Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Современная тактика лучевой диагностики в оценке местной распространенности рака прямой кишки и его рецидивов

На правах рукописи

Балясникова Светлана Сергеевна

«Современная тактика лучевой диагностики в оценке местной распространенности рака прямой кишки и его рецидивов»

14.01.12 - онкология, 14.01.13 - лучевая диагностика и лучевая терапия

11 ДЕК 2014

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2014

005556715

005556715

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» Научные руководители:

Борис Иванович Долгушин член- корреспондент РАН, доктор

медицинских наук, профессор Юрий Андреевич Барсуков доктор медицинский наук, профессор

Официальные оппоненты:

Вячеслав Михайлович Самойленко доктор медицинских наук, профессор,

главный специалист (онколог) ВМУ ФСБ России, г.Москва

Андрей Александрович Тихонов доктор медицинских наук, руководитель

отдела рентгенодиагностики, компьютерной и магниторезонансной томографии ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии МЗ РФ»

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится. 2014г. на заседании

диссертационного совета (Д 001.017.02) ФГБНУ РОНЦ им. H.H. Блохина (115478, Москва, Каширское шоссе, 23)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ РОНЦ им. H.H. Блохина по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24 и на сайте www.ronc.ru Автореферат разослан 4-^» _2014г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук /

Барсуков Юрий Андреевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Колоректальный рак является распространенным онкологическим заболеванием (The International Agency for Research on Cancer, 2008, Давыдов и др., 2009, American Cancer Society, 2012). Рак прямой кишки (РПК) занимает одно из лидирующих мест в структуре смертности у представителей обоих полов (Клинические рекомендации по лечению колоректального рака, 2007). У женщин он уступает лишь раку молочной железы и шейки матки, а у мужчин — занимает четвертое место после рака легкого, желудка и предстательной железы (Аксель и др., 2006). Российские статистические данные свидетельствуют о неуклонном росте числа новых случаев колоректального рака в течение последнего десятилетия. В 2011 г. рак толстой кишки впервые был выявлен у 59 470 больных, из которых РПК был диагностирован у 25 731 (Чиссов, 2013). Большинство колоректальных опухолей имеют эпителиальное происхождение и почти в 97 % случаев гистологический вариант представлен аденокарциномой. Другие гистологические типы колоректального рака (GIST, карпиноиды, лейомиосаркомы, лимфомы, саркома Капоши и др.) встречаются в 2-5 % случаев (Kang et al., 2007).

Динамика смертности от колоректального рака относительно стабильна: 9-10 % и 7-8 % соответственно у мужского и женского населения (Заридзе, 2004). Хирургия на сегодня остается единственным радикальным методом лечения (Покровский и др., 1998). Внедрение в клиническую практику комплексных и комбинированных методов лечения, в частности неоадъювантной терапии, позволило повысить абластику хирургических вмешательств и расширить при этом показания к сфинктеросохраняющим операциям (Camma et al., 2000, Kapiteijn et al., 2001, Браун и др., 1996, Винник и др., 2000, Воробьев и др., 1997, Генри, Свош, 1988). При местнораспространенном процессе неоадъювантная терапия проводится с целью повышения операбсльности, возможности выполнения радикальной операции и снижения рисков локорегионарного рецидивирования (Барсуков и др., 2008, Abir et al., 2006, Коса et al. 2012). В ходе многочисленных исследований было доказано, что у больных РПК применение предоперационпой химиолучевой терапии (ХЛТ) приводит к уменьшению опухоли, понижает стадию опухолевого процесса в рамках Т- и N-критериев, снижает частоту возникновения рецидивов и улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости (Dworak et al., 1997, Hida et al., 1997, Покровский и др., 1998, Jorgen et al., 2010, Vermaas et al., 2005).

Стадия опухолевого процесса является основным критерием выбора тактики лечения. ХЛТ, несмотря на улучшение отдаленных результатов лечения, обладает рядом побочных эффектов и ее назначение должно быть оправдано. Следовательно, определение

стадии опухолевого процесса, от которой будет зависеть план лечения и прогноз заболевания в целом, имеет важнейшее клиническое значепие.

Корректное стадирование РПК, определение опухолей с прогностически высоким риском локорегионарных рецидивов и мультидисциплинарный подход к лечению больных РПК позволяют сократить вероятность развития рецидивов и отдаленных метастазов (Vermaas et al., 2005, Peeters et al., 2007, Bhangu et al., 2013, Ortiz et al., 2013). Но даже при условии проведения предоперационной XJIT и выполнении тотальной мезоректумэктомии частота возникновения рецидивов составляет порядка 4,7-15% (PJ Heneghan et al., 1997, Martling et al., 2005, Ortiz et al., 2013). При отсутствии активного лечения медиана продолжительности жизни у больных с рецидивами РПК не превышает 8 мес. (Farouk et al., 1997). До 80% рецидивов возникает в течение первых трех лет с момента хирургического лечения первичной опухоли (Williams and Abulafi, 1997, Wong et al., 1998, Jorden et al., 2010). Лечение рецидивов РПК остается одной из самых сложных проблем онкопроктологии. Во многом это обусловлено тем, что возможности лучевой терапии были исчерпаны еще на этапе лечения первичной опухоли, а повторные оперативные вмешательства трудновыполнимы и сопряжены с высокой частотой осложнений и низкими показателями RO-резекций.

Цель исследования

Определить возможности сочетанного применения стандартных режимов МРТ с ДВ-МРТ в комплексной оценке локорегионарного распространения, а также эффективности лечения РПК и его рецидивов.

Задачи исследования

1) Сравнить показатели диагностической эффективности (чувствительность, специфичность, точность) МРТ и ТРУЗИ в оценке Т-, N-критериев опухолевой распространенности в группе больных, подлежащих хирургического лечению.

2) Определить возможности стандартных (Т2) и сочетанных (Т2 + ДВ) режимов МРТ в местном стадировании и рестадировании (после предоперационной ХЛТ) РПК.

3) Оценить значимость дополнительного применения ДВ-МРТ в оценке ответа на предоперационную ХЛТ у больных РПК.

4) Оценить возможности МРТ в определении степени распространенности рецидивов РПК.

