Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Современные медикаментозные методы подготовки к родам при осложненном течении беременности (клинико-экспериментальное исследование)

На правах рукописи

КУЗЬМИНЫХ Татьяна Ульяновна

СОВРЕМЕННЫЕ МЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ МЕТОДЫ ПОДГОТОВКИ К РОДАМ ПРИ ОСЛОЖНЕННОМ ТЕЧЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

О Р п Г • р

0 Ь л П С

Санкт - Петербург-2009

003460845

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта Российской академии медицинских наук

Научный консультант:

академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Айламазян Эдуард Карпович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Аржанова Ольга Николаевна Костючек Дина Федоровна Цвелев Юрий Владимирович

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

на заседании диссертационного совета Д 001.021.01 при ГУ Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д.З)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ акушерства и гинекологии им Д.О. Отта РАМН

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Кветной Игорь Моисеевич

Защита диссертации состоится <

часов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В современном акушерстве ведение беременности при осложненном ее течении требует решения многочисленных задач, среди которых ключевое значение имеет своевременное и бережное родоразрешение. В связи с чем проблема подготовки к родам у женщин с осложненным течением беременности или при наличии сопутствующих заболеваний остается чрезвычайно актуальной (PLC. Сидорова, 2000; Н.Д. Гаспарян, 2001; I.Z. MacKenzie, 2006).

Известно, что состояние шейки матки перед родоразрешением является предиктором в отношении сократительной активности матки и во многом определяет особенности течения родового акта (В.В. Абрамченко, 2001). При отсутствии биологической готовности к родам увеличивается частота аномалий родовой деятельности, дистресса плода и, следовательно, частота оперативных вмешательств, акушерского и родового травматизма. В последнее десятилетие отмечена устойчивая тенденция к уменьшению числа женщин, у которых беременность и роды протекают без осложнений. Значительно возросло число первородящих старшего возраста, увеличилась частота и тяжесть сопутствующих соматических заболеваний. При наличии акушерской и экстрагенитальной патологии перед врачами встает вопрос о досрочном родоразрешении. Возможности родовозбуждения часто бывают ограничены в связи с отсутствием биологической готовности к родам. Поэтому, несмотря на большой арсенал утеротонических средств, оптимальным вариантом является создание условий для развития спонтанной родовой деятельности.

В сфере внимания исследователей продолжают оставаться вопросы, связанные с механизмами развития сократительной деятельности матки (К. Skinner et al., 1985; N. Sakai, 1993; С.A. van Meir et al., 1997). Сокращение и расслабление миометрия требует высокоразвитого клеточного взаимодействия. В настоящее время установлено, что координация сократительной деятельности

миометрия осуществляется проводящей системой, построенной из щелевых контактов с межклеточными каналами. Щелевые контакты формируются к доношенному сроку беременности, и их количество увеличивается в родах, затем они исчезают в течение 24 часов после родов. Проводящая система щелевых контактов обеспечивает синхронизацию и координацию сокращений миометрия в активной фазе родов (R.E. Garfield et al., 1990; SJ. Lye, 1994; Б.Г. Ермошенко, 2002; М.Г. Щубич и соавт., 2005). Клинические работы, посвященные изучению содержания ингибирующих (NO-синтазы) и активирующих (протеина межклеточных контактов коннексина-43) факторов сократительной деятельности матки в миометрии при беременности и в родах, в литературе отсутствуют.

В настоящее время аномалии родовой деятельности и рубец на матке после кесарева сечения являются ведущими показаниями для абдоминального радоразрешения (В.И. Краснопольский, 1997; Г.М. Савельева и соавт, 2000; Е.А. Чернуха, 2005). В течение последних лет во многих акушерских стационарах России прослеживается четкая тенденция к увеличению частоты кесарева сечения (15-30% и более) (В.И. Краснопольский и соавт., 2003; JI.C. Логутова, 2003; О.Г. Фролова и соавт., 2004; Э.К. Айламазян, 2008). Современные технические особенности кесарева сечения (поперечный разрез в нижнем сегменте матки, применение синтетических шовных материалов, новые методы зашивания матки, рациональная антибиотикопрофилактика) способствуют формированию полноценного рубца и дают возможность планирования родоразрешеяия через естественные родовые пути (О.Ф. Серова, 2003; Р.И. Габидуллина и соавт., 2004; Б.Л. Гуртовой и соавт., 2004). Поэтому ведение беременности и родоразрешение беременных с рубцом на матке является важной проблемой. В настоящее время для оценки состоятельности рубца на матке во время беременности, наряду с клинико-анамнестическими данными, используется ультразвуковое исследование. Несмотря на многолетние исследования в данной области как за рубежом, так и в нашей стране, до сих пор нет чётких критериев оценки состояния послеоперационного рубца на матке (P. Rozenberg, 1999; A.A. Rouzi et al., 2003; Т.Е. Кузьмина, 2004).

В связи с возрастанием частоты кесарева сечения возникла проблема выбора не только способа родоразрешения, но и методов подготовки к родам беременных с рубцом на матке после абдоминального родоразрешения. Существующий комплексный подход к подготовке мягких родовых путей, включающий спазмолитики, эстрогены, витамины, ферменты, недостаточно эффективен и не может удовлетворять акушеров-гинекологов на современном этапе. Применяемые для подготовки к родам ламинарии, простагландины противопоказаны у данного контингента беременных. До настоящего времени не сформирован алгоритм подготовки к родоразрешению беременных с рубцом на матке после кесарева сечения.

Таким образом, разработка и применение современных медикаментозных методов подготовки к родам беременных с акушерской и экстрагенитальной патологией, планирование ведения родов через естественные родовые пути у женщин с рубцом на матке после кесарева сечения должны стать резервом снижения частоты абдоминального родоразрешения.

Целью исследования явилась разработка патогенетически обоснованных методов медикаментозной подготовки к родам у женщин при осложненном течении беременности.

В соответствии с указанной целью были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. В опытах in vivo на беременных самках крыс линии "Вистар" изучить влияние синтетических антигестагенов (мифепристона, мифегина, мифолиана, пенкрофтона, мифепрекса) в различных дозах на сроки наступления родовой деятельности и постнатальное развитие потомства.

2. Изучить экспрессию NO-синтазы, молекул адгезии CD 51, CD 61, протеина межклеточных контактов коннексина-43 в миометрии у женщин при беременности и в родах и на основании этого оценить роль ингибирующих и активирующих факторов в развитии сократительной деятельности матки.

3. Провести сравнительную оценку эффективности применения синтетических антигестагенов, простагландинов Ei и Е2 для подготовки к родам у женщин с

осложненным течением беременности и проанализировать течение родов и их исходы.

4. Изучить структуру показаний для повторного кесарева сечения у женщин с рубцом на матке после кесарева сечения.

5. Определить биометрические и функциональные характеристики области нижнего сегмента у беременных с рубцом на матке после операции кесарева сечения, значимые для выбора у них способа родоразрешения.

6. Разработать алгоритмы медикаментозной подготовки к родам у женщин с осложненным течением беременности, в том числе у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые в экспериментальных условиях в опытах in vivo на беременных самках крыс проведена сравнительная оценка влияния различных синтетических антигестагенов (мифегина, мифепристона, мифолиана, пенкрофтона, мифепрекса) на сроки наступления родовой деятельности, а также оценка влияния указанных препаратов на лактацию и развитие потомства в постнатальный период (14 дней после родов). Не выявлено каких-либо значительных различий в физическом развитии и формировании сенсорно-двигательных рефлексов новорожденных в подопытных и контрольной группах.

На основании иммуногистохимических исследований миометрия определена роль биологически активных молекул (NO-синтазы, молекул адгезии CD 51, CD 61, коннексина-43) в механизмах сократительной деятельности матки. Впервые выявлено, что при слабости родовой деятельности наблюдается изменение соотношения ингибирующих и активирующих факторов сократительной деятельности миометрия, о чем свидетельствует снижение относительной площади экспрессии молекул адгезии CD 51, CD 61 и протеина межклеточных контактов коннексина-43 в миометрии по сравнению с доношенным сроком физиологической беременности на фоне увеличения площади экспрессии NO-синтазы.

Впервые проведено комплексное сравнительное исследование клинической эффективности и безопасности синтетических антигестагенов, простагландинов Е2 и Е, для подготовки к родам у женщин с осложненным течением беременности при отсутствии готовности мягких родовых путей к родам.

На основании комплексного клинико-морфо-функционального исследования нижнего сегмента матки у беременных, имеющих рубец на матке после кесарева сечения, разработаны показатели, характеризующие функциональное состояние миометрия нижнего сегмента матки, значимые для выбора способа родоразрешения. Такими показателями явились толщина миометрия в нижнем сегменте матки и качественные допплерометрические характеристики кровотока в его радиальных артериях. Выявлено истончение миометрия в средней части нижнего сегмента у беременных, имеющих рубец на матке, по сравнению с неоперированной маткой. Показано, что функциональное состояние нижнего сегмента матки у беременных, имеющих рубец на матке после кесарева сечения, определяется характером развивающихся в зоне рубца репаративных процессов, зависящих от интенсивности ангиогенеза, и, следовательно, кровообращения и особенностей строения соединительной ткани. Обнаружено, что при преобладании в зоне рубца коллагеновых волокон наблюдается более высокое сопротивление кровотоку в радиальных артериях миометрия по сравнению с таковым, определённым в соединительной ткани зоны рубца с преобладанием фибробластов и фиброцитов.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование показало высокую эффективность и безопасность синтетических антигестагенов, простагландинов Е2 и Е] для подготовки к родам у беременных с осложненным ее течением при отсутствии готовности мягких родовых путей. Сравнительный анализ полученных результатов позволил разработать алгоритм медикаментозной подготовки к родам.

На основании проведенного ретроспективного анализа определены основные показания к выполнению повторной плановой и экстренной операции кесарева сечения у беременных, имеющих рубец на матке после аналогичной операции.

Выявлено, что отсутствие готовности мягких родовых путей к родам при преждевременном излитии околоплодных вод является ведущим показанием для повторного экстренного абдоминального родоразрешения, а разработка эффективных способов формирования такой готовности может служить резервом снижения её частоты. На основании измерения толщины миометрия и параметров сосудистого сопротивления в проксимальной, средней и дистальной частях нижнего сегмента матки (НСМ) разработана методика оценки функционального состояния нижнего сегмента матки у беременных.

