Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Коррекция морфофункциональных нарушений желудка и двенадцатиперстной кишки при хроническиом билиарнозависимом панкреатите
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.27
Автореферат диссертации по медицине на тему Коррекция морфофункциональных нарушений желудка и двенадцатиперстной кишки при хроническиом билиарнозависимом панкреатите
На правах рукописи
□□30БЭ334
Желтакова Ольга Владимировна
КОРРЕКЦИЯ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ
ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ БИЛИАРНОЗАВИСИМОМ ПАНКРЕАТИТЕ
14 00 27- хирургия
14 00 05 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва, 2007г
003069334
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» (ректор- академик РАМН, профессор Н Д Ющук) Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации
Научный руководители:
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
Колобов
Сергей Владимирович
Лораиская Ирина Дмитриевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
Дибиров
Магомед Дибирович Махов
Валерий Михайлович
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.
{Ол
Защита состоится .2007 года в^ ^ часов на
заседании диссертационного совета Д 208 041 02 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава по адресу 127473, г Москва, Делегатская ул , д 20/1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу 125206, Москва, ул Вучетича, д 10а
Автореферат разослан 2007
года
Ученый секретарь диссертационнорГсовета, доктор медицинских наук, профессор ¿К // Б М Уртаев
Щ£/<
Список сокращений.
АИ - анаэробный индекс
ГДЗ - гастродуоденальная зона (под этим термином для удобства описания подразумевается: желудок и двенадцатиперстная кишка)
ЖКБ - желчнокаменная болезнь ИТ - иммунотерапия
КЖК - короткоцепочечные жирные кислоты
X КХ - хронический калькулезный холецистит
МЭЛ - межэпителиальные лимфоциты
ГТЖ - поджелудочная железа
ХБХ - хронический бескаменный холецистит
ХБП - хронический билиарнозависимый панкреатит
ХП — хронический панкреатит
ХЭ - холецистэктомия
ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия
HP - Helicobacter pilon
С2 - уксусная кислота
СЗ - пропионовая кислота
С4 - масляная кислота
iC4 - изомасляная кислота
С5 - валериановая кислота
iC5 — изовалериановая кислота
С6 - капроновая кислота
iC6 - изокапроновая кислота
АО
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность темы.
Хронический панкреатит (ХП) является одним из актуальных вопросов современной гастроэнтерологии Пристальный интерес исследователей к ХП обусловлен его высокой распространенностью и неуклонным ростом во всем мире.
В России за последние 30-40 лет зафиксировано двукратное увеличение количества больных ХП (Хазанов АИ,1999г, Васильев А Ю, Маев И.В., Дибиров М Д, 2005г и др) Ежегодно выявляется 8-9 новых случаев на 100 ООО населения.
Для всех видов ХП характерно неблагоприятное, прогрессирующее течение, о чем свидетельствует высокая смертность, достигающая 20% через 10 лет от начала заболевания. Среди больных ХП в 30% случаев развиваются ранние осложнения (гнойно - септические осложнения, кровотечения из изъязвлений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, тромбоз в системе портальной вены, стеноз холедоха и др). По мере дальнейшего развития ХП, особенно при неэффективном лечении, прогрессирует функциональная недостаточность поджелудочной железы (ПЖ) (Проценко СИ., 2001г) Двадцатилетний анамнез заболевания повышает риск развития рака поджелудочной железы в 5 раз
Перечисленные пессимистические тенденции связывают с ростом заболеваний желчных путей, патологии гастродуоденальной зоны (ГДЗ). Возникновению ХП способствуют нарушение питания, прием панкреотоксических медикаментов, гиперлипидемия и другие эндо - и экзогенные факторы (Лопаткина Т Н , 1997г , Балашов В И , 2001г )
Несмотря на довольно большое количество исследований, посвященных анализу причин формирования ХП, до настоящего времени не определено, в какой мере наличие того или иного фактора или их комбинации оказывает влияние на сроки развития, характер и длительность течения ХП. Наименее изученными в проблеме ХП остаются вопросы сочетанной патологии органов пищеварения Тесная анатомо — физиологическая взаимосвязь и совместное участие в пищеварительном процессе ПЖ, желудка и двенадцатиперстной
кишки указывает на вовлечение последних в патологический процесс у больных ХП
В связи с этим изучение состояния и клинического течения патологических процессов, а также оценка местного иммунитета и микробиоценоза у больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом (ХБП) являются актуальными в настоящее время
Цель исследования
Улучшить результаты лечения больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом и сопутствующей патологией гастродуоденальной зоны путем коррекции
морфофункциональных нарушений желудка и
двенадцатиперстной кишки
Задачи исследования:
1 Определить морфологические изменения слизистой желудка, а также напряженность местного иммунного ответа у больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом.
2. Выявить степень бактериальной колонизации тонкой кишки у больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом с помощью дыхательного водородного теста
3. Изучить состояние микробиоценоза гастродуоденальной зоны путем определения концентрации короткоцепочечных жирных кислот в дуоденальном содержимом у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом
4. Оценить эффективность местного применения иммуномодулятора тактивина у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом в сочетании с патологией желудка и двенадцатиперстной кишки
Научная новизна полученных результатов..
В настоящей работе впервые детально изучены особенности клинико - морфологических проявлений патологии желудка и двенадцатиперстной кишки у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом Показаны качественные и количественные изменения слизистой желудка при хроническом билиарнозависимом панкреатите.
Впервые с помощью дыхательного водородного теста проведена оценка степени бактериальной колонизации тонкой кишки у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом.
Впервые с помощью метода газожидкостной хроматографии изучено состояние микробиоценоза посредством определения концентрации короткоцепочечных жирных кислот в дуоденальном содержимом больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом.
В нашей работе проведена оценка местного иммунного статуса у больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом, оценено воздействие иммуномодулятора-тактивина на слизистую оболочку желудка
Положения, выносимые на защиту
1 Течение хронического билиарнозависимого панкреатита сопровождается сложным комплексом микробиологических, иммунологических и морфологических изменений со стороны гастродуоденальной зоны
2. Морфологические изменения в слизистой желудка при сочетании ХБП и различных патологических состояний ГДЗ характеризуются развитием атрофических и метапластических процессов, а также изменениями лимфоидной ткани, свидетельствующие о формировании напряженной местной иммунной реакции.
3 Микробиологический гомеостаз у больных ХБП характеризуется наличием избыточной бактериальной контаминации тонкой кишки, эффективным методом выявления которой является проведение дыхательного водородного теста
4 Сочетание ХБП с патологией ГДЗ сопровождается значительными нарушениями микробиоценоза кишечника, которые выражаются в изменении концентрации короткоцепочечных жирных кислот в дуоденальном содержимом, отмечается усиленный рост смешанной анаэробной флоры с протеолитической и гемолитической активностью, дисбаланс аэробных/анаэробных популяций микроорганизмов 5 В лечении хронического панкреатита, бактериальной контаминации тонкой кишки, проведении коррекции морфофункциональных нарушений желудка и 12 - перстной
кишки целесообразно своевременное применение антибактериальной терапии с одновременной профилактикой дисбактериоза Перспективным является местная иммуномодулирующая терапия с использованием тактивина, применение которого нормализует иммунный ответ и ликвидирует вторичную иммунную недостаточность при ХБП
Практическая значимость.
Комплексная оценка состояния желудка и двенадцатиперстной кишки у больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом позволит повысить раннюю диагностику сочетанной патологии для проведения своевременных и адекватных лечебно - профилактических мероприятий
Разработанные морфологические, эндоскопические критерии диагностики ХП в сочетании с изменениями в гастродуоденальной зоне позволят проводить
дифференцированный подход в лечении данной категории пациентов.
Разработанный алгоритм диагностических мероприятий даст возможность прогнозировать развитие хронического билиарнозависимого панкреатита в сочетании с изменениями в гастродуоденальной зоне. Практическое применение алгоритма позволит в зависимости от клинической ситуации определить индивидуальную организационную, диагностическую и лечебную тактику при ведении данной категории пациентов
Результаты применения различных медикаментозных препаратов при лечении билиарнозависимого ХП в сочетании с изменениями в желудке и двенадцатиперстной кишке позволят разработать рациональные схемы терапии в зависимости от клинического, микробиологического, иммунного статуса пациента.
Внедрение результатов работы в практику.
Научные положения и рекомендации, содержащиеся в диссертации, включены в учебный процесс на кафедре гастроэнтерологии Российской медицинской академии последипломного образования Предложенная схема диагностических мероприятий нашла применение в практике
работы отделения гастроэнтерологии ГКБ №33 им профессора А А Остроумова г. Москвы
Апробация работы и публикации.
Результаты проведенных исследований по теме диссертации доложены на врачебных конференциях, на 11-ой Российской гастроэнтерологической недели (г. Москва 2005г.), опубликованы тезисы в материалах 6-го съезда гастроэнтерологов России (г. Москва 2006г.), в материалах 12-ой Российской гастроэнтерологической недели (г.Москва 2006г.). Апробация диссертационной работы состоялась на совместной межкафедральной конференции кафедр госпитальной хирургии лечебного факультета, оперативной хирургии и топографической анатомии, патологической анатомии, медицины катастроф, анестезиологии и реаниматологии, патологической анатомии, госпитальной терапии №1 Московского государственного медико-стоматологического университета и гастроэнтерологии Российской медицинской академии последипломного образования, неотложных состояний в клинике внутренних болезней ФППОВ Московской медицинской академии, отделения гастроэнтерологии ГКБ № 33 им проф Остроумова А А 28 02.2007 года
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 145 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы «материалы и методы исследования», глав результатов собственного исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 85 отечественных и 80 иностранных авторов. Работа содержит 26 таблиц, 21 рисунок, 7 микрофотографий.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Материалы и методы исследования.