5) На основании полученных данных разработать методические рекомендации по проведению MP-исследований у пациентов с РПК и его рецидивами с целью

оценки местной распространенности опухолевого процесса для выбора тактики лечения.

Научная новизна

1) Впервые изучены возможности сочетанного применения стандартных режимов МРТ и ДВ-МРТ в определении местной распространенности опухолевого процесса у больных РПК.

2) Впервые в отечественной практике:

• определены и проанализированы в сравнении показатели чувствительности, специфичности и точности комплексной МРТ и ТРУЗИ в определении местной распространенности РПК;

• определены возможности сочетанного использования стандартных режимов МРТ и ДВ-МРТ в оценке ответа на предоперационную терапию РПК;

• определены возможности комплексного МРТ в оценке местной распространенности рецидивов РПК.

Практическая значимость

Использование разработанного протокола проведения MP-исследований для оценки местной распространенности рака прямой кишки и его рецидивов позволяет получать изображения высокого разрешения, что дает возможность более корректно определять стадию местной распространенности опухолевого процесса, от которой будет зависеть план предстоящего лечения в целом.

Применение в клинической практике разработанных протоколов MP заключений, в которых отображено детальное представление о распространенность опухолевого процесса, позволяет повысить эффективность оказания онкологической помощи.

Материалы исследования используются в учебном процессе в системе последипломного образования на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина».

Личный вклад

Личный вклад соискателя состоит в: личном участие соискателя на всех этапах процесса, непосредственном проведении MP-исследований, получении исходных данных и проведении научных экспериментов, личном участии соискателя в апробации результатов исследования, обработке и интерпретация экспериментальных данных, подготовке основных публикаций по выполненной работе.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют паспортам специальности 14.01.12 -«онкология», конкретно пунктам 3,5 и 14.01.13 - «лучевая диагностика и лучевая

5

терапия», конкретно пункту 1.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На сегодняшний день магнитно-резонансная томография является наиболее информативным методом оценки местной распространенности рака прямой кишки и его рецидивов. Полученные в ходе MP-исследований данные позволяют выполнять персонализированный подход в выборе тактики лечения больных данной группы.

2. MP-изображения с высоким разрешение позволяют достичь высоких показателей эффективности метода в местном стадировании рака прямой кишки, оценке основных критериев распространенности опухоли, которые влияют на тактику предстоящего лечения.

3. Дополнительное применение диффузионно-взвешенного режима дает возможность повысить показатели диагностической эффективности метода как при первичном местном стадировании опухоли, так при рестадировании после проведения предоперационной химиолучевой терапии.

4. Применение в клинической практике сформированных в ходе данного исследования протоколов заключения MP-исследований предоставляет лечащим врачам детальное понимание степени распространенности опухолевого процесса и при рецидивах рака прямой кишки позволяет определять больных, которым с большей вероятностью может быть проведено радикальное хирургическое лечение.

Апробации диссертации и публикация Апробация диссертации состоялась 18 марта 2014 года на совместной научной конференции отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии, хирургического отделения №3 (проктологии), хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, эндоскопического отделения, отделения диагностики опухолей, радиологического отделения, патологоанатомического отделения НИИ Клинической онкологии РОНЦ, рентгенодиагаостического отделения НИИ ДОГ.

По теме диссертации публиковано 8 работ: 4 научные статьи и 4 тезиса (5 работ в отечественной печати и 3 работы - за рубежом).

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц, 42 рисунка, 1 клинический пример, 2 протокола МРТ заключений и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, списка литературы из 167 источников (18 отечественных).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРАТЦИИ Общая характеристика исследуемого материала

С целью определения роли МРТ в оценке местной распространенности РПК были изучены результаты MP-исследований, проведенных 110 пациентам (60 мужчин, 50 женщин), получавшим лечение в хирургическом отделении колопроктологии ФГБУ РОНЦ им H.H. Блохина в 2011-2014 гг. Во всех случаях гистологическая форма рака была представлена аденокарциномой разной степепи дифференцировки. По результатам комплексного обследования (пальцевое исследование, ирригоскопия, колоноскопия, МРТ и УЗИ органов малого таза, РКТ органов грудной клетки и брюшной полости) 110 больных первичным РПК были распределены на две группы: те, которым показано хирургическое лечение без предоперационной XJIT (группа хирургических больных) и те, которым рекомендована неоадъювантная ХЛТ с последующем хирургическим лечением.

Таким образом, группа больных, подлежащих только хирургическому лечению, включала 16 пациентов (15% от общего количества больных первичным РПК). В данной группе мы оценивали показатели диагностической эффективности МРТ и ТРУЗИ в оценке местной распространенности РПК в рамках критериев Т и N (в соответствии с классификацией TNM). В группе больных получивших предоперационную ХЛТ терапию мы оценивали возможности стандартных режимов МРТ и дополнительного применения диффузионно-взвешенного режима МРТ в оценке местной распространенности рака прямой кишки, ответа на проводимую неоадъювантную терапию.

Возможности МРТ (стандартные Т1 и Т2-последовательности в сочетании с ДВ-режимом) в оценке степени местной распространенности рецидивов РПК определялись в ходе комплексного обследования 23 больных с рецидивами РПК, получавших лечение в отделении колопроктологии РОНЦ в 2011-2013 гг. Преобладающее большинство больных (21 из 23) получали лечение по поводу первичного РПК в других лечебных учреждениях, а в РОНЦ попали с подтвержденным диагнозом рецидива РПК. Двое пациентов с рецидивом РПК, включенных в наше исследование, получали лечение по поводу первичного РПК в отделении колопроктологии РОНЦ. Во всех случаях в ходе комплексного обследования (колоноскопия после передних резекций и брюшно-анальных резекций; РКТ, УЗИ [ТРУЗИ— в тех случаях, когда оно было выполнимым], МРТ органов малого таза) мы определяли местную распространенность опухолевого процесса, оцепивали взаимосвязь рецидивной опухоли с окружающими структурами и органами малого таза, и в ходе мультидисциплинарных обсуждений принималось решение о возможности и целесообразности проведения хирургического лечения.

