Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Современные аспекты изучения заболеваемости дифтерией и состояния антитоксического противодифтерийного иммунитета у населения Республики Татарстан

На правах рукописи

ГАЛЕЕВ АЛЕКСАНДР ГАЗИЗЯНОВИЧ

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ДИФТЕРИЕЙ И СОСТОЯНИЯ АНТИТОКСИЧЕСКОГО ПРОТИВОДИФТЕРИЙНОГО ИММУНИТЕТА У НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ ТАТАРСТАН

14.00.30 - Эпидемиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск,

2004

Работа выполнена в Казанском государственном медицинском университете и ГУ «ЦГСЭН в Московском районе г.Казани»

Научный руководитель

доктор медицинских наук,профессор Шафеев Мунир Шайдуллович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Рудаков Николай Викторович, кандидат медицинских наук,доцент Туморина Светлана Захаров

Ведущая организация - Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится_апреля 2 00 4г.в_часов

на заседании диссертационного совета Д208.065.03

при Омской государственной медицинской академии (644099,

г.Омск, ул.Ленина, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии

Автореферат разослан_2 004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук,доцент

Р.Н.Готвальд

Актуальность исследования.

Наступивший XXI век по праву называют веком инфекционной патологии.

Заболеваемость инфекционными болезнями населения планеты занимает 2-3-е место среди прочих нозологических форм. При этом 7 из 10 заболеваний, являющихся основными причинами смерти, имеют инфекционную природу (Савилов Е.Д., 2 001) . Отсюда становится очевидным, что одним из приоритетных направлений в эпидемиологии выступает

разработка оптимальной системы мер по управлению инфекционной заболеваемостью (Далматов В.В., 2002) .

В настоящее время управление инфекционной заболеваемостью связано , прежде всего, с различными видами воздействия на эпидемический процесс и зависит от решения социально-экономических вопросов, которые, в свою очередь, требуют крупных капиталовложений и времени.

Не менее эффективными и существенно более экономичными могут быть мероприятия, основанные на закономерностях развития эпидемической системы. Например, в регулировании инфекционной заболеваемости важным фактором является выбор времени активного воздействия профилактических мероприятий на динамику эпидемического процесса. Ранее эти мероприятия проводились преимущественно в периоде повышенных показателей заболеваемости. В дальнейшем, в начале на интуитивном уровне, а затем на основе теории саморегуляции паразитарных систем В.Д.Белякова сроки проведения мероприятий сдвинулись на межэпидемический период. В настоящей работе выдвигается положение, что оптимальным временем воздействия на эпидемический процесс

з

является период минимальной заболеваемости в многолетней динамике.

Для иллюстрации этих положений в качестве модели была выбрана дифтерия.

Дифтерия была и продолжает оставаться одной из наиболее важных проблем современного здравоохранения (Анохин В.А., Малышева Л.М., Онищенко Г.Г., 2 0 02; Zane, 19 99).

Опасность дифтерии в XXI веке реальна. В Федеральной программе «Вакцинопрофилактика» поставлена задача снизить заболеваемость дифтерией в Российской Федерации к 2 005 г. до 1 случая на 100 тысяч населения.

До настоящего времени, несмотря на оптимистические прогнозы ряда исследователей о перспективах быстрой ликвидации данной нозоформы, дифтерия принадлежит к числу непобежденных инфекционных заболеваний человека. В 2001г. вновь отмечен подъем заболеваемости дифтерией в Российской Федерации на 19 % по сравнению с 2000 г. : заболели 917 человек, в том числе 201 ребенок, умерли от дифтерии 3 9 человек, из них 5 детей. Высокий уровень заболеваемости в 2001 г. был зарегистрирован в 17 субъектах Российской Федерации. В Республике Татарстан в 2 0012002 гг. случаев дифтерии не было зарегистрировано, однако в 2002 г. был учтен 1 носитель токсигенных коринебактерий дифтерии. На различных территориях РФ неодинаковы показатели, характеризующие уровень антитоксического противодифтерийного иммунитета. Таким образом, работа по профилактике дифтерии не была доведена до логического конца, и внимание к этой проблеме несколько ослабло (Садовникова В.Н. с соавт. , 2002) . Кроме того, неблагоприятная экологическая ситуация может

влиять на иммунную систему человека, приводя к росту заболеваемости и смертности населения.

Цель исследования. На основе изучения состояния заболеваемости дифтерией и антитоксического противодифтерийного иммунитета у населения Республики Татарстан в различные периоды эпидемиологического цикла оценить региональные особенности и разработать практические рекомендации по стабилизации эпидемической обстановки.

Задачи исследования.

1.Дать оценку состояния противодифтерийного иммунитета у взрослого населения в предэпидемический период;

2 . Изучить заболеваемость дифтерией и уровень иммунитета к дифтерии у населения в период роста заболеваемости;

3. Выявить социальные и экологические факторы, влияющие на заболеваемость и состояние противодифтерийного иммунитета у населения;

4. Исследовать состояние противодифтерийного иммунитета среди населения в послеэпидемический период;

5. Разработать практические рекомендации по стабилизации эпидемической обстановки.

Научная новизна.

Установлены региональные особенности заболеваемости дифтерией и состояния противодифтерийного иммунитета.

Теоретически обоснованы и реализованы принципы организации мониторинга за противодифтерийным иммунитетом у населения Республики Татарстан с учетом экологической обстановки.

Предложен комплекс стабилизационных мероприятий на послеэпидемической период.

Практическая значимость.

Подготовлены практические рекомендации по организации мониторинга за состоянием противодифтерийного иммунитета населения РТ с учетом экологической обстановки.

Разработан комплекс мероприятий по стабилизации эпидемической обстановки.

Внедрение результатов исследования в практику.

1. Материалы исследования используются в работе органов и учреждений здравоохранения и санэпидслужбы Республики Татарстан. 2 . Издана для студентов медвузов методическая разработка «Дифтерия. Эпидемиология и профилактика». Материалы используются в процессе преподавания на кафедрах микробиологии, инфекционных болезней и эпидемиологии КГМУ.

3. Внедрена компьютерно-аналитическая программа «Вакци-нопрофилактика» в лечебно-профилактических учреждениях г.Казани.

