Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Вторая половина прошедшего века ознаменовалась целым рядом достижений в области медицины, и успехи в лечении лимфомы Ходжкина (синонимы лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина) занимают достойное место в этом ряду. Исследования последней трети XX века внесли кардинальные изменения не только в терапию лимфомы Ходжкина, но и в понимание патогенеза заболевания, заставив пересмотреть многие устоявшиеся представления. В конце 70-х годов XX века лимфома Ходжкина стала одним из первых онкологических заболеваний, которое было признано потенциально излечимым и за полвека из абсолютно неизлечимого превратилось в высококурабельное. По данным ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в России ежегодно заболевает лимфомой Ходжкина почти 3500 человек и абсолютное большинство из них — молодые люди трудоспособного и детородного возраста, что делает актуальной проблему повышения эффективности терапии. Отдаленные результаты (5-летняя общая выживаемость) терапевтических программ последнего поколения для больных всех прогностических групп по данным Германской группы по изучению лимфомы Ходжкина превышают 90% [230]. Однако отдаленные результаты, публикуемые отечественными исследователями, соответствуют мировым только для небольшой группы больных с благоприятным прогнозом [214,225-229].

За последние 10-15 лет многими крупными исследовательскими центрами мира был проведен многосторонний анализ клинической картины лимфомы Ходжкина и результатов лечения как в группе в целом, так и в отдельных подгруппах. Анализ проводился на основании системного подхода к разработке и последовательному выполнению лечебных протоколов. Этот анализ помог уточнить некоторые особенности заболевания с позиций современных представлений о его патогенезе и определил пути дальнейшего совершенствования лечебных программ. Однако в России до настоящего времени такой анализ не опубликован ни одной клиникой. Ценность такого анализа заключается еще и в возможности оценки работы клиники, выявлении ошибок и определении дальнейших путей исследования.

Высокая курабельность лимфомы Ходжкина во многом базируется на тщательном клиническом обследовании больных с целью максимально точного установления распространенности заболевания. К сожалению, приходится констатировать, что принятые сегодня в России стандарты обследования недостаточны как для адекватного определения исходного объема поражения при этом заболевании, так и для констатации полной ремиссии и решении вопроса о достаточности проведенной терапии. Учитывая возможности общей онкологической и гематологической службы России, становится понятной актуальность определения показаний для факультативных методов диагностики.

Несмотря на то, что излечимость лимфомы Ходжкина была признана мировой медицинской общественностью в 70-х годах прошлого столетия, в России до настоящего времени сохраняется недоверчивое отношение к такой возможности у части специалистов, утверждающих, что достижение столь высоких результатов у больных с распространенными стадиями заболевания невозможно. Поэтому возникает необходимость в анализе не только успехов терапии, но и причин ее неудач.

За вторую половину XX века терапия лимфомы Ходжкина претерпела значительные изменения: от узкоспециализированной направленности для каждого из методов - лучевой терапии и полихимиотерапии - к широкому их сочетанию при всех стадиях заболевания. Наряду с созданием новых программ терапии продолжается активный поиск критериев для оптимального выбора лечения каждому больному, и одним из инструментов поиска является тщательная и многосторонняя оценка плюсов и минусов уже существующих и хорошо зарекомендовавших себя программ. Многочисленные клинические исследования двух последних десятилетий выявили наилучшие комбинации химиотерапии и оптимальное сочетание лучевой и химиотерапии для лечения этих больных. Обобщение богатого клинического опыта ведущих клиник мира и хорошая теоретическая база на рубеже XX и XXI веков стали основой для разработки новой стратегии лечения и создания новых терапевтических программ. Для первичных больных лимфомой Ходжкина главной идеологией терапии стало положение: «объем лечения соответствует объему поражения». Выбор интенсивности лечения стал производиться соответственно объему опухолевой массы, который, в свою очередь, определяется по совокупности стадии заболевания, симптомов интоксикации и факторов риска. В соответствии с объемом опухолевой массы предложено разделение больных лимфомой Ходжкина на три прогностические группы — с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом [102].

Анализ эффективности терапевтических программ последних десятилетий показал преимущество сочетания в одной программе двух методов лечения - химиотерапии и лучевого воздействия перед использованием только одного терапевтического метода (полихимиотерапии или радикальной лучевой терапии) при любых стадиях лимфомы Ходжкина. В настоящее время комбинированное химио-лучевое лечение стало основным методом терапии для первичных больных с любой стадией лимфомы Ходжкина. Однако до настоящего времени целые регионы России продолжают упорно придерживаться старой идеологии и старой терапевтической тактики.