Определены основные биометрические и функциональные показатели, на основании которых можно судить об исходе репаративного процесса в нижнем сегменте матки после операции кесарева сечения: толщина миометрия в средней части НСМ и величины индекса резистентности (ИР) кровотока в радиальных артериях миометрия в дистальной, средней и проксимальной частях НСМ. Разработана математическая модель, позволяющая неинвазивными методами оценить исход репаративного процесса в тканях НСМ после кесарева сечения для решения вопроса о возможности ведения родов через естественные родовые пути. Показано, что при формировании в зоне рубца после кесарева сечения соединительной ткани с высоким содержанием фибробластов и фиброцитов и интенсивным ангиогенезом функциональное состояние нижнего сегмента матки является благоприятным, а пациенткам, имеющим рубец на матке после кесарева сечения можно планировать роды через естественные родовые пути.

На основании изучения клинико-анамнестических данных, ультразвуковых и гемодинамических характеристик НСМ у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения разработан новый метод подготовки к родам с применением синтетических антигестагенов.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Полученные клинико-экспериментальные результаты положены в основу новых подходов в подготовке мягких родовых путей. Применение патогенетически обоснованной подготовки к родам у беременных с акушерской или экстрагенитальной патологией, в том числе у беременных с рубцом на матке

после кесарева сечения служат резервом снижения частоты абдоминального родоразрешения.

2. В опытах на животных синтетические антигестагены (мифепристон, мифеган, мифолиан, пенкрофтон, мифепрекс) в равной степени вызывают более раннее наступление родовой деятельности (22-й день) по сравнению с контрольной группой (23-й день), не влияют на показатели физического развития и формирование сенсорно-двигательных рефлексов у потомства.

3. В патогенезе слабости родовой деятельности имеет значение соотношения активирующих (протеин межклеточных контактов коннексин-43, молекулы адгезии СБ 51, СБ 61) и ингибирующих (Ж)-синтаза) факторов сократительной деятельности матки. Развитие слабости родовой деятельности сопровождается снижением экспрессии коннексина-43, молекул адгезии СБ 51, СБ 61 в миометрии на фоне трехкратного увеличения экспрессии ЫО-синтазы.

4. Применение синтетических антигестагенов, простагландинов Е2 и Е] с целью подготовки к родам при осложненном течении беременности способствует достижению оптимальной биологической готовности, является средством профилактики аномалий родовой деятельности.

5. Функциональное состояние нижнего сегмента матки у беременных с рубцом после кесарева сечения зависит от интенсивности кровоснабжения и особенностей строения соединительной ткани. При преобладании в ней коллагеновых волокон наблюдается наиболее высокое сопротивление кровотоку в радиальных артериях миометрия по сравнению с таковым в соединительной ткани зоны рубца с преобладанием фибробластов и фиброцитов. Применение синтетических антигестагенов для подготовки к родам у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения уменьшает частоту повторного абдоминального родоразрешения.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на российских и городских конференциях (Общество акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Северо-западного региона РФ, 2003, 2005; научно-практические конференции акушеров-гинекологов г. Архангельска,

2004, 2006, 2007, 2008; г. Сыктывкара, 2007; г. Великого Новгорода, 2007; г. Томска, 2007; г. Петрозаводска, 2007; г. Екатеринбурга, 2007; г. Пскова, 2008; XI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 2006; IX Всероссийский научный форум "Мать и дитя", Москва, 2007; 2-ой региональный научный форум "Мать и дитя", Сочи, 2008; научно-практические семинары для врачей Санкт-Петербурга и Северо-Западного региона "Актуальные вопросы акушерства и перинатологии", 2003-2008). Основные положения диссертации внедрены в работу акушерского отдела, лаборатории физиологии и патологии плода с кабинетами ультразвуковой диагностики ГУ НИИ АГ им. Д.О. Отта РАМН, родильного дома №17, родильного дома №6 г. Санкт-Петербурга, в учебный процесс кафедры акушерства и гинеколопни Санкт-Петербургского Государственного университета. Материалы диссертации представлены в методическом пособии, рекомендованном Обществом акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного региона РФ (2007).

По теме диссертации опубликованы 23 научные работы, в том числе 7 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, клинической характеристики обследованных женщин, глав с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 70 отечественных и 309 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 248 страницах машинописного текста, иллюстрированы 62 таблицами и 32 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В экспериментальных исследованиях оценивали влияние различных антигестагенов (мифегина, мифепристона, мифолиана, пенкрофтона, мифепрекса) на сроки наступления родовой деятельности и постнатальное развитие потомства. Опыты проводились в лаборатории фармакологии ГУ НИИАГ им. Д.О. Отта

РАМН на 65 половозрелых самках крыс линии "Вистар" массой 180-200г. Дозы препаратов рассчитывали так, чтобы они были адекватны терапевтическим дозам в перерасчете на 1 кг массы тела беременной женщины. Проведено две серии опытов, в каждой из которых антигестагены вводили в соответствующих дозировках (25мг/жив. и Юмг/жив.). В каждой серии было сформировано 6 рандомизированных групп, одна из которых - контрольная, остальные-подопытные:

1. Подопытная группа- мифегин

2. Подопытная группа - мифепристон

3. Подопытная группа - мифолиан

4. Подопытная г группа - пенкрофтон

5. Подопытная группа -мифепрекс

6. Контрольная группа -растворитель (дистиллированная вода)

При оценке состояния потомства было обследовано 479 новорожденных животных. Испытуемые антигестагены вводили животным подопытных групп на 21-й день беременности внутрижелудочно в объеме 0,3 мл с использованием зонда двукратно в одно и то же время суток с интервалом в 4 часа. В те же сроки беременности контрольная группа получала растворитель (дистиллированная вода) в эквивалентном объеме. Для каждой беременной самки фиксировали сроки наступления родов (день и время). Дня оценки развития потомства в постнатальный период использовали следующие параметры: динамику массы тела, постнатальную гибель, физическое развитие потомства, становление двигательной активности и формирование сенсорно-двигательных рефлексов (переворачивание на плоскости, отрицательный геотаксис, избегание обрыва, поднимание головы).

Для решения поставленных задач обследованы 582 пациентки, из которых 240 беременных были с осложненным течением беременности при отсутствии биологической готовности к родам, 342 женщины -с рубцом на матке после кесарева сечения. Исследование проводилось на базе акушерского отдела ГУ

НИИ АГ имени Д.О. Отта РАМН. При осложненном течении беременности I группу составили 80 пациенток, получавших для подготовки родам антигестагены (мифепристон по 200 мг перорально дважды с интервалом 24 часа), во II группу вошли 80 женщин, получавших простагландины Е2 (препидил-гель 0,5мг интравагинально дважды с интервалом б часов), 80 пациенток III группы получали простагландины Е] (мизопростол по 25 мкг интравагинально трижды с интервалом 3 часа). Для выполнения исследования получено разрешение этического комитета ГУ НИИ АГ имени Д.О. Отта РАМН на использование выше перечисленных препаратов (мифепристона, препидил-геля, мизопростола) для подготовки к родам при наличии у беременных экстрагенитальной и акушерской патологии.

Проводилось изучение соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, особенностей течения и характера осложнений настоящей беременности и родов, исходы для матери и плода. Для оценки степени зрелости шейки матки использовалась шкала Бишопа. При наличии осложнений беременности и отсутствии готовности мягких родовых путей решался вопрос о целесообразности и способе подготовки к родам.

Критериями включения в группы при осложненном течении беременности явились доношенная беременность при отсутствии готовности мягких родовых путей к родам, возраст от 18 до 35лет, головное предлежание, гестоз легкой и средней степени тяжести, гемолитическая болезнь плода (легкие формы), хроническая плацентарная недостаточность (I ст.) и гипотрофия плода, экстрагенитальные заболевания в стадии ремиссии, сахарный диабет I, II типа, гестационный диабет без сосудистых осложнений.

Критериями исключения были: преждевременное излитие вод, тяжелые формы гемолитической болезни плода, тяжелые формы гестоза, недоношенная беременность, многоплодная беременность, аномалии расположения плаценты, нарушение функционального состояния плода, нарушение свертывающей системы крови, длительная кортикостероидная терапия.

С целью определения структуры показаний для повторного абдоминального родоразрешения проведен ретроспективный анализ историй родов 250 беременных с рубцом на матке после кесарева сечения. Проспективное исследование было у 92 пациенток. Среди основных характеристик при ретроспективном анализе были следующие: экстренность выполнения оперативного вмешательства и интраоперационная оценка состояния нижнего сегмента матки при настоящей беременности. Интраоперационная оценка проводилась визуально во время повторного абдоминального родоразрешения. В зависимости от выявленных особенностей миометрия в области рубца выделяли следующие категории интраоперационной его оценки: отсутствие изменений в области нижнего сегмента, локальное истончение миометрия до 1-2 мм в области предполагаемого рубца, тотальное (на всем протяжении) истончение миометрия до 1-2 мм в области рубца.

Оценку функционального состояния нижнего сегмента матки у беременных после операции кесарева сечения проводили согласно модифицированной методике, разработанной в лаборатории физиологии и патофизиологии плода ГУ НИИ АГ им. Д.О. Отта РАМН. Для визуализации области нижнего сегмента матки использовали ультразвуковой диагностический прибор Voluson-730 expert. Исследование проводили трансвагинальным мультичастотным датчиком RIC 5-9 МГц при среднем наполнении мочевого пузыря. После получения изображения нижнего сегмента матки определяли его верхнюю границу. За верхнюю границу нижнего сегмента принимали условную точку, располагающуюся на 7 см выше уровня внутреннего зева. После этого область нижнего сегмента делили на три части: дистальную (наиболее удаленную от внутреннего зева), среднюю и проксимальную (примыкающую к внутреннему зеву матки). Измерение толщины миометрия нижнего сегмента матки проводили при продольном сканировании в трех выше обозначенных частях. В проксимальной, средней и дистальной частях миометрия нижнего сегмента матки оценивалась регистрация кривых скоростей кровотока (КСК) в радиальных артериях с помощью допплерографии и цветного допплеровского картирования.

кровотока (КСК) в радиальных артериях с помощью допплерографии и цветного допплеровского картирования.

Для оценки роли ингибирующих и активирующих факторов сократительной деятельности матки проводили иммуногистохимическое исследование биоптатов миометрия из области нижнего сегмента матки, полученных во время кесарева сечения-у 8 женщин при доношенном сроке физиологической беременности, у 8 рожениц в активную фазу неосложненных родов и у 8 - со слабостью родовой деятельности. В качестве маркеров клеточной адгезии использованы интегрины-белки CD 51, CD 61. Локализация и количество межклеточных контактов оценивались по экспрессии коннексина-43, интенсивность окислительных процессов-по активности NO-синтазы.