MPT исследования мы проводили на 1,5 Тл аппаратах Avanto, Espree (Siemens, Германия) с использованием высокочувствительных поверхностных катушек. С целью подбора параметров, удовлетворяющих диагностическим требования, изображений с высоким разрешением, в начале своей работы мы провели пилотное исследование на 15 пациентах, не имеющих патологии органов малого таза. Основные параметры наиболее приемлемого протокола MP сканирования составили:

matrix phxfreq (матрица) FOV (ноле) ИД1.Л (количество коплений) >> и С 5 freq (мм) phase (мм) <*) Я S % И ■ а > толщипа среза (мм) время сканирован ия (мин)

256x230 180 4 1 0,8 0,7 1,68 3 6

при соотношение сигнал/шум 1, толщина среза 3 мм. Общее время сканирования без диффузионно-взвешенного режима составляет порядка 25-35 мин и зависит от физических размеров малого таза пациента.

В своей работе мы использовали следующий протокол MP-сканирования.

1. TSE Т2 cor, large FOV

2. TSE T2 oblique sag, small FOV (угол наклона определяется по фронтальным срезам параллельно продольной оси кишки ), число срезов должно быть достаточным, чтобы в поле изображения попали внутренние запирательные мышцы с обеих сторон.

3. TSE Т2 oblique axial, small FO V (перпендикулярно просвету кишки ).

4. Для опухолей нижнеампулярного отдела и анального канала — TSE Т2 cor, small FOV (срезы параллельно просвету кишки), чтобы оценить связь с мышцами тазового дна и состояние сфинктерного аппарата.

5. В дополнение к стандартным режимам мы проводили исследование в ДВ-режиме DWI с b-фактором 0, 800,1000 с/мм2.

6. Т1 TSE axial (short echo train 3-5). В случаях, когда отмечали патологические изменения органов мочеполовой системы (влагалища, матки, яичников, предстательной железы, семенных пузырьков, мочевого пузыря) и при подозрениях на метастатическое поражение костей таза с целью определения тактики дальнейший диагностики, больным также проводили исследование в Т1-режиме без контрастирования.

В начале совей работы (а именно у 20 больных) MP исследование мы выполняли с трансректальным введением ультразвукового геля, рассчитывая, что это поможет более точно определять распространенность опухоли. Следует отметить, что трансректальное введение контрастных (к экзофитному компоненту опухоли и слизистой стенки кишки) препаратов позволяло легко определять экзофитное распространение опухоли, но не 8

увеличило показатели точности определения внутристеночной или трансмуральной глубины инвазии; и наоборот— перерастяжение кишечной стенки приводило к сокращению истинного свободного от опухоли пространства мезоректальной клетчатки и не позволяло определять фактическое расстояние от латерального края опухоли до мезоректальной фасции, что соответствует литературным данным (Brown, 2005, Klessen et al., 2007, Brown et al., 2010, Mulla et al., 2010) (рис. 20).

Трансректальное ультразвуковое исследование мы проводили на аппаратах фирм В & К и Siemens Sonoline Elegra с использованием электронного конвексного многопланового многочастотного трансректального датчика с рабочими частотами 6,010,0 МГц. Предварительная подготовка больных (в виде очистительных клизм) являлась обязательным условием проведения исследования. Продолжительность ТРУЗИ составляла порядка 10-15 мин.

Обработка цифрового материала осуществлялась методами вариационной статистики с использованием компьютера класса MacBook Pro 2.6GHz Dual-core i5 в стандартной конфигурации. Использованы пакеты прикладных программ: Excel, Stata, SPSS, электронный ресурс - http://vassarstats.net/roc для статистического анализа, Word — для организации и формирования матрицы данных. Достоверность изменений оценивали с помощью критерия Стьюдента при Р<0,05. Статистическую обработку результатов выполняли с расчетом ошибки средней арифметической. Достоверность различий в различных группах определяли по t-критерию

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Возможности магнитно-резонансной томографии в определении местной распространенности рака прямой кишки (п=110)

MP-исследование позволяет определять уровень и протяженность поражения кишечной стенки опухолью. В оценке расстояния дистального края опухоли от анального края результаты МРТ во всех случаях соответствовали с данным колоноскопии. МРТ позволяет определять протяженность опухолевой площадки. В нашем исследовании опухолевая инфильтрация чаще всего определялась в виде полуциркулярного утолщения кишечной стенки (в 45% случаев); циркулярное утолщение отмечалось значительно реже, в 24% случаев. Нередко (в 19% случаев) мы отмечали значительное истончение кишечной стенки на месте опухолевой площадки— что соответствует участкам изъязвления по данным колоноскопии (Brown, 2005, 2008, Brown et al., 2010). Такие опухоли предрасположены к формированию перфораций, что может быть значимо при планировании неоадъювантной лучевой терапии, поэтому данные находки важно отображать в МР-заключениях.

Определение критерия Т

Степень инвазии кишечной стенки (Т-критерий) определяли по данным Т2-изображений и при совместном использовании Т2 и ДВ-изображений. Оценку Т-критерия только на ДВ-изображениях мы не проводили, поскольку низкое разрешение изображений не позволяет точно определять анатомическую дифференциацию слоев кишечной стенки. С целью определения показателей диагностической эффективности различных последовательностей МРТ в опенке глубины инвазии кишечной стенки опухолью больные были распределены на две группы (со стадией < ТЗЪ и со стадией >ТЗЬ). У троих больных после проведения предоперационной ХЛТ по данным комплексного обследования признаки наличия опухолевой ткани не определялись и им было предложено динамическое наблюдение, в связи с чем анализ проводился на примере 107 больных. По данным морфологического исследования 107 больных глубина инвазии кишечной стенки опухолью за пределы мышечного слоя более чем на 1 мм (стадия ТЗЬ и более) определялась у 55 больных (51 %), менее ТЗЬ — у 52 больных (49 %).

Сопоставление результатов стадирования опухолей по данным Т2 и сочетанного Т2+ДВ режимов с данными гистологических заключений в оценки глубины инвазии кишечной стенки опухолью дало возможность вычислить показатели диагностической эффективности стандартного Т2-режима и совместного использования Т2 и диффузионно-взвешенного режимов МРТ (таблица 1).