На Защиту выносятся следующие положения:

1. Негативные тенденции в состоянии антитоксического противодифтерийного иммунитета выявлены среди

населения Республики Татарстан, которые могут привести к ухудшению эпидемиологической обстановки по дифтерийной инфекции, что требует внесения корректив в систему профилактики и борьбы с этой инфекцией.

2. Различия выявленные в состоянии иммунитета в поселениях различного типа, которые определяются целым комплексом социальных и экологических факторов, что необходимо учитывать при организации системы эпиднадзора и контроля за дифтерийной инфекцией.

3. Реализация предложенной системы адекватных противоэпидемических мероприятий позволяет повысить иммунный статус населения Республики Татарстан и стабилизировать заболеваемость дифтерией - на спорадическом уровне.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на:

научно-практической конференции врачей «Современные аспекты профилактики дифтерийной инфекции» (г.Казань, 1999 г. ) ;

- заседании Казанского отделения Всероссийского общества эпидемиологов, паразитологов, микробиологов (г.Казань, 1999, 2002, 2003 гг.) ;

- кафедральном совещании в мед. университете (г.Казань, 2002,2003 гг.) ;

совещании коллектива ГУ «ЦГСЭН» (г.Казань, 2003 г . ) ;

- пленарном заседании научно-практичекой конференции к 100-летию со дня рождения Елкина И.И. «Актуальные проблемы эпидемиологии инфекционных болезней» (Нижний

Новгород, 2 0 0 3чг.).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, шести глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Работа изложена на 13 6 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и рисунками. Список использованной литературы включает 211 источников (14 6 отечественных и 6 5 иностранных) .

Материалы и методы исследования

Исследование охватывает значительный хронологический период (с 1990 по 2003 гг. включительно).

Работа состояла из трех этапов и проводилась в различные периоды эпидемиологического цикла (табл.1)

Таблица 1

Объем серологических исследований на дифтерию в РТ в

различные периоды эпидемиологического цикла

Период Объем серологических исследований по РТ (чел)

1.Предэпидемический 839

2.Период подъема заболеваемости 15098

3.Постэпидемический 4765

ВСЕГО 20702

В предэпидемический период (1992 г.) было исследовано 83 9 сывороток крови у лиц в возрасте от 16 до 7 5 лет. Антитоксический иммунитет в отношении дифтерии и

столбняка определялся в РПГА на базе НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Г.Н. Габричевского (г.Москва). Сыворотки обследуемых были разделены в зависимости от возраста на 5 индикаторных групп: 16-25 лет, 26-35 лет, 36-45 лет, 46-55 лет, 56 лет и старше (количество сывороток в отдельных группах было от 114 до 298).

В период роста заболеваемости дифтерией (с августа 1995 г. по март 1996 г.) коллективный иммунитет населения РТ изучался с учетом различной экологической обстановки. Объем исследования составил 15098 сывороток, в том числе у непривитых против дифтерии лиц (контрольная группа) -168 4человек. Определение уровня дифтерийного антитоксина проводилось в РПГА, в лаборатории Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии в 8 индикаторных группах: 2-3 года, 7-8 лет, 12-13 лет, 16-17 лет, 26-27 лет, 36-37 лет, 46-47 лет, 56 лет и старше. Все население Республики Татарстан было разделено на 4 класса поселений: жители крупных, небольших городов, рабочих поселков и сел (количество сывороток колебалась от 240 до 889) . У 3 00 жителей г.Нижнекамска и 3 00 жителей г.Казани в возрасте от 6 мес. до 20 лет определялся уровень иммуноглобулинов А, М, G.

В постэпидемический период (2000-2002 гг.) было обследовано серологически 4765 чел., жителей РТ в трех индикаторных группах: 3-4 года, 16-17 лет и старше 30 лет.

Антитоксический иммунитет определялся в РПГА на базе бактериологической лаборатории- ФГУ «ЦГСЭН в Республике Татарстан».

Защитным уровнем антител от дифтерии считали титр 1:20 и более. Полученные результаты были подвергнуты статистической обработке.

Достоверность полученных величин определялась по таблице Стьюдента.

Всего было исследовано сывороток крови по Республике Татарстан 2 07 02.

Содержание работы.

В предэпидемический период (1990-1992 гг.) уровень

заболеваемости дифтерией как в Республике Татарстан, так и Российской Федерации был невысоким (табл. 2 ) .

Таблица 2

Заболеваемость дифтерией в Российской Федерации и Республике Татарстан (1990-1992 гг.)

РФ РТ

Годы Абсолютное число на 100000 населения Абсолютное число на 100000 населения

1990 1211 0,80 4 0,11

1991 1869 1,30 4 0,11

1992 3897 2,60 10 0,27

Вместе с тем, число иммунных лиц и уровень антител у них в разные годы и на разных территориях были неодинаковы. Учитывая это и тот факт, что наибольшая заболеваемость дифтерией регистрировалась среди взрослых, мы изучили состояние защищенности не всего, а только

взрослого населения. Напряженность иммунитета к дифтерии(и столбняку) взрослого населения РТ изучалась нами в 1992 г. на фоне эпидемического благополучия, хотя в это время в городах Москве и Санкт-Петербурге, в Московской и Ленинградской, Иркутской областях и в Приморском крае уже наблюдался значительный подъем заболеваемости дифтерией.

Титры антител к дифтерийному анатоксину 1:20 оценивали как защитные, 1:20-1:40 - как низкие, 1:80-1:160 - как средние, 1:320 и выше - как высокие.

Титрование сывороток с дифтерийным диагностикумом у 839 лиц в разных индикаторных группах показало, что у 91,1 ± 0,9% обследованных имелись антитела на уровне защитного и выше. Однако с возрастом доля серонегативных лиц увеличилась. В первой возрастной группе (16-25 лет) они составили лишь 1,1 ± 0,5%, во второй группе (25-36 лет) - 9,3 ± 2,2%(р < 0,001), а среди лиц 5 6 лет и старше до 29,2 ± 6,6%(Р < 0,001). Причем с возрастом шло перераспределение иммунной структуры: число лиц с высокими титрами уменьшалось, а с низкими увеличивалось. Так, если в группе 16-25-летних высокие титры были у 52,4 2,5% лиц, низкие - у 11,3 1,5%, то в группе 46-55-летних соответственно у 4,6 ± 1,1% и 48,8 ± 7,6%(Р < 0,001). У 33,9+1,6% обследованных титры антител были 1:320 и более, то есть 1МЕ/мл и более.