Лимфома Ходжкина стала первым заболеванием, которое поставило перед онкологами и врачами других специальностей совершенно новую проблему — проблему поздних осложнений лечения. Поздние осложнения лечения не только могут снижать качество жизни больных, как, например, бесплодие, но и угрожают самой жизни излеченных пациентов, как, например, вторые опухоли. Анализ причин смерти больных лимфомой Ходжкина, проведенный крупными международными исследовательскими центрами показал, что снижение кривых выживаемости после 15 лет наблюдения на 10-20% обусловлено гибелью больных в полной ремиссии от поздних осложнений лечения. Одним из самых грозных осложнений лечения лимфомы Ходжкина является развитие вторых злокачественных новообразований, риск возникновения которых у больных лимфомой Ходжкина в 3,8 раз выше, чем в популяции.

Многосторонний анализ накопленного в РОНЦ за 30 лет опыта системного обследования и лечения большой группы больных лимфомой Ходжкина в рамках последовательно развивающихся протоколов с позиций современных взглядов на патогенез и лечение этого заболевания является актуальным и позволяет уточнить особенности течения болезни и сформулировать рекомендации по обследованию, лечению и реабилитации этих больных. Объективная оценка стандартного для России объема обследования и лечения больных лимфомой Ходжкина, разбор ошибок в его проведении и осложнений лечения поможет увеличить число излечившихся.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью настоящего исследования явилась оптимизация дифференцированных программ терапии для различных прогностических групп больных лимфомой Ходжкина в России.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинические особенности лимфомы Ходжкина с позиций современного представления о патогенезе заболевания.

2. Изучить роль массы опухоли в развитии симптомов интоксикации и появлении ряда лабораторных признаков.

3. Определить оптимальную совокупность факторов, позволяющих разделить первичных больных лимфомой Ходжкина на группы с различным прогнозом.

4. Оценить и сравнить эффективность различных методов лечения у первичных больных лимфомой Ходжкина в разных прогностических группах с позиций современных взглядов на лечение этого заболевания.

5. Определить влияние осложнений лечения лимфомы Ходжкина на непосредственные и отдаленные результаты терапии.

6. Определить основные факторы, снижающие эффективность лечения лимфомы Ходжкина в России.

7. Выявить группу больных, для которых привлечение факультативных методов диагностики является обязательным.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в России с позиций современных взглядов на патогенез, лечение и критерии оценки непосредственных и отдаленных результатов терапии лимфомы Ходжкина проведен комплексный анализ клинической картины, течения заболевания, непосредственных и отдаленных результатов различных поколений терапевтических программ у первичных больных благоприятной, промежуточной и неблагоприятной прогностических групп с длительностью наблюдения до 30 лет.

На основании анализа клинических проявлений лимфомы Ходжкина показано, что основным фактором, определяющим целый ряд клинических признаков, прогноз заболевания, степень и частоту ряда осложнений является не столько степень распространения заболевания (стадия), сколько масса опухоли. Установлено, что при лимфоме Ходжкина именно масса опухоли определяет как частоту и выраженность целого ряда клинических и лабораторных признаков (общий статус, симптомы интоксикации, увеличение СОЭ, лейкоцитоз, анемия, альбуминемия, лимфопения), так и степень и частоту наиболее частых и опасных ранних осложнений лечения (лейкопения во время лечения, ранние инфекционные осложнения). Выявлено, что группу риска для бактериальной и грибковой инфекции составляют больные лимфомой Ходжкина, имеющие большую опухолевую массу, симптомы интоксикации (в первую очередь лихорадку выше 38°), получившие более 5 циклов полихимиотерапии и склонные к развитию лейкопении.

Впервые в России на большом клиническом материале проведен анализ отдаленных результатов терапии лимфомы Ходжкина у больных, получавших лечение по программам I-II поколений в рамках научных протоколов при длительности наблюдения до 30 лет, и показано их соответствие данным крупных международных центров. На основании анализа лечебных программ разных поколений впервые в России продемонстрировано преимущество выбора терапии по принципу «больший объем опухоли определяет больший объем терапии». Такой подход к выбору терапии позволил повысить эффективность лечения. Продемонстрировано, что при использовании современных программ III поколения, проведенных без нарушения объема и режима лечения, возможно получение полных ремиссий более, чем у 90% больных независимо от прогностических факторов с 5-летней общей выживаемостью также более 90%. Таким образом, подтвержден тезис о потенциальной излечимости лимфомы Ходжкина у больных всех прогностических групп и доказана обоснованность дифференцированного подхода к выбору терапии - сокращение объема комбинированного лечения для больных благоприятной прогностической группы и увеличение объема терапии для больных с неблагоприятным прогнозом. Анализ собственных данных ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН продемонстрировал преимущество комбинированного химио-лучевого лечения перед полихимиотерапией и интенсифицированных программ III поколения перед программами II поколения для больных неблагоприятной прогностической группы. При подведении итогов эффективности современной терапии лимфомы Ходжкина особое внимание уделено разработке рациональной лечебной тактики и выбору адекватной программы противоопухолевой терапии для первичных больных в соответствии с объемом опухолевой массы.