Таблица 1. Показатели диагностической эффективности Т2, Т2+ДВ-режимов МРТ в определении глубины инвазии > ТЗЬ

Показатель Стандартный Т2-режим Т2 + ДВ режимы

чувствительность 83,63% 90,9%

специфичность 76,92% 88,46%

точность 80,37% 89,71%

PPV 79,31% 89,28%

NPV 81,63% 90,19%

р < 0,05

Использование диффузионно-взвешенного режима исследования в некоторых случаях позволяет с большой точностью определять глубину опухолевой инвазии кишечной стенки, особенно после проведения ХЛТ, когда опухолевая ткань замещается фиброзом, и на этом фоне стандартный Т2-режим не всегда позволяет дифференцировать постлучевые изменения от остаточной опухолевой ткани.

ДВ-изображения не могут интерпретироваться отдельно от Т2-изображений, это обусловлено низким разрежением получаемых в режиме ДВ снимков. Оценка распространенности опухолевой инвазии в основном осуществляется на Т2-изображениях, дополнительное прочтение ИКД-карт помогает более точно определять степень интра- и экстрамурального распространения опухоли, особенно после проведения ХЛТ.

В случаях, когда проводилась предоперационная ХЛТ и в операционном материале опухоль по данным гистологического исследования не определялась, на ДВ-изображениях признаков MP-сигнала высокой интенсивности на высоких b-факторах мы не отмечали. При этом гиперинтенсивный MP-сигнал также не отмечался в трех случаях наличия опухолевой ткани по данным гистологического исследования. При ретроспективном анализе Т2-изображений (по таким критериям, как наличие локального утолщения слизистого слоя, гипоинтенсивного сигнала в подслизистом слое, отсутствие четкой дифференциации подслизистого слоя в виде гиперинтенсивной полосы между слизистым и мышечным слоями, наличие MP-сигнала средней интенсивности в мышечном слое и мезоректальной клетчатке, расстояние до мезоректальной фасции/мышц тазового дна/тазовой брюшины менее 1 мм) с учетом полученных данных гистологического исследования нами были выявлены следующие признаки опухолевой инвазии, характерные для разных степеней опухолевой пенетрации (табл. № 2). МР-признаки, характерные для разных степеней опухолевой инфильтрации, выявленные при ретроспективной оценке ДВ-изображений с учетом патоморфологических заключений представлены в табл. № 3.

Определение критерия N

В ходе нашей работы для оценки состояния ЛУ мезоректальной клетчатки и клетчатки таза мы использовали такие предполагаемые критерии злокачественности, как неровность контуров и гетерогенный MP-сигнал на Т2-изображениях, гиперинтенсивный сигнал на ДВ-изображениях с высоким b-фактором и гипоинтенсивный MP-сигнал на ИКД-картах. По данным гистологического исследования метастатическое поражение ЛУ имелось в 49 (46%) случаях, а у 51 (54%) больного метастазы в ЛУ не определялись. Сравнительный анализ результатов гистологического исследования с данными различных МРТ представлены в табл. № 4.

Таблица №4. Показатели диагностической эффективности ДВ, Т2, Т2+ ДВ режимов МРТ в определении критерия N

Показатель ДВ-режим Т2-режим Т2 + ДВ-режимы

чувствительность 95,91% 91,83% 95,91%

специфичность 36,2% 72,41% 77,58%

точность 63,55% 81,30% 85,98%

PPV 55,95% 73,77% 78,33%

NPV 91,30% 91,30% 95,74%

р < 0,05

ДВ-режим обладает высокими показателями чувствительности. Дополнительное использование ДВ-изображения позволяет дифференцировать ЛУ от расширенных вен клетчатки мезоректума и визуализировать мелкие ЛУ, размер которых не превышает 3 мм, однако специфичность данного режима низкая. Исходя из показателей PPV и NPV, мы также можем сделать вывод о том, что отсутствие гиперинтенсивного MP-сигнала на ДВ-изображениях с высокими b-фактором более чем в 90% случаев будет соответствовать N0 статусу по данным гистологического исследования, но лишь у половине больных с признаками гиперинтенсивного MP-сигнала в ЛУ мезоректума по данным гистологического исследования мы получим метастатически пораженные ЛУ.

В целом, применение ДВ режима может позволить проводить интерпретацию МР-снимков в более короткое время, поскольку дает возможность визуализировать все ЛУ мезоректальной клетчатки и клетчатки таза, однако Т2-режим является более информативным в дифференциации определяемых изменений в визуализируемых ЛУ.

Определение критерия CRM (circumferential resection margin — циркулярный край резекции)

Одной из основных задач применения неоадъювантной ХЛТ является сокращение опухоли и понижение стадии опухолевого процесса, что в большинстве случае позволяет проводить сфинктеросохраняющие операция, не нарушая онкологических принципов удаления опухоли. МРТ позволяет определять вовлечение предполагаемого CRM и планировать объем хирургического вмешательства. У всех больных оценка состояния CRM проводилась дважды, до и после неоадъювантной ХЛ терапии, и в последующем результаты были сопоставлены с данными гистологических заключений. По данным гистологического исследования латеральный край был вовлечен у 19 (17%) больных, не вовлечен — у 88 (83%). Показатели диагностической эффективности МРТ в определении

состояния CRM составили: чувствительность 92%, специфичность 89,47%, точность 91,58%, PPV 70,83%, NPV 97,59%.

В группе хирургических больных данные МРТ в оценке латерального CRM полностью совпали с данными гистологического исследования (CRM+ у 2 [12%] из 16 больных, CRM- у 14 [88%] больных). Ложноположительные и ложноотрицательные результаты были получены в группе пациентов, получавших ХЛТ. При ретроспективном анализе отмечено, что ложноположительные результаты MP-исследований были получены у больных с первично местнораспространенным опухолевым процессом (по данным первичной МРТ предполагали вовлечение потенциального CRM), у которых после ХЛТ не наблюдали значительного понижения стадии опухолевого процесса, при этом расстояние от опухоли до края резекции по данным повторной МРТ не превышало 2 мм. Ошибки, вероятно, связаны с трудностями дифференциации остаточной опухолевой ткани на фоне фиброзных изменений вблизи от потенциального CRM.

Сравнительный анализ диагностической информативности трапсректалыюго ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии в оценке критериев Т и N (п=16)

В данной группе преобладали пациенты с опухолями нижне- и среднеампулярного отделов (81%).