Подъем заболеваемости дифтерией в Республике Татарстан начался в августе 1993 г. и достиг своего пика в 1995 г.

(8,4 на 100 тыс. населения) . Заболеваемость в РТ была в 3-4 раза ниже, чем в Российской Федерации, что, по-видимому, объясняется тем, что в Республике Татарстан

раньше (на 2 года) начали проводить трехкратную иммунизацию взрослого населения (удельный вес привитых детей составил 87%, взрослых 96,3% в 1996 г.) .

Целью нашего исследования явилось изучение напряженности противодифтерийного иммунитета среди различных индикаторных групп населения Республики Татарстан в различных классах поселений для выработки рекомендаций по совершенствованию вакцинопрофилактики и создания базы данных для последующего постоянного наблюдения за напряженностью противодифтерийного иммунитета среди населения РТ.

С августа 1995 по март 1996 г. было собрано и исследовано 15 098 сывороток, в том числе 1684 — от непривитых.

На основании полученных данных нами были выявлены следующие особенности (табл. 3) :

а)на территории крупных городов (г.Казань, г.Н.Челны с численностью населения - 1626500 чел.) отмечается большой удельный вес лиц, имеющих защитный уровень антител в возрастах с 2-27лет, а в 36-37 лет этот показатель падает ниже 90% и остается низким в более старших возрастных группах;.

б) на территориях городов республиканского значения (с численностью населения 836600 чел.) число лиц, имеющих защитный титр, был стабильным во всех возрастных группах(не ниже 90%), за исключением групп в 36-37 и 4647 лет(87 и 76,4% соответственно);

в)среди жителей районов с центрами в рабочих поселках отмечается снижение доли лиц, имеющих защитный

уровень(90%) , во всех возрастных группах, за исключением 16-17-летних,

г) в районах с центрами в селах отмечается снижение доли лиц, имеющих защитный уровень, кроме возрастных групп в 16-17 и 26-27 лет.

Таблица 3

Распределение лиц, имеющих титр антител к дифтерии 1:40 и выше, в различных возрастных индикаторных группах и классах поселений, %

Клас- Число Индикаторные группы

сы обсле- 2-3 7-8 12- 16- 26- 36-37 46-47 56

тер- дован- года лет 13 17 27 лет лет лет и

ри- ных, лет лет лет стар-

торий чел. ше

1 6112 96, 86 95,16 93,59 94,11 92,68 83,12 79, 85 84,3

+ + ± ± + ± + ±

0,63 0,77 0,88 0,85 0,94 1,35 1,45 1,31

2 3334 91, 85 89,19 89,93 95,69 92,33 87,06 76,45 89,93

± + ± + + ± ± +

1,33 1,52 1,47 0,99 1,3 1,64 2, 08 1,47

3 2200 86, 55 86, 91 85,82 98,19 86,55 75,28 69,1 85,82

± ± ± + + ± ± +

2,05 2,03 2,1 0,8 2,05 2,6 2,78 2,1

4 1768 79, 64 76,02 74,67 97,29 90,5 77,83 71,5 84,17

± ± + + + + ± +

2,7 2,87 2,92 1,09 1,97 2,79 3,03 2,45

Анализ противодифтерийного иммунитета во всех четырех классах поселений выявил общие для всех четырех классов

тенденции. Это нарастание антитоксического иммунитета в группах с 1 по 4, по мере увеличения числа прививок, и снижение его с увеличением возраста, особенно в седьмых (46-47 лет) и шестых (36-37 лет) индикаторных группах. Причиной этого, по-видимому, является то, что длительность сохранения защитного иммунитета против дифтерии составляет около 10 лет. Для восьмой группы (56 лет и старше) характерно некоторое увеличение иммунитета по сравнению с предыдущими седьмыми группами, что, вероятно, связано с противоэпидемичеванием населения.

Необходимо также отметить, что чем ниже класс изученных поселений, тем выше число лиц с низкой иммунной прослойкой против дифтерии. Это касается особенно третьего и четвертого класса поселений. В первом, втором и третьем классах поселений используемая схема иммунизации детей и подростков является эффективной. В четвертом классе причиной недостаточной эффективности календаря прививок, особенно среди детей первых трех индикаторных групп, является низкий охват прививками (Лаишево: дети до 1 года — 48,1%, дети до 2 лет — 7 9%, дети до 7 лет - 7 9,5%; Атня: дети до 1 года - 7 0%, дети до 2 лет - 75% и т.д.). В шестых, седьмых и восьмых индикаторных группах необходима селективная иммунизация с учетом результатов РПГА. Самую низкую иммунную прослойку имели взрослые шестой и седьмой индикаторных групп в третьем классе поселений (75,28 и

Анализ 1684 сывороток непривитых показал, что от 44,5 до 73,6% непривитого населения в изучаемых классах имели титры ниже защитного, а от 0,9 до 13,8% обследованных имели высокие титры. При сравнении классов поселений

можно отметить, что если во втором классе 7 0,5% непривитого населения имели низкие титры и ниже защитных, то в третьем классе уже 93,5% непривитых имели такие титры. Необходимо также учесть, что если в начале наших исследований (в августе-сентябре) из 10 сывороток непривитых только в одной был выявлен защитный титр, то в конце исследований (в марте следующего года) защитный титр имели уже 7-9 из десяти сывороток, что свидетельствовало о наличии и активизации скрытого бактерионосительства.

Каральник Б.В. с соавторами (1990, 1991, 1994, 1996) установили, что загрязнение среды обитания снижает эффективность вакцинации против дифтерии, что дало им основание сформулировать понятие "экологическая

вакцинология".

Нами также установлено влияние экологических факторов на показатели заболеваемости и состояние противодифтерийного иммунитета на примере гг.Казани и Нижнекамска (как более неблагополучного города Республики Татарстан в экологическом отношении), где, по данным центра Госсанэпиднадзора (ЦГСЭН) неудовлетворительных проб, превышающих ПДК по сероводороду было - 25,2%, аммиаку — 12,6%, формальдегиду — 11,5%, двуокиси азота — 21,2% и т.д. А вообще зарегистрировано выбросов в окружающую среду более 120 наименований химических веществ.