Иммуногистохимическое исследование проводили с использованием моноклональных мышиных антител к CD 51 (Clone CJOO, 1:100, «Novocastra»), CD 61 (Clone 2í2,1:50, «Novocastra»); Connexin-43 (Clone IgGl; 1:50, «Shymicon») ; Nitric Oxide Synthase-3 (Clone RN5, 1:40, «Novocastra»). В качестве вторых антител использовали универсальный набор, содержащий биотинилированные антимышиные и антикроличьи иммуноглобулины. Визуализацию окрасок проводили с применением комплекса авидина с биотинилированной пероксидазой (ABC-kit), с последующим проявлением пероксидазы хрена. Для негативного контроля во всех случаях использовали блокирующую сыворотку (DAKO LSAB 2 kit). Для количественной оценки результатов иммуногистохимических реакций использовали систему компьютерного анализа микроскопических изображений, состоящую из микроскопа Nikon Eclipse Е400, цифровой камеры Nikon DXM1200, персонального компьютера на базе Intel Pentium 4, программного обеспечения АСТ-1, версия 2.12 и «Видеотест-Морфология 5.0». Выбирали пять наиболее представительных полей зрения и производили фотосъемку на увеличении 400х (окуляр 10х, объектив 40х). В программе «Видеотест-Морфология 5.0» оценивали содержание исследуемых белков в клетке, используя показатель средней оптической плотности, и распространенность экспрессии, используя показатель относительной площади

иммунопозитивного окрашивания, которая рассчитывается как соотношение площади окрашенных клеток относительно площади поля зрения. При количественной оценке результатов иммуногистохимической реакции использовали относительную площадь экспрессии (8, %) СО 51, СО 61, коннексина-43, Ж)-синтазы в миометрии нижнего сегмента матки.

С целью оценки морфологических изменений миометрия нижнего сегмента матки у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения было проведено гистологическое исследование его биоптата, полученного во время повторного абдоминального родоразрешения. При гистологическом исследовании проводили качественную сравнительную оценку содержания клеток соединительной ткани (фибробластов, фиброцитов) и коллагеновых волокон. Морфометрический анализ сосудов миометрия нижнего сегмента матки включал в себя подсчёт количества сосудов, их среднего диаметра, а также диаметра их просвета. Все измерения проводили в пяти произвольно выбранных полях зрения каждого гистологического препарата. По окончании обработки пяти изображений получали средние показатели.

Медикаментозную подготовку к родам при доношенном сроке получали 50 беременных с рубцом на матке после кесарева сечения при отсутствии готовности мягких родовых путей и наличии благоприятного функционального состояния нижнего сегмента матки. Основную группу составили 25 беременных, получавших для подготовки к родам антигестагены (мифепристон по 200 мг перорально с интервалом 24 часа дважды), 25 пациенток, которые вошли в группу сравнения, получали традиционную подготовку (перорально р-миметики, антагонисты кальция, спазмолитики). Проводились анализ анамнестических данных о предыдущем кесаревом сечении и клиническое обследование состояния рубца, оценка факторов риска несостоятельности рубца (характер течения операции и послеоперационного периода), ультразвуковое и допплерометрическое исследование состояния нижнего сегмента матки. Критерии включения в исследование в данных группах: рубец на матке после кесарева сечения в нижнем сегменте, головное предлежание, доношенный срок

беременности, масса плода <4000г, позитивный настрой пациентки на родоразрешение через естественные родовые пути. Критериями исключения были: корпоральный рубец на матке, локализация плаценты в области рубца, рубец после 2-х и более операций кесарева сечения, несостоятельность рубца на матке, наличие тяжелой акушерской и экстрагенитальной патологии.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной статистики включали оценку среднего арифметического (М), средней ошибки среднего значения (ш) - для признаков, имеющих непрерывное распределение, а также частоты встречаемости признаков с дискретными значениями. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента, а при сравнении частотных величина-критерий Пирсона и точный метод Фишера. При сравнении парных выборок использовали парный td-критерий. Для оценки комплексного характера изменений использовали линейный дискриминантный, кластерный и факторный анализ. Статистическая обработка материала выполнялась на персональном компьютере с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v.6.0). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

Результаты исследования Результаты экспериментального исследования влияния синтетических антигестагенов на сроки наступления родовой деятельности и постнатальное развитие потомства

При проведении экспериментов на беременных крысах в опытах in vivo было установлено, что двукратное введение антигестагенов (мифегина, мифепристона, мифолиана, пенкрофтона, мифепрекса) в дозе 25 мг на крысу на 21-й день беременности приводило к более раннему наступлению родов (на 22-й день до 10 часов) во всех подопытных группах животных, тогда как в контрольной группе роды начинались на 23-й день беременности. Средняя масса новорожденных во

всех подопытных группах не различалась, однако была меньше, чем в контрольной группе, что объясняется преждевременным наступлением родов - на сутки раньше (табл. 1). Изучение постнатального развития потомства показало, что на 4-й день наблюдений прибавка массы тела крысят в подопытных группах несколько отставала от контроля и приближалась к нему на 7-й день. В то же время, к 14-му дню наблюдений общий прирост массы тела во всех подопытных группах заметно превышал контроль. Кроме того, на 4-й день наблюдений была отмечена значительная гибель потомства во всех подопытных группах кроме группы, получавшей мифегин. С 5-го дня гибели в пометах не наблюдалось. Изучение постнатального развития показало, что в течение всего периода наблюдений за новорожденными (14 дней) динамика массы тела во всех подопытных группах имела положительный характер. Скорость формирования сенсорно-двигательных рефлексов во всех сравниваемых группах практически не отличалась.

Во второй серии опытов доза назначаемых антигестагенов была снижена до 10 мг на крысу при сохранении общих условий эксперимента. При этом во всех опытных группах животных роды также происходили в более ранние сроки - на 22-й день беременности, однако в более поздний временной промежуток - с 10 до 18 часов. Во всех подопытных группах летальность была минимальной и составила 1-2 новорожденных. Средняя масса тела при рождении во всех опытных группах не различалась и имела сходные значения с результатами в первой серии опытов (табл. 2). Прирост массы тела новорожденных в течение всего периода наблюдений соответствовал контролю. По скорости формирования сенсорно-двигательных рефлексов животные во всех сравниваемых группах развивались равномерно.

Результаты экспериментального исследования свидетельствуют о том, что все изученные антигестагены (мифегин, мифепристон, мифолиан, пенкрофтон, мифепрекс) при двукратном введении на 21-й день беременности как в дозе 25 мг/жив., так и 10 мг/жив. способны индуцировать более раннее (по сравнению с контролем) наступление родовой деятельности. Учитывая выраженную положи-

Динамика массы тела потомства крыс, получавших антигестагены в дозе 25 мг/жив., в период наблюдения с 1 по 14 день после

рождения

Препарат Кол-во животных в группе, шт. Средний размер помета, шт. Всего в помете ■Масса тела при рождении, г Гибель крысят, пгг.,% Масса тела крысят, г динамика массы тела, %

живых мертвых на 4-й день на 14-й день на 4-й день* на 7-й день* на 14-й день*

Контроль 7 б,7±1,4 47 0 6,7±0,5 3 6,4% 1 2,3% 10,2±1,6 52% 15,3±2,1 128,4% 28,9±2,6 330%

Мифегин 5 9,0±0,0 18 0 5,6±0,2 0 0 8,4±0,6 48,7% 14,3±0,8 153,1% 26,9±за 376%

Мифепристон 5 7,8±1,7 39 0 5,4±0,3* 12 30,8% 0 8,2±0,5 51,4% 13,5±0,8 146,8% 27,8±1,0 408,2%

Мифолиан 5 8,5±0,5 17 0 5,6±0,2 4 23,5% 0 7,6±0,7 35,8% 12,2±1,2 118,8% 27,1±4,3 383,9%

Мифепрекс 3 6,0±2,6 18 7 5,5±0,5 2 11,1% 0 8,1±0,6 47,0% 15,8±1,3 186,8% 24,4±3,2 343,2%

Пенкрофтон 4 8,7±1Д 35 0 5,2±0,3 7 20% 0 7,3±0,7 40,1% 11,4±0,8 120,3% 27,5±2,6 428%

*-р< 0,05 по сравнению с контрольной группой; ♦ - по отношению к массе тела при рождении

Динамика массы тела потомства крыс, получавших антигестагены в дозе 10 мг/кг, в период наблюдения с 1 по 14 день после родов

Препарат Кол-во жив. в группе, шт. Средний размер помета, шт. Всего в помете Масса тела при рождении, г Гибель крысят, шт., % Масса тела крысят, г динамика массы тела, %

живых мертвых на 4-й день на 14-й день на 4-й день» на 7-й' день» на 14-й день»

Контроль 7 6,7±1,4 47 0 6,7±0,5 3 6,4% 1 2,3% 10,2±1,6 52% 15,3±2,1 128,4% 28,9±2,6 330%

Мифегин 4 6,5±3,2 26 2 5,5±0,6 1 3,9% 1 4% 7,2±1,1 30,9% 11,9±1,9 116,4% 25,3±3,5 360%

Мифепристон 7 9,9±0,6 62 1 5,5±0,2* 6 9,7% 0 8,4±0,9 53,0% 13,6±1,6 147,3% 26,5±3,5 381,8%

Мифолиан 6 8,0±1,3 48 1 5,6±0,16 1 2,1% 0 9,7±1,4 73,2% 12,9±0,7 130,0% 25,&=1,4 357,1%

Мифепрекс 7 9,3±1,9 65 1 5,4±0,3* 5 7,7% 0 7,6±0,4 40,7% 12,2±0,8 125,9% 24,0±3,7 344,4%

Пенкрофтон 6 8,6±2,0 52 1 5,3±0,2* 8 15,4% 0 8,1±0,6 52,8% 13,1±1,2 147,2% 24,0±4,6 352,8%

*-р< 0,05 по сравнению с контрольной группой; ♦ - по отношению к массе тела при рождении

тельную динамику массы тела новорожденных на протяжении всего периода наблюдений, можно косвенно полагать, что изучаемые антигестагенные препараты на ранних этапах постнатального развития не оказывают негативного влияния на лактацию. Изучение состояния потомства в постнатальный период не выявило каких-либо значительных различий в физическом развитии и формировании сенсорно-двигательных рефлексов в подопытных и контрольной группах.

