Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Неоадъювантная химиолучевая терапия рака прямой кишки

На правах рукописи

ТАРАСОВА АННА СЕРГЕЕВНА

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ

14.01.12 - онкология 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ТОМСК-2013

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Томск

Научные руководители:

доктор медицинских наук Афанасьев Сергей Геннадьевич доктор медицинских наук Старцева Жанна Александровна

Официальные оппоненты:

Дыхно Юрий Александрович

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, заведующий кафедрой клинической онкологии и лучевой терапии с курсом

последипломного образования

Кошель Андрей Петрович

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет»

Минздрава России, заведующий кафедрой хирургии ФПК и ГТГТС, директор НИИ гастроэнтерологии им. Г.К. Жерлова СибГМУ

Минздрава России

Ведущая организация - ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург.

совета Д.001.032.01 при ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН (634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН, г. Томск

Защита состоится « »

2013 г., в _ часов на заседании диссертационного

Автореферат разослан

2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Фролова И.Г.

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА

2013 J

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Проблема лечения рак прямой кишки (РПК) в последние десятилетия находится в центре внимания онкологов. Основной причиной этого является неуклонный мировой рост заболеваемости РПК, сопровождающийся высоким уровнем смертности. По данным ВОЗ за 2008 г. в структуре онкологической заболеваемости РПК по темпам прироста вышел на первое место в большинстве развитых стран. Наибольшая заболеваемость колоректальным раком и РПК отмечается в США, Канаде, странах Западной Европы и России [Мерабишвили В.М. и др., 2009; Давыдов М.И. и др., 2009; Вгау F. et al., 2002; Parkin D.M. et al., 2005]. В Российской Федерации заболеваемость РПК за 10 лет возросла практически в 1,5 раза с 60,4 на 100 тыс. населения в 2001 г. до 87,9 на 100 тыс. населения в 2011 г. Уровень летальности за этот период имеет тенденцию к снижению, хотя остается достаточно значительным - 35,1 и 27,7 на 100 тыс. населения соответственно [Чиссов В.И. и др., 2012].

Высокий темп роста заболеваемости и смертности является основной, но далеко не единственной причиной повышенного интереса к проблеме лечения РПК. Частота местных рецидивов после радикально выполненных операций по поводу РПК колеблется в пределах от 3 до 43%, что зависит от множества факторов, в первую очередь от клинико-морфологической характеристики первичной опухоли и использованных методов лечения [Симонов H.H. и др., 2000; Гуляев A.B. и др., 2008; Воробьев Г.И. и др., 2009; Heald R.J. et al., 2005; Capirci С. et al., 2008; Dharmarajan S. et al., 2011]. Частоту местных рецидивов позволяет уменьшить совершенствование хирургической техники, а также применение дополнительных способов воздействия на опухоль, таких как химио- и лучевая терапия. Однако при этом не всегда удается добиться улучшения показателей отдаленных результатов лечения, что придает проблеме лечения РПК особую актуальность. Если при начальных стадиях заболевания РПК (T1-2N0) наблюдаются достаточно высокие показатели 5-летняя выживаемости, достигающие 80-90%, то при местнораспространенных формах рака прямой кишки (T3-4N1-2) они остаются крайне неудовлетворительными - 20-30% [Дворниченко и др., 2009; Правосудов И.В. и др. 2012; Gunderson L.L. et al., 2009].

В современных условиях основной целью лечения больных РПК является полное выздоровление с сохранением функции управляемой дефекации. С этих позиций, особую трудность представляет лечение больных с опухолевым поражением нижнеампулярного отдела прямой кишки, на долю которого приходится до 44,7 % всех случаев РПК [Одарюк Т.С. и др., 2005; Невольских A.A. и др., 2010; Ng К.-Н., Morton D., 2006; Pahiman L. et al., 2007]. Расширению показаний к выполнению органосохраняющих операций при «низких» опухолях прямой кишки способствовала разработка комбинированных методов лечения с использованием неоадъювантных режимов лучевой и лекарственной терапии