Наша работа основана на наблюдении за 70 больными с хроническим билиарнозависимым панкреатитом (ХБП) Было
выделено 3 группы больных с ХБП 1-ая группа - 30 пациентов с ХБП и хроническим бескаменным холециститом (ХБХ), 2-ая группа - 20 пациентов с ХБП и хроническим калькулезным холециститом (ХКХ), 3-я группа - 20 пациентов с ХБП, перенесших холецистэктомию (ХЭ) в различные сроки послеоперационного периода
В исследуемых группах изучали, характер жалоб, данные анамнеза заболевания, физикальные данные, лабораторные обследования, проводили. эзофагогастродуоденоскопию, ультразвуковое исследование печени, желчного пузыря и поджелудочной железы, дыхательный водородный тест, биопсию слизистой оболочки антрального отдела желудка с последующим морфологическим исследованием, определение концентрации короткоцепочечных жирных кислот в дуоденальном содержимом.
Средний возраст в исследуемых группах составил 58,4 ± 1,53 лет, с индивидуальными колебаниями от 24 до 70 лет. При этом возрастной состав в 1-ой группе составил 54,3 ± 2,7 лет, во 2- ой группе - 61,7 ± 2,7 лет, в 3- ей группе - 61,4 ± 1,9 лет Полученные данные свидетельствуют о том, что среди больных ХБП с возрастом достоверно (р<0,01) возрастает доля пациентов с органическими заболеваниями желчевыводящих путей и перенесших холецистэктомию по поводу ЖКБ.
Анализ исследуемых пациентов по полу показал существенное превалирование больных женщин (82,9%) над мужчинами (17,1%) (р<0,01). Соотношение по полу мужчин и женщин составило 1: 5.
Всем 70 пациентам проводили ультразвуковое исследование брюшной полости на аппаратах "SSD-ôSO'Y'SSD-ôSO" фирмы "Aloka" (Япония) конвексными и секторными датчиками 3,5 Mhz. Метод позволяет оценить размеры органов, их месторасположение, внутреннюю структуру. Полученные данные ультразвукового исследования оценивались согласно Кембриджской классификации структурных изменений в поджелудочной железе при хроническом панкреатите
Эзофагогастродуоденоскопию проводили с помощью эндоскопа фирмы "Olimpus" GIF PQ 20Е, "Olimpus" CF El
Для оценки состояния слизистой гастродуоденальной зоны использовали критерии эндоскопического раздела Сиднейской классификации гастритов
В нашем исследовании проводили определение наличия избыточной бактериальной контаминации тонкой кишки у больных с билиарнозависимым хроническим панкреатитом Исследование проводили с помощью дыхательного водородного теста Метод основан на том, что ткани человеческого организма не способны продуцировать водород, этот газ образуется в процессе метаболизма углеводов микробной флорой Далее водород всасывается из просвета кишки в кровеносное русло и оказывается в выдыхаемом воздухе. Этот факт явился основой для создания водородного теста, основанного на определении водорода (Н2) в выдыхаемом воздухе.
Уровень водорода в выдыхаемом воздухе измеряли газоанализатором МИКРО Н2 производства компании «Micro Medical» (Великобритания) Прибор позволяет получить данные о концентрации водорода в выдыхаемом воздухе в ррш (part per million - частиц на миллион)
Алгоритм проведения теста был следующим- измерение водорода в выдыхаемом воздухе натощак —» прием 30 мл дюфалака —> измерение концентрации водорода через каждые 30 мин в течение 3-х часов. Повышение концентрации водорода (более 20 ррш) в течение 3-х часов подтверждает избыточный бактериальный рост в тонкой кишке.
Концентрацию короткоцепочечных жирных кислот определяли методом газожидкостной хроматографии ( «способ разделения смеси жирных кислот фракции С2-С7», патент RU 2145511,кл.В 01 D15/08, 20.02.2000,Ардатская М.Д.).
Методика определения КЖК состоит из двух этапов процесса пробоподготовки и непосредственно газожидкостного хроматографического анализа. В качестве эталонов в работе были использованы коммерческие уксусная, пропионовая, масляная, изо - масляная, валериановая, изо-валериановая, капроновая, изо -капроновая кислоты.
Образец дуоденального содержимого объемом 0,5 мл помещали в центрифужную пробирку, добавляли 0,1 мл. стандартного раствора и подкисляли 6N соляной кислотой Скоагулированные белки центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 мин Надосадочную жидкость вводили в испаритель хроматографа. Время хромотографирования составило 8 минут
Определение абсолютного содержания индивидуальных кислот в смеси, относительного содержания уксусной, пропионовой, масляной кислот в суммарном содержании С2-С4, значения окислительно-восстановительного потенциала среды, выраженного значениями анаэробного индекса, осуществляется методом компьютерной обработки хроматограмм. По результатам исследования делают вывод о состоянии микробиоценоза
Нами было проведено морфологическое исследование 92 биоптатов, взятых у 23 пациентов с наличием хронического билиарнозависимого панкреатита Гистологические изменения и морфометрические параметры в слизистой оболочке антрального отдела желудка были изучены до орошения антрального отдела желудка 2 мл 0,01% тактивина и через 7-10 дней после его воздействия Для оценки изменений слизистой оболочки желудка использовали визуально - аналоговую шкалу на основе Сиднейской системы Для гистобактериологической идентификации HP - инфекции использовали метод Гимзе
Морфометрический метод проведен с учетом рекомендаций, разработанных Г Г Автандиловым, используя окулярную сетку Автандилова Вычисляли следующие показатели- лимфоидные фолликулы, межэпителиальные лимфоциты, стромальные лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги
Статистическая обработка полученных результатов.
Статистическая обработка результатов проводилось с использованием интегрированной системы статистической обработки и графической визуализации данных «STATGRAPHICS» и стандартного статистического пакета Microsoft Excel - 2000 для вероятности 95%
При проведении статистической обработки использовали параметрический метод t - критерий Стъюдента для независимых групп Для зависимых и независимых групп использовали непараметрические методы Манна - Уитни, критерий Вилкоксона, для сравнения трех независимых групп - метод Кроускала - Уоллиса, для сравнения частот между группами - %2 с поправкой Йетса, для сравнения малых групп - критерий Фишера, для корреляции - метод Пирсона (г) Для протяженных
переменных рассчитывали средние величины, их стандартные отклонения и ошибки ( М±ш для р< 0,05)
Результаты исследования и их обсуждение.
Наиболее частыми жалобами, характерными для больных ХБП, являлись наличие боли опоясывающего характера и в области правого и левого подреберья (92,9%), чувство тяжести в эпигастральной области (11,8%) и горечи во рту (27,1%), отрыжки (31,8%), тошноты (15,7%), изжоги (34,2%), метеоризма (52,9%), нарушения стула в виде запоров (18,5%) или поносов (40%)
С помощью ЭГДС у больных ХБП были выявлены следующие изменения гастродуоденальной зоны- хронический гастрит - 39 (55,7%), хронический гастродуоденит - 25 (35,7%), дуоденогастральный рефлюкс - 11 (15,7%), недостаточность кардии - 9 (20%) случаев Наиболее выраженные изменения отмечались у пациентов 3-ей группы
Нами было проведено морфологическое исследование гастробиоптатов, взятых у пациентов с наличием ХБП До проведения иммунотерапии был изучен гистологический материал 23-х пациентов с наличием ХБП При этом обнаружен ряд морфологических изменений со стороны гастродуоденальной зоны: признаки хронического атрофического гастрита- 61% и метапластические изменения слизистой оболочки желудка -43,5%. Выраженность и варианты гистологических изменений варьировали в различных клинических группах. Так, гистологическая «картина» атрофического гастрита наиболее часто наблюдалась среди пациентов 3-ей группы (75%) Полная кишечная метаплазия определялась чаще у больных 1-ой и 2-ой групп (20%) а толстокишечная метаплазия - у пациентов 3-ей группы (37,5%)
Кроме того, были изучены морфометрические показатели гастробиоптатов больных исследуемых групп Особый интерес, на наш взгляд, представляли клеточные элементы, располагающиеся в собственной пластинке слизистой оболочки желудка, так как эти клетки являются важными показателями функционирования иммунной системы
Проведенный анализ показал, что лимфоидные фолликулы в слизистой оболочке желудка составили 20% от общего количества клеточных элементов у пациентов 1-ой группы и 53,8% у больных 2-ой и 3-ей групп (р<0,001) Размер лимфатических фолликулов варьировал в различных клинических группах Так, мелкие размеры фолликулов наблюдались у половины пациентов 3-ей группы (50%), фолликулы средних размеров регистрировалось чаще у больных
1-ой группы (20%) Крупные фолликулы отмечались у пациентов
2-ой группы (40%). Обнаружение лимфоидных фолликулов более чем у половины больных 2-ой и 3-ей групп, особенно фолликулов со светлыми центрами, рассматривался нами как признак напряженной местной иммунной реакции Обсемененность H pilori в полученных биоптатах была обнаружена в 2-х случаях
Было изучено содержание межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) в собственной пластинке слизистой антрального отдела желудка у пациентов исследуемых групп Уровень МЭЛ у больных 1-ой группы составил 30%, в то время как среди больных 2-ой и 3-ей групп - 23% Наличие большего числа МЭЛ (у больных 1-ой группы) свидетельствует о более выраженных иммунных нарушениях.
Интересно также участие плазматических клеток Наибольшее количество плазматических клеток (20%) было отмечено у пациентов 1-ой группы по сравнению с больными 2-ой и 3-ей групп (7,7%) (р<0,001). Мы полагаем, что у пациентов с ЖКБ и после ХЭ (вследствие резко сниженного уровня плазматических клеток) ухудшается защита от иммунокомплексного повреждения Анализ полученных данных показал, что сочетание ХБП и патологических состояний ГДЗ способствует формированию сложных иммунопатологических механизмов, вызывающих в организме комплексные клинико -морфологические изменения. При этом наиболее неблагоприятные изменения происходят у больных 2-ой и 3-ей групп
Нами была оценена бактериальная колонизация тонкой кишки и выявлены особенности биохимических изменений (по содержанию КЖК) в дуоденальном содержимом больных ХБП.