Результаты иммуногистохимического исследования миометрия у беременных при доношенном сроке физиологической беременности, у рожениц в активную фазу родов и со слабостью родовой деятельности

Результаты иммуногистохимического исследования миометрия показали, что при доношенном сроке физиологической беременности накануне родов отмечалась умеренная степень экспрессии NO-синтазы (10,35±2,8%), молекул адгезии CD 51, CD 61 (9,82±2,70%, 12,54±1,45% соответственно) и протеина межклеточных контактов коннексина-43 (3,61±0,55%). Оценка экспрессии NO-синтазы в миометрии выявила ее значительное снижение у пациенток в активную фазу неосложненных родов (1,69±0,10) по сравнению с беременными при доношенном сроке физиологической беременности (10,35±1,81, р<0,001) и роженицами со слабостью родовой деятельности (33,53±3,66, р<0,0001). Эти результаты можно объяснить ролью N0 как эндогенного ингибитора маточной активности. Наименьшая величина площади экспрессии белков CD 51, CD 61, коннексина-43 отмечалась при слабости родовой деятельности (3,91±0,69%, 4,88±1,П%, 2,08±0,34% соответственно). В активную фазу родов величина площади экспрессии молекул адгезии CD 51, CD 61 и коннексина-43 была почти в 2 раза выше, чем при доношенном сроке физиологической беременности накануне родов (рис. 1). Полученные результаты подтверждаются данными Garfield R (1990), который в экспериментальных исследованиях установил, что отсутствие межклеточных соединений в миомет-

а доношенный срок физиологической ■ беременности | □ активная фаза родов

^ слабость родовой деятельности

Рис. 1. Относительная площадь экспрессии (3,%) ЫО-синтазы, СБ 61, СО 51, коннексина-43 в тканях миометрия у пациенток при доношенном сроке физиологической беременности, в активной фазе родов, у рожениц со слабостью родовой деятельности

рии при беременности приводит к сниженной координированное™ сокращений и повышенной резистентности миометрия к стимулирующей терапии. Таким образом, одним из механизмов развития слабости родовой деятельности является изменение соотношения ингибирующих (Ж)-синтаза) и активирующих (коннексин-43 и интегрины) факторов сократительной деятельности миометрия.

Клиническая характеристика обследованных женщин

При проведении клинических исследований особое внимание было уделено сравнительному анализу эффективности медикаментозных методов подготовки к родам у пациенток с осложненным течением беременности. Изучение анамнестических данных у обследованных женщин выявило ряд особенностей. Среди пациенток I группы (получавших мифепристон), а также II (получавших препидил-гель) и III (получавших мизопростол) групп подавляющее большинство составили первородящие женщины (71,2±5,1%, 76,2±4,8%, 71,2±5,1% соответственно). Беременные были сопоставимы по возрасту, особенностям акушерско-гинекологического анамнеза и спектру экстрагенитальной и акушерской патологии.

Практически у каждой третьей обследованной женщины имелось нарушение менструального цикла в анамнезе, у 2/3 беременных всех групп были гинекологические заболевания (поликистоз яичников, эрозия шейки матки, хронический аднексит, миома матки, аномалии развития матки, оперативные вмешательства на придатках). При анализе особенностей акушерского и гинекологического анамнеза установлено, что основные причины, приводящие к отсутствию созревания шейки матки, могли быть связаны с эндокринными нарушениями, большой частотой гинекологических заболеваний и внутриматочных вмешательств. У всех женщин настоящая беременность наступила на фоне экстрагенитальных заболеваний. Наиболее часто встречались заболевания сердечно-сосудистой (у 40% пациенток I группы, у 39%- II группы, у 43%-Ш группы), эндокринной (у половины обследованных в каждой группе), дыхательной систем (у каждой третьей беременной в каждой группе), воспалительные заболевания мочевыводящих путей (у 70% пациенток). Следовательно, наличие отягощенного гинекологического анамнеза, сопутствующей фоновой экстрагенитальной патологии предрасполагало к развитию осложненного течения беременности у обследованных женщин. Особенности течения беременности и родов у женщин исследуемых групп

Почти у половины пациенток всех групп течение настоящей беременности осложнилось угрозой прерывания, у 2/3 - длительно текущим гестозом легкой и средней степени тяжести и урогенитальной инфекцией. Каждая четвертая женщина I и II группы, каждая десятая III группы имели хроническую компенсированную плацентарную недостаточность и гипотрофию плода. Гестационный диабет, сахарный диабет, I и II типа отмечался в половине случаев во всех трех группах. Основными показаниями для медикаментозной подготовки мягких родовых путей с последующим родовозбуждением явились гестоз и плацентарная недостаточность.

Срок беременности к моменту подготовки к родам составил 39,5±1,3 нед. в I

группе, получавшей мифепристон; 39,3±1,6 нед.-во II группе, получавшей препидил-гель; 40,5±1,7 нед.-в III группе, получавшей мизопростол для подготовки к родам. Во всех трех обследованных группах обследованных женщин до начала медикаментозной подготовки не было различий в частоте встречаемости разных вариантов степени зрелости шейки матки. Большинство беременных имели «недостаточно зрелую» шейку матки по шкале Бишопа (у 88% пациенток I группы, у 90%-П группы, у 81%-Ш группы). Оптимальная готовность шейки матки к родам («зрелая») была достигнута в 85% случаев у женщин, получавших мифепристон для подготовки к родам, и в 88% случаев у беременных, получавших препидил-гель. У каждой третьей беременной III группы, получавших мизопростол, наблюдалась «недостаточно зрелая шейка матки» (27%).

Временной промежуток от момента медикаментозной подготовки к родам до начала родовой деятельности был достоверно меньшим во II и III группах, чем в I группе (14,7±3,1 час., 16,1±2,9 час. и 34,2±3 ,6 час. соответственно, р<0,001).

Полученные данные согласуются с исследованиями D.A.Wing (2000г.), в которых показано, что промежуток времени от момента подготовки до начала родов в среднем составляет 36,8±11,6 час. при использовании мифепристона и 44,5±14,7 час. после приема плацебо. Преждевременное излитие околоплодных вод отмечено у каждой третьей женщины III группы, у каждой четвертой женщины II группы и лишь у 16% обследованных I группы (табл. 3).

Таблица 3

Время от момента медикаментозной подготовки до начала родов и частота

несвоевременного излития околоплодных вод у обследованных женщин, (М±ш,%)

Особенности течения родов I группа, получавшая мифепристон (п=80) II группа, получавшая ПГЕ2, (п=80) III группа, получавшая ПГЕь(п=80) Р

время от момента подготовки до начала родов (час) 34,2±3,6 14,7±3,1 1б,1±2,9 pi-u<0,001 рш<0,001

несвоевременное излитие околоплодных вод: 68,9±5,8 52,8±4,6 67,8±5,7 ры,<0,05

раннее преждевременное 52,6±5,6 16,3±4,1 27,5±5,0 25,3±4,8 38,5±5,5 29,3±4,8 ршО.Об РЫ1<0,05

Через естественные родовые пути родоразрешено подавляющее число обследованных беременных всех групп (84,5% пациенток в I группе, 83,9%-во II группе, 77,5%-в III группе). Одним из показателей физиологического течения родов является темп раскрытия маточного зева в латентную и активную фазы родов (табл. 4). Сравнительный анализ показал, что самый высокий темп раскрытия шейки матки в латентную и активную фазы родов был отмечен у пациенток III группы, получавших мизопростол, как у первородящих, так и у повторнородящих. В своих исследованиях Van Gemünd N и др. (2004) показали, что при применении мизопростола частота гиперстимуляции миометрия была выше, чем при использовании аналогов ПГЕг. Вероятно, этими обстоятельствами можно объяснить наши данные о том, что у пациенток, получавших мизопростол, в 2 раза чаще применялись токолитические средства в связи с быстрым темпом родов или наличием дискоординированных схваток. Быстрый темп раскрытия шейки матки у этих пациенток обусловил наличие разрывов шейки матки I и II степени.

Важным критерием подготовки к родам является частота аномалий родовой деятельности. Первичной слабости родовой деятельности не было ни в одной группе. Вторичная слабость родовой деятельности была достоверно чаще у пациенток, получавших препидил-гель для подготовки к родам, по сравнению с роженицами, получавшими мифепристон и мизопростол. Различий в частоте кесарева сечения, которая в среднем составила 17%, у рожениц всех групп не было. Подавляющее большинство детей во всех группах родились в удовлетворительном состоянии (оценка по шкале Апгар 7-8 баллов). В I группе-96,3±2,1%, во II группе-90,0±2,4, в III группе-85,0±4,0 новорожденных. Однако при сравнительном анализе следует отметить снижение числа новорожденных с оценкой 7-8 баллов у беременных, получавших мизопростол, за счет рождения детей в состоянии легкой асфиксии (5-6 баллов). Причиной асфиксии легкой степени явилось быстрое течение родового акта.

Особенности течения родов через естественные родовые пути у обследованных женщин __(М±т,%)___

Особенности течения родов I группа, получавшая мифепристон (п=70) II группа, получавшая пге2 (п=67) III группа, получавшая ПГЕ] (п=62) р

Общая продолжительность родов (час): первородящие повторнородящие 8,9±1,0 7,7±0,3 8,1±0,4 6,7±0,2 7,4±0,5 5,9±0,2 Pi-ii<0,05 Pi-in<0,001 Рп-ш<0,05

латентная фаза: первородящие повторнородящие (см/час) 0,5±0,1 0,8±0,2 0,4±0,1 1,0±0,2 0,7±0,3 1,6±0,2 PI-III <0,05 Pii-iii<0,05

активная фаза: первородящие 1,5±0,1 1,8±0,3 2,8±0,2 Pi-iii <0,001 Pii-ш <0,05

повторнородящие (см/час) 2,0±0,2 2,1 ±0,1 3,1±0,3 Pi-m<0,01 Рп-ш <0,05

безводный промежуток (час) 6,5±3,3 6,2±3,б 6,3±4,0

родовозбуждение (%): амниотомия 23,8±4,8 7,5±2,9 33,8±5,3 8,8±3,2 22,5±4,7 8,8±3,2

регуляция родовой деятельности (%): 21,5±1,6 28,7±2,9 32,5±3,1 Pi-iii <0,05 Pi-ii <0,05

токолитические средства (%) 12,5±1,7 11,2±2,5 20,0±2,5 Рп-ш <0,01 Pi-ш <0,05

стимуляция окситоцином (%) 8,9±1,5 17,5±2,3 12,5±1,б Pi-п <0,01 Рп-ш <0,05

кровопотеря (мл) 197,5±61,7 202,9±68,7 255,9±84,7

травмы мягких родовых путей (%): разрыв шейки матки I степени разрыв шейки матки II степени 10,0±3,4 10,0±3,4 0 14,6±3,8 12,0±3,б 2,5±1,7 23,1±4,7 16,8±4,4 6,3±2,4 Pi-iii <0,05 рт-ш <0,05

Результаты ультразвукового исследования нижнего сегмента матки у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения С целью изучения толщины миометрия НСМ было проведено проспективное исследование у 59 женщин (основная группа) с рубцом на матке после одного кесарева сечения в 37-40 недель беременности, и у 22 женщин (группа сравнения) без рубца на матке также при доношенном сроке беременности, Величина толщины миометрия у беременных с рубцом на матке в средней части НСМ была меньше, чем таковая у женщин группы сравнения (3,3±0,2 и 3,7±0,1 мм соответственно; р<0,05). При этом толщина миометрия дистальной и проксимальной частей НСМ у беременных с рубцом на матке не отличалась от таковой у женщин с интактной маткой.