Впервые в России проведен анализ неудач лечения, который выявил, что, независимо от полноты ремиссии, критическими для снижения результатов терапии у больных лимфомой Ходжкина являются удлинение даже одного интервала в лечении до 6 недель, сокращение общего объема химиотерапии на 1/3 от запланированного и отмена лучевого этапа при комбинированном химио-лучевом лечении. Отдаленные результаты лечения больных в группе с нарушением режима лечения катастрофически хуже по сравнению с больными, получавшими лечение без нарушения режима.

Установлено, что существующие в России стандарты обследования больных недостаточны для подтверждения полноты эффекта и не могут быть основанием для сокращения объема лечения. Основной причиной нарушения программы лечения у больных лимфомой Ходжкина была организационная, связанная с недостаточным финансированием или перегруженностью лечебных учреждений.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Использование для определения прогностической группы критериев, определяющих объем опухолевой массы лимфомы Ходжкина, вместо критериев, определяющих распространенность заболевания, и выбор терапевтической программы на основании принципа «больший объем опухоли определяет больший объем терапии» статистически значимо повышают эффективность лечения.

2. Для повышения эффективности терапии лимфомы Ходжкина во всех прогностических группах необходимо сочетание в одной программе двух видов терапии - комбинированное химио-лучевое лечение, так как оба метода взаимно дополняют друг друга.

3. Дифференцированный выбор лечения для больных лимфомой Ходжкина в соответствии с принципом «больший объем опухоли определяет больший объем терапии» и использование современных химио-лучевых программ III поколения, выполненных без нарушения объема и режима лечения, позволяют достичь высокой непосредственной и отдаленной эффективности терапии во всех прогностических группах.

4. Для получения высоких результатов терапии лимфомы Ходжкина необходимо строгое соблюдение объема и режима программы лечения. К снижению результатов лечения, независимо от полноты ремиссии приводят: удлинение даже одного интервала до 6 недель, сокращение суммарной курсовой дозы химиопрепаратов на 1/3 от запланированного объема и отмена этапа лучевой терапии при проведении комбинированного химио-лучевого лечения. Попытки исправить последствия нарушения режима первой программы последующим лечением малоуспешны. Существующие в России стандарты обследования больных недостаточны для подтверждения полноты эффекта и не могут быть основанием для сокращения объема лечения.

5. При использовании современных методов диагностики и лечебных программ, включающих полихимиотерапию, спленэктомия не влияет на эффективность лечения больных лимфомой Ходжкина и потому ее применение для стадирования и лечения этих больных нецелесообразно.

6. Группу риска для бактериальной и грибковой инфекции составляют больные лимфомой Ходжкина, имеющие большую опухолевую массу, симптомы интоксикации, склонные к развитию лейкопении и получившие более 5 циклов полихимиотерапии. Эта группа больных лимфомой Ходжкина требует повышенного внимания врача при проведении лечения.

7. Динамическое наблюдение за больными лимфомой Ходжкина необходимо каждые 3-4 месяца в течение первого года, каждые 6 месяцев в течение второго года и в дальнейшем ежегодно или один раз в 2 года. Необходимость такого ритма наблюдения обусловлена тем, что половина из всех рецидивов возникает в течение первого года после окончания лечения, 20% - в течение второго года, однако после 10 лет наблюдения повышается риск возникновения вторых злокачественных новообразований. После 25 лет наблюдения риск смерти от второй опухоли превышает риск смерти от лимфомы Ходжкина, что делает необходимым проведение скрининговых обследований для больных этой группы.

8. Компьютерная томография должна быть обязательной для всех больных с нормальной рентгенологической картиной грудной клетки, как до начала лечения с целью выявления пораженных медиастинальных лимфатических узлов, так и после окончания лечения с целью подтверждения полноты ремиссии. Сцинтиграфия с 67Ga цитратом необходима больным с остающимися увеличенными после лечения медиастинальными лимфатическими узлами.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, 6 глав с обзором литературы, изложением материалов и методов, а также результатов собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 262 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы и 74 рисунка. Библиографический указатель включает 39 отечественных и 191 зарубежный источник.