Проведено определение избыточной бактериальной контаминации тонкой кишки у 44 пациентов с ХБП с помощью
дыхательного водородного теста. Результаты исследований показали, что у 63,6% больных выявлен избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, причем у 13,5% из них обнаружено значительное повышение водорода (более 50 ррш) в выдыхаемом воздухе, что свидетельствует о значительной степени бактериального роста
Анализ показателей концентрации водорода в выдыхаемом воздухе показал, что наибольшее количество пациентов (73,9%) с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке (ррш > 20) зарегистрировано в 1-ой группе. Наиболее высокий уровень бактериального роста (до 39,2 ррш) отмечался среди пациентов, перенесших холецистэктомию (3-я группа) и регистрировался через 150 минут после начала проведения теста Динамика изменения показателей Н2 у больных 1-ой и 2-ой групп была аналогичной, но отличалась меньшими количественными значениями. При этом пик концентрации свободного водорода (до 32,27 ррш) у пациентов 2-ой группы мы наблюдали через 120 минут после начала проведения теста ( рис. 1)
Рисунок 1
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
* * * ■ * < - ч ■
-
. « ' ^
'^г > д *
- // ;- "-г,".-^Г
- - ~ * J" jf1¥ , . j- ^
■ - Ч, V< J- ' ' - / / > - * -
-ч v\ 4 ^
Т Ч' 4 X "
J ...... - \ i ,ч
-♦—1-ая группа -»—2-ая группа -*—3-я группа
О мин 30 мин
60 мин
90 мин
120 мин
150 мин
180 мин
Динамика изменения концентрации водорода (ррш) в различные временные интервалы у больных 1,2,3 групп.
С целью оценки состояния микробиоценоза тонкой кишки нами было определено содержание короткоцепочечных жирных
кислот (КЖК) фракции С2-С6 с изомерами в дуоденальном содержимом 30 пациентам с наличием ХБП и 10 здоровым с помощью метода газожидкостной хроматографии.
Проведенные исследования показали снижение содержания уксусной кислоты (рс2) (0,669810,0269) ед. и повышение концентрации пропионовой (рсЗ) (0,1787+0,0147) ед и масляной (рс4) (0,1515±0,0164) ед кислот (р<0,05) в дуоденальном содержимом больных ХБП (таблица 1).
Таблица 1
Содержание КЖК в дуоденальном содержимом больных ХБП
и в норме(ед).
группы КЖК
рс2 рсЗ рс4
норма пациент норма пациент норма пациент
1-ая гр. (ХБХ) 0,73 85± 0,0165 0,5335± 0,0331 0,14891 0,0122 0,22461 0,0222* 0,10141 0,0122 0,2421 0,0186*
2-ая гр. (ХКХ) 0,73 85± 0,0165 0,7429+ 0,0313 0,14891 0,0122 0,15561 0,0276 0,10141 0,0122 0,10141 0,0174
3- я гр (после ХЭ) 0,7385± 0,0165 0,73 92± 0,0446 0,14891 0,0122 0,15371 0,0215 0,1014+ 0,0122 0,10701 0,0255
средняя 0,7385+ 0,0165 0,6698± 0,0269 0,14891 0,0122 0,17871 0,0147 0,10141 0,0122 0,15151 0,0164
х) указана достоверность различий для средних значений признаков с использованием параметрического критерия Стьюдента, уровнь значимости различий р<0 05 обозначены*
При этом содержание уксусной кислоты (рС2) было наименьшим у больных 1-ой группы (0,5335± 0,0331)ед, в то время как у больных 2-ой (0,7429±0,0313)ед. и 3-ей групп (0,7392±0,0446)ед. значение данного показателя не отличалось от контрольного (0,7385+0,0165)ед Наблюдаемая тенденция к снижению уровня уксусной кислоты (С2) коррелирует со снижением ферментативной активности кишечной палочки, бифидо- и лактобактерий
При анализе содержания пропионовой кислоты (рСЗ) повышение наблюдалось также у больных 1-ой группы (0,2246±0,0222)ед (р<0,05) Повышенный уровень пропионовой
кислоты (СЗ) отражает наличие гиперколонизации основных бактерий рода (Veilonella, Propionibacterium, Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium и др )
Аналогичную тенденцию мы наблюдали в отношении содержания масляной кислоты (рС4), уровень которой превышал значение контрольного показателя во всех исследуемых группах с наибольшим пиком концентрации (0,242)ед (р<0,05) у пациентов 1-ой группы Повышение уровня масляной кислоты (С4) отражает наличие гиперколонизации бактерий (Fusobacterium, Eubacterium, Coprococcus, Bacteroides, Megasfaera, Peptococcus и др )
Полученные результаты были сопоставлены с видовым составом микрофлоры кишки. Наблюдаемые нами изменения уровня КЖК (С2, СЗ, С4) соответствовали III и IV типам изменений состава КЖК (Ардатская М А, 2005г.) и выявляли повышение активности смешанной анаэробной флоры, а также флоры, обладающей протеолитической и гемолитической активностью.
При определении концентрации изо - кислот фракций С4-С6 наблюдалось снижение изо — масляной кислоты (iC4) (0,0885±0,0156 ед.) по сравнению с контрольным значением (0,1325+0,0179 ед.). Аналогично определяется снижение изо-капроновой кислоты 1С6 (0,0175± 0,0038 ед.) (р<0,05) по сравнению с контрольным значением (0,0261+0,0032 ед) Наиболее выраженное снижение iC4 и iC6 отмечалось во 2-ой группе Изомеры КЖК - кислоты с разветвленной цепью, являются продуктами протеолиза, поэтому снижение уровня изо - масляной и изо - капроновой кислот в дуоденальном содержимом больных ХБП может свидетельствовать о замедлении активности аэробного звена микрофлоры.
При изучении содержание суммы изо - кислот к общей сумме КЖК (р iCn, iCn/Cn) в дуоденальном содержимом больных с ХБП определяется снижение общей суммы изо - кислот (р iCn) (0,1627±0,0760 ед.) в сравнении с контрольным значением (0,2154+0,0192)ед Причем, наименьшее значение регистрировалось среди пациентов 2-ой группы (до 0,1333±0,0249)ед Анализ изменения соотношения изо - кислот к КЖК (iCn/Cn) показал аналогичное снижение (1,2467±0,2322 )ед
по сравнению с контрольным нормативом (1,6990±0,2926)ед. Из этого следует, что у больных с хроническим калькулезным холециститом имеет место изменение метаболической активности, повышение численности и активности анаэробной микрофлоры Известно, что анаэробные популяции микроорганизмов принимают участие в энтерогепатической циркуляции желчных кислот и холестерина, регуляции процессов желчеобразования Этот феномен транслокации микрофлоры может явиться одним из пусковых механизмов в развитии желчно - каменной болезни
Кроме того, наблюдалось отклонение анаэробного индекса дуоденального содержимого больных ХБП, который имел более отрицательное значение (-0,5895 ± 0,0803), по сравнению с контрольным показателем (-0,3620+ 0,0297). Наибольшее отклонение АИ в отрицательную сторону регистрировалось у больных 1-ой группы (-0,9590 ± 0,1386) (р<0,01)
«Сдвиг» анаэробного индекса в отрицательную сторону свидетельствует о повышение численности и активности анаэробной флоры, что говорит о дисбалансе аэробных/анаэробных популяций микроорганизмов (с активизацией факультативных анаэробов и условно - патогенных микроорганизмов). Полученные данные наглядно показали имеющиеся изменения бактериальной контаминации и микробиоценоза у больных ХБП, что позволило расширить представления о патогенезе хронического билиарнозависимого панкреатита
Нами была оценена эффективность антибактериальной и местной иммуномодулирующей терапии у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом согласно клинико -морфологическим критериям
В лечении больных ХБП мы применяли антибактериальные препараты широкого спектра действия, в течение 7-10 дней в стандартных суточных дозировках Антибактериальные препараты назначали пациентам при обнаружении избыточного бактериального роста в тонкой кишке Одновременно, для коррекции дисбактериоза использовали пробиотики и пребиотики
На фоне проводимой антибактериальной терапии была отмечена положительная динамика в купировании жалоб среди
подавляющего количества пациентов исследуемых групп, болевой синдром (36,1%), чувство тяжести в эпигастрии (20,8%), горечь во рту (16,7%), отрыжка (26,4%), изжога (33,3%), метеоризм (24,3%).