Анализ полученных данных показал, что среди детей г.Нижнекамска доля защищенных от дифтерии в целом была ниже на 21% по сравнению с детьми г.Казани (охват прививками: г.Казань - 83%, иммунная прослойка — 82,1%;

г.Нижнекамск — 79%, иммунная прослойка — 61,1%). По данным ЦГСЭН среди взрослых в г.Нижнекамске было охвачено прививками 92,5%, а иммунная прослойка составляла лишь 81%(в г.Казани - 96,7 и 93,2% соответственно) . Результаты изучения уровня иммуноглобулинов А, М, G показали достоверные различия уровней иммуноглобулинов А и М у детей в возрасте от 6 мес. до 10 лет: уровень иммуно-глобулинов А был выше у детей в г.Казани (р<0,05) , а уровень иммуноглобулинов М — у детей в г.Нижнекамске (р<0,05) .

В постэпидемический период (2000-2002 гг.) результаты исследования специфического противодифтерийного иммунитета у детей 3-4 лет установили высокую степень защиты от дифтерии: 100% обследованных детей имели защитные уровни дифтерийного антитоксина, напряженность иммунитета также была очень высокой: у 89% детей титры антител были высокими (1:320 и более), что согласуется с отсутствием заболеваемости среди детей. Это указывало на необходимость внесения коррективов в схему прививок для снижения ее интенсивности и приведения в соответствие с эпидемической ситуацией, что и нашло отражение в современном национальном календаре прививок (приказ № 22 9 Минздрава РФ от 27.06.2001 г.) .

Среди подростков число лиц с защитными титрами дифтерийного антитоксина составляло 99% (Московский район г.Казани), что свидетельствует о качестве прививок, проводимых в школах и средних учебных заведениях. По РТ этот показатель составил 96,2%. У взрослых число лиц с защитными титрами антител по Республике Татарстан и Московскому району г.Казани колебалось от 94,2 до 98%, причем с увеличением возраста их число уменьшалось.

1б

Заметное снижение лиц с защитными титрами среди взрослых отмечалось во 2 классе территорий более 15% (гг.Зелено-дольск и Нижнекамск), что требует дополнительных серологических исследований среди жителей этого региона для изучения сложившейся ситуации (рис. 1).

Рис. 1. Значения средних геометрических титров (X геом.) среди детей, подростков и взрослых в 2001 г. в Республике Татарстан.

Контингент взрослых по-прежнему является группой высокого «риска» инфицирования.

В 2002 г. для изучения иммунитета к дифтерии было исследовано 2765 сывороток. При этом установлено, что 30,8% обследованного населения не имеют достаточного иммунитета к данной инфекции. Наибольшее число серонегативных лиц к дифтерии 34,1% отмечалось среди взрослого населения, что служит неблагоприятным прогностическим признаком и может привести к ухудшению эпидобстановки по дифтерийной инфекции.

О неблагоприятной эпидситуации следует говорить в следующих случаях:

1) повышенный уровень заболеваемости дифтерией всего населения, детского и взрослого в отдельности (выше 0,03 на 100 тыс.населения), наличие групповой заболеваемости;

2) доля тяжелых форм дифтерии более 10%;

3) наличие летальных исходов, особенно среди детей, привитых против дифтерии;

4) низкий уровень охвата прививками детей, подростков и взрослых в каждой возрастной группе (менее 95%);

5) низкий уровень противодифтерийного иммунитета у детей, подростков и взрослых (титр антител ниже 1:20 у более 15% от числа обследованных);

6) высокий уровень носительства возбудителя дифтерии, превышающий уровень заболеваемости (в 2,5 раза), замена слабопатогенных штаммов возбудителя высокопатогенными;

7)серьезные недостатки в диагностике дифтерии. Различия в состоянии противодифтерийного иммунитета,

выявленные в поселениях различного типа, зависели от целого ряда социальных (людность, дефекты в оказании медицинской помощи и др.) и экологических (прежде всего загрязнения окружающей среды) факторов, что необходимо учитывать при организации системы эпиднадзора и контроля за дифтерией.

Для стабилизации заболеваемости дифтерией на спорадическом уровне крайне важно осуществление комплекса адекватных противоэпидемических мероприятий, включающих: -компьютерный мониторинг заболеваемости;

-углубленный анализ и контроль состояния иммунизации населения (особенно взрослого) против дифтерии. С 2003 г.

необходимо обеспечить полный охват ревакцинацией взрослых контингентов населения;

-учет лиц, проживающих в асоциальных семьях, детей-сирот, бомжей, нуждающихся в иммунизации;

-серологический мониторинг за состоянием антитоксического иммунитета;

-внедрение в практику экспресс-методов диагностики

дифтерии, прежде всего ПЦР и эффективных методов санации

носителей возбудителя дифтерии;

-слежений за циркуляцией возбудителя дифтерии;

-прогнозирование на будущее эпидситуации в отношении

дифтерии.

Реализация данного комплекса мероприятий позволит предупредить подъем заболеваемости дифтерией,

прогнозируемый на 2004-2005 гг.

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость дифтерией в Республике Татарстан в 90-е годы XX века имела те же особенности, что и в Российской Федерации, но была менее интенсивной (в 3-4 раза) , что связано со своевременно начатой работой по иммунизации.

2. В предэпидемический период среди взрослого населения Республики Татарстан с увеличением возраста резко нарастало число лиц, не имеющих защитного титра: в возрастной группе от 25 до 36 лет удельный вес серонегативных лиц составлял лишь 9%, а среди лиц 56 лет и старше он колебался от 29 до 35%. Последнее послужило основанием для введения дополнительной иммунизации взрослого контингента в период роста заболеваемости

дифтерией.

3. В период подъема заболеваемости дифтерией в первом классе территорий применяемая схема иммунизации была эффективной и не требовала никакой коррекции. В третьем и четвертом классах территорий, то есть в сельской местности, эффективность иммунизации населения была недостаточной. Во втором классе территорий необходимо обратить серьезное внимание на иммунизацию взрослого населения.