[Алиев В.А. и др., 2010; Бердов Б.А. и др., 2010; Гатауллин И.Г. и др., 2012; Kapiteijn Е. et al. 2009; Hernanz F. et al., 2010]. Чаще всего предпочтение отдается предоперационной лучевой терапии (J1T), место которой в комбинированном лечении РПК достаточно четко определено. Одним из наиболее важных эффектов предоперационного облучения является способность девитализировать клетки опухоли и тем самым снизить вероятность диссеминации жизнеспособных клеток во время операции. Считается, что до операции клетки опухоли более оксигенированы, и значит, более чувствительны к воздействию ионизирующего излучения [Бойко А.В. и др., 2009; Eriksen М.Т. et al., 2009].

До конца не решенным остаётся вопрос о выборе способа фракционирования и суммарной дозы предоперационного облучения. В литературе достаточно острой остается полемика между сторонниками «коротких» и «длинных» курсов неоадъювантной лучевой терапии при РПК. Несомненным преимуществом пролонгированной предоперационной лучевой терапии является уменьшение размеров первичной опухоли, что расширяет показания к выполнению сфинктерсохраняющих операций. Подобный эффект при коротких курсах J1T с оперативным вмешательством в ранние сроки после завершения облучения не успевает реализоваться. С целью максимального уменьшения размеров опухоли применяют пролонгированный курс лучевой/химиолучевой терапии суммарной дозой не менее 40 Гр с отсроченным хирургическим вмешательством. Данная методика, позволяет добиться уменьшения размеров опухоли, что повышает резектабельность и создает более благоприятные условия для сохранения сфинктерного аппарата прямой кишки [Гордеев С.С. и др., 2010; McCarthy К. et al., 2012; ROdel С. et al., 2012; Minsky B.D. et al. 2012; Fitzgerald T.L. et al., 2013].

Для усиления эффекта облучения и улучшения непосредственных результатов неоадъювантной лучевой терапии по поводу РПК используются радиомодификаторы [Шелехов А.В. и др., 2009; Бутенко А.В. и др., 2011; Lee Е.М., 2012]. В последнее время активно изучаются радиосенсибилизирующие свойства различных цитостатиков, в частности капецитабина. Его преимуществами являются низкая и хорошо контролируемая токсичность, а также возможность применения в амбулаторных условиях [Правосудов И.В. и др. 2012; Ausili Cèfaro G. et al., 2012; de Las Heras M. et al., 2012].

Цель исследования

Оптимизировать программу комбинированного лечения больных резектабельным раком прямой кишки дистальной локализации II-III стадии с использованием неоадъювантной химиолучевой терапии.

Задачи исследования

1. Разработать и провести клиническую апробацию метода неоадъювантной химиолучевой терапии с применением расщепленного

курса гамма-терапии и капецитабина в качестве радиосенсибилизатора у больных раком прямой кишки II-III стадии.

2. Оценить переносимость химиолучевой терапии, частоту и степень выраженности ранних лучевых реакций нормальных тканей по шкале EORTC/RTOG (1995).

3. Изучить особенности течения периоперационного периода у больных раком прямой кишки II-III стадии, получивших неоадъювантную химиолучевую терапию.

4. Провести сравнительный анализ частоты выполнения сфинктерсохраняющих операций у больных с опухолевым поражением нижнеампулярного отдела прямой кишки в условиях комбинированного лечения.

5. Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения, показатели двухлетней общей и безрецидивной выживаемости.

Научная новизна

Разработана и проведена клиническая апробация оригинальной методики предоперационной химиолучевой терапии больных раком прямой кишки II-III стадии (патент РФ № 2447914 от 20.04.2012), основанная на проведении пролонгированного расщепленного курса лучевой терапии, сочетающего дистанционную гамма-терапию суммарной дозой 40 Гр, внутриполостную гамма-терапию суммарной дозой 15 Гр на фоне перорального введения капецитабина в дозе 825 мг/м2 2 раза в сутки в качестве радиосенсибилизатора.