Сравнительный анализ показателей МРТ и ТРУЗИ в определении глубины инвазии кишечной стенки опухолью с выходом более чем на 1 мм за пределы мышечного слоя (стадия ТЗЬ и более), представлен в табл. № 5.

Таблица № 5. Показатели диагностической эффективности ТРУЗИ и МРТ в определении критерия Т

показатель ТРУЗИ МРТ

чувствительность 70% 90%

специфичность 80% 83,33%

точность 68,75% 93,75%

По данным гистологического исследования количество больных с метастатически пораженными ЛУ мезоректума составило 9; у 7 пациентов признаки метастатического поражения ЛУ не определялись. Сравнительный анализ показателей МРТ и ТРУЗИ в определении N-статуса представлен в табл. № 6.

Таблица №6. Показатели диагностической эффективности ТРУЗИ и МРТ в определении N-статуса

показатель ТРУЗИ МРТ

чувствительность 77,77% 88,88%

специфичность 85,71% 71,42%

точность 75% 75%

Сравнительный анализ эффективности методов МРТ и ТРУЗИ определил, что показатели чувствительности, специфичности и точности МРТ в оценке степени глубины инвазии кишечной стенки опухолью превосходят таковые у ТРУЗИ. Однако в оценке состояния ЛУ мезоректума методы показали приблизительно равные значения диагностической эффективности. Следует отметить, что ложиоотрицательные результаты ТРУЗИ в оценке N-статуса были получены у больных с опухолями верхнеампулярного отдела.

Магнитно-резонансная томография в оценке эффективности предоперационной химиолучевой терапии рака прямой кишки (п = 91)

При повторном MP-исследовании органов малого таза у больных первичным РПК после предоперационной ХЛТ мы оценивали, помимо основных критериев (Т, N, CRM), степень регресса опухоли на стандартных и ДВ-изображениях по нескольким параметрам. На стандартных Т2-изображениях определяли процентное соотношение фиброзной ткани, имеющей гипоинтенсивный MP-сигнал, и остаточной опухолевой ткани, имеющей МР-сигнал средней интенсивности. На ДВ-изображениях с высоким b-фактором измеряли площадь гиперинтенсивного MP-сигнала до и после лечения и сравнивали показатели измерений. Также определяли значения ИКД в зоне опухоли до и после лечения. Показатели диагностической эффективности в определении соотношения фиброзной и остаточной опухолевой ткани на Т2 изображения и диффузионно-взвешенных изображениях представлены в таблице 7.

Таблица № 7. Показатели диагностической эффективности Т2 и диффузионно-взвешепного режимов в оценке эффективности предоперационной химиолучевой терапии

Показатель По данным Т2-режима МРТ по данным ДВ-режнма МРТ

чувствительность 78,57% 85,71%

специфичность 77,14% 68,57%

точность 78,02% 79,12%

РРУ 84,61% 81,55%

ОТУ 69,23% 75%

р < 0,05

Стандартные режимы помогают определять больных с «хорошим» ответом на проводимую терапию с точностью до 75%. По показателям РРУ и КРУ мы можем сделать вывод, что преобладание МР-сигнала средней интенсивности в 84% случаев будет соответствовать 0-2 степени лучевого патоморфоза (Dworak).

Из данных табл. № 7 следует, что более чем в 80% случаев при наличии зон гиперинтенсивного МР-сигнала на ДВ-изображениях, полученных после предоперационной ХЛТ, по данным гистологического исследования, будет преобладать опухолевая ткань. В случаях выраженного ответа на неоадъювантную терапию мы отмечали сокращение опухоли и уменьшение участков сигнала высокой интенсивности по сравнению с данными первичного МРТ-исследования. При полном отсутствии интенсивного сигнала в участках ранее определяемой опухоли с большой долей вероятности можно предполагать полный регресс опухоли. Нами было отмечено, что у больных с предполагаемым полным регрессом опухоли участки гиперинтенсивного сигнала на ДВ-изображениях с высоким Ь-фактором не выявлялись. Однако преобладание фиброза в опухоли после ХЛТ по данным гистологического исследования будет подтверждено лишь у 70% больных, у которых отмечалось значительное сокращение площади гиперинтенсивного сигнала на ДВ-изображениях.

У всех 96 больных, получавших предоперационную ХЛТ, производился подсчет ИКД до и после лечения. При анализе данных ИКД установить какую-либо корреляцию со степенью лучевого патоморфоза опухолевой ткани после проведенной неоадъювантной ХЛТ не удалось. Отдельные авторы предлагают использовать значение ИКД 1,3 х 103 мм2/с в качестве порогового для определения наличия опухолевой ткани (КоЬ е1 а1., 2007, (5ауушп, 2009), но по нашим данным, ни одно из предлагаемых на сегодня значений ИКД не может является критерием наличия или отсутствия опухоли.

Магнитно-резонансная томография в оценке локорегионарной распространенности рецидивов рака прямой кишки (п=23)

Большинство больных (91%) с рецидивами РПК составляли пациенты, которые получали первичное лечение РПК в других медицинских учреждениях. В преобладающем большинстве случаев (87%) рецидивы возникали в первые два года после операции по поводу первичного РПК. В исследуемой нами группе больных рецидивные опухоли после брюшно-промежностных экстирпаций наиболее часто локализовались в ложе удаленной прямой кишки (66,6%). При брюшно-анальных резекциях рецидив чаще всего определялся в ЛУ клетчатки таза (75 %), а при передних резекциях — в оставшейся части клетчатки мезоректума (44,4 %).

По данным комплексного обследования (куда входили колоноскопия, КТ, МРТ, УЗИ) больных с рецидивами РПК в ходе мультидисциплинарных обсуждений принимались решения о целесообразности выполнения хирургического лечения в каждом конкретном случае. Так, рецидивная опухоль была признака резектабельной у трех больных, которым в последующем было выполнено хирургическое лечение. Во всех случаях удалось достичь резекции R0. Наиболее значимая информация о распространенности рецидивных опухолей была получена при МРТ, что позволяет сегодня рекомендовать данный вид исследования как метод выбора для оценки локорегионарной распространенности рецидивов РПК.