Наиболее благоприятные показатели отмечены среди больных 1-ой группы. В то время, как у больных 2-ой и 3-ей групп динамика некоторых жалоб (изжога, тошнота, метеоризм) не имела выраженной положительной тенденции. По - видимому, наличие ХКХ у больных ХБП сопровождается развитием иммунных нарушений на местном уровне в виде морфологических изменений гастродуоденальной зоны. Проведенная холецистэктомия, к сожалению, не решает сложный комплекс проблем, связанный с иммунными и морфофункциональными нарушениями у больных ХБП Поэтому, помимо успешного применения антибактериальной терапии в сочетании с коррекцией дисбактериоза, необходимым элементом в терапии патологии гастродуоденальной зоны при ХБП является применение местной иммуномодулирующей терапии
Учитывая приведенные данные, мы сочли необходимым добавить к основному лечению введение иммуномодулирующих препаратов: нами было проведено орошение антрального отдела желудка 2 мл 0,01% раствора тактивина больным с наличием ХБП с последующим изучением морфологических изменений и иммунологических параметров в слизистой оболочке антрального отдела желудка через 7-10 дней после его воздействия. После проведения комплексной терапии с местным применением тактивина в нашей работе получены следующие результаты: во всех клинических группах больных отмечается значительное клиническое улучшение состояния больных, в виде уменьшение болевого синдрома на 60 - 72,5% по группам в целом, купирования диспепсических расстройств в 75-100% случаев, уменьшения метеоризма (до полного исчезновения) в 90100% случаев
Анализ морфологических показателей слизистой желудка больных ХБП после применения местной иммунотерапии показал: значительное уменьшение частоты выявления признаков хронического атрофического гастрита (17,3%), степени выраженности диффузного характера гастрита (39,1%),
уменьшение частоты воспалительных изменений слизистой желудка (34,8%) (таблица 2)
Таблица 2
Особенности изменений гистологического материала у пациентов 1-ой, 2-ой и 3-ей групп до и после проведения иммунотерапии (тактивином)_
Характеристика гистологического материала Число пациентов (п=23)
Всего 1 группа п= 10 2 группа п = 5 3 группа п=8 Достоверность различий между признаками
абс % абс % абс % абс %
хронический атрофический гастрит 6/ 17,3 1 V 10 П 6у 0 7У 37,5 1-2*2-3**
диффузность поражения слизистой V, 65,2/ ^39,1 У 5 V ' 50 2/ ' 0 ^ 87,5у "эО 1-2* 2-3*
выраженность воспалительных изменений 'V 8 34,8 2/„ V, 4/3 80/ '60 И 1/ 62,5 1-2* 1-3*
поверхностный гастрит 0 V ' 0 > 0 ,0/о - - - -
отсутствие признаков гастрита V, 17,3/ 3 зу 10 - - К 12,5у 'о 1-3***
полная кишечная метаплазия 4/2 17/ 8,6 2/ 0 2> 0 У 20 12/ 12,5 1-2* 1-3*
толстокишечная метаплазия V, 17,3/ 8,6 ху 10 3/ 1 37/ 12,5 -
фундальная метаплазия эпителия желез 2/о 8,6 / ' 0 10/ 0 - - ч 12,5 ✓ 'О -
♦ - числитель - до иммунотерапии, знаменатель - после терапии
х) указана достоверность различий для средних значений признаков с использованием параметрического критерия Стьюдента, уровни значимости различий р<0 05, р<0 01 и р<0 001 обозначены *, ** и *** соответственно
Анализ метапластических изменений слизистой оболочки желудка после применения тактивина показал уменьшение общей частоты метапластических изменений слизистой оболочки
желудка (17,3%), полной кишечной метаплазии и толстокишечной метаплазии (8,6%), отсутствие фундальной метаплазии эпителия желез.
Изучение морфометрических показателей слизистой желудка у больных ХБП до и после применения местной иммуномодулирующей терапии показало: уменьшение (вплоть до полного отсутствия) количества лимфоидных фолликулов в собственной пластинке слизистой оболочки желудка (23,1%), существенное увеличение общего содержания межэпителиальных лимфоцитов (69,6%), значительное увеличение содержания плазматических клеток (47,8%), макрофагов (23%) (таблица 3)
Таблица 3
Изменения клеточных элементов в собственной пластинке слизистой оболочки антрального отдела желудка у больных с ХБП до и после проведения иммунотерапии (тактивином)
(%)•
Исследуемые показатели Группы больных (п=23) Достоверность различий между признаками
Всего (п=23) ХБХ (п=10) ХКХ+ХЭ (п = 13)
до ИТ после ИТ до ИТ после ИТ до ИТ после ИТ
1 лимфоидные фолликулы 39,1 23,1 20 0 53,8 23,1 1-2 ***
2 межэпителиальные лимфоциты (МЭЛ) 26,1 69,6* 30 60 23,1 76,9
3 стромальные лимфоциты 60,8 69,6 60 70 61,5 69,2 -
4 плазматические клетки 13 47,8* 20 60 7,7 38,5 1-2 ***
5 макрофаги 13 21,7 10 20 15,4 23,1 -
х) указана достоверность различий для средних значений признаков с использованием параметрического критерия Стьюдента, уровнь значимости различий р<0 001 обозначены ***
В результате проведенного исследования выявлено, что у пациентов с хроническим билиарнозависимым панкреатитом имеется высокая частота изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, подтвержденных эндоскопически: хронический гастрит в 55,7%, хронический гастродуоденит в
35,7%, дуоденогастральный рефлюкс в 15,7%, недостаточность кардии в 20%
Эффективность проведенного лечения была подтверждена статистически значимой положительной динамикой в купировании жалоб и клинической симптоматики (болевой синдром и диспепсические явления) во всех клинических группах.
Полученные данные свидетельствуют о необходимости комплексного подхода в лечении хронического билиарнозависимого панкреатита с патологией гастродуоденальной зоны, который должен включать как лечение хронического панкреатита, бактериальной контаминации тонкой кишки, так и проведение коррекции морфофункциональных нарушений желудка и 12 - перстной кишки Для решения поставленных задач целесообразно своевременное применение антибактериальной терапии с одновременной профилактикой дисбактериоза, применение местной иммуномодулирующей терапии, которая нормализует иммунный ответ и ликвидирует вторичную иммунную недостаточность при ХБП
ВЫВОДЫ
1 При хроническом билиарнозависимом панкреатите в сочетании с патологией гастродуоденальной зоны определяются следующие гистологические изменения слизистой оболочки желудка хронический атрофический гастрит в 61% случаев, метапластические изменения слизистой оболочки в 43,5% случаев Отмечено снижение показателей напряженности местного иммунного ответа
2 У 63,6% больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом выявлен избыточный бактериальный рост в тонкой кишке. При этом у больных с сопутствующим хроническим бескаменным холециститом данный показатель составил 74%.
3 Изменение концентрации короткоцепочечных жирных кислот в дуоденальном содержимом у больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом (снижение уксусной кислоты и повышение содержания пропионовой и масляной кислот), а также отклонение анаэробного индекса в сторону отрицательных значений, свидетельствует об усиленном росте анаэробной
флоры с протеолитической и гемолитической активностью и дисбалансе аэробно\анаэробных популяций микроорганизмов.
4. Применение местной иммуномодулирующей терапии в виде орошения тактивином слизистой оболочки антрального отдела желудка у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом способствует стимуляции местного иммунного ответа. Гистологически отмечается значительное уменьшение частоты выявления признаков хронического атрофического гастрита, уменьшение степени выраженности диффузного характера гастрита, уменьшение частоты воспалительных изменений слизистой желудка, также отмечается уменьшение общей частоты метапластических изменений слизистой оболочки желудка, полной кишечной метаплазии и толстокишечной метаплазии Отмечается повышение количества межэпителиальных лимфоцитов, плазматических клеток, стромальных лимфоцитов, макрофагов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. Пациентам с наличием хронического билиарнозависимого панкреатита необходимо проводить оценку состояния гастродуоденальной зоны для своевременной диагностики и лечения выявленных патологических изменений.
2 Алгоритм диагностических мероприятий у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом в сочетании с патологией гастродуоденальной зоны должен включать в себя изучение гистологических и морфометрических изменений слизистой оболочки желудка
3. Пациентам с хроническим билиарнозависимым панкреатитом целесообразно проводить изучение бактериальной контаминации и состояния микробиоценоза тонкой кишки с помощью дыхательного водородного теста и определения концентрации короткоцепочечных жирных кислот в дуоденальном содержимом для своевременного назначения антибактериальных препаратов и пробиотиков
4. В комплексном лечении хронического билиарнозависимого панкреатита рекомендуется применять местную иммуномодулирующую терапию с использованием орошения тактивином слизистой оболочки желудка для коррекции местного иммунного статуса
Список опубликованных работ.
1 Лоранская И Д , Панина Н А., Желтакова О В Применение дыхательного водородного теста для определения бактериальной контаминации тонкой кишки и лактазной недостаточности с использованием газоанализатора МИКРО Н2 Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Москва 2005 -Т XV - №5 С 63
2 Колобов С.В, Лоранская И.Д, Желтакова О В. Структура хронических панкреатитов в гастроэнтерологическом отделении городской больницы // Материалы 6-го съезда научного общества гастроэнтерологов России Москва 2006 -С 143-144
3 Лоранская И Д , Панина Н А , Желтакова О В. Применение дыхательного водородного теста в гастроэнтерологии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Москва 2006.-С. 9- 13
4 Лоранская И.Д , Вишневская В.В , Желтакова О В., Шеин М В , Попова ЕВ Изучение эффективности использования препарата мотониум // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Москва 2006 - Т XVI №5. С 7
5. Колобов С В, Преображенская Т М, Лоранская И.Д, Желтакова О В Состояние слизистой оболочки желудка при хроническом билиарнозависимом панкреатите.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Москва 2006 - Т XVI №5 С.68-69.
6. Батюхно Т.А , Лоранская И Д., Панина Н А., Желтакова О.В. Применение дыхательного водородного теста для определения бактериальной контаминации тонкой кишки с использованием аппарата Оа51го1угег 2 // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Москва. 2006 -Т XVI №5 С 142
Оглавление диссертации Желтакова, Ольга Владимировна :: 2007 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ. 5
ГЛАВА 1 .СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА (Обзор литературы)
1.1. Определение понятия «Хронический панкреатит». Этиологические факторы. Классификация. 10
1.2. Патогенез хронического панкреатита, теории и гипотезы. 15
1.3. Заболевания желчевыводящих путей и гастродуоденальной зоны как причинный фактор развития хронического билиарнозависимого панкреатита, патогенез, клинические варианты течения. 19
1.4. Особенности системных и локальных иммунных нарушений при хроническом панкреатите. 25
1.5. Лабораторные методы исследования функции поджелудочной железы и состояния гастродуоденальной зоны у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом. 31
1.6. Основные подходы к лечению хронического панкреатита. Фармакотерапия билиарнозависимого панкреатита. 37
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Общая характеристика обследуемых больных
2.2. Методы исследования. 41
ГЛАВА 3. Особенности клинико - морфологических проявлений патологии желудка и двенадцатиперстной кишки у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом.