4. На уровень заболеваемости дифтерией и состояние антитоксического иммунитета оказывали влияние как социальные (людность, дефекты в оказании медицинской помощи, прежде всего прививочной профилактической работы), так и экологические (загрязнения окружающей среды) факторы.

5. В постэпидемический период выявлены негативные тенденции в состоянии противодифтерийного иммунитета у населения Республики Татарстан, которые могут привести к ухудшению эпидобстановки по дифтерийной инфекции, что требует внесения коррективов в систему профилактики и борьбы с этой инфекцией. Контингент взрослых по-прежнему остается группой высокого джска"инфицирования.

6. В целях совершенствования работы по профилактике дифтерии необходимо проведение углубленного анализа полноты и своевременности охвата населения прививками по каждому городу, району, учреждению, педиатрическому и терапевтическому участку с принятием конкретных мер для достижения оптимальных показателей (95%). Крайне важен учет лиц, проживающих в асоциальных семьях, детей-сирот, бомжей, нуждающихся в иммунизации.

Реализация данного комплекса мероприятий позволит предотвратить подъем заболеваемости дифтерией,

прогнозируемый на 2004-2005 гг.

Практические рекомендации

Результаты нашего эпидемиологического исследования позволили сделать следующие рекомендации:

1. Для повышения достоверности мониторинга за состоянием поствакцинального иммунитета необходимо население региона разделять по классам территорий и учитывать его экологические особенности.

2. При проведении эпиднадзора важно учитывать прогностические показатели, характеризующие эпидемическую ситуацию в отношении дифтерийной инфекции.

3. В межэпидемический период заболеваемости дифтерией следует проводить комплекс стабилизационных эпидемиологических мероприятий.

4. Взрослым лицам, не имеющим защитных титров антител в сыворотке крови, целесообразно провести дополнительную внеплановую ревакцинацию против дифтерии с последующим

(через 1 мес. после проведенной прививки)контролем уровня антитоксина.

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ СЛЕДУЮЩИЕ РАБОТЫ

1. Галеев А. Г. Дифтерия. Эпидемиология и профилактика. /Галеев А. Г. Шафеев М.Ш., Зорина Л.М., Хасанова И. К./ Методическая разработка для студентов медвузов.-Казань:КГМУ, 2003.-51 с.

2. Галеев А.Г. Организация серологического мониторинга по определению напряженности противодифтерийного иммунитета

у населения Республики Татарстан при проведении массовой вакциннопрофилактики. /Галеев А.Г., Шафеев М.Ш., Ямалеев Р.Г., Зорина Л.М./ Методические рекомендации.-Казань: КТМУ - 1995. - 1 1с.

3. Галеев А. Г. Серологический скрининг иммунитета против дифтерии и столбняка у взрослого населения. /Галеев А.Г., Шафеев М.Ш., Зорина Л.М., Хасанова И.К.//Казанский мед. журнал.-1995.- №4.-С.321-322 .

4. Галеев А. Г. Организация серологического мониторинга напряженности противодифтерийного иммунитета у населения Республики Татарстан /Галеев А.Г., Шафеев М.Ш., Зорина Л.М., Хасанова И.К. // Казанский мед.журнал.-1997.- №2.-С. 141-144.

5.Галеев А.Г. О напряженности противодифтерийного иммунитета у населения РТ /Галеев А.Г., Шафеев М.Ш., Зорина Л.М., Хасанова И. К. // Казанский мед.журнал -

1998.-№2.- С.141-147.

6.Галеев А.Г.О противодифтерийном иммунитете у непривитых жителей Республики Татарстан /Галеев А.Г., Шафеев М.Ш., Зорина Л.М., Хасанова И.К. // Казанский мед. журнал. -

1999.- Ы1 - С.49-53.

7.Галеев А.Г.Состояние здоровья взрослого и детского населения в зависимости от среды обитания /Галеев А.Г., Шафеев М.Ш., Якупов Р.Ш.//Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции «Среда обитания и здоровье детского населения». - Оренбург, 2003. - с.278-280.

8.Галеев А.Г. О противодифтерийном иммунитете у населения Республики Татарстан в предэпидемический период и в условиях подъема заболеваемости /Галеев А. Г., Шафеев

М.Ш., Зорин Л.М., Хасанова И.К. //Материалы научно-

практической конференции, посвященной 70-летию высшего медико-профилактического образования в России. - Казань: Медицина -2001. -с.198-206.

Лицензия ПД № 7-0157 от 21.05.2001г.

Подписано в печать 01.03.2004. Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз. Бумага офсетная. Объем 1,0 п.л. Заказ № 03/203. Печать ризографическая.

Отпечатано с готового оригинал-макета в ООО "ДИАЛОГ-КОМПЬЮТЕРС" Казань, Толстого,^. Тел. 36-73-80

f-5543

Актуальность исследования.

Наступивший XXI век по праву называют веком инфекционной патологии.

Заболеваемость инфекционными болезнями населения планеты занимает 2-3-е место среди прочих нозологических форм. При этом 7 из 10 заболеваний, являющихся основными причинами смерти, имеют инфекционную природу (98). Отсюда становится очевидным, что одним из приоритетных направлений в эпидемиологии выступает разработка оптимальной системы мер по управлению инфекционной заболеваемостью.

Одна из традиционных классификаций инфекционных болезней, основанная на противоэпидемических мероприятиях, разделяет их на контролируемые и неконтролируемые. Среди контролируемых инфекционных болезней также выделены две основные группы: управляемые с помощью средств иммунопрофилактики и путем проведения санитарно-гигиенических мероприятий. В настоящее время управление инфекционной заболеваемостью связано прежде всего с различными видами воздействия на эпидемический процесс и зависит от решения социально-экономических вопросов, которые, в свою очередь, требуют крупных капиталовложений и времени.