Применение предложенной программы комбинированного лечения позволило снизить частоту местных рецидивов до 6,2%, повысить уровень общей 2-летней выживаемости у больных раком прямой кишки III стадии до 95%. В 21,8% случаев пролонгированная лучевая терапия на фоне перорального введения капецитабина в качестве радиосенсибилизатора позволила добиться полной клинико-морфологической регрессии первичной опухоли (терапевтический патоморфоз IV степени).

Впервые продемонстрирована высокая эффективность и безопасность неоадъювантной внутриполостной гамма-терапии на фоне приема капецитабина в дозе 825 мг/м2 2 раза в сутки в качестве радиосенсибилизатора как этапа комбинированного лечения больных раком прямой кишки с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе.

Практическая значимость

В клиническую практику внедрена эффективная и безопасная методика пролонгированной предоперационной химиолучевой терапии больных раком прямой кишки II-III стадии.

Проведение пролонгированной лучевой терапии показано больным раком прямой кишки с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе II-III стадии имеющим морфологический вариант аденокарцинома.

Проведение предоперационной химиолучевой терапии по представленной методике позволяет добиться увеличения частоты выполнения сфинктерсохраняющих операций у больных раком прямой кишки дистальной локализации.

Положения, выносимые на защиту

1. Проведение неоадъювантной химиолучевой терапии, основанной на использовании пролонгированного расщепленного курса гамма-терапии суммарной дозой SS-60 Гр с использованием капецитабина в качестве радиосенсибилизатора в дозе 825 мг/м2 2 раза в сутки приводит к снижению частоты местных рецидивов и улучшению показателей общей и безрецидивной 2-летней выживаемости у больных раком прямой кишки 1I-III стадии.

2. При оценке непосредственной эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии у больных раком прямой кишки II-III стадии частичная регрессия опухоли отмечена у 78,2% больных, что позволило расширить показания к выполнению радикальных сфинктерсохраняющих операций.

3. Проведение предоперационной пролонгированной лучевой терапии на фоне приема капецитабина в дозе 825 мг/м2 2 раза в сутки не увеличивает частоту и степень тяжести местных лучевых реакций, не оказывает негативного влияния на течение периоперационного периода, не увеличивает количество и тяжесть послеоперационных осложнений.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на заседании Томского областного общества онкологов (ноябрь 2010 г.), на Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 65-летию Студенческого научного общества Ярославской государственной медицинской академии (апрель 2011 г., г. Ярославль), на межрегиональной научно-практической конференции «Современные аспекты лечения колоректапьного рака» (29-30 марта 2011 г., г. Томск), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в онкологической практике», посвященной 65-летию онкологической службы Алтайского края (14-15 июня 2011 г., г. Барнаул), на VII региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (27 апреля 2012 г., г. Томск).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, из них 3 статьи в журналах

рекомендованных ВАК и 11 тезисов в материалах региональных, всероссийских и международных съездов и конференций.

Получен патент РФ на изобретение № 2447914 «Способ комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки» С.Г. Афанасьев, Ж.А. Старцева, A.C. Тарасова. Заявка №2010143515/14 (062696) от 25.10.2010.

Внедрение результатов исследования

Методика неоадъювантного химиолучевого лечения, основанного на проведении пролонгированного расщепленного курса гамма-терапии суммарной дозой 55-60 Гр с использованием капецитабина в качестве радиосенсибилизатора в дозе 825 мг/м2 2 раза в сутки, внедрена для практического применения в отделении радиологии и торако-абдоминальном отделении ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, включает введение, 3 главы, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 11 рисунками. Библиографический указатель содержит 238 источников, из них 72 отечественных и 166 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 65 пациентов с морфологически подтвержденным резектабельным раком прямой кишки II-III стадии (T^NcmMc,). Критерии включения: гистологический тип опухоли -аденокарцинома различной степени дифференцировки, локализация дистального полюса опухоли на расстоянии 0-10 см от Z-линии, отсутствие отдаленных метастазов на момент начала лечения.