Практические рекомендации

Достижение точности в определении стадии РПК возможно только при прочтении изображений высокого качества, которое обусловлено такими характеристиками как разрешение и отношение сигнал/шум. Для аксиальных Т2-изображений поле изображения (FOV) не должно превышать 180 мм при матрице 256x230, толщине среза 3 мм и distant factor 0; для диффузионно-взвешенных изображений поле, наклон и толщина среза должны быть сопоставимы с таковыми у аксиальных Т2-изображений. Следует применять как минимум 2 b-фактора (0 и как минимум один высокий b-фактор) с целью последующего построения ИКД-карт, при отсутствии которых достоверная интерпретация получаемых изображений невозможна.

Аксиальные (поперечные) срезы наиболее информативны в определении интра- и экстрамурального распространения опухолевой инвазии; выполняться они должны строго перпендикулярно к просвету кишечной стенки на уровне опухолевой площадки. Использование трансректальных или внутривенных контрастных препаратов не 16

предоставляет дополнительной клинически значимой информации и не может быть рекомендовано для проведения MP-исследований, целью которых является оценка распространенности первичного и рецидивного РПК.

ДВ-режим МРТ не может применяться в отдельности от Т2-режима для МР-протоколов стадирования РПК, при этом интерпретация изменений на ДВ-изображениях должна осуществляться при сравнении с Т2-изображениями. Дополнительное использование ДВ-режима позволяет увеличить диагностическую эффективность метода МРТ в определении локорегионарной распространенности РПК, проводить оценку эффективности лечения и распространенности рецидивов заболевания. Однако проведение ДВ-МРТ не рекомендуется при наличии имплантов тазобедренных суставов, когда артефакты изображения не позволяют интерпретировать полученные данные.

Использование Т2-изображений высоко качества и ДВ-изображений позволяют определять ответ опухоли на проводимую предоперационную терапию. Так, сокращение зоны MP-сигнала средней интенсивности на Т2-изображениях и гиперинтенсивного МР-сигнала на высоких b-факторах в зоне первичной опухоли будет свидетельствовать о положительном ответе на проводимую терапию. Однако полное отсутствие гиперинтенсивного MP-сигнала на высоких b-факторах не позволяет исключить наличие остаточной опухолевой ткани.

Измерение показателей ИКД не имеет диагностического значения и не может быть рекомендовано в рутинной практике.

С учетом выявленных в работе характеристик первичной опухоли, которые могут влиять на тактику планирования предстоящего лечения, нами был разработан протокол описания МРТ исследования таза для стадирования РПК (протокол № 1).

Протокол МРТ заключения № 1

Магнитно-резонансная томография (Первичное MP-исследование для оценки степени распространенности cr. rectum) Первичная опухоль определяется в виде (циркулярного, полуциркулярного, полиповидного) утолщения (с признаками изъязвления/муцинозных включений) стенок нижне-/средне-/верхнеампулярного отдела. Дистальный край опухоли определяется на расстоянии _мм от анального края. Дистальный край опухоли отмечается выше/ниже верхнего края m. puborectalis. В краниокаудальном направлении опухоль имеет

протяженность_мм. Проксимальный край опухоли располагается выше/ниже уровня

тазовой брюшины. Опухоль инфильтрирует кишечную стенку на _ часах. Опухоль

инфильтрирует мышечный слой/распространяется за пределы мышечного слоя на глубину до_мм.

МР-стадия Т (Т1, Т2, ТЗа, ТЗЬ, ТЗс, ТЗё, Т4 а, Т4 Ь)

Для опухолей, располагающихся на уровне т.пиЬогес1аН<: или низке

Опухоль ограничена подслизистым слоем/частично инфильтрирует мышечный слой

кишечной стенки (межсфинктерное пространство/мезоректальное пространство

интактно)/полностью инфильтрирует мышечный слой стенки прямой кишки (нельзя

исключить опухолевую инфильтрацию межсфинктерного пространства). Опухоль

распространяется на наружный сфинктер/опухоль инфильтрирует рядом расположенные

органы (предстательную железу, влагалище, мочевой пузырь, крестец).

Лимфоузлы: Не определяются. Определяются без достоверных МР-признаков

злокачественности. Количество лимфоузлов < 3 > со смешанным МР-

сигналом/неровными контурами (Ш/К2)

Инвазия экстрамуральных сосудов: Отмечаются признаки инвазии экстрамуральных сосудов (малого, среднего, крупного калибра). Признаков инвазии экстрамуральных сосудов не выявлено.

Потенциальный латеральный край резекции: Наименьшее расстояние до

мезоректальной фасции (_мм) отмечается на_часах, обусловлено распространением

самой опухоли/инфильтрированными экстрамуральными сосудами/лимфатическими узлами. Потенциальный латеральный край резекции (не) вовлечен. Отсевы по брюшине: не определяются/определяются

ЛУ клетчатки таза: Не визуализируются/определяются без достоверных МР-признаков злокачественности/определяются, имеют смещенный сигнал и неровные контуры. Локализуются в запирательной ямке П/Л, внутренние, наружные или общие подвздошные П/Л.

По данным диффузно-взвешенных изображений (Ь-фактор 800/1000 см2/с) патологически гиперинтенсивный МР-сигнал определяется в стенках кишки на измененном участке, в лимфоузлах мезоректума, в лимфоузлах клетчатки таза. Заключение: МРТ-стадия Т, К, М. Потенциальный латеральный край циркулярной резекции (вовлечен, не вовлечен). Инвазия экстрамуральных сосудов (определяется/не определяется).

Накопленный в ходе работы опыт помог сформировать протокол описания МРТ таза для оценки распространенности рецидивов РПК (протокол № 2) Протокол МРТ заключения № 2

Магнитно-резонансная томография органов таза для оценки местной распространенности рецидива РПК

Состояние после ТМЕ, БАР, БПЭ от

В ложе удаленной кишки определяется фиброзная ткань, имеющая гипоинтенсивный MP-сигнал (со смещенными тазовыми органами кзади), без признаков/с признаками MP-сигнала средней интенсивности.

В области анастомоза на Т2-изображениях участки фиброзной ткани, без признаков MP-сигнала средней интенсивности, характерного для опухолевой ткани. Перианастомозные скопления жидкости не отмечены/определяются (расположены по

передней, боковым, задней стенке кишки, имеют размеры_мм х мм).