Не менее эффективными и существенно более экономичными могут быть мероприятия, основанные на закономерностях развития эпидемической системы. Например, в регулировании инфекционной заболеваемости важным фактором является выбор времени активного воздействия профилактических мероприятий на динамику эпидемического процесса. Ранее эти мероприятия проводились преимущественно в периоде повышенных показателей заболеваемости. В дальнейшем, в начале на интуитивном уровне, а затем на основе теории саморегуляции паразитарных систем В.Д.Белякова сроки проведения мероприятий сдвинулись на межэпидемический период. В настоящей работе выдвигается положение, что оптимальным временем воздействия на эпидемический процесс является период минимальной заболеваемости в многолетней динамике.

Для иллюстрации этих положений в качестве модели была выбрана дифтерия. j

Дифтерия была и продолжает оставаться одной из наиболее важных проблем современного здравоохранения. Опасность дифтерии в XXI веке реальна. В Федеральной программе «Вакцинопрофилактика» поставлена задача снизить заболеваемость дифтерией в Российской Федерации к 2005г. до 1 случая на ЮОтыс.населения.

Снижение заболеваемости дифтерией - одна из целей Расширенной программы иммунизации ВОЗ (141, 159, 159, 181, 197) .

Россия вступила в XXI век в условиях низкой заболеваемости дифтерией.

Низкая заболеваемость дифтерией создает видимость победы над этой инфекцией. Однако это далеко не так. До настоящего времени, несмотря на оптимистические прогнозы ряда исследователей о перспективах быстрой ликвидации данной нозоформы, дифтерия принадлежит к числу непобежденных инфекционных заболеваний человека. Как показывают исследования, каждые 10 лет дифтерия напоминает о себе повышенным уровнем заболеваемости, осложнениями, а иногда и летальными исходами. В 2001 году вновь отмечен подъем заболеваемости дифтерией в РФ на 19 %: заболели 917 человек, в том числе 201 ребенок, умерли от дифтерии 39 человек, из них 5 детей. Высокий уровень заболеваемости в 2001 году зарегистрирован в 17 субъектах РФ. Среди них наиболее неблагополучными были Санкт-Петербург (214 случаев), Москва (12 6), Самарская (88), Ленинградская (58), Московская (52), Тульская (32), Смоленская (30) области, на которые приходится 66% от всех заболевших.

Положительные результаты, которые были достигнуты в борьбе с дифтерией в последние годы, свидетельствуют о правильно выбранной тактике, но вместе с тем наметившийся рост заболеваемости и летальности в 2001 году в Российской Федерации показывает, что работа по профилактике дифтерии не была доведена до конца и внимание к этой проблеме несколько ослабло (99).

Период снижения заболеваемости дифтерией требует особой ответственности, так как иллюзия победы над этой инфекцией приводит к ослаблению внимания к диагностике и профилактике дифтерии.

В последние годы все чаще говорят о циркуляции, наряду с тремя известными биоварами возбудителя дифтерии («митис», «гравис», «интермедиус»), нового, четвертого варианта возбудителя, впервые описанного в США и Канаде («белфанти»), который вызывает преимущественно легкие формы заболеваний, прежде всего среди ВИЧ-инфицированных лиц и потребителей наркотиков. Кроме того, установлено, что в особых (искусственно созданных) условиях возможен переход нетоксигенных вариантов коринебактерий дифтерии в токсигенные.

Крайне важной является разработка и проведение комплекса стабилизационных мероприятий, особенно поиск путей решения проблемы санации дифтерийных бактерионосителей. Перспективным является метод санации носителей на основе средств, способствующих восстановлению колонизационной резистентности тканей ротоглотки и носа.

Неблагоприятная экологическая ситуация также может оказывать влияние на иммунную систему человека, приводя к росту заболеваемости и смертности населения. Исследования последних лет показали, что иммунная система обладает высокой чувствительностью ко многим химическим соединениям и воздействию неблагоприятных факторов. В этой связи, важным элементом профилактики инфекционных заболеваний является эффективная система эпидемиологического надзора, в том числе и мониторинг за уровнем коллективного иммунитета. Однако в системе серологического мониторинга недостаточно отработаны вопросы оценки влияния факторов внешней среды на иммунологический статус человека, с одной стороны, и на эффективность иммунопрофилактики, с другой. В свете изложенного, проблема профилактики дифтерии приобретает новое звучание, новый акцент. Все вышеизложенное предопределило цель настоящего исследования. Цель исследования.

На основе изучения состояния заболеваемости дифтерией и антитоксического противодифтерийного иммунитета у населения Республики Татарстан в различные периоды эпидемиологического цикла оценить региональные особенности и разработать практические рекомендации по стабилизации эпидемической обстановки.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1.Дать оценку состояния противодифтерийного иммунитета у взрослого населения в предэпи-демический период.

2.Изучить заболеваемость дифтерией и напряженность иммунитета к дифтерии у населения в период роста заболеваемости.

3.Выявить социальные и экологические факторы, влияющие на заболеваемость и состояние противодифтерийного иммунитета у населения.

4.Исследовать состояние противодифтерийного иммунитета среди населения в постэпидемический период.

5.Разработать практические рекомендации по стабилизации эпидемической обстановки.

Научная новизна и теоретическое значение исследования.

1.Установлены региональные особенности заболеваемости дифтерией и состояния противодифтерийного иммунитета.

2.Теоретически обоснованы и реализованы принципы организации мониторинга за противодифтерийным иммунитетом у населения Республики Татарстан с учетом экологической обстановки.

3.Предложен комплекс стабилизационных мероприятий на постэпидемической период.

Практическая значимость.

1. Подготовлены практические рекомендации по организации мониторинга за состоянием противодифтерийного иммунитета населения РТ с учетом экологической обстановки.

2. Разработан комплекс мероприятий по стабилизации эпидемической обстановки.

Внедрение результатов исследования в практику.

1.Материалы исследования используются в работе органов и учреждений здравоохранения и санэпидслужбы Республики Татарстан.

2.Издана для студентов медвузов методическая разработка «Дифтерия. Эпидемиология и профилактика». Материалы используются в процессе преподавания на кафедрах микробиологии, инфекционных болезней и эпидемиологии КГМУ.

3.Внедрена компьютерно-аналитическая программа «Вакцинопрофилактика» в лечебно-профилактических учреждениях г.Казани.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Негативные тенденции в состоянии антитоксического противодифтерийного иммунитета выявлены среди населения Республики Татарстан , которые могут привести к ухудшению эпидемиологической обстановки по дифтерийной инфекции, что требует внесения корректив в систему профилактики и борьбы с этой инфекцией.