Больные, включенные в исследование, ранее не подвергались какому-либо специальному лечению. Обследование и лечение пациентов проводилось на базе клиники ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН в период с 2004 по 2012 гг. В соответствии с задачами исследования все пациенты были разделены на 2 группы:

- I (основная) группа: 32 больных РПК II-III стадии, которым проведена неоадъювантная химиолучевая терапия (XJ1T) в виде пролонгированного курса лучевой терапии СОД 60 Гр на фоне радиосенсибилизации капецитабиином в суточной дозе 1650 мг/м2 в дни облучения с последующим радикальным оперативным вмешательством;

- II (контрольная) группа: 33 больных РПК II-III стадии, которым выполнена радикальная операция.

Группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, распространенности опухолевого процесса и стадии заболевания, что позволило корректно провести сравнительный анализ результатов лечения (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных в исследуемых группах до начала лечения в зависимости от распространенности опухолевого процесса по критерию Т и N

Показатель Группа I (п=32) Группа II (п=33) Р

Стадия II 11 (34,4%) 20 (60,6%) р=0,045*

III 21 (65,6%) 13 (39,4%) р=0,045*

1 1 (3,1%) _ р=1

Т 2 1 (3,1%) 1 (3,0%) р=1

3 29 (90,7%) 32 (97,0%) р=0,61

4 1 (3,1%) _ р=1

0 11 (34,4%) 20 (60,61%) р=0,045*

N 1 14 (43,75%) 11 (33,33%) р=0,44

2 7 (21,88%) 2 (6,06%) р=0,15

Примечание: * - различия в сравниваемых группах статистически значимы.

До начала лечения в основной группе медиана расстояния от нижнего полюса опухоли до Z-линии прямой кишки составляла 2 см (2-4,5 см), в контрольной группе - 4 см (2,75-7 см), протяженность процесса - 5 см (46,5 см) и 5 см (3-6 см). В обеих группах, в большинстве случаев диагностировано поражение нижнеампулярного отдела прямой кишки - у 13 (40,6 %) и 16 (48,5 %) больных соответственно. Сочетание поражения нижне-и среднеампулярного отделов прямой кишки в основной группе встречалось у 10 (31,5%) пациентов. В группе контроля у 9 (27,3%) пациентов определялось изолированное поражение среднеампулярного отдела. По данным комплексного предоперационного обследования вовлеченность мышечных структур анального сфинктера зарегистрировано у 4 пациентов (12,5 %) в основной и у 1 (3,0 %) пациента в контрольной группе.

Стадирование заболевания до начала лечения осуществлялось по системе TNM. Для определения показателя Т использовались данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) малого таза и эндоскопической ультрасонографии (ЭУС) прямой кишки, критерий N уточнялся на основании данных гистологического исследования операционного материала. В итоге,

при окончательном стадировании процесса, пациентов с III стадией оказалось значимо больше в основной исследуемой группе, что является неблагоприятным в прогностическом отношении: II стадия - в I группе 11 (34,4%) пациентов, во II группе - 20 (60,6%) больных; III стадия - 21 (65,6%) и 13 (39,4%) соответственно (см. табл. 1).

На первом этапе неоадъювантного лечения пациентам основной группы проводилась дистанционная гамма-терапия (ДГТ) в стандартном режиме фракционирования дозы: разовая доза (РОД) 2,0 Гр, кратность 5 раз в неделю, на фоне радиосенсибилизации капецитабином в дозе 825 мг/м per os х 2 раза в сутки в дни проведения лучевой терапии до суммарной очаговой дозы (СОД) 40,0 Гр. Дозиметрическое планирование осуществлялось с использованием спиральной компьютерной томографии (СКТ) в системе дозиметрического планирования Xio. Лучевую терапию проводили на гамма-терапевтическом аппарате Theratron Equinox методом четырехпольного статического облучения. Клинический объем мишени включал первичную опухоль, а также регионарные лимфатические узлы. После планового перерыва (14 дней) осуществлялась оценка эффекта лечения, по результатам которой определялась дальнейшая тактика. При частичной регрессии первичной опухоли продолжалась неоадъювантное лечение до радикальной дозы облучения 55-60 Гр. На данном этапе все больные I группы были разделены на группу пациентов продолжающих облучение дистанционным способом и на группу внутриполостного способа облучения.