выводы

1. Клиническими особенностями лимфомы Ходжкина являются молодой возраст больных (медиана 28 лет), первичное поражение лимфатических узлов выше диафрагмы - 99% (чаще медиастинальных -80% и шейно-надключичных - 60%), тенденция к образованию массивных локальных конгломератов - у 40% больных. Метастазирование в нелимфоидные органы у первичных больных происходит, как правило, из близлежащих лимфатических коллекторов (94% случаев), преимущественно из зон массивного поражения. Наиболее частый гистологический вариант лимфомы Ходжкина -нодулярный склероз (49%).

2. Масса опухоли является основным фактором, влияющим на прогноз при лимфоме Ходжкина и определяющим ряд клинических и лабораторных признаков (общий статус, симптомы интоксикации, увеличение СОЭ, лейкоцитоз, анемия, альбуминемия, лимфопения); стадия заболевания - лишь один из критериев для определения массы опухоли.

3. Двадцатилетняя общая выживаемость больных лимфомой Ходжкина во всей группе составила 53%, выживаемость, зависящая от заболевания -63%, выживаемость свободная от неудач лечения - 50%, безрецидивная выживаемость - 64%, а бессобытийная выживаемость -38% при длительности наблюдения до 30 лет.

4. Критическими для снижения отдаленных результатов лечения лимфомы Ходжкина, независимо от достижения полной ремиссии, являются: удлинение даже одного интервала в лечении до 6 недель, сокращение объема химиотерапии на 1/3 от запланированного и отмена лучевой терапии при проведении комбинированного химио-лучевого лечения. Стандартная терапия II линии у больных с нарушением режима I линии малоуспешна.

5. Спленэктомия не влияет на эффективность лечения больных лимфомой Ходжкина при использовании программ, включающих полихимиотерапию: в группе больных со спленэктомией и в группе больных не подвергавшихся операции выживаемость, свободная от неудач лечения и бессобытийная выживаемость не различаются.

6. У больных с большой опухолевой массой статистически значимо чаще отмечались бактериальная и грибковая инфекции, независимо от типа проводимой терапии. Вирусные инфекции чаще сопровождали комбинированную терапию.

7. Разделение больных по прогностическим группам на основании критериев, определяющих опухолевую массу, и дифференцированный выбор современных программ комбинированной химио-лучевой терапии последнего III поколения в соответствии с прогностической группой позволяют достичь одинаково высоких непосредственных и отдаленных результатов терапии во всех прогностических группах: полные ремиссии 100%, 99% и 90% в благоприятной, промежуточной и неблагоприятной прогностических группах, а 5-летняя общая выживаемость 98%, 95% и 90% соответственно. Обязательным условием для достижения таких высоких результатов является строгое соблюдение объема и режима лечения.

8. В группе больных лимфомой Ходжкина с благоприятным прогнозом комбинированное химио-лучевое лечение имеет преимущество перед радикальной лучевой терапией: 20-летняя общая выживаемость увеличивается на 30%, а бессобытийная — на 20% у больных, получивших комбинированное лечение.

9. В группе больных лимфомой Ходжкина с промежуточным прогнозом комбинированная терапия статистически значимо более эффективна, чем радикальная лучевая терапия и полихимиотерапия: 10-летняя общая выживаемость 83,6%, 69,5% и 59,8% соответственно. В этой группе больных предпочтительнее комбинированные программы с облучением только зон исходного поражения, так как различия в выживаемости между группами больных, получавших облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы и больными, получавшими облучение только зон исходного поражения, не выявлено.

10.Критерии, определяющие опухолевую массу, имеют преимущество при выборе терапии для больных промежуточной прогностической группы. Обосновано исключение из этой прогностической группы больных с большой опухолевой массой: массивное поражение лимфатических узлов средостения является неблагоприятным прогностическим признаком, так как сокращает 10-летнюю общую выживаемость на 20% по сравнению с группой больных с меньшими размерами или с не пораженными медиастинальными лимфатическими узлами. Для больных с массивным поражением лимфатических узлов средостения при локализованных I и II стадиях лимф омы Ходжкина комбинированное химио-лучевое лечение и более интенсивные программы лечения имеют статистически значимое преимущество перед полихимиотерапий: 10-летняя общая выживаемость 81,5% и 61,3% соответственно.