В зоне исследование определяется центральный/перианальный/в зоне анастомоза/крукенберговский солидный (кистозный) узел. Опухоль с признаками МР-сигнала средней интенсивности на Т2-изображениях вовлекает Центральные отделы таза

выше тазовой брюшины опухоль не определяется/определяется (мочеточники вовлечены)

ниже уровня тазовой брюшины опухоль вовлекает: мочевой пузырь, уретру, влагалище, матку, яичники, предстательную железу, семенные пузырьки

Задние отделы таза Корковый слой (Sl,S2,S3,S4,S5,Cocc) позвонков/пресакральная фасция на уровне тел S1-S2 позвонков не вовлечены/вовлечены. Корковый слой/пресакральная фасция на уровне тел S3-S5 позвонков не вовлечены/вовлечены. Седалищные нервы вовлечены/не вовлечены

Латеральные отделы таза. Фасция таза вовлечена/не вовлечена в опухолевый процесс. Внутренние ГОЛ, наружные ГОЛ подвздошные сосуды и вены не инфильтрированы/инфильтрированы. Запирательные и грушевидные мышцы вовлечены/не вовлечены. ЛУ клетчатки таза (не определяются/представлены, в количестве..., располагаются ГОЛ запирательные, внутренние, наружные подвздошные) Состояние мыши тазового дна. Мышцы тазового дна (m levator ani, т. puborectalis) вовлечены/не вовлечены. Сфинктерный комплекс не инфильтрирован/инфильтрирован Переднее урогениталъное пространство и промежность

Уретра/промежность/позадилобковое пространство вовлечены/не вовлечены. МР-признаки отвесов по брюшине в зоне исследования не выявлены/определяются. Нет признаков/Отмечаются признаки обструкции тонкой кишки.

По данным ДВ-изображений (Ь-фактор 800/1000 см2/с) патологически гиперинтенсивный MP-сигнал определяется /не определяется.

Заключение: Признаков рецидива опухоли не выявлено. Определяются признаками внугрикишечного/внекишечного рецидива с распространением на передние, латеральные и задние отделы малого таза, мышцы тазового дня, переднее урогенитальное пространство, промежность.

ВЫВОДЫ

2) МРТ является эффективным методом оценки местной распространенности РПК и позволяет планировать оптимальную тактику лечения пациентов. При совместном использовании стандартных и ДВ-режимов показатели диагностической эффективности МРТ по критериям Т и N превосходят таковые для ТРУЗИ (в частности для опухолей > ТЗЬ) и составляют:

- по критерию Т: чувствительность МРТ (90%) превосходит ТРУЗИ (70%); точность МРТ (93%) превышает точность ТРУЗИ (69%);

- по критерию N чувствительность МРТ (88%) превосходит ТРУЗИ (77%); однако показатели точности методов равны и составляют 75%.

3) МРТ с использованием Т2-изображений высокого качества и ДВ-изображений позволяет определять глубину распространения опухоли в мезоректальную клетчатку, N-статус и отношение опухоли к потенциальному CRM; на основании этих данных выявлять прогностически неблагоприятные опухоли, при которых рекомендована неоадъювантная XJIT. Дополнительное применение ДВ-режима дает возможность повысить показатели диагностической эффективности метода в оценке местной распространенности РПК:

для критерия Т значения показателей чувствительности с 88% до 92%, специфичности с 74% до 88%, точности с 82% до 90%, PPV с 77% до 90% и NPV с 84% до 90%;

для критерия N значения показателей чувствительности с 91% до 95%, специфичности с 72% до 77%, точности с 81% до 86%.

4) Использование стандартных и ДВ-режимов МРТ позволяет определять ответ на проводимую терапию. Показатели МРТ при оценке степени регресса опухоли по соотношению фиброзной и остаточной опухолевой ткани: чувствительность 78%, специфичность 77%, точность 78%, PPV 84%, NPV 69%. Показатели МРТ при оценке степени регресса опухоли по критерию сокращения площади гиперинтенсивного МР-сигнала на ДВ-изображениях: чувствительность 85%, специфичность 68%, точность 76%, PPV 81%, NPV 75%. Оба метода могут быть использованы в клинической практике для 20

определения ответа на предоперационную ХЛТ терапию. Статистически значимых различий в значениях ИКД не обнаружено, в связи с чем подсчет данных ИКД-карт не может быть рекомендован для определения степени регресса опухоли.

5) Сочетанное применение стандартных и ДВ-режимов МРТ позволяет определять степень распространенности рецидивов РПК, дает возможность оценивать взаимоотношение опухоли с важными анатомическими структурами и органами малого таза, магистральными сосудами. Использование в клинической практике сформированного протокола описания MP-исследований дает хирургам более детальное понимание степени распространенности опухолевого процесса и позволяет определять больных, которым с большей вероятностью может быть проведено радикальное хирургическое лечение.

Список печатных работ, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК РФ:

1) С.С. Балясникова, E.JI. Дронова, А.Б. Лукьянченко, Б.И. Долгушин, Ю.А. Барсуков, В.Ф. Царюк, A.B. Польшовский, Д.В. Кузьмичев. Возможности стандартных режимов магнитно-резонапсной томографии совместно с диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографией в оценке местной распространенности рака прямой кишки. "Онкологическая колопроктология" 2013 (1).

2) Ю.А. Барсуков, А.Г. Перевощиков, Д.В. Кузьмичев, В.А. Алиев, А.Г. Малихов, И.Ш. Татаев, С.С. Балясникова, A.B. Польшовский. Интерсфинктерные резекции по поводу рака нижнеампулярного отдела прямой кишки с поражением аноректальной зоны анального канала. «Онкологическая колопроктология" 2013 (4). С

3) Балясникова С.С., Сураева Ю.Э., Долгушин Б.И., Барсуков Ю.А, Мамедли 3.3., Польшовский A.B., Кузьмичев Д.В. Роль магнитно-резонансной томографии в оценке местной распространенности рака прямой кишки. «Колопроктология 2014 (1).

4) Расулов А.О., Мамедли 3.3., Кулушев В.М., Кузьмичев Д.В., Джума-баев Х.Э., Балясникова С.С. Клиническое наблюдение: лапароскопическая интерсфинктерная брюшно-анальная резекция прямой кишки по поводу нижнеампулярного рака с трансанальным удалением препарата, формированием толстокишечного J-образного резервуара и колоанального анастомоза. Эндоскопическая хирургия 2014 (1).