Курс сочетанной гамма-терапии с использованием внутриполостной лучевой терапии (ВП JIT) получили 10 (31,3%) пациентов с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки. Показаниями к внутриполостному облучению служило: локализация нижнего полюса остаточной опухоли на расстоянии 0-5 см от Z-линии, распространение опухолевой инфильтрации на анальный сфинктер, протяженность остаточной опухоли не превышающая длину эндостата, отсутствие экзофитного компонента остаточной опухоли, препятствующего установке аппликатора в просвет прямой кишки, согласие пациента на данный вид облучения.

Данная методика облучения осуществлялась на гамма-терапевтическом аппарате MultiSourse в режиме: РОД 3,0 Гр, кратность - 2 раза в неделю до СОД 15,0 Гр. Дозиметрическое планирование осуществлялось с помощью системы HDR на основании данных СКТ. Источник ионизирующего излучения в установленном per rectum аппликаторе последовательно перемещался по катетеру с шагом 5 или 10 мм. Максимальное число активных позиций в аппликаторе составляло 15, что позволяло широко варьировать размеры облучаемой мишени при проведении дальнейшего дозиметрического планирования с оптимизацией дозного распределения в условиях фракционированного облучения. Необходимую топометрическую информацию получали с помощью СКТ, что обеспечивало отчетливую визуализацию всего объема опухолевого поражения стенки кишки, распространения опухолевой инфильтрации на соседние органы и особенности топографического расположения соседних органов (мочевой

пузырь, матка, яичники, предстательная железа). В дни облучения пациенты получали капецитабин per os в дозе 825 мг/м2 два раза в сутки.

При локализации опухоли в средне- и верхнеампулярном отделе прямой кишки, а также при невозможности установить аппликатор в просвет прямой кишки, либо при отказе больного от внутриполостного облучения гамма-терапия была продолжена дистанционным способом в стандартном режиме до СОД 60,0 Гр на фоне приема капецитабина в дозе 825 мг/м2 2 раза в сутки в дни облучения. По данной методике лечение получили 22 (68,7%) пациента.

Оценка эффективности проводимого лечения проводилась в соответствии с рекомендациями ВОЗ (эндоскопическое исследование, СКТ, МРТ и ЭУС прямой кишки) через 6 недель после облучения. Лучевые реакции оценивались по шкале RTOG/EORTC (1995). При полной морфологически верифицированной регрессии первичной опухоли, больные без проведения хирургического вмешательства находились под динамическим наблюдением. При частичной регрессии или стабилизации первичной опухоли операция осуществлялась через 6-8 недель после окончания химиолучевой терапии. Оперативный этап лечения в обеих группах осуществлялось с применением техники тотальной мезоректумэктомии (ТМЕ), выполнением принципиальной аорто-подвзошной лимфодиссекции. При формировании низких брюшно-анальных ручных либо аппаратных анастомозов, операция завершалась наложением превентивной колостомы, которая впоследствии ушивалась через 1,5-3 месяца после основного хирургического вмешательства.

Полученные данные обрабатывались с использованием стандартных пакетов программ статистического анализа Statistica 7.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В работе изучена непосредственная эффективность и переносимость разработанного метода неоадъювантной химио-лучевой терапии (ХЛТ) с применением расщепленного курса гамма-терапии и использованием капецитабина в качестве радиосенсибилизатора. Анализ токсичности, а именно, частота возникновения и степень выраженности ранних лучевых реакций, а также оценка динамики клинических проявлений заболевания на этапах проведения ХЛТ проведен у 32 пациентов, получавших неоадъювантное лечение. В данной группе пациентов оперативный этап лечения был выполнен 25 больным, 7 (21,8%) пациентов с полной клинико-морфологической регрессией первичной опухоли, полученной на фоне проведения радикального курса ХЛТ, продолжают наблюдаться без операции в сроки 6-24 месяца без признаков рецидива/прогрессирования заболевания. Поэтому, сравнительный анализ и результаты оперативного лечения, а так же отдаленные результаты комбинированного лечения оцениваются на основании историй болезни 58 больных: 25 пациентов в группе комбинированного лечения, 33 пациента в группе оперативного лечения.