Таким образом, у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения по сравнению с женщинами группы сравнения (без рубца на матке) выявлена более низкая толщина миометрия в средней части нижнего сегмента матки, которая соответствовала области предполагаемого рубца. Полученные данные согласуются с результатами работ отечественных и зарубежных авторов (Л.С. Логутова, 2003; В.И. Краснопольский, 2003; В. (ЗигезЫ й а1„ 1997). Функциональная полноценность миометрия НСМ после кесарева сечения зависит не только от толщины, но также и от особенностей репаративных процессов после операции в зоне рубца.

Допплерометрическое исследование кровотока в радиальных артериях миометрия нижнего сегмента матки у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения

Допплерометрическое исследование кровотока в радиальных артериях миометрия НСМ было проведено у 59 женщин (основная группа), имевших рубец на матке после одного кесарева сечения в 37-40 недель беременности, и у 22 женщин (группа сравнения) без рубца на матке также при доношенном сроке беременности. Величины качественных допплерометрических показателей сопротивления кровотоку в радиальных артериях миометрия нижнего сегмента

матки в 37-40 недель у беременных с рубцом на матке и у пациенток с интактной маткой (группа сравнения) представлены в таблице 5.

Таблица 5

Качественные допплерометрические показатели сопротивления кровотоку в радиальных артериях миометрия НСМ в 3740 недель у беременных с рубцом на матке и у женщин

группы сравнения (М±т)

Часть нижнего сегмента матки Показатель Группы обследованных Р

Группа сравнения п=22 Основная группа п=59

Дистальная ПИ 1,06±0,09 1,67±0Д1 <0,01

ИР 0,59±0,03 0,71±0,02 <0,01

СДО 2,52±0,16 4,1 ±0,27 <0,01

Средняя ПИ 1,03±0,07 1,57±0,1 <0,01

ИР 0,59±0,02 0,73±0.03 <0,05

СДО 2,61±0,19 4,05±0,3 <0,01

Проксимальная ПИ 1,03±0,08 1,54±0,08 <0,01

ИР 0,58±0,03 0,7±0,02 <0,01

СДО 2,51±0,15 3,84±0,2 <0,001

Во всех частях НСМ у женщин с рубцом на матке величины систоло-диастолического отношения, индекса резистентности и пульсационного индекса были выше таковых у пациенток группы сравнения. Полученные результаты, вероятно, являются следствием исхода репаративных процессов после перенесенной хирургической травмы.

Сопоставление толщины миометрия НСМ и допплерометрических показателей сопротивления кровотоку в его радиальных артериях при различных вариантах гистологического строения миометрия нижнего сегмента матки

Толщина миометрия в средней части НСМ у беременных с рубцом на матке при преобладании в его структуре коллагеновых волокон была в 1,2 раза меньше по сравнению с показателем у беременных группы сравнения. Толщина миометрия в проксимальной и дистальной частях НСМ у беременных группы

сравнения (без рубца на матке) и у пациенток основной группы (с рубцом на матке) с преобладанием клеточного компонента (фибробластов и фиброцитов) либо коллагена в соединительной ткани НСМ достоверно не отличалась (табл. 6).

Таблица 6

Толщина миометрия в НСМ у беременных группы сравнения и у беременных с рубцом на

матке в 37-40 недель беременности

Часть нижнего сегмента матки Группы обследованных

Группа сравнения п=22 Беременные с рубцом на матке с преобладанием фибробластов и фиброцитов п=8 Беременные с рубцом на матке с преобладанием коллагеновых волокон п=20

Дистальная 3,9±0,11 4,15±0,48 4,08±0,24

Средняя 3,65±0,11 3,74±0,48 3,0±0,2*

Проксимальная 4,14±0,17 4,22±0,22 4,49±0,22

р<0,05 по сравнению с группой сравнения

Результаты допплерометрического исследования свидетельствуют о том, что наиболее низкое сопротивление кровотоку в радиальных артериях миометрия НСМ наблюдалось при преобладании в его структуре клеток соединительной ткани (фибробластов и фиброцитов), наиболее высокое - при значительном содержании коллагеновых волокон. Показатели сосудистой резистентности в радиальных артериях НСМ имели обратную взаимосвязь с количеством сосудов в миометрии НСМ в его проксимальной (ПИ, ИР) и дистальной (ПИ, ИР, СДО) частях. Выявлена также обратная взаимосвязь между показателями сосудистой резистентности радиальных артерий и диаметром сосудов в дистальной (ПИ, ИР, СДО) и средней части (ИР), а также между показателями сосудистой резистентности и диаметром просвета сосудов в дистальной (ПИ, ИР, СДО), средней (ИР) и проксимальной части (СДО).

Таким образом, результаты исследования показывают, что функциональное состояние миометрия НСМ зависит от интенсивности кровообращения и особенностей строения соединительной ткани.

В ходе ретроспективного анализа структуры показаний для повторного экстренного кесарева сечения выявили, что ведущим показанием оказалось отсутствие готовности мягких родовых путей при преждевременном излитии околоплодных вод (50%).

Полученные данные позволили определить основной резерв снижения частоты повторных операций кесарева сечения - разработка современных методов подготовки мягких родовых путей у беременных с рубцом на матке, что и явилось следующим этапом исследования.

На основании анамнестических, клинических и ультразвуковых данных мы проводили тщательный отбор беременных с рубцом на матке для самопроизвольных родов. Немаловажное значение имели позитивный настрой и согласие пациентки на родоразрешение через естественные родовые пути.

Подготовку к родам при доношенном сроке получали 50 беременных с рубцом на матке после кесарева сечения. Основную группу составили 25 беременных, получавших для подготовки к родам антигестагены (мифепристон по 200 мг перорально с интервалом 24 часа дважды), 25 пациенток вошли в группу сравнения, которые получали традиционную подготовку ((3-миметики, антагонисты кальция, спазмолитики).

Проводился анализ анамнестических данных о предыдущем кесаревом сечении и клиническое обследование состояния рубца, оценка факторов риска несостоятельности рубца (характер течения операции и послеоперационного периода), ультразвуковое и допплерометрическое исследование состояния нижнего сегмента матки. Время от первой операции кесарева сечения до настоящей беременности в среднем составило 6,9±4,2 лет у беременных, получавших мифепристон, и 6,2±4,2 лет у пациенток, получавших традиционную подготовку к родам. В структуре показаний для предыдущей операции кесарева сечения с одинаковой частотой в обеих группах преобладали преждевременная отслойка плаценты, слабость родовой деятельности, дистресс плода.

При ультразвуковом исследовании толщина миометрия в средней части НМС в основной группе составила 3,7±0,4 мм, а в группе сравнения-4,1±1,0 мм. В

основной группе величина ИР в дистальной части НСМ составила 0,49±0,03, в средней части-0,58±0,03, в проксимальной-0,49±0,02, в группе сравнения-0,59±0,03, 0,47±0,03, 0,58±0,03 соответственно.

90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

О родоразрешение через естественные родовые пути

ЕЗ кесарево сечение

основная группа группа сравнения

Рис. 2. Способы родоразрешения беременных с рубцом на матке, получавших

медикаментозную подготовку к родам

р<0,05 по сравнению с показателями группы сравнения

В обследованных группах до начала медикаментозной подготовки не было различий в частоте встречаемости разных вариантов степени зрелости шейки матки. Большинство беременных имели «недостаточно зрелую» шейку матки.

В основной группе и группе сравнения возросло число беременных, имеющих «зрелую» шейку матки (88,0±6,5% и 52,0±10% соответственно; р<0,01). Следует отметить, что у каждой второй беременной, получавшей традиционную подготовку, и лишь у каждой восьмой беременной, получавшей мифепристон, наблюдалась «недостаточно зрелая» шейка матки.

В основной группе подавляющее большинство женщин родоразрешено через естественные родовые (84%), а в группе сравнения только 52% рожениц (рис. 2).

Общая продолжительность родов в обеих группах составила в среднем 8часов. Однако временной интервал от момента подготовки мифепристоном до начала родов был значительно меньшим, чем при традиционной подготовке (34,2±5,5час. и 159,4±82,7 час. соответственно; р<0,001). Как видно из рисунка 3 у 14% женщин основной группы и у 48% рожениц группы сравнения роды были закончены операцией кесарева сечения.

основная группа группа сравнения

И преждевременное нзлитае вод при отсутствии готовности мягких родовых путей Я слабость родовой деятельности □ нарушение функционального состояния плода

Рис. 3. Показания к операции кесарева сечения у рожениц с рубцом на матке, получавших

медикаментозную подготовку к родам

р<0,05 по сравнению с показателями группы сравнения

В структуре показаний к операции кесарева сечения частота слабости родовой деятельности и преждевременного излития околоплодных вод была выше при традиционной подготовке к родам. Интраоперационно во всех случаях признаков несостоятельности рубца на матке не выявлено. Родоразрешение через естественные родовые пути у строго отобранной группы женщин с рубцом на матке после кесарева сечения при благоприятном функциональном состоянии нижнего сегмента матки на основании комплексной его оценки является резервом снижения частоты повторного абдоминального родоразрешения.

Для возникновения родовой деятельности и правильного ее течения большое значение имеет не только готовность мягких родовых путей к родам, но и чувствительность миометрия к воздействию утеротонических средств. Полученные результаты свидетельствуют о том, что одним из механизмов развития аномалий родовой деятельности, видимо, является снижение экспрессии белка межклеточных контактов коннексина-43 в миометрии, что не позволяет электрическим, метаболическим и ионным связям быстро передаваться от клетки к клетке и обеспечивать координацию сокращений.