3.1. Клиническая характеристика обследуемых пациентов. 52
3.2. Анализ данных анамнеза у пациентов с хроническим билиарнозависимым панкреатитом. 57
3.3. Результаты лабораторных и инструментальных методов исследования у пациентов с хроническим билиарнозависимым панкреатитом. 60
3.4. Анализ данных морфологического исследования у пациентов с хроническим билиарнозависимым панкреатитом. 65
ГЛАВА 4. Микробиоценоз у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом.
4.1. Микробиоценоз тонкой кишки у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом. 75
4.2. Состояние микробиоценоза (концентрации короткоцегючечных жирных кислот (КЖК) в дуоденальном содержимом) у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом. 80
ГЛАВА 5. Клинико - иммунологическая коррекция морфофункциональных нарушений желудка и двенадцатиперстной кишки при хроническом билиарнозависимом панкреатите.
5.1. Антибактериальная терапия при хроническом билиарнозависимом панкреатите. 95
5.2. Местное применение иммуномодулятора тактивина у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом в сочетании с патологией желудка и двенадцатиперстной кишки. 100
Введение диссертации по теме "Хирургия", Желтакова, Ольга Владимировна, автореферат
Актуальность:
Хронический панкреатит (ХП) является одной из актуальных проблем современной гастроэнтерологии. Пристальный интерес исследователей к проблеме ХП обусловлен его высокой распространенностью. В США частота выявления хронического панкреатита составляет 10 на 100 000 населения. Распространенность заболевания ХП в Европе - 25 случаев на 100 тыс. населения (Хазанов А.И., 1997г.).
В России за последние 30-40 лет зафиксировано двукратное увеличение количества больных ХП (Хазанов А.И., 1999г., Васильев А.Ю., Маев И.В., Дибиров М.Д., 2005г. и др.). Ежегодно выявляется 8-9 новых случаев на 100 000 населения. По данным Постниковой Т.Н. (1989г.), Кашкиной Е.И. (2000г.), на долю ХП приходится от 5,1% до 9% пациентов с гастроэнтерологической патологией, а распространенность ХП составляет 26-50 случаев на 100 000 населения.
Для всех видов ХП характерно неблагоприятное, прогрессирующее течение, о чем свидетельствует высокая смертность, достигающая 20% через 10 лет от начала заболевания. Среди больных ХП в 30% случаев развиваются ранние осложнения (гнойно - септические осложнения, кровотечения из изъязвлений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, тромбоз в системе портальной вены, стеноз холедоха и др.). По мере дальнейшего развития ХП, особенно при неэффективном лечении, прогрессирует функциональная недостаточность поджелудочной железы (ПЖ) (Проценко С.И., 2001г.). Двадцатилетний анамнез заболевания повышает риск развития рака поджелудочной железы в 5 раз.
Перечисленные пессимистические тенденции связывают с ростом алкоголизма, заболеваний желчных путей, патологии гастродуоденальной зоны (ГДЗ). Возникновению ХП способствуют нарушение питания, прием панкреотоксических медикаментов, гиперлипидемия и другие эндо - и экзогенные факторы (Лопаткина Т.Н., 1997г., Балашов В.И., 2001г.).
Несмотря на довольно большое количество исследований, посвященных анализу причин формирования ХП, до настоящего времени не определено, в какой мере наличие того или иного фактора или их комбинации оказывает влияние на сроки развития, характер и длительность течения ХП. Наименее изученными в проблеме ХП остаются вопросы сочетанной патологии органов пищеварения. Тесная анатомо - физиологическая взаимосвязь и совместное участие в пищеварительном процессе ПЖ, желудка и двенадцатиперстной кишки указывает на вовлечение последних в патологический процесс у больных ХП.
В связи с этим изучение состояния и клинического течения патологических процессов в ГДЗ, а также оценка местного иммунитета и микробиоценоза у больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом (ХБП) являются актуальными в настоящее время.
Цель исследования: Улучшить результаты лечения больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом и сопутствующей патологией гастродуоденальной зоны путем коррекции морфофункциональных нарушений желудка и двенадцатиперстной кишки.
Задачи исследования:
1. Определить морфологические изменения слизистой желудка, а также напряженность местного иммунного ответа у больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом.
2. Выявить степень бактериальной колонизации тонкой кишки у больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом с помощью дыхательного водородного теста.
3. Изучить состояние микробиоценоза путем определения концентрации короткоцепочечных жирных кислот в дуоденальном содержимом у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом.
4. Оценить эффективность местного применения иммуномодулятора тактивина у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом в сочетании с патологией желудка и двенадцатиперстной кишки. Научная новизна:
В настоящей работе впервые детально изучены особенности клинико -морфологических проявлений патологии желудка и двенадцатиперстной кишки у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом. Показаны качественные и количественные изменения слизистой желудка при хроническом билиарнозависимом панкреатите.
Впервые с помощью дыхательного водородного теста проведена оценка степени бактериальной колонизации тонкой кишки у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом.
Впервые с помощью метода газожидкостной хроматографии изучено состояние микробиоценоза посредством определения концентрации короткоцепочечных жирных кислот в дуоденальном содержимом больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом в сочетании с патологией желудка и двенадцатиперстной кишки.
В нашей работе проведена оценка местного иммунного статуса у больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом, оценено воздействие иммуномодулятора - тактивина на слизистую оболочку желудка. Практическая значимость:
Комплексная оценка состояния желудка и двенадцатиперстной кишки у больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом позволит повысить раннюю диагностику сочетанной патологии для проведения своевременных и адекватных лечебно - профилактических мероприятий.
Разработанные морфологические, эндоскопические критерии диагностики ХП в сочетании с изменениями в гастродуоденальной зоне позволят проводить дифференцированный подход в лечении данной категории пациентов.
Разработанный алгоритм диагностических мероприятий даст возможность прогнозировать развитие хронического билиарнозависимого панкреатита в сочетании с изменениями в гастродуоденальной зоне. Практическое применение алгоритма позволит в зависимости от клинической ситуации определить индивидуальную организационную, диагностическую и лечебную тактику при ведении данной категории пациентов.
Результаты применения различных медикаментозных препаратов при лечении билиарнозависимого ХП в сочетании с изменениями в желудке и двенадцатиперстной кишке позволят разработать рациональные схемы терапии в зависимости от клинического, микробиологического, иммунного статуса пациента.
Положения, выносимые на защиту
1. Течение хронического билиарнозависимого панкреатита сопровождается сложным комплексом микробиологических, иммунологических и морфологических изменений со стороны гастродуоденальной зоны.
2. Морфологические изменения в слизистой желудка при сочетании ХБП и различных патологических состояний ГДЗ характеризуются развитием атрофических и метапластических процессов, а также изменениями лимфоидной ткани, свидетельствующие о формировании напряженной местной иммунной реакции .
3. Микробиологический гомеостаз у больных ХБП характеризуется наличием избыточной бактериальной контаминации тонкой кишки, эффективным методом выявления которой является проведение дыхательного водородног о теста.
4. Сочетание ХБП с различной патологией ГДЗ сопровождается значительными нарушениями микробиоценоза кишечника, которые выражаются в изменении концентрации короткоцепочечных жирных кислот в дуоденальном содержимом, отмечается усиленный рост смешанной анаэробной флоры с протеолитической и гемолитической активностью, дисбаланс аэробных/анаэробных популяций микроорганизмов. 5. В лечении хронического панкреатита, бактериальной контаминации тонкой кишки, проведение коррекции морфофункциональных нарушений желудка и 12 - перстной кишки целесообразно своевременное применение антибактериальной терапии с одновременной профилактикой дисбактериоза. Перспективным является местная иммуномодулирующая терапия с использованием тактивина, применение которого нормализует иммунный ответ и ликвидирует вторичную иммунную недостаточность при ХБП.
Внедрение результатов работы в практику
Научные положения и рекомендации, содержащиеся в диссертации, включены в учебный процесс на кафедре гастроэнтерологии Российской медицинской академии последипломного образования. Предложенная схема диагностических мероприятий нашла применение в практике работы отделения гастроэнтерологии ГКБ №33 им. профессора A.A. Остроумова г. Москвы.
Результаты проведенных исследований по теме диссертации доложены на врачебных конференциях, на 11-ой Российской гастроэнтерологической недели (г. Москва 2005г.), опубликованы тезисы в материалах 6-го съезда гастроэнтерологов России (г. Москва 2006г.), в материалах 12-ой Российской гастроэнтерологической недели (г. Москва 2006г.). По теме диссертации опубликовано 6 работ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Коррекция морфофункциональных нарушений желудка и двенадцатиперстной кишки при хроническиом билиарнозависимом панкреатите"
ВЫВОДЫ:
1. При хроническом билиарнозависимом панкреатите в сочетании с патологией гастродуоденальной зоны определяются следующие гистологические изменения слизистой оболочки желудка: хронический атрофический гастрит в 61% случаев, метапластические изменения слизистой оболочки в 43,5% случаев. Отмечено снижение показателей местного иммунного ответа.
2. У 63,6% больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом выявлен избыточный бактериальный рост в тонкой кишке. При этом, у больных с сопутствующим хроническим бескаменным холециститом данный показатель составил 74%.
3. Изменение концентрации короткоцепочечных жирных кислот в дуоденальном содержимом у больных с хроническим билиарнозависимым панкреатитом (снижение уксусной кислоты и повышение содержания пропионовой и масляной кислот), а также отклонение анаэробного индекса в сторону отрицательных значений, свидетельствует об усиленном росте анаэробной флоры с протеолитической и гемолитической активностью и дисбалансе аэробно\анаэробных популяций микроорганизмов.