Данные группы больных сопоставимы по полу, возрасту, распространенности и стадии заболевания, что позволило корректно провести сравнительный анализ результатов лечения.

В период проведения неоадъювантного лечения все пациенты удовлетворительно переносили назначенный курс, во всех случаях ХЛТ завершена в запланированном объеме. Частота и характер лучевых реакций в основной группе зависели от методики облучения. На первом этапе ХЛТ (СОД 40 Гр) лучевых реакций не наблюдалось. Лучевые реакции со стороны мочеполовой системы (МПС) встречались у больных, получавших ДГТ на обоих этапах неоадъювантного лечения. У 3 (9,4%) пациентов отмечались явления лучевого цистита. Следует отметить, что у всех трех пациентов в анамнезе имелись указания на наличие фоновых заболеваний МПС (хронический цистит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы). Лучевые ректиты наблюдались только у больных, получавших ВП ЛТ, они возникли в 6 (18,7 %) случаях. Все наблюдаемые лучевые реакции носили кратковременный и нестойкий характер, хорошо купировались назначением симптоматической терапии.

Клинический эффект от проводимой ХЛТ выражался, как правило, в значительном уменьшении, а в ряде случаев полном исчезновении, клинических симптомов опухолевого поражения прямой кишки. Анализируя динамику показателей распространенности опухолевого процесса установлено, что основные изменения в регрессии первичной опухоли в процессе проведения ХЛТ происходили по достижению СОД 40 Гр. Получены статистически значимые различия по изменению показателю медианы протяженности опухолевого процесса и расстояния дистального края опухоли от 7-линии прямой кишки в процессе лучевой терапии на фоне радиосенсибилизации капецитабином (табл. 2).

К моменту окончания курса неоадъювантного лечения признаки распространения опухоли на анальный сфинктер сохранялись только у 1 пациента, до начала лечения поражение мышечного жома имело место у 4 больных. Учитывая исходную локализацию и/или распространенность первичной опухоли у больных в группе комбинированного лечения до начала лечения, брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки (БПЭПК) являлась операцией выбора у 20 пациентам. Однако в ходе проведения неоадъювантной ХЛТ распространенность первичной опухоли значимо менялась, создавая в условия для выполнения сфинктерсохраняющих операций.

В итоге, при окончательной оценке результатов химиолучевой терапии на основе проведения расщепленного курса лучевой с использованием внутриполостной гамма-терапии, выполненной через 6 недель после завершения облучения, у 7 (21,8 %) из 32 пациентов зарегистрирована полная, морфологически подтвержденная регрессия опухоли, этим больным хирургический этап не выполнялся. При динамическом наблюдении в течение 6-24 месяцев признаков продолженного роста опухоли отмечено не было. У остальных 25 (78,2%) пациентов основной подгруппы зафиксирован

эффект в виде частичной регрессии первичной опухоли, что потребовало хирургического этапа лечения.

Таблица 2

Динамика показателей распространенности опухоли прямой кишки

на этапах ХЛТ

Показатель I (основная) группа II (контрольная) группа

До ХЛТ На дозе 40 Гр На дозе 60 Гр

Медиана расстояния от дистального края опухоли до г-линии, см 2 (0-4,5)* 3,5 (1,75-5,25)** 3,5 (1,75-5,25)** 4 (2,75-7)

Медиана протяжённости опухоли, см 5 (4-6,5) 3 (2-4,5)** 3 (0-4,25)** 5 (3-6)

Поражение анального сфинктера 4 (12,5%) 2 (6,25 %) 1 (3,12%) 1 (3,0 %)

Примечание: * - различия статистически значимые по сравнению с показателями в контрольной группе (р=0029); ** - различия статистически значимые по сравнению с показателями до начала предоперационной химиолучевой терапии (р<0,001).