Изменение экспрессии протеина межклеточных контактов коннексина-43 в миометрии, по-видимому, является одной из причин, запускающей каскад биохимических и патофизиологических реакций, приводящих к нарушению сократительной деятельности матки. Как синтетические антигестагены, так и простагландины Е способствуют увеличению межклеточных контактов и повышают чувствительность миометрия к утеротоническим средствам. Результаты проведенного клинико-эксперименального исследования позволили установить высокую эффективность патогенетически обоснованных медикаментозных методов подготовки к родам у беременных с экстрагенитальной и акушерской патологией.

ВЫВОДЫ

1. На основании клинико-экспериментального исследования разработаны патогенетически обоснованные методы подготовки к родам у женщин с осложненным течением беременности, в том числе с рубцом на матке после кесарева сечения; доказана сопоставимая эффективность синтетических антигестагенов,простагландинов Е2 и Е1 для подготовки к родам у беременных с акушерской и экстрагенитальной патологией.

2. Синтетические антигестагены (мифепристон, мифегин, мифолиан, пенкрофтон, мифепрекс) при двухкратном введении крысам с интервалом 4 часа на 21-й день беременности в дозах 10 и 25 мг/жив. индуцируют раннее наступление родовой деятельности (22-й день) по сравнению с контрольной группой (23-й день). Препараты не оказывают негативного влияния на лактацию, показатели физического развития и формирование сенсорно-двигательных рефлексов потомства в постнатальный период развития. При введении мифепристона, мифолиана и пенкрофтона в дозе 25 мг/жив. наблюдалось снижение выживаемости потомства в неонатальный период.

3. В миометрии в активную фазу физиологических родов происходит трехкратное повышение экспрессии активирующих (адгезивных молекул СО 61, СО 51, белка межклеточных контактов коннексина-43) и пятикратное снижение

ингибирующего (ЫО-синтазы) факторов сократительной деятельности матки по сравнению с таковым при доношенном сроке физиологической беременности.

4. В патогенезе слабости родовой деятельности и резистентности к родостимулирующей терапии важную роль играет снижение содержания в миометрии молекул адгезии СБ 51, СБ 61, коннексина-43 и увеличение экспрессии Ж)-синтазы,

5. Ведущими показаниями к повторному абдоминальному родоразрешению в экстренном порядке у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения явилось отсутствие готовности мягких родовых путей к родам при преждевременном излитии околоплодных вод (50%), нарушение функционального состояния плода (36,4%), угрожающий разрыв матки (17,2%).

6. Наиболее значимыми для диагностики состояния рубца на матке после кесарева сечения является оценка толщины в средней части нижнего сегмента и качественных допплерометрических показателей сопротивления кровотоку в радиальных артериях на всем протяжении.

7. Условием для планирования родоразрешения беременных с рубцом на матке после кесарева сечения через естественные родовые пути являются функциональные характеристики миометрия нижнего сегмента матки, свидетельствующие об его адекватном кровообращении, обусловленном достаточным ангиогенезом в зоне послеоперационного рубца.

8. Использование мифепристона и простагландинов Е] и Е2 для подготовки к родам беременных с акушерской и экстрагенитальной патологией обладает сопоставимой эффективностью и приводит к оптимальной готовности шейки матки (в 80% случаев), спонтанному развитию родовой деятельности у 70% беременных и родоразрешению через естественные родовые пути у 88% женщин.

9. У беременных с рубцом на матке после кесарева сечения, имеющих благоприятное функциональное состояние её нижнего сегмента, подготовка к родам мифепристоном способствует родоразрешению через естественные родовые пути в 84% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью подготовки мягких родовых путей к родам при беременности, осложненной экстрагенитальной или акушерской патологией, целесообразно использовать следующие медикаментозные схемы:

а) синтетические антигестагены- мифепристон 200 мг перорально дважды с интервалом 24 часа;

б) простагландины группы Е:

- простагландин Е2 (гелевые формы) 0,5 мг интравагинально с интервалом 6 часов двухкратно;

- простагландин Ei (мизопростол) 25 мкг интравагинально с интервалом 3 часа (3 раза).

Одновременно с назначением простагландинов для профилактики гиперстимуляции миометрия и дистресс-синдрома плода целесообразно применять p-адреномиметики или антагонисты кальция.

2. Для оценки функционального состояния нижнего сегмента матки у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения необходимо измерять толщину миометрия в средней части НСМ и качественные допплерометрические показатели сопротивления в его радиальных артериях (СДО, ПИ, ИР) при доношенном сроке беременности.

3. Для определения исхода репаративного процесса в нижнем сегменте матки у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения следует использовать прогностический индекс (ПИ):

ПИ = -0,28 х Т + 7,98 х ИР] + 5,99 х ИР2 + 1,78 х ИР3, где Т - толщина миометрия в средней части НСМ (мм), М?1 - индекс резистентности в дистальной части НСМ, ИР2 ~ индекс резистентности в средней части НСМ, ИР3 - индекс резистентности в проксимальной части НСМ. При ПИ>8,20 соединительная ткань рубца в НСМ представлена преимущественно коллагеновыми волокнами.

При ПИ<8,20 соединительная ткань НСМ представлена преимущественно фибробластами и фиброцитами.

4. Родоразрешение через естественные родовые пути у женщин, имеющих рубец на матке после кесарева сечения, можно планировать при благоприятном функциональном состоянии миометрия нижнего сегмента матки.

5. Алгоритм подготовки беременных с рубцом на матке после кесарева сечения:

Плановая госпитализация в стационар при сроке 37-38 недель беременности

I

Оценка анамнестических данных, акушерских осложнений и сопутствующей экстрагенитальной патологии

Комплексная оценка состояния нижнего сегмента матки (измерение толщины миометрия и качественных допплерометрических показателей сопротивления кровотоку в радиальных артериях)

Благоприятное функциональное состояние миометрия нижнего сегмента матки

I

Несостоятельность нижнего сегмента матки

I

При отсутствии готовности мягких родовых путей к родам рекомендуется применение синтетических антигестагенов (200 мг мифепристона перорально с интервалом 24 часа дважды)

Кесарево сечение

Родоразрешение через естественные родовые пути

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Абрамченко В.В. Опыт сочетанного применения адренергических средств и антагонистов кальция для подготовки беременных к родам / Абрамченко В.В., Капленко О.В., Кузьминых Т.У. // Новые медицинские технологии в акушерстве и гинекологии: тез. докл. IV межобластн. науч.-практич. конф. / ред. Серов В.Н. -Саратов, 1998. - С.49-50.

2. Абрамченко В.В. Оксид азота: новые подходы к регуляции родовой деятельности. Опыт клинического применения /Абрамченко В.В., Кузьминых Т.У., Никитин C.B. // Новые медицинские технологии в акушерстве и гинекологии: тез. докл. IV межобластн. науч.-практич. конф. / ред. Серов В.Н.-Саратов, 1998. - С.13-14.

3. Абрамченко В.В. К обоснованию сочетанного применения актовегина, бета-адреноблокаторов (пропранолола) и мизопростола для профилактики и лечения аномалий родовой деятельности /Абрамченко В.В., Кузьминых Т.У., Полянская Н.В.// Критические состояния в акушерстве и неонатологии: Материалы Всероссийской междисциплинарной науч.-практич. конф., посвящ. 30-летию Республ. перинат. центра МЗ РК. -Петрозаводск: ИнтелТек, 2003. - С.75-77.

4. Абрамченко В.В. Компьютерная система для анализа электрокардиограммы плода во время родов /Абрамченко В.В., Кузьминых Т.У., Савицкий

A.Г. // Материалы VI Российского форума "Мать и дитя". - М.:МЕДИ Экспо, 2004. - С.7-8.

5. Абрамченко В.В. Перспективы регуляции сократительной деятельности матки оксидом азота / Абрамченко В.В., Кузьминых Т.У., Никитин C.B. // Патология беременности и родов: тез. докл. III межобластн. науч.-практич. конф. /ред.В.Н.Серов. -Саратов, 1997. - С.15-17.

6. Абрамченко В.В. Современные методы подготовки к родам /Абрамченко

B.В., Кузьминых Т.У., Щербина Л.А., Федосеева Н.Б. // Актуальные проблемы клинического акушерства, гинекологии и неонатологии: сб .науч.тр. / под ред. Колесниковой Т.Н. — Екатеринбург, 1999. — С.12-17.

7. Абрамченко В.В. Роль оксида азота и его донаторов в регуляции сократительной деятельности матки / Абрамченко В.В., Щербина Л.А., Кузьминых Т.У.// Ж. акуш. и жен. болезн. - 1998. - №1. - С.58-63.

8. Айламазян Э.К. Особенности репарации миометрия после операции кесарева сечения / Айламазян Э.К., Кузьминых Т.У. // Акуш. и гин. - 2008. -№1. - С.34-36.

9. Айламазян Э.К. Применение ультразвукового исследования с целью оценки состояния нижнего сегмента матки у беременных, перенесших кесарево сечение / Айламазян Э.К., Поленов Н.И., Кузьминых Т.У.// Ученые записки СПбГМУ. - 2006. - Т.Х1П, №2. - С.31-36.

10. Акушерство: национальное руководство / Авруцкая В.В.. Агаджанова А.А., Айламазян Э.К., Кузьминых Т.У. [и др.]; ред. Э.К.Айламазян, В.И.Кулаков, В.Е.Радзинский, Г.М.Савельева. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 1200 с.

11. Кузьминых Т.У. Современные методы подготовки к родам / Кузьминых Т.У., Абрамченко В.В., Щербина JI.A. // Индукция сократительной деятельности матки: сб.науч.трудов. -Саратов, 2000. -С.61-63.

12. Кузьминых Т.У. Медикаментозные методы подготовки к родам / Кузьминых Т.У. //Signatura. - 2007. - №2. - С.5-10.

13. Кузьминых Т.У. Применение простагландинов при ведении осложненных родов / Кузьминых Т.У., Тулебаева JI.P. // Материалы VI съезда акушеров-ганекологов Казахстана: сборник тезисов. - Алматы, 2000. - С. 161-162.

14. Кузьминых Т.У. Подготовка беременных к родам: методическое пособие / Кузьминых Т.У. - СПб.: Изд-во H-JI, 2007. - 33с.

15. Кузьминых Т.У. Применение мифегина для подготовки к родам у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения / Кузьминых Т.У., Поленов Н.И. // Материалы VII Российского форума "Мать и дитя". - М., 2005. - С.120-121.