Тезисы конференций:

1) Балясникова С.С., Дронова E.JI, Лукьянченко А.Б, Долгушин М.Б., Долгушин Б.И, Полыновский А.В, Барсуков Ю.А. Диффузионно-взвешенное МРТ в оценке эффективности предоперационного лечения рака прямой кишки. «Российский Электронный Журнал Лучевой Диагностики». 2012. Том 2, №2.

2) Балясникова С.С., Дронова Е.Л, Полыновский А.В, Долгушин Б.И. Usefulness of Diffusion-weighted MRI in extramural tumor spread assessment of locally advanced rectal cancer. ECR 2012.

3) Балясникова C.C., Дронова Е.Л, Долгушин М.Б., Долгушин Б.И, Полыновский А.В. DW-MRI in detection and delineation of rectal cancer local recurrence. ECR 2013.

4) Балясникова C.C., Долгушин Б.И. Role of whole body diffusion in rectal cancer patient staging. ECR 2014.

Таблица № 2. Ретроспективный анализ на Т2-изображениях макроскопических МР-признаков, характерных для различных Т-

стадий, с учетом данных гистологического исследования (п = 107)

МР-харастеристики Т-стадии по данным Т2-изображепий Т-стадия (гистологическая)

ТО (п = 4) Т1 (п-6) Т2 (п = 37) тз (п = 46) Т4 (п = 14)

утолщение слшистого слоя (при наличие МР-сигнала фиброзной ткани в слизистом и подслизистом слоях) ТО (РРУ для ТО = 80%) 4 1 0 0 0

утолщение слизистого слоя наличие МР-сигнала средней интенсивности в подслизистом слое Т1 (РРУ для Т1=60%) 0 3 2 0 0

утолщение слизистого слоя и наличие МР-сигнала средней интенсивности в подслизистом слое отсутствие подслизистого слоя в виде гиперинтенсивной прослойки между слизистым и мышечным слоями Т2 (РРУ для Т2 = 85%) 0 2 12 0 0

утолщение слизистого слоя и наличие МР-сигнала средней интенсивности в подслизистом слое отсутствие подслизистого слоя в виде гиперинтенсивной прослойки между слизистым и мышечным слоями наличие МР- сигнала средней интенсивности в мышечном слое Т2 (РРУ для Т2 = 87,5%) 0 0 14 2 0

ы

ы

утолщение слгаистого слоя и наличие МР-сигнала средней интенсивности в подслизистом слое отсутствие подслизистого слоя в виде гиперинтенсивной прослойки между слизистыми мышечным слоями наличие МР- сипгала средней интенсивности в мышечном слое мышечный слой не прослежива ется Т2 (РРУ для Т2 = 57%) 0 0 8 б 0

утолщение слизистого слоя и наличие МР-сигиала средней интенсивности в подслизистом слое отсутствие подслизистого слоя ввяде гиперинтенсивной прослойки между слизистым и мышечным слоями наличие МР- сигнала средней интенсивности в мышечпом слое мышечный слой не прослежива ется признаки МР-сипщла средней интенсивности в мезоректалыюй клетчатки ТЗ (РРУ для Т2 = 97%) 0 0 1 35 0

утолщение слизистого слоя и наличие МР-сигнала средней интенсивности в подслизистом слое отсутствие подслизистого слоя в виде гиперинтенсивной прослойки между слизистыми мышечным слоями наличие МР- сигнала средней интенсивности в мышечном слое мышечный слой не прослежива ется признаки МР-сигнала средней интенсивности в мезорекпшьной клетчатки расстояние до мезоректально й фасции, мышц тазового дна, тазовой брюшины <1мм Т4 СРРУ для Т4 = 82 %) 0 0 0 3 14

Таблица № 3. Ретроспективный анализ на ДВ-изображениях МР-признаков, характерных для различных Т-стадий, с учетом

данных гистологического исследования (п = 107)

МР-характеристики Т-стадии по данным ДВ-изображений Т-стадия (гистологическая)

ТО (п = 4) Т1 (п = 6) Т2 (п = 37) ТЗ (п = 46) Т4 (п = 14)

гипер интенсивный МР-сигнал на высоких Ь-факторах в пределах кишечной стенки не определяется ТО (РРУ для ТО = 57%) 4 1 2 0 0

определяется гиперинтенсивный МР-сигнал на высоких Ь-факторах в пределах кишечной стенки на уровне опухоли на ИКД-картах на уровне опухоли определяется гипоинтенсивный сигнал наружный контур томыопухолевой инфильтрации ровный Т2 (РРУ для Т2 = 75%) 0 4 28 5 0

определяется гиперинтенсивный МР-сигнал на высоких Ь-факторах в пределах кишечной стенки на уровне опухоли на ИКД-картах на уровне опухоли определяется гипоинтенсивный сигнал наружный контур зоны опухолевой инфильтрации ровный на ИКД-картах вокруг гипоинтенсивной опухолевой площадки определяется гиперинтепсивный ободок, соответствующий подслизистому слою на Т2-изображениях Т1 (РРУ для Т1 =71 %) 0 5 2 0 0

определяется гиперинтенсивный МР-сигнал на высоких Ь-факторах в пределах кишечной стенки на уровне опухоли па ИКД-картах на уровне опухоли определяется гипоинтенсивный сигнал наружный контур зоны опухолевой инфильтрации неровный ТЗ (РРУ для ТЗ = 85 %) 0 0 5 39 2

определяется гиперннтенсивный МР-сигнал на высоких Ь-факторах в пределах кишечной стенки на уровне опухоли на ИКД-картах на уровне опухоли определяется гипоинтепсивный сигнал наружный контур зоны опухолевой инфильтрации неровный полоса гиперинтенсивного сигнала на ИКД-картах между зоной опухолевой инфильтрации и мезорекгальной фасцией не прослеживается Т4 (РРУ ДЛЯ Т4 = 80%) 0 0 0 2 12

ю

Подписано в печать 25.09.14 Формат 60x8.4/16. Бумага офисная «ЗуейэСору». Тираж 100 экз. Заказ № 516 Отпечатано на участке множительной техники ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» 115478, г. Москва/Каширское ш., 24