Сравнительная оценка непосредственных (послеоперационных) результатов комбинированного лечения у 25 пациентов основной группы, которым выполнен хирургический этап лечения. Сравнительная характеристика больных основной и контрольной групп, перенесших оперативное вмешательство, представлены в табл. 3. Данные группы сопоставимы по полу и возрасту (р>0,005), а также по основным показателям распространения первичной опухоли. При этом следует отметить, что пациентов с более благоприятным прогнозом оказалось больше в контрольной группе: II стадия установлена у 20 (60,6%) больных против 5 (20%) в основной группе (р=0,005). Также в группе контроля значимо больше пациентов с интактными региональными лимфоузлами (р=0,015).

При сравнении объемов оперативного вмешательства у больных в I (основной) группе в 1,5 раз реже выполнялась брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки (БПЭПК) по сравнению с контрольной группой -в 4 (16,0%) и 8 (24,2%) случаях соответственно. Из-за небольшого количества наблюдений различия оказались статистически не значимые (р=0,66). Тем не менее, нельзя игнорировать тот факт, что в основной группе до начала комбинированного лечения большое число больных имели показания к выполнению БПЭПК с учетом исходного уровня медианы расстояния от Ъ-линии равного 2 см против 4 см в группе контроля (см. табл. 2). В процессе пролонгированного курса ХЛТ этот показатель увеличился до 3,5 см, что

обеспечило условия для выполнения большего числа сфинктерсохраняющих вмешательств без ущерба для радикальности. В итоге радикальные операции с сохранением запирательного аппарата прямой кишки выполнены у 84,0 % пациентов в основной и у 75,4 % больных в контрольной группе (табл. 4).

Таблица 3

Распределение больных в исследуемых группах, получивших хирургическое лечение, в зависимости от распространенности опухолевого процесса по критерию Т и N

Показатель Группа I (п=25) Группа II (п=33) Р

стадия II 5 (20,0%) 20 (60,6%) 0,005*

III 20 (80,0%) 13 (39,4%) 0,005*

2 1 (4,0%) 1 (3,0%) 1

Т 3 23 (92,0%) 32 (97,0%) 0,572

4 1 (4,0%) _ 1

0 5 (20,0%) 20 (60,6%) 0,015*

N 1 13 (52,0%) 11 (33,3%) 0,246

2 7 (28,0%) 2 (6,1%) 0,093

Примечание: * - различия в сравниваемых группах статистически значимы.

Таблица 4

Сравнительная характеристика выполненных операций у больных _сравниваемых групп__

Объем операции I группа (п=25) II группа (п=33)

БПЭПК 4(16,0%) 8 (24,2 %)

Брюшно-анальная резекция прямой кишки (БАР) с колоанальным анастомозом, превентивная колостома 9 (36,0 %) 6(18,2%)

Передняя/низкая передняя резекция прямой кишки, превентивная колостома 9 (36,0 %) 18(54,5%)

Трансанальное иссечение остаточной опухоли 3 (12,0%) 1 (3,0 %)

Всего сфинктерсохраняющих операций 21 (84,0%) 25 (75,8 %)

Полностью избежать выполнения БПЭПК при комбинированном лечении не удалось. Однако во всех этих случаях (п=4) до начала ХЛТ у больных имелась обширная опухоль с поражением опухолью нижне- и среднеампулярного отдела прямой кишки, из них у 2 пациентов до начала терапии опухоль распространялась на анальный сфинктер. В 3 (12 %) случаях объем оперативного вмешательства ограничен трансанальным иссечением остаточной опухоли, объем которой не превышал 1 см и при плановой гистологической проводке операционного материала определялись единичные нежизнеспособные опухолевые клетки пределах слизистой оболочки прямой кишки. Случаев рецидива заболевания у этих пациентов в отдаленные сроки не наблюдалось.