16. Кузьминых Т.У. Структура методов родоразрешения и показания к ним у женщин с рубцом на матке / Кузьминых Т.У., Поленов Н.И., Захарова В.Ю. //Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии: Патология беременности и родов: 10-я Поволжская научно-практическая конференция: тез. докл. Ш межобл. науч.-практич. конф. -Саратов, 2005.-С.113.

17. Морфофункциональная оценка нижнего сегмента матки в конце физиологической беременности и у беременных с рубцом / Айламазян Э.К., Павлова Н.Г., Поленов Н.И., Кузьминых Т.У., Шелаева Е.В. // Ж. акуш. и жен. болезн. - 2006. - T.LV, №4. - С.11-18.

18. Подготовка беременных с рубцом на матке после кесарева сечения к родоразрешению // Айламазян Э.К., Кузьминых Т.У., Поленов Н.И. [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн. - 2008. - T.LVII, Т 1. - С.3-9.

19. Поленов Н.И. Структура показаний для операции кесарева сечения женщин с рубцом на матке / Поленов Н.И., Кузьминых Т.У. // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». - М., 2005. - С.206-207.

20. Пролонгирование эффекта бета-адреномиметика (гинипрала) в сочетании унитиол - аскорбиновая кислота / Абрамченко В.В., Костюшов Е.В., Данилова Н.Р., Кузьминых Т.У. [и др.] // Критические состояния в акушерстве и неонатологии: материалы Всероссийской междисциплинарной науч.-практич. конф., посвящ. 30-летию Республ. перинат. центра МЗ РК. - Петрозаводск: ИнтелТек, 2003. - С.74-75.

21. Регуляция маточной активности в прелиминарном периоде и в родах производными бензодиазепинового ряда сибазоном (диазепамом) / Убайдатова Б.А., Абрамченко В.В., Кузьминых Т.У. [и др.] // Критические состояния в акушерстве и неонатологии: материалы Всероссийской междисциплинарной науч. практич. конф., посвящ. 30-летию Республ. перинат. центра МЗ РК. - Петрозаводск: ИнтелТек, 2003. - С.242-243.

22. Щербина Л.А. Применение простагландинов для подготовки к родам и регуляции родовой деятельности /Щербина JI.A., Кузьминых Т.У., Абрамченко В.В. // Ж. акуш. и жен. болезн. - 1999. - №2. - С.35-38.

23. The role of nitroglicerin in obstetrics /Stcherbina L.A., Abramchenko V.V., Nikitin S.V., Kuzminykh T.U. [et al.] // Ж. акуш. и жен. болезн. - 1999. -T.XLVIII, прил.1. - С.153.

Отпечатано методом оперативной полиграфии в ООО "ЭлекСис" Санкт-Петербург, ул. Моисеенко, д. 10. Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз.

Актуальность проблемы. В современном акушерстве ведение беременности при осложненном ее течении требует решения многочисленных задач, среди которых ключевое значение имеет своевременное и бережное родоразрешение. В связи с чем проблема подготовки к родам у женщин с осложненным течением беременности или при наличии сопутствующих заболеваний остается чрезвычайно актуальной (И.С. Сидорова, 2000; Н.Д. Гаспарян, 2001; I.Z. MacKenzie, 2006).

Известно, что состояние шейки матки перед родоразрешением является предиктором в отношении сократительной активности матки и во многом определяет особенности течения родового акта (В.В. Абрамченко, 2001). При отсутствии биологической готовности к родам увеличивается частота аномалий родовой деятельности, дистресса плода и, следовательно, частота оперативных вмешательств, акушерского и родового травматизма. В последнее десятилетие отмечена устойчивая тенденция к уменьшению числа женщин, у которых беременность и роды протекают без осложнений. Значительно возросло число первородящих старшего возраста, увеличилась частота и тяжесть сопутствующих соматических заболеваний. При наличии акушерской и экстрагенитальной патологии перед врачами встает вопрос о досрочном родоразрешении. Возможности родовозбуждения часто бывают ограничены в связи с отсутствием биологической готовности к родам. Поэтому, несмотря на большой арсенал утеротонических средств, оптимальным вариантом является создание условий для развития спонтанной родовой деятельности.

В сфере внимания исследователей продолжают оставаться вопросы, связанные с механизмами развития сократительной деятельности матки (К. Skinner et al., 1985; N. Sakai, 1993; С.A. van Meir et al., 1997). Сокращение и расслабление миометрия требует высокоразвитого клеточного взаимодействия. В настоящее время установлено, что координация сократительной деятельности миометрия осуществляется проводящей системой, построенной из щелевых контактов с межклеточными каналами. Щелевые контакты формируются к доношенному сроку беременности, и их количество увеличивается в родах, затем они исчезают в течение 24 часов после родов. Проводящая система щелевых контактов обеспечивает синхронизацию и координацию сокращений миометрия в активной фазе родов (R.E. Garfield et al., 1990; SJ. Lye, 1994; Б.Г. Ермошенко, 2003; М.Г. Щубич и соавт., 2005). Клинические работы, посвященные изучению содержания ингибирующих (NO-синтазы) и активирующих (протеина межклеточных контактов коннексина-43) факторов сократительной деятельности матки в миометрии при беременности и в родах, в литературе отсутствуют.

В настоящее время аномалии родовой деятельности и рубец на матке после кесарева сечения являются ведущими показаниями для абдоминального радоразрешения (В.И. Краснопольский, 1997; Г.М. Савельева и соавт, 2000; Е.А. Чернуха, 2005). В течение последних лет во многих акушерских стационарах России прослеживается четкая тенденция к увеличению частоты кесарева сечения (15-30% и более) (В.И. Краснопольский и соавт., 2003; J1.C. Логутова, 2003; О.Г. Фролова и соавт.,' 2004; Э.К. Айламазян, 2008). Современные технические особенности кесарева сечения (поперечный разрез в нижнем сегменте матки, применение синтетических шовных материалов, новые методы зашивания матки, рациональная антибиотикопрофилактика) способствуют формированию полноценного рубца и дают возможность планирования родоразрешения через естественные родовые пути (О.Ф. Серова, 2003; Р.И. Габидуллина и соавт., 2004; Б.Л. Гуртовой и соавт., 2004). Поэтому ведение беременности и родоразрешение беременных с рубцом на матке является важной проблемой. В настоящее время для оценки состоятельности рубца на матке во время беременности, наряду с клинико-анамнестическими данными, используется ультразвуковое исследование. Несмотря на многолетние исследования в данной области как за рубежом, так и в нашей стране, до сих пор нет чётких критериев оценки состояния послеоперационного рубца на матке (Р. Rozenberg, 1999; A.A. Rouzi et al., 2003; Т.Е. Кузьмина, 2004).

В связи с возрастанием частоты кесарева сечения возникла проблема выбора не только способа родоразрешения, но и методов подготовки к родам беременных с рубцом на матке после абдоминального родоразрешения. Существующий комплексный подход к подготовке мягких родовых путей, включающий спазмолитики, эстрогены, витамины, ферменты, недостаточно эффективен и не может удовлетворять акушеров-гинекологов на современном этапе. Применяемые для подготовки к родам ламинарии, простагландины противопоказаны у данного контингента беременных. До настоящего времени не сформирован алгоритм подготовки к родоразрешению беременных с рубцом на матке после кесарева сечения.

Таким образом, разработка и применение современных медикаментозных методов подготовки к родам беременных с акушерской и экстрагенитальной патологией, планирование ведения родов через естественные родовые пути у женщин с рубцом на матке после кесарева сечения должны стать резервом снижения частоты абдоминального родоразрешения.

Целью исследования явилась разработка патогенетически обоснованных методов медикаментозной подготовки к родам у женщин при осложненном течении беременности.

В соответствии с указанной целью были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. В опытах in vivo на беременных самках крыс линии "Вистар" изучить влияние синтетических антигестагенов (мифепристона, мифегина, мифолиана, пенкрофтона, мифепрекса) в различных дозах на сроки наступления родовой деятельности и постнатальное развитие потомства.

2. Изучить экспрессию NO-синтазы, молекул адгезии CD 51, CD 61, протеина межклеточных контактов коннексина-43 в миометрии у женщин при беременности и в родах и на основании этого оценить роль ингибирующих и активирующих факторов в развитии сократительной деятельности матки.

3. Провести сравнительную оценку эффективности применения синтетических антигестагенов, простагландинов Ei и Е2 для подготовки к родам у женщин с осложненным течением беременности и проанализировать течение родов и их исходы.

4. Изучить структуру показаний для повторного кесарева сечения у женщин с рубцом на матке после кесарева сечения.

5. Определить биометрические и функциональные характеристики области нижнего сегмента у беременных с рубцом на матке после операции кесарева сечения, значимые для выбора у них способа родоразрешения.

6. Разработать алгоритмы медикаментозной подготовки к родам у женщин с осложненным течением беременности, в том числе у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые в экспериментальных условиях в опытах in vivo на беременных самках крыс проведена сравнительная оценка влияния различных синтетических антигестагенов (мифегина, мифепристона, мифолиана, пенкрофтона, мифепрекса) на сроки наступления родовой деятельности, а также оценка влияния указанных препаратов на лактацию и развитие потомства в постнатальный период (14 дней после родов). Не выявлено каких-либо значительных различий в физическом развитии и формировании сенсорно-двигательных рефлексов новорожденных в подопытных и контрольной группах.

На основании иммуногистохимических исследований миометрия определена роль биологически активных молекул (NO-синтазы, молекул адгезии CD51, CD61, коннексина-43) в механизмах сократительной деятельности матки. Впервые выявлено, что при слабости родовой деятельности наблюдается изменение соотношения ингибирующих и активирующих факторов сократительной деятельности миометрия, о чем свидетельствует снижение относительной площади экспрессии молекул адгезии СБ 51, СБ 61 и протеина межклеточных контактов коннексина-43 в миометрии по сравнению с доношенным сроком физиологической беременности на фоне увеличения площади экспрессии МЭ-синтазы.

Впервые проведено комплексное сравнительное исследование клинической эффективности и безопасности синтетических антигестагенов, простагландинов Е2 и Е1 для подготовки к родам у женщин с осложненным течением беременности при отсутствии готовности мягких родовых путей к родам.