11. Отдаленные результаты лечения у больных с неблагоприятными прогностическими признаками статистически значимо лучше в группе, получившей комбинированное лечение по сравнению с больными, получившими полихимиотерапию: 10-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, и 10-летняя бессобытийная выживаемость выше на 30%.

12.Для больных неблагоприятной прогностической группы доказана обоснованность тезиса «большему объему поражения должен соответствовать больший объем лечения» и статистически значимое преимущество интенсифицированных программ III поколения (ВЕАСОРР) перед программами II поколения (СУРР): 3-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения 76% против 59%, и 3-летняя бессобытийная выживаемость 73% против 56%, соответственно.

13.Компьютерная томография грудной клетки должна выполняться обязательно всем больным с нормальной рентгенологической картиной, как до начала лечения с целью обнаружения увеличенных медиастинальных лимфатических узлов (выявлено у 53,6% больных), так и после окончания лечения с целью подтверждения полноты

6т ремиссии (оставались у 69,6%). Сцинтиграфия с ва цитратом должна выполняться всем больным с увеличенными после окончания лечения лимфатическими узлами средостения - выживаемость, свободная от неудач лечения статистически значимо ниже при положительных результатах сцинтиграфии.

14.Независимо от вида терапии вторые опухоли возникли у 6,7%, а после 20 лет наблюдения у больных лимфомой Ходжкина риск смерти от второй опухоли превысил риск смерти от основного заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разделение больных лимфомой Ходжкина на прогностические группы рекомендуется проводить на основании критериев, определяющих объем опухолевой массы. Использование для определения прогностической группы схемы 81еЬег, адаптированной к диагностическим возможностям клиник России, облегчает выбор программы лечения каждому больному. Больные с массивным поражением лимфатических узлов средостения при локализованных I и II стадиях должны быть отнесены к неблагоприятной прогностической группе.

2. Основным современным методом лечения лимфомы Ходжкина должно являться только комбинированное химио-лучевое лечение, которое во всех прогностических группах статистически значимо повышает эффективность терапии.

3. Выбор терапии для больных лимфомой Ходжкина следует проводить на основании принципа «больший объем опухоли определяет больший объем терапии», что позволяет получить высокие непосредственные и отдаленные результаты лечения во всех прогностических группах. Для больных благоприятной прогностической группы оптимальным является объем терапии, состоящий из 4 циклов полихимиотерапии I линии с последующим облучением зон исходного поражения. Для больных промежуточной прогностической группы - 6 циклов полихимиотерапии первой линии и облучение зон исходного поражения. Для больных неблагоприятной прогностической группы показано лечение по интенсифицированной программе - 8 циклов ВЕАСОРР и облучение исходно больших опухолевых масс и остаточных лимфатических узлов.

4. Лечение больных всех прогностических групп должно проводиться без нарушения запланированного объема и режима терапии, так как ключевыми моментами для снижения эффективности лечения, в том числе и у больных, достигших полной ремиссии, являются удлинение даже одного интервала в лечении до 6 недель, сокращение общего объема химиотерапии на 1/3 от запланированного и отказ от лучевой терапии при проведении комбинированного химио-лучевого лечения. Стандартная терапия II линии у больных с нарушением режима I линии малоуспешна.

5. Существующие в России стандарты обследования больных лимфомой Ходжкина недостаточны для подтверждения полной ремиссии и не могут быть основанием для сокращения объема лечения.

6. Компьютерная томография должна быть обязательной для всех больных с нормальной рентгенологической картиной грудной клетки, как до начала лечения с целью выявления пораженных медиастинальных лимфатических узлов, так и после окончания лечения с целью подтверждения полноты ремиссии. Сцинтиграфия с 67Оа цитрат должна выполняться после окончания лечения лишь больным с остающимися увеличенными лимфатическими узлами.

7. Трепанобиопсия подвздошной кости с целью выявления специфического поражения костного мозга должна выполняться в первую очередь больным с поражением лимфатических узлов ниже диафрагмы.

8. Стандартное динамическое наблюдение за больными лимф омой Ходжкина должно проводиться каждые 3-4 месяца в течение первого года, каждые 6 месяцев в течение второго года и в дальнейшем ежегодно или один раз в 2 года, так как половина из всех рецидивов возникает в течение первого года после окончания лечения и еще почти 20% — в течение второго года. После 5 лет наблюдения необходимо регулярное обследование больных для исключения второго злокачественного новообразования, так как после 20 лет наблюдения риск смерти от второй опухоли превышает риск смерти от лимфомы Ходжкина.