2.Различия^ выявленные в состоянии иммунитета в поселениях различного типа, которые определяются целым комплексом социальных и экологических факторов, что необходимо учитывать при организации системы эпиднадзора и контроля за дифтерийной инфекцией.

3.Реализация предложенной системы адекватных профилактических мероприятий позволяет повысить иммунный статус населения Республики Татарстан и стабилизировать заболеваемость дифтерией на спорадическом уровне.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 8 работ. Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на: научно-практической конференции врачей «Современные аспекты профилактики дифтерийной инфекции» (г.Казань, 1999 г.);

- заседании Казанского отделения Всероссийского общества эпидемиологов, паразитологов, микробиологов (г.Казань, 1999, 2002, 2003 гг. ) ;

- кафедральном совещании в мед. университете (г.Казань, 2002,2003 гг.); совещании коллектива ГУ «ЦГСЭН» (г.Казань, 2003 г.); пленарном заседании научно-практичекой конференции к 100-летию со дня рождения Елкина И. И. «Актуальные проблемы эпидемиологии инфекционных болезней» (Нижний Новгород, 2003 г.).

1.Современные аспекты изучения состояния иммунитета населения в зависимости от экологической ситуации (обзор

Не завершившийся в настоящее время социально-экономический кризис в РФ. затронул все отрасли народного хозяйства, в том числе и здравоохранение.

В 90-е годы в России наблюдается устойчивая тенденция к росту заболеваемости населения, остается высокой общая младенческая и материнская смертность.

Ни в одной стране в мирное время не отмечалось столь значительных изменений в демографической ситуации, как в России. По данным американских экспертов, ежедневно в России умирает 2,5 тыс. человек. Этот процесс продолжается, начиная с 1992 года. Высок уровень материнской и младенческой смертности, преждевременной смертности и отмечается постарение населения, так как каждый пятый россиянин сейчас находится в возрасте старше 60 лет (34).

Состояние здоровья населения перешло критическую черту, и важно понять, что охрана здоровья - это создание среды обитания, благоприятной для человека, обеспечение безопасности пищевых продуктов, воды, воздушной среды, проведение эффективной демографической политики, пропаганды здорового образа жизни. И это на сегодняшний день должно быть основным направлением государственной политики (27).

Большое влияние на здоровье населения России оказывает техногенное загрязнение окружающей среды. Только 15% городского населения проживает на территориях, где уровень загрязнения атмосферного воздуха находится в пределах гигиенических норм, а 30% проживает в городах, в воздухе которых концентрация вредных веществ в 5-10 раз превышает предельно-допустимые. Размещенные в Московском районе г.Казани крупнейшие предприятия нефтехимической и химической промышленности - АО «Казаньоргсинтез», АО «Тасма-Холдинг», «Татхимфармпрепараты», предприятия энергетики - ТЭЦ-3, автотранспорта, являющиеся источниками многокомпонентного загрязнения атмосферы, оказывают существенное влияние на экологическую ситуацию не только района, но и города в целом (57).

Высокий уровень химического и бактериального загрязнения питьевой воды из открытых водоемов способствует росту заболеваемости населения во многих регионах страны и приводит к возникновению вспышек инфекционных заболеваний.

Нестабильная работа промышленных предприятий привела к ухудшению условий труда работающего населения. Из-за негативного влияния на состояние здоровья неблагоприятных условий труда в стране ежегодно регистрируется 12 тысяч новых случаев профессиональных заболеваний. Не исключены сбои и в осуществлении иммунопрофилактики населения и обеспечении «холодовой цепи» при транспортировке и хранении вакцинных препаратов по причине отключения электрической энергии.

Неблагоприятная экологическая ситуация, плохие условия труда и быта, ухудшение питания населения (в России сложился так называемый «бедный» тип, или стиль питания) , снижение качества оказания медицинской помощи, сбои в иммунопрофилактике и обеспечении холодовой цепи приводят к неуклонному росту заболеваемости, в том числе с утратой трудоспособности, ухудшению эпидемической ситуации, к более тяжелому течению заболеваний и к осложнениям. Это подтверждается увеличением числа пациентов, впервые признанных инвалидами.

Характер патологии человека, по мнению большинства исследователей, в настоящее время обусловлен, главным образом, преобразуемой или искусственно созданной средой, поскольку адаптационные процессы всегда запаздывают по сравнению с изменениями внешней среды. Это, в свою очередь, приводит к снижению естественной резистентности человека и, как следствие, к росту патологии. Выявление факторов, снижающих сопротивляемость организма, устранение или ослабление их влияния позволяет существенно снизить заболеваемость (89, 124, 199,202, 206) .Вторым фактором, определяющим характер патологии, являются возбудители инфекционных болезней, которые также превосходят нас в оперативности. Получены многочисленные и убедительные доказательства об изменении резистентности организма под влиянием атмосферных загрязнений, которое проявляется в снижении неспецифических и специфических защитных сил организма, а также факторов клеточного и гуморального иммунитета (3,4,162,196,195). Изменение иммунологических показателей свидетельствует об адаптации организма к изменяющимся условиям внешней среды, и на первом этапе такие изменения не проявляются клинически. Однако, в период перехода адаптации в стадию компенсации, изменение иммунологической резистентности выражается в повышении уровня заболеваемости острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ), бронхитами и т. д. При этом вредные примеси не обуславливают патологию дыхательных путей, а лишь повреждают защитные механизмы организма. Различия в заболеваемости населения в районах с высоким и низким уровнем загрязнения атмосферного воздуха в разных возрастных группах варьируют, и кратность этих различий для ринофарингита составляет 2.8 - 11 раз, фарингита -3.1 - 9.1 раза, ларингита и трахеита - 1.2 - 6.9 раза, бронхита - 1.2 - 2.6 раза по сравнению с показателями «чистых» территорий.

Изучение заболевания дыхательных путей у детей позволило выявить связь с загрязнением атмосферного воздуха S02, N02, NO, СО, H2S. Lane SR с соавторами (15 6) установили зависимость частоты поступления в госпиталь больных бронхитами, пневмониями и гриппом от степени загрязнения воздуха химическими веществами. Наблюдение за детьми в восьми городах выявило большую частоту катаральных симптомов у детей с высокой концентрацией в воздухе S02. Наиболее сильное действие, вплоть до летальных исходов, оказывают сульфаты, 03 и N02, а СО и S02 занимают промежуточное положение.

Исследования Голубева И. Р. с соавторами (29), проведенные с помощью многократного кореляционного анализа на 2,9 млн. детей в 33 субъектах РФ, выявили зависимость заболеваемости от среднегодового загрязнения воздуха S02, N02, СО. Шандала М.Г. с соавторами (130), проведя исследования в 20 городах Украины, установили зависимость заболеваемости от степени загрязнения воздуха: при суммарной концентрации вредных примесей в воздухе до 5 ПДК наблюдался рост забоЛеваемости бронхитом, а при 20 ПДК - гриппом и ОРЗ. Кроме того, определенное значение имел и показатель, характеризующий содержание вредных примесей за длительный период (год, месяц), так как небольшая концентрация вещества при длительной экспозиции дает такой же отрицательный эффект, что и высокая концентрация за короткий промежуток времени. Химические вещества во внешней среде или, наоборот, в организме человека могут превращаться в другие соединения, приобретая новые качества и становясь более токсичными.

Убедительные доказательства существования такой зависимости можно получить, сопоставляя показатели заболеваемости в разных районах (микрорайонах) одного города, различающихся по степени загрязнения атмосферного воздуха. Например, у женщин, работающих на химическом производстве и проживающих в жилом районе с загрязненным атмосферным воздухом, отмечалось нарушение репродуктивной функции, самопроизвольные выкидыши и повышенная мертворождаемость. Кроме того, наблюдалась высокая младенческая смертность по причине врожденных уродств.

Сопоставляя заболеваемость в детских образовательных учреждениях в пяти районах города, И. Д. Дубинская (35) установила, что ОРЗ, грипп, пневмония и ангина в загрязненных районах встречаются в 1.5-1.8 раза чаще. Гурачевская Л.П. с соавторами (31) установила превышение в 1.4 раза ежегодной заболеваемости гриппом, ОРЗ, ринитами, фарингитами и ангинами детей до 14 лет, проживающих в более загрязненном районе города, но во время эпидемии гриппа различий не выявила.

Частота болезней органов дыхания и аллергозов у детей, проживающих в районе выбросов эмаль-производства, оказалась в 2 раза выше по сравнению с контрольным районом (16), и заболеваемость детей работников указанного производства регистрировалась в 1.3 раза чаще. Приведенные данные свидетельствуют о более глубоком нарушении иммунологической резистентности у детей, чьи родители контактировали с вредными веществами на производстве.

Также установлено, что в «загазованных» районах, по сравнению с контрольными, заболеваемость детей первого года жизни была выше на 52%, второго года - на 19%, третьего-пятого - на 28%, шестого-седьмого года - на 5253% (35). Эти данные свидетельствуют о временной адаптации детей к вредным примесям со второго по пятый год жизни и о срыве адаптации в 6-7 лет.

Польские ученые (149,154) установили, что уменьшение загрязнения атмосферного воздуха приводит к снижению заболеваемости ОРЗ: в частности, снижение загрязнения на 25-30% позволило снизить заболеваемость на 8-10%.

выводы

1.Заболеваемость дифтерией в Республики Татарстан в 90-е годы XX века имела те же особенности, что и в Российской Федерации, но была менее интенсивной (в 3-4 раза), что связано со своевременно начатой работой по иммунизации.

2. В предэпидемический период среди взрослого насе^-ления РТ с увеличением возраста резко нарастало число лиц, не имеющих защитного титра: в возрастной группе от 25 до 3 6 лет удельный вес серонегативных лиц составлял лишь 9%, а среди лиц 56 лет и старше - он колебался от 29 до 35%. Последнее послужило основанием для введения дополнительной иммунизации взрослого контингента в период роста заболеваемости дифтерией.

3.В период подъема заболеваемости дифтерией в первом классе территорий применяемая схема иммунизации была эффективной и не требовала никакой коррекции. В третьем и четвертом классе территорий, то есть в сельской местности, эффективность иммунизации населения была недостаточной. Во втором классе территорий необходимо обратить серьезное внимание на иммунизацию взрослого населения.

4. На уровень заболеваемости дифтерией и состояние антитоксического иммунитета оказывали влияние как социальные (людность, дефекты в оказании медицинской помощи, прежде всего прививочной профилактической работы), так и экологические (загрязнения окружающей среды) факторы.

5. В постэпидемический период выявлены негативные тенденции в состоянии противодифтерийного иммунитета у населения РТ, которые могут привести к ухудшению эпидобстановки по дифтерийной инфекции, что требует внесения корректив в систему профилактики и борьбы с этой инфекцией. Контингент взрослых по-прежнему остается группой высокого риска инфицирования.

6. В целях совершенствования работы по профилактике дифтерии необходимо проведение углубленного анализа полноты и своевременности охвата населения прививками по каждому городу, району, учреждению, педиатрическому и терапевтическому участку с принятием конкретных мер для достижения оптимальных показателей (95%). Крайне важен учет лиц, проживающих в асоциальных семьях, детей-сирот, бомжей, нуждающихся в иммунизации.

Реализация данного комплекса мероприятий позволит предотвратить подъем заболеваемости дифтерией, прогнозируемый на 2004-2005гг.

Рекомендации и их практическое применение

Результаты нашего эпидемиологического исследования позволили сделать следующие рекомендации:

1. Для повышения достоверности мониторинга за состоянием поствакцинального иммунитета необходимо население региона разделять по классам территорий и учитывать его экологические особенности.

2.При проведении эпиднадзора важно учитывать прогностические показатели, характеризующие эпидемическую ситуацию в отношении дифтерийной инфекции.

3.В межэпидемический период заболеваемости дифтерией следует проводить комплекс стабилизационных эпидемиологических мероприятий.

4.Взрослым лицам, не имеющим защитных титров антител в сыворотке крови, целесообразно провести дополнительную внеплановую ревакцинацию против дифтерии с последующим (через 1 мес.после проведенной прививки)контролем уровня антитоксина.