На основании комплексного клинико-морфо-функционального исследования нижнего сегмента матки у беременных, имеющих рубец на матке после кесарева сечения, разработаны показатели, характеризующие функциональное состояние миометрия нижнего сегмента матки, значимые для выбора способа родоразрешения. Такими показателями явились толщина миометрия в нижнем сегменте матки и качественные допплерометрические характеристики кровотока в его радиальных артериях. Выявлено истончение миометрия в средней части нижнего сегмента у беременных, имеющих рубец на матке, по сравнению с неоперированной маткой. Показано, что функциональное состояние нижнего сегмента матки у беременных, имеющих рубец на матке после кесарева сечения, определяется характером развивающихся в зоне рубца репаративных процессов, зависящих от интенсивности ангиогенеза, и, следовательно, кровообращения и особенностей строения соединительной ткани. Обнаружено, что более высокое сопротивление кровотоку в радиальных артериях миометрия наблюдается в зоне рубца с высоким содержанием коллагеновых волокон по сравнению с аналогичным показателем, определённым в зоне рубца с преимущественным содержанием фибробластов и фиброцитов соединительной ткани.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование показало высокую эффективность и безопасность синтетических антигестагенов, простагландинов Е2 и Е] для подготовки к родам у беременных с осложненным ее течением при отсутствии готовности мягких родовых путей. Сравнительный анализ полученных результатов позволил разработать алгоритм медикаментозной подготовки к родам.

На основании проведенного ретроспективного анализа определены основные показания к выполнению повторной плановой и экстренной операции кесарева сечения у беременных, имеющих рубец на матке после аналогичной операции. Выявлено, что отсутствие готовности мягких родовых путей к родам является ведущим показанием для повторного экстренного абдоминального родоразрешения, а разработка эффективных способов формирования такой готовности может служить резервом снижения её частоты. На основании измерения толщины миометрия и параметров сосудистого сопротивления в проксимальной, средней и дистальной частях нижнего сегмента матки (НСМ) разработана методика оценки функционального состояния нижнего сегмента матки у беременных.

Определены основные биометрические и функциональные показатели, на основании которых можно судить об исходе репаративного процесса в нижнем сегменте матки после операции кесарева сечения: толщина миометрия в средней части НСМ и величины индекса резистентности (ИР) кровотока в радиальных артериях миометрия в дистальной, средней и проксимальной частях НСМ. Разработана математическая модель, позволяющая неинвазивными методами оценить исход репаративного процесса в тканях НСМ после кесарева сечения для решения вопроса о возможности ведения родов через естественные родовые пути. Показано, что при формировании в зоне рубца после кесарева сечения соединительной ткани с высоким содержанием фибробластов и фиброцитов и интенсивным ангиогенезом функциональное состояние нижнего сегмента матки является благоприятным, а пациенткам, имеющим рубец на матке после кесарева сечения можно планировать роды через естественные родовые пути.

На основании изучения клинико-анамнестических данных, ультразвуковых и гемодинамических характеристик НСМ у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения разработан новый метод подготовки к родам с применением синтетических антигестагенов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Полученные клинико-экспериментальные результаты положены в основу новых подходов в подготовке мягких родовых путей. Применение патогенетически обоснованной подготовки к родам у беременных с акушерской или экстрагенитальной патологией, в том числе у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения служат резервом снижения частоты абдоминального родоразрешения.

2. В опытах на животных синтетические антигестагены (мифепристон, мифегин, мифолиан, пенкрофтон, мифепрекс) в равной степени вызывают более раннее наступление родовой деятельности (22-й день) по сравнению с контрольной группой (23-й день), не влияют на показатели физического развития и формирование сенсорно-двигательных рефлексов у потомства.

3. В патогенезе слабости родовой деятельности имеет значение соотношения активирующих (протеин межклеточных контактов коннексин-43, молекулы адгезии СБ 51, СО 61) и ингибирующих (МЭ-синтаза) факторов сократительной деятельности матки. Развитие слабости родовой деятельности сопровождается снижением экспрессии коннексина-43, молекул адгезии СБ 51, СБ 61 в миометрии на фоне трехкратного увеличения экспрессии ИО-синтазы.

4. Применение синтетических антигестагенов, простагландинов Е2 и Е] с целью подготовки к родам при осложненном течении беременности способствует достижению оптимальной биологической готовности, является средством профилактики аномалий родовой деятельности.

5. Функциональное состояние нижнего сегмента матки у беременных с рубцом после кесарева сечения зависит от интенсивности кровоснабжения и особенностей строения соединительной ткани. При преобладании в ней коллагеновых волокон наблюдается наиболее высокое сопротивление кровотоку в радиальных артериях миометрия по сравнению с таковым в соединительной ткани зоны рубца с преобладанием фибробластов и фиброцитов. Применение синтетических антигестагенов для подготовки к родам у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения уменьшает частоту повторного абдоминального родоразрешения.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на российских и городских конференциях (Общество акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Северо-западного региона РФ, 2003, 2005; научно-практические конференции акушеров-гинекологов г.Архангельска, 2004, 2006, 2007, 2008; г. Сыктывкара, 2007; Великого Новгорода, 2007; г. Томска, 2007; г. Петрозаводска, 2007; Екатеринбурга, 2007; г. Пскова, 2008; XI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 2006; IX Всероссийский научный форум "Мать и дитя", Москва, 2007; 2-ой региональный научный форум "Мать и дитя", Сочи, 2008; научно-практические семинары для врачей Санкт-Петербурга и СевероЗападного Федерального округа "Актуальные вопросы акушерства и перинатологии", 2003-2008). Основные положения диссертации внедрены в работу акушерского отдела, лаборатории физиологии и патологии плода с кабинетами ультразвуковой диагностики ГУ НИИ АГ им. Д.О. Отта РАМН, родильного дома №17, родильного дома №6 г.Санкт-Петербурга, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского Государственного университета. Материалы диссертации представлены в методическом пособии, рекомендованном Обществом акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного региона РФ (2007).

По теме диссертации опубликованы 23 научные работы, в том числе 7 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, клинической характеристики обследованных женщин, глав с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 70 отечественных и 309 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 242 страницах машинописного текста, иллюстрированы 62 таблицами и 34 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. На основании клинико-экспериментального исследования разработаны патогенетически обоснованные методы подготовки к родам у женщин с осложненным течением беременности, в том числе с рубцом на матке после кесарева сечения; доказана сопоставимая эффективность синтетических антигестагенов, простагландинов Е2 и Е1 для подготовки к родам у беременных с акушерской и экстрагенитальной патологией.

2. Синтетические антигестагены (мифепристон, мифегин, мифолиан, пенкрофтон, мифепрекс) при двухкратном введении крысам с интервалом 4 часа на 21-й день беременности в дозах 10 и 25 мг/жив. индуцируют раннее наступление родовой деятельности (22-й день) по сравнению с контрольной группой (23-й день). Препараты не оказывают негативного влияния на лактацию, показатели физического развития и формирование сенсорно-двигательных рефлексов потомства в постнатальный период развития. При введении мифепристона, мифолиана и пенкрофтона в дозе 25 мг/жив. наблюдалось снижение выживаемости потомства в неонатальный период.

3. В миометрии в активную фазу физиологических родов происходит трехкратное повышение экспрессии активирующих (адгезивных молекул СО 61, СО 51, белка межклеточных контактов коннексина-43) и пятикратное снижение ингибирующего (Ж)-синтазы) факторов сократительной деятельности матки по сравнению с таковым при доношенном сроке физиологической беременности.

4. В патогенезе слабости родовой деятельности и резистентности к родостимулирующей терапии важную роль играет снижение содержания в миометрии молекул адгезии СБ 51, СБ 61, коннексина-43 и увеличение экспрессии >Ю-синтазы.

5. Ведущими показаниями к повторному абдоминальному родоразрешению в экстренном порядке у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения явилось отсутствие готовности мягких родовых путей к родам при преждевременном излитии околоплодных вод (50%), нарушение функционального состояния плода (36,4%), угрожающий разрыв матки (17,2%).

6. Наиболее значимыми для диагностики состояния рубца на матке после кесарева сечения является оценка толщины в средней части нижнего сегмента и качественных допплерометрических показателей сопротивления кровотоку в радиальных артериях на всем протяжении.

7. Условием для планирования родоразрешения беременных с рубцом на матке после кесарева сечения через естественные родовые пути являются функциональные характеристики миометрия нижнего сегмента матки, свидетельствующие об его адекватном кровообращении, обусловленном достаточным ангиогенезом в зоне послеоперационного рубца.

8. Использование мифепристона и простагландинов Е] и Е2 для подготовки к родам беременных с акушерской и экстрагенитальной патологией обладает сопоставимой эффективностью и приводит к оптимальной готовности шейки матки (в 80% случаев), спонтанному развитию родовой деятельности у 70% беременных и родоразрешению через естественные родовые пути у 88% женщин.

9. У беременных с рубцом на матке после кесарева сечения, имеющих благоприятное функциональное состояние её нижнего сегмента, подготовка к родам мифепристоном способствует родоразрешению через естественные родовые пути в 84% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью подготовки мягких родовых путей к родам при беременности, осложненной экстрагенитальной или акушерской патологией, целесообразно использовать следующие медикаментозные схемы: а) синтетические антигестагены- мифепристон 200 мг перорально дважды с интервалом 24 часа; б) простагландины группы Е: простагландин Е2 (гелевые формы) 0,5 мг интравагинально с интервалом 6 часов двухкратно;

- простагландин Е1 (мизопростол) 25 мкг интравагинально с интервалом 3 часа (3 раза).

Одновременно с назначением простагландинов для профилактики гиперстимуляции миометрия и дистресс-синдрома плода целесообразно применять Р-адреномиметики или антагонисты кальция.

2. Для оценки функционального состояния нижнего сегмента матки у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения необходимо измерять толщину миометрия в средней части НСМ и качественные допплерометрические показатели сопротивления в его радиальных артериях (СДО, ПИ, ИР) при доношенном сроке беременности.

3. Для определения исхода репаративного процесса в нижнем сегменте матки у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения следует использовать прогностический индекс (ПИ):

ПИ = -0,28 х Т + 7,98 х ИР1 + 5,99 х ИР2 + 1,78 х ИРЗ, где

Т — толщина миометрия в средней части НСМ (мм),

ИР1 — индекс резистентности в дистальной части НСМ,

ИР2 — индекс резистентности в средней части НСМ,

ИРЗ — индекс резистентности в проксимальной части НСМ.

При ПИ>8,20 соединительная ткань рубца в НСМ представлена преимущественно коллагеновыми волокнами.

При ПИ<8,20 соединительная ткань НСМ представлена преимущественно фибробластами и фиброцитами.

4. Родоразрешение через естественные родовые пути у женщин, имеющих рубец на матке после кесарева сечения, можно планировать при благоприятном функциональном состоянии миометрия нижнего сегмента матки.

5. Алгоритм подготовки беременных с рубцом на матке после кесарева сечения: