорогостоящих импортных реактивов, что обуславливает необходимость обоснованного его назначения. Для этого, необходимо простое скрининговое исследование для предварительного суждения о наличии панкреатической недостаточности, которое может помочь в отборе пациентов, нуждающихся в проведении специфичных методов исследования внешнесекреторной функции ПЖ.

В последнее время уделяется большое внимание изучению содержания короткоцепочечных жирных кислот, являющихся метаболитами индигенной микрофлоры, использующей недоокисленные продукты пищеварения для своей жизнедеятельности. В условиях появления в толстой кишке углеводов, белков и жиров, изменяется характер метаболитов толстокишечной микрофлоры, который может свидетельствовать о нарушении полостного пищеварения, в том числе связанного с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ.

Существуют различные схемы лечения ХП, в которые входят ферментные препараты, блокаторы желудочной секреции, синтетические аналоги соматостатина. Однако остается открытым вопрос о клинической эффективности различных групп фармпрепаратов, и на какой стадии заболевания целесообразно назначать их больным с ХП. В частности, остается открытым вопрос о целесообразности назначения блокаторов секреции и аналогов соматостатина больным со сниженной функцией ПЖ (Perment J Herrington М, 2003 г.).

Также нерешенным вопросом терапии ХП с ВСН ПЖ является предупреждение развития и прогрессирования атрофии ПЖ. В последнее время появились данные о регенераторных изменениях ткани ПЖ, наступающих после длительного приема ИПП, у пациентов, перенесших панкреатодуоденальную резекцию (Jin-Young Jang, Sun-Whe Kim, 2003 г.). Однако, данные о длительном приеме ИПП у пациентов с ХП отсутствуют.

Мы полагаем, что изучение клинических, анамнестических особенностей, ультразвуковых признаков, а также эффективности препаратов различных фармгрупп у больных ХП с ВСН ПЖ и без ВСН ПЖ - может способствовать рационализации диагностики и терапии больных ХП.

Цель работы:

Определить рациональные подходы к диагностике, лечению и тактике ведения больных хроническим панкреатитом в зависимости от состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

Задачи исследования:

• Изучить кпинико-анамнестические данные и ультразвуковые критерии диагностики хронического панкреатита в зависимости от состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы. б

• Изучить эффективность и переносимость препаратов различных фармакологических групп (ферментные препараты, блокаторы секреции, препараты сандостатина) у больных хроническим панкреатитом в зависимости от состояния внешнесекреторной функции ПЖ.

• Оценить целесообразность длительного применения ингибиторов протонной помпы у больных хроническим панкреатитом со сниженной внешнесекреторной функцией ПЖ.

• Изучить содержание и профиль КЖК в кале у больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ и без нее, с целью использования их в качестве скринингового теста ВСН ПЖ.

Новизна исследования.

Впервые уточнены клинико-анамнестические особенности и ультразвуковые признаки ХП в зависимости от состояния внешнесекреторной функции ПЖ. Обосновано применение препаратов различных фармгрупп (ферментные препараты, блокаторы желудочной секреции, аналоги соматостатина) в терапии ХП в зависимости от стадии заболевания. Доказана эффективность использования микрокапсулированных препаратов для улучшения качества жизни больных ХП с ВСН ПЖ. Установлено, что длительное применение ИПП приводит к стимуляции регенераторных процессов ткани ПЖ у больных ХП с несостоятельностью функции ПЖ. Показана возможность исследования КЖК в кале для предварительного суждения о наличии ВСН ПЖ у больных ХП.

Практическая значимость.

Отработаны прогностические критерии формирования групп риска развития ВСН ПЖ у больных ХП. Разработаны дифференцированные подходы к назначению препаратов различных фармгрупп в зависимости от состояния внешнесекреторной функции ПЖ. Доказана необходимость и целесообразность длительной терапии ИПП у больных ХП с ВСН ПЖ. Предложен неинвазивный скрининговый тест, основанный на исследовании КЖК методом ГЖХ-анализа, в качестве вспомогательного метода, обосновывающего необходимость проведения специфических тестов оценки состояния функции ПЖ.

Отдельные материалы диссертации доложены и представлены на 9-ой Российской гастроэнтерологической неделе (2003 г.); на 9-ой научно-практической конференции «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины» (2004 г); на 12-ом российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (18-22.04.2005); на 7-ом Международном СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2005» (11-13.05.2005 г.), на 12-й международной специализированной выставке «Аптека-2005» (2528.10.2005), на 11-ой научно-практической конференции «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины» (27.09.2006 г)

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 3 в центральной печати.

Структура и объем работы: диссертация изложена на 129 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав и выводов. Список литературы содержит 96 отечественных и 90 зарубежных источников. Материалы диссертации представлены в 34 таблицах, иллюстрированны 1 графиком и 2-мя рисунками.

ВЫВОДЫ:

1. Больные ХП с ВСН ПЖ характеризуются: принадлежностью к мужскому полу (80%), алкогольной этиологией заболевания (82%), наличием внутрипанкреатических осложнений (91,4%), длительным анамнезом (6 и более лет) с дебютом заболевания в виде деструктивного острого панкреатита, болями умеренной интенсивности и наличием синдрома кишечной диспепсии.

Больные ХП без ВСН ПЖ характеризуются: неосложненным вариантом течения ХП по данным анамнеза и УЗИ, в половине случаев - неалкогольной этиологией ХП, короткой длительностью заболевания (в среднем 3,35±0,31 лет от момента появления клинических симптомов), интенсивными болями (2,93 балла).

Качество жизни больных ХП с ВСН ПЖ и без ВСН ПЖ было снижено по всем 8 шкалам опросника SF-36. При этом у пациентов с ВСН ПЖ по сравнению с пациентами без ВСН ПЖ достоверно ниже показатели физического функционирования (PF), ролевого функционирования (RP), общего состояния здоровья и оценки перспектив лечения (GH), эмоциональное состояния (RE).

2. У больных ХП с ВСН ПЖ эффективность микрокапсулированных (Креон) и таблетированных (Пензитал, Панкреофлат) препаратов в купировании болей одинакова (71,3%, 76,8 и 76,9% соответственно), но эффективность микрокапсулированных препаратов в коррекции явлений кишечной диспепсии достоверно выше (66,7% против 30% и 33,3% соответственно).

У больных ХП без ВСН ПЖ отмечена сопоставимая эффективность микрокапсулированных и таблетированных ферментов в отношении как болей (71,4 %, 84,6% и 92,3% соответственно), так и коррекции явлений кишечной диспепсии (75 % , 66,6% и 75% соответственно).

Ингибиторы протонной помпы (Ланзап) и аналоги соматостатина (Октреотид), применялись в острой фазе заболевания. Препараты показали высокую эффективность в купировании болей (84,4% и 81,5% соответственно) и купировании диспепсического синдрома (70% и 60,3 % соответственно), сопоставимую как у больных ХП с ВСН ПЖ, так и без ВСН ПЖ.

3. Длительное применение ИПП (Париет) у пациентов с ВСН ПЖ приводит к купированию (или уменьшению выраженности) клинических симптомов, улучшению функционального состояния ПЖ).

4. Исследование КЖК в кале у больных ХП может быть использовано в качестве ориентировочного теста для предварительного суждения о наличии панкреатической недостаточности, который может помочь в отборе пациентов, нуждающихся в проведении специфичных методов исследования внешнесекреторной функции ПЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациенты ХП алкогольной этиологии, с длительным анамнезом заболевания (6 и более лет), наличием внутрипанкреатических осложнений по данным УЗИ, перенесшие деструктивный панкреатит, должны быть обязательно тестированы на наличие ВСН ПЖ.

2. При лечении аналогами соматостатина более пяти дней, необходимо УЗ-наблюдение для ранней диагностики и профилактики формирования камней ЖП.