4. Применение местной иммуномодулирующей терапии в виде орошения тактивином слизистой оболочки антрального отдела желудка у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом способствует стимуляции местного иммунного ответа. Гистологически отмечается значительное уменьшение частоты выявления признаков хронического атрофического гастрита, уменьшение степени выраженности диффузного характера гастрита, уменьшение частоты воспалительных изменений слизистой желудка, также отмечается уменьшение общей частоты метапластических изменений слизистой оболочки желудка, полной кишечной метаплазии и толстокишечной метаплазии. Отмечается повышение количества межэпителиальных лимфоцитов, плазматических клеток, стромальных лимфоцитов, макрофагов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. Пациентам с наличием хронического билиарнозависимого панкреатита необходимо проводить оценку состояния гастродуоденальной зоны для своевременной диагностики и лечения выявленных патологических изменений.
2. Алгоритм диагностических мероприятий у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом в сочетании с патологией гастродуоденальной зоны должен включать в себя изучение гистологических и морфометрических изменений слизистой оболочки желудка.
3. Пациентам с хроническим билиарнозависимым панкреатитом целесообразно проводить определение бактериальной контаминации и состояния микробиоценоза тонкой кишки с помощью дыхательного водородного теста и определения концентрации короткоцепочечных жирных кислот в дуоденальном содержимом для своевременного назначения антибактериальных препаратов и пробиотиков.
4. В комплексном лечении хронического билиарнозависимого панкреатита рекомендуется применять местную иммуномодулирующую терапию с использованием орошения тактивином слизистой оболочки желудка для коррекции местного иммунного статуса.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Желтакова, Ольга Владимировна
1. Ардатская М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно - кишечного тракта. // Дисс. . д.м.н. -Москва.-2003.-260с.
2. Ардатская М.Д. Современные возможности диагностики нарушения состава микрофлоры при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и пути коррекции. // Гастро лайн news №1. 2006 - С.5-7.
3. Бабаев A.A., Кремер C.B., Чикин А.Н., Демина Е.Ю. Выбор метода вмешательства для лечения хронического панкреатита. // Вестник Иванов. Мед. акад. 1998. - т.З. - №2. - с. 64-66.
4. Багненко С.Ф. Диагностика и хирургическое лечение хронического билиарного панкреатита. // Дисс. д.м.н. Спб. - 1998 - 328с.
5. Багненко С.Ф., Курыгин A.A., Рухляда Н.В., Смирнов А.Д. Хронический панкреатит: Руководство для врачей. СпБ. - 2000. - 416с.
6. Баранов С.А. Некоторые из основных механизмов патогенеза хронического панкреатита при желчнокаменной болезни. // Клин. мед. -1988. №6.-с. 26-29.
7. Бебуришвили А .Г. Клинико патогенетическое значение иммунологических сдвигов у больных острым панкреатитом. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. - Барнаул. - 1984. - 20с.
8. Бебуришвили А.Г., Пугачева JI.JT. Иммунологические нарушения и их коррекция при остром панкреатите и гнойном панкреатите. // Хирургия. -1992. -№7-8. -с. 114-118.
9. Безруков В.Г. Аутоммунные реакции при хроническом панкреатите. //
10. Хронический панкреатит: этиология, патогенез, клиника, иммунологическая диагностика, лечение. Омск. - 1995. - с.34-35.
11. Бейер В.А. Внутренние болезни. Л.: Медгиз. - 1963. - 527с.
12. Благовидов Д.Ф., Ганта П.Ф. Патогенез и диагностика алкогольного панкреатита. // Сов. мед. 1998. - №6. - с. 49-55.
13. Богер М.М. Панкреатиты. Новосибирск. - 1984г. - 216с.
14. Бэнкс П. Панкреатиты. М.: Медицина. - 1982. - 312с.
15. Василенко В.Х., Гребенев А.Л. Болезни желудка и 12-перстной кишки. -М.- 1981. -342с.
16. Васильев А.Ю., Маев И.В., Дибиров М.Д. Современные методы диагностики и лечения хронического панкреатита. М. - 2005 г. - 79с.
17. Вискунов В.Г. Панкреонекрозы. Новосибирск. - 1995. - 254с.
18. Вельбри С.К. Иммунологическая диагностика заболеваний поджелудочной железы. М.: Медицина. - 1985. - 136с.
19. Вербанов Г., Михова В., Ганичева Д. Современные аспекты патогенеза, клинической картины и лечения холестаза. // Тер. Архив. 1994. - т.66. -№2. - с. 76-79.
20. Гальперин Э.И., Волкова Н.В. Заболевания желчевыводящих путей после холецистэктомии. М. - 1988. - 266с.
21. Геллер Л.И. Фармакотерапия обострений хронического панкреатита. // Клин, медицина. 1994. - №2. - с. 48-50.
22. Геллер Л.И., Пашко М.М., Рыбалка Е.Д. Функциональные последствия и клиническое значение атрофического дуоденита. // Тер. Архив. -1997. -№2. с. 45-47.
23. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение Григорьев П.Я., болезней органов пищеварения. М.: Медицина. - 1996. - с. 288-314.
24. Григорьев П.Я., Яковенко A.B. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. Спб. - 1997. - 515с.
25. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Клиническая гастроэнтерология. М. — 1998.-645с.
26. Григорьев П.Я., Яковенко A.B. Клиническая гастроэнтерология. — М. — 2004г.-с. 410-423.
27. Гребенев A.A., Баранов С.А. Диагностика и клиника хронического панкреатита. // Врач. 1992. - №5. - с. 12-17.
28. Гребенев A.JI., Мягкова Л.П. Болезни кишечника (современные достижения). М. - 1996. - 397с.
29. Губергриц Н.Б., Ходаковский A.B., Линевский Ю.В. Иммуногенетические аспекты патогенеза, прогноза и лечения основных форм хронического панкреатита. // Клин. мед. 1996. - №7. - с. 26-28.
30. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., Клиническая панкреатология. Донецк: ООО «Лебедь» - 2000. - 416с.
31. Даценко Б.М., Мартыненко А.П. Классификация хронического панкреатита. // Хирургия. 1984. - №2. - с. 101-103.
32. Демченко В.П., Мухотин H.A., Новожилова Л.И. Гормональные изменения в патогенезе панкреатобилиарных нарушений. // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1995. - т.5. - №3. - с. 75-80.
33. Долинский А.Г., Ардашев В.Н., Васильев А.П. К этиологической характеристике тяжелых форм хронического панкреатита. // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1998. - т,8. - №5. - с. 150.
34. Звартау Э.Э., Рысс Е.С. Фармакотерапия гастродуоденальных язв. -СпБ.: Наука. 1992.- 174с.
35. Ивашкин В.Т., Минасян Г.А. Лечение хронического панкреатита. // Рос. Журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1996. - №4. - с. 10-14.
36. Кашкина Е.И. Хронический панкреатит: особенности различных этиологических форм, прогнозирование течения и оптимизация лечении.// Дисс. .д.м.н. Саратов. - 2000. - 323с.
37. Кокуева О.В., Цымбалюк Ю.М., Новоселя Н.В. Особенности ультразвуковой картины при хроническом панкреатите в сочетании с язвенной болезнью 12-перстной кишки. // Клин. мед. 2001. - №7. - с. 5760.
38. Колобов C.B., Зайратьянц О.В. Основы регионарной иммунотерапии. Иммуномодулирующая терапия заболеваний органов дыхания и пищеварения. -М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ , 2001г. 182 с.
39. Колобов C.B., Ярема И.В. Гастроиммунотерапия. М. - 2001. - 172 с.
40. Колобов C.B., Ярема И.В., Зайратьянц О.В. Лимфотропная иммуномодулирующая терапия острого панкреатита / Научные труды НИИ морфологии человека. М., 2001. - С. 47 - 52.
41. Костюк Г.Я., Теретьев Г.В., Бобрик И.И., Сливка О.Я. Изменения в поджелудочной железе при острой непроходимости 12-персной кишки. // Клин, хир.- 1988. -№2.-с. 16-17.
42. Кузин М.И., Данилов М.В., Благовидов Д.Ф. Хронический панкреатит. -М.- 1985. -368с.
43. Кучерявый Ю.А. Значение цитокиновой сети в развитии типовыхпатологических процессов и нарушения обмена цитокинов при заболеваниях поджелудочной железы. // Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. 2003. - т. 11. - с. 398 - 414.
44. Линевский Ю.В., Губергриц Н.Б., Губергриц Е.А. Иммунологические механизмы в развитии хронического панкреатита. // Сов. мед. 1991. -№10.-с. 33-36.
45. Логинов A.C., Царегородцева Т.М., Зотина М.М. Иммунная система и болезни органов пищеварения. М.: Медицина. - 1986. -256с.
46. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Казюлин А.Н., Пирогова А.И. Интерлейкины в патогенезе острого и хронического воспаления поджелудочной железы. // Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. 2003. - т.9. - с. 168 - 183.
47. Маев И.В., Казюлин А.Н., Дичева Д.Т., Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит: Учебное пособие. М.: ВУНМЦ МЗ РФ. - 2003. - 80с.
48. Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит. М.: Медицина. - 2005. - 504с.
49. Милонов О.Б., Соколов В.И. Хронический панкреатит. — М.: Медицина. 1976. - 182с.
50. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит. // Кремлевская медицина. -1998. №4.-с. 24-28.
51. Митрейкин В.Ф., Калинина Н.М., Фабричников C.B., Фабричникова Н.И. Цитокины и их роль в развитии типовых патологических процессов: Пособие для врачей. Спб. - 2000. - 28с.
52. Мянисте Ю.Э., Паола Х.С., Вальдес В.А., Иозинг A.A. Некоторыекритерии прогноза билиарного панкреатита. // Вестн. хир. 1984г. - №7. - с. 34.
53. Надинская М.Ю. Методы исследования функции поджелудочной железы. // Рос. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999ю - т.9. - №3. - с. 24-29.
54. Нестеренко Ю.А. Актуальные вопросы хирургии хронического панкреатита. // РМЖ. 1995. - №4. - с. 4-7.
55. Нестеренко Ю.А., Глабай В.П., Шаповальянц С.Г. Хронический панкреатит. М. - 2000. - 181с.
56. Нечай А.И., Калашников С.А. Морфологические изменения большого дуоденального сосочка как признак стенозирующего папиллита. // Вестн. хир. 1964. - №7.-с. 84-86.
57. Петров Р.В. Иммунология и иммуногенетика. М.: Медицина, 1976.-336с.
58. Петров Р.В. Иммунология.- М.: Медицина, 1987.- 416с.
59. Пирогова А.И. Обмен цитокинов у больных хроническим панкреатитом. // Автореф. дисс. . к.м.н. 2003. - 25с.
60. Постникова Т.Н. Состояние и взаимосвязь гуморальных систем регуляции и клеточных факторов защиты в диагностике и патогенезе хронического панкреатита. // Дисс. . д.м.н. Свердловск. - 1984. - 119с.
61. Проценко С.И. Функциональные и клинико патоморфологические особенности сопряженной патологии панкреатодуоденальной зоны при хроническом панкреатите. // Дисс. . к.м.н. - Новосибирск. - 2001. - с. 2935.
62. Репин В.Н., Сколов Ю.С. Пострезекционный панкреатит ивозможности его оперативного лечения. // Мат-лы II Всесоюзн. Съезда гастроэнтерологов. М. - 1978. - т.2. - с. 221-222.
63. Скопинцева А.И. Патогенетические механизмы и факторы риска развития послеоперационного панкреатита. // Автореф. дисс. . к.м.н. —1985. -24с.
64. Скуя H.A. Заболевания поджелудочной железы. М.: Медицина.1986. -240с.
65. Смагин В.Г., Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. Диагностика и дифференцированное этапное лечение больных хроническим панкреатитом: Методические рекомендации. М. - 1987. - 30с.
66. Стародуб Е.М., Мацак В.В., Гаврилюк М.Е. Хронический первичный гастродуоденит. // Тер. Архив. 1992. - №2. - с. 144-145.
67. Тарнакин А.Г., Monro J.A. Использование дыхательного анализатора водорода в комплексной оценке функционального состояния тонкого кишечника. // Hemel Hempstead Herefordshire, HPIIDL, England. 2004. - p. 133-140.
68. Томащук И.П. Билиарный острый холецисто панкреатит. - Киев. -1992.- 184с.
69. Циммерман Я.С. Хронический холецистит хронический панкреатиточерки клинической гастроэнтерологии). вып.И. - Пермь. - 2001 г. - 252с.
70. Хазанов А.И. Лечение хронического панкреатита. // Рос. Журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1997. - т.7. - №2. - с. 87-92.
71. Хазанов А.И., Васильев А.П., Спесивцев В.Н., Логинов А.Ф. Хронический панкреатит, его течение и исходы. // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1999. - т.9. - №4. - с. 24-30.
72. Шевченко В.П. Вторичный аутоиммунный синдром при остром панкреатите. // Автореф. дисс. .д.м.н. Москва. - 2002. - 43с.
73. Шепеленко В.Ф. Влияние комплексной терапии с применением иммуномодуляторов на течение хронического панкреатита. // Автореф. дисс. . к.м.н. Харьков. - 1991. - 31с.
74. Шустова С.Г., Винокурова Л.В. Обмен желчных кислот при билиарном панкреатит.// Экперимент. и клин, гастроэнтерология. -2003. -№1. с. 153-154.
75. Яковенко A.B. Хронический панкреатит: клиника и диагностика. // Практикующий врач. 1998. - т.2. - №13. - с. 34-35.
76. Яковенко A.B. Лечение хронического панкреатита. // Практ. Врач. -1998. вып.2. - с. 36-37.
77. Ярема И.В., Колобов С.В., Шевченко В.П. Аутоиммунный панкреатит. -2003.- 207 с.
78. Ярема И.В., Сильманович H.H., Шевченко В.П., Потапский В.В. Роль иммуновосстановительных методов при лечении хронического аутоиммунного панкреатита // Анналы хирургической гепатологии. 1997. -№2.-С.132- 133.
79. Angeleni G., Sgarbi D., Castagnini.A., Cavallini G. Common bile duct involvement in chronic pancreatitis. // Ital. J. Gastroenterol. 1994. - vol.126 (2).-p. 79-82.
80. Angélico M., De-Santis A., Capocaccia L. Biliary sladge: a critical update. // J. Clinic. Gastroenterol. 1990. - vol.12. - p. 656-662.
81. Antal I., Kavey M., Szabo G. et al. Immunological investigations in acute and chronic human pancreatitis. // Digestion. 1980. - vol.20 (2). - p. 100-105.
82. Banks P.A. Acute and chronic pancreatitis. // Sleisenger and Fordtrans gastrointestinal and liver disease: patology / diagnosis / management. 6-th ed W.B. Saunders company. - 1998. - 23 lp.
83. Banks P.A. Management of pancreatic pain. // Pancreas. 1991. - vol. 6(1).-p. 723-730.
84. Basaranoglu M, Balci NC, Klor HU. Gallbladder sludge and acute pancreatitis induced by acute hepatitis A. // Pancreatology. 2006. - 6 (1-2): 141-4.
85. Berney T., Gashe Y. et al. Serum profiles of interleukin-6, interleukin-8 and interleukin-10 in patient with severe and mild acute pancreatitis. // Pancreas. -1999.-vol. 18 (4).-p. 371 -377.
86. Billi P, Barakat B, D'Imperio N, Pezzilli R. Relapses of biliary acute pancreatitis in patients with previous attack of biliary pancreatitis and gallbladder in situ. // Dig. Liver Dis. 2003. - Sep; 35 (9):653-5.
87. Billi P, Barakat B, D'Imperio N, Pezzilli R. Relapses of biliary acute pancreatitis in patients with previous attack of biliary pancreatitis and gallbladder in situ. // Dig. Liver Dis. 2003. - Sep; 35 (9):653-5.
88. Bimmler D., Graf R., Scheele G.A. et al. Pancreatic stone protein, a phisiologically relarent pancreatic calcium carbonate crystal inhibitor? // J. Biol. Chem. 1997. - vol. 272. - p. 3073-3082.
89. Braganza J.M. Evolution of pancreatitis. // J.M. Braganza, ed. The pathogenesis of pancreatitis. Manchester: Manchester University press. -1991. -p. 19-33.
90. Cavallini G., Bovo P., vaona B., Di Francesco V. et al. Chronic obstructive pancreatitis in humans is lithiasic disease. // Pancreas. 1996. - vol. 13 (1). - p. 66-70.
91. Cherkasov VA, Popov AV, Gushchenskii LB, Palatova LF. The parameters of physico-chemical properties of bile and urine in the diagnosis of pancreatitisassociated with cholelithiasis. // Vestn Khir Im. Grek. -2003; 162 (3):36-40.
92. De Reggi M., Gharib B., Patard L., Stoven V. Lithostatine, the presumed pancreatic stone inhibitor, does not interact specifically with calcium carbonate crystals. // J. Biol. Chem. 1998. - vol. 273. - p. 4967-4971.
93. Diculescu M, Ciocarlan M, Ciocarlan M, Stanescu D, Ciprut T, Marinescu T. Predictive factors for pseudocysts and peripancreatic collections in acute pancreatitis. // Rom. Jk) Gastroenterol. 2005. - Jun;14 (2): 129-34.
94. Dixon M.F. //Am. J.Surg.Pathol.-1996. -vol.201 p. 1161-1181.
95. Ecbom A., Mc Laughlin S.K., Karison B.V. Pancreatitis and pancreatic cancer. // J. Nat. Cane. Inst. 2004. - vol.86. - p. 625-627.
96. Emmrich J., Seyfarth M., Conradi P. et al. Secretary immunoglobulin A in pancreatic juce and pancreatic tissue of patients with chronic pancreatitis. // Gut. -1998. vol.42 (3). - p. 436 - 441.
97. Frey CF, Zhou H, Harvey DJ, White RH. The incidence and case-fatality rates of acute biliary, alcoholic, and idiopathic pancreatitis in California, 19942001. // Pancreas. 2006. - Nov; 33 (4):336-44.
98. Frossard J.L. Trypsin activation peptide in pancreatitis from pathophisiology to clinical usefulness. // JOP. J. Pancreas. 2001. - vol. 2 (2). - p. 69-77.
99. Geider S., Barronet A., Cerini C. et al. Pancreatic lithostatine as a calcite habit modifier. // J. Biol. Chem. 1996. - vol. 271. - p. 2632-2636.
100. Geokas M.C., Riderknecht H. Free proteolytic enzymes in pancreatic juice of patients with acute pancreatitis. // Amer. J. Dig. Dis. 1974. vol.19. - p. 591598.
101. Gough D.B., Boyle B., Jouce W.P. et al. Free radical inhibition and serial chemiluminescence in evolving experimental pancreatitis. // Brit. J. Surg. 1990. -vol. 77.-p. 1256-1259.
102. Gullo L. Direct pancreatic function test in the diagnosis and starting of chronic pancreatitis. // P. Malfertheiner et al. Diagnosis procedures in pancreaticdiseases Springer Verlag. - 1997. - p. 249-252.
103. Guy O., Robles-Diaz G., Aldrich Z. et al. Protein content of precipitates present in pancreatic juice of pancreatitis. // Gastroenterology. 1983. - vol. 84. -p. 102-107.
104. Hafbauer B., Saluja A.K., Lerch M.M. et al. Intra-acinar cell activation of trypsinogen during cerulean-induced pancreatitis in rats. // Amer. J. Physiol. -1998.-vol. 275.-p. 352-362.
105. Hayakawa T., Kondo T., Shibata T. et al. Trypsinogen content of pancreatic calculi in chronic calcified pancreatitis in man. // Dig. Dis. Sci. 1994. - vol. 39. - p. 1345-1350.
106. Hiele M., Ghoos Y., Rutgeerts P. // Gastroenterology. 1999. - vol. 196. -p. 503-509.
107. Jin C.X., Naruse S., Kitagawa M. et al. Pancreatic stone protein of pancreatic calculi in chronic calcified pancreatitis in man. // JOP. J. Pancreas. -2002.-vol. 3 (2).- p. 54-61.
108. Johnson C.D., Fitzimmons D. Quality of life assessment in chronic pancreatitis. // Int. J. Pancreayol. 1998. - vol. 24. - p. 63-64.
109. Katsuzaki T., Tatemichi N., Takeichi C. et al. Enzyme immunoassay for specific analysis of pancreatic stone protein in human pancreatic juice. // J. Clin. Lub. Anal. 1992. - vol.6. - p. 375-378.
110. Kimchi N.A., Mindrul V., Broide E., Scapa E The contribution of endoscopy and biopsy to the diagnosis of periampullary tumors.// Endoscopy. 1998.- vol. 30 (6).-p. 538-543.
111. Koike H., Steer M.L., Meldolesi J. Pancreatic effects of ethionine: blocade of exocytosis and appearance of crinophagy and autophagy precede cellular necrosis. // Amer. J. Phisiol. 1982. - vol. 242. - p. 297-307.
112. Lankish P.G. Function test in the diagnosis of chronic pancreatitis. // Int. J. Pancreatol. 2003. - №1. - p. 9-20.
113. Lankish P.G., Andren-Sandberg A. Standards for the diagnosis of chronicpancreatitis and for the evaluation of treatment. // Int. J. Pancreatol. 1993. -vol.14 (3).-p. 7205-212.
114. Lembcke B., Grimm K., Lankish P.G. // Amer. J. gastroenterol. 1997. -vol. 82.-p. 526-531.
115. Lohse J., Kraemer R. Calcium binding to the «stone protein» isolated from pancreatic stones of patients with chronic calcified pancreatitis. // Hope Seylers Z. Physiol. Chem. 1984. - vol. 365. - p. 549-554.
116. Lohse J., Kraemer R. Calcium binding to the «stone protein» isolated from pancreatic stones of patients with chronic calcified pancreatitis. // Hope Seylers Z. Physiol. Chem. 1984. - vol. 365. - p. 549-554.
117. Mannel A. Surgical management of chronic pancreatitis: long term results in 141 patients. // Brit. J. Surg. 1988. - vol. 75 (5). - p. 467-473.
118. Miszucuk Janska B., Guy O., Figarella C. Alfa-1- proteinase inhibitor in pure human pancreatic juice. // Hope Seylers Z. Physiol. Chem. - 1983. - vol. 364.-p. 1597-1601.
119. Muller J.M., Rupee R.A., Baeuerle P.A. Study of gene regulation by NF-kappa B and AP-1 in response to reactive oxygen intermediates. // Methods. -1997.-vol.11.-p. 301-312.
120. Multigner L., Daudon M., Montalto G., De Caro A. et al. Radiolucent pancreatic stones. // New Engl. J. Med. 1986. - vol. 314. - p. 248.
121. Nakamura T., Takebe K., Kudoh K. et al. // Ibid. 1999. - vol. 30. - p. 7983.
122. Nakamura T., Takebe K., Yamada N. et al. // Int. J. Pancreatol. 2000. -vol. 16.-p. 165-169.
123. Navarro S., Hidalgo J.M., Bessa X. et al. Intra-abdominal pressure as an predictive factor of severity in pancreatitis.// Gut. 2003. - vol. 52. - p. 17-24.
124. Opie E.L. The etiology of acute hemorrhagic pancreatitis. // Bull Johns Hopkins hosp. 1901. - vol. 12. - p. 182.
125. Panek J, Karcz D, Pieton R, Zasada J, Tusinski M, Dolecki M, Winiarski M.
126. Blood serum levels of proinflammatory cytokines in patients with different degrees of biliary pancreatitis. // Can J Gastroenterol. 2006. - Oct; 20(10):645-8.
127. Pap A., Boros L. Alcohol induced chronic pancreatitis in rats after temporary occlusion of biliopancreatic ducts with ethi-block. // Pancreas. - 1989. -vol.4.-p. 249-255.
128. Pareja E, Mir J, Artigues E, Martinez V, Fabra R, Trullenque R. Acute biliary pancreatitis: does the pancreas change morphologically in the long term? // Pancreatology. 2005; 5 (l):59-64.
129. Picaranta P., Kivisaary L., Nordling S. et al. Experimental chronic pancreatitis in the pig. // Scand. J. Gastroenterol. 1989. - vol.24. - p. 987-992.
130. Pitchumoni C.S., Viswanathan K.V., Gee Varghese P.J., Banks P.A. Ultrastructure and elemental composition of human pancreatic calculi. // Pancreas. - 1987.-vol.2.-p. 152-158.
131. Pleffer R.B., Stasior O., Hinton J.W. The clinical picture of the sequential development of acute hemorrhagic pancreatitis in the dog. // Surg. Forum. -1957.-vol.8.-p. 248-251.
132. Renner I.G., Rinderknecct., Douglas A.P. Profiles of pur pancreatic secretions in patients with acute pancreatitis. // Gastroenterology. 1978. - vol. 75.-p. 1090-1098.
133. Safioleas M., Misiakos E., Karatzas G. Therapeutic strategies for pancreatic pseudocysts. // J. R. Coll. Surg. Edinb. 1995. - vol. 40. -p. 192.
134. Sahel J., Sahel H. Modifications of pur human pancreatic juice induced by alchoholic pancreatitis. // Dig. Dis. Sci. 1979. - vol. 24. - p. 897-905.
135. Sakakibara A., Okumura N., Nayakawa T., Kanzaki M. Ultrastuctural changes in the exocrine pancreas of experimental pancreatolithiasis in dogs. // Amer. J. Gastroenterol. 1982. - vol.77. - p. 498-503.
136. Sand J.A., Nordback I.H. Management of cholelithias in patients with chronic pancreatitis: evaluation of treatment protocol. // Eur. J. Surg. 1995vol.161 (8).-p. 587-592.
137. Sarles H. Classification et determination des pancreatitis. 11 Gastroenterol. Clin. Boil.- 1989.-vol. 13 (11).-p. 857-859.
138. Sarles H., Barnard J.P., Chonson C. Pathogenesis and epidrmiology of chronic pancreatitis. // Ann. Rev. med. 1989. - vol. 40. - p. 130-134.
139. Sarles H., Bernard J.P. Lithostatine and pancreatic litogenesis. // Gastroenterology. 1991.-vol. 4.-p. 130-134.
140. Sarles H., Bernbual J.P., Gullo L. Pathogenesis of chronic pancreatitis. // Gut. 2000. - vol. 31. - p. 629-632.
141. Sarles H., Laugier R., Alcoholic pancreatitis. // Clin. Gastroenterol. 1983. -10 (2).-p. 401-425.
142. Schirmer BD, Winters KL, Edlich RF The parameters of physico-chemical properties of bile and urine in the diagnosis of pancreatitis associated with cholelithiasis. // Vestn Khir Im. Grek. -2003; 162 (3):36-40.
143. Schmidt E., Leber Galle - Pancreas. - Stuttgardt: Hyppokrates. - 1990. -202p.
144. Schmiegel W., Burchert M., Kalthoff H. et al. Immunochemical characterization and quantitative distribution of pancreatic stone protein in sera and pancreatic secretions in pancreatic disorders. // Gastroenterol. 1990. -vol.99.-p. 1421.
145. Simovic M.O., Boncham M.J., Abu-Zidan F.M., Windsor J.A. Anti -inflammatory cytokine response and clinical outcome in acute pancreatitis. // Crit. Care Med. 1999. - vol.27 (12). - p. 2662-2665.
146. Spiro H.M. Clinical gastroenterology. M. Graw. Hill. Inc. - 1994. - 1297p.
147. Sporea I. О частоте выявления «желчного сладжа» с помощью УЗ-исследования Sonoace int. - 1999. - p. 9-13.
148. Steer M.L. Frank Brooks Memorial Lecture: the early intraacinar events which occurs during acute pancreatitis. // Pancreas. 1998. - vol. 17. - p. 3137.
149. Sugiyama M, Atomi Y. Risk factors for acute biliary pancreatitis. // Gastrointest. Endosc. 2004. - Aug; 60 (2):210-2.
150. Talamini G., Bassi C., Falconi M. et al. Cigarette smoking: an independent risk factor in alchoholic pancreatitis. // Pancreas. 1996. - vol. 12. - p. 131-137.
151. Tanaka T., Miura Y., Matsugu Y. et al. Pancreatic duct obstruction is an aggravating factor in the canine. // Gastroenterology. 1998. - vol. 115. - p. 1248-1253.
152. Taylor E, Wong C. The optimal timing of laparoscopic cholecystectomy in mild gallstone pancreatitis. // Am. Surg. 2004. - Nov; 70 (11):971-5.
153. Testony P.A. Aethiologies of recurrent acute pancreatitis: acute or chronic relapsing diseases? // JOP. J. Pancreas. 2001. - vol. 2 (6). - p. 357-367.
154. Venu R.P., Geenen J.E. Diagnosis and treatment of disease of the papilla Phateri. // Clin. Gastroenterol. 2000. - vol. 15. - p. 439-456.
155. Vuoristo M., Miettinen T.A. // Gastroenterology. 2001. - vol. 102. - p. 647-655.
156. Weil F.S. Atlas Clinique de radiographie ultrasonore. Paris. - 1973. -220p.
157. Whitcomb D.C., Gorry M., Preston R. et al. Hereditary pancreatitis is caused by mutation in the cationic trypsinogen gene. // Nat. Genet. 1996. - vol. 14. — p. 141-145.
158. Whitomb D.C. Early trypsinogen in acute pancreatitis. // Gastroenterology. 1999.-vol. 116.-p. 770-772.
159. Zilly W., Langzeitbetreung bei Pancreas Krabcungen. // Med. Welt. 1999. -bd. 44.-s. 60-63.