В процессе выполнения оперативного этапа лечения каких-либо особенностей в сравниваемых группах не отмечено, интраоперационных осложнений, связанных с проведением предоперационной ХЛТ не наблюдалось. Летальных исходов в обеих группах не было. При анализе особенностей послеоперационного периода общее количество осложнений в сравниваемых группах практически не отличалось - 36,6 % и 33,3 % соответственно, но обращает на себя внимание изменение структуры послеоперационных осложнений в зависимости от метода лечения (табл. 5).

Таблица 5

Частота и структура послеоперационных осложнений _в сравниваемых группах__

Вид осложнений I группа (п=25) II группа (п=33)

Хирургические осложнения: 3(12%)* 11 (33,3 %)

нагноение раны промежности при БПЭПК 3(9,1 %)

несостоятельность колоанального анастомоза при БАР 1 (4,0 %) 2(6,1 %)

абсцессы брюшной полости 2(6,1 %)

эвентрация I (4,0 %) 2(6,1 %)

наружный кишечно-промежностный свищ 1 (4,0 %) -

Урологические осложнения (гипо-, атония мочевого пузыря) 6 (24,0 %)* 3(9,1 %)

Внутрибольничная пневмония 1 (4,0 %) 2(6,1 %)

Всего осложнений 10(40%) 15(45,5%)

Всего больных с осложнениями 9 (36 %) 11 (33,3 %)

Примечание: * - различия в сравниваемых группах статистически значимые (р<0,05).

В контрольной группе значимо превалировали хирургические (гнойно-септические) послеоперационные осложнения, они возникли у 11 (33,3 %) больных, против 3 (12 %) в основной группе (р<0,05). Таким образом, проведение пролонгированного курса предоперационной лучевой терапии не оказало негативного влияния на течение репаративных в операционной ране. Однако при комбинированном лечении возросло количество послеоперационных урологических осложнений в виде гипотонии/атонии мочевого пузыря, которая в основной группе возникала почти в 3 раза чаще -в 6 (24,0 %) случаях, против 3 (9,1 %) подобных наблюдений в группе контроля (табл. 5). Безусловно, данное обстоятельство связано с проведением предоперационной лучевой терапии, в основном при дистанционном облучении - в 5 из 6 случаев, при ВП ЛТ послеоперационная гипотония мочевая пузыря развилась у 1 больного. Из 6 случаев только в одном наблюдении атония мочевого пузыря потребовала наложения троакарной эпицистостомы сроком на 1,5 мес. Все остальные урологические расстройства разрешены консервативно в сроки пребывания больных в стационаре.

При оценке отдаленных результатов лечения установлено, что в основной группе, несмотря на исходную большую местную и лимфогенную распространенность опухолевого процесса, количество местных рецидивов, зарегистрированных в первые два года после завершения лечения, значимо ниже чем в контрольной группе у больных, получавших хирургическое лечение - 2 (6,2%) против 10 (30,3%) наблюдений соответственно. Общее количество случаев прогрессирования заболевания также значимо ниже в I (основной) группе больных, получавших комбинированное лечение - 4 (12,5%) против 14 (42,4%) в контрольной группе (табл. 6).

Таблица 6

Частота возникновения местных рецидивов и отдаленных метастазов

в сравниваемых группах в первые два года наблюдения

Показатель I группа (п=32) II группа (п=33)

Мастные рецидивы 2 (6,2 %)♦ 10(30,3%)

Метастазы в печень 2 (6,2 %) 4(12,1 %)

Все случаи прогрессирования заболевания 4(12,5 %)** 14(42,4%)**

Примечание: * - различия по сравнению с контрольной группой статистически значимы (р=0,029); ** - различия по сравнению с контрольной группой статистически значимы (р=0,016).

Анализ уровней 2-летней общей и безрецидивной выживаемости в сравниваемых группах проводился раздельно в зависимости от окончательного стадирования опухолевого процесса после морфологического исследования операционного материала. В итоге, наблюдалась положительная тенденция в улучшении показателей 2-летней безрецидивной выживаемости у больных со II стадией заболевания, которая

при комбинированном лечении составила 100 %, при хирургическом лечении - 88,9 % (рис. 1А), однако статистически значимых различий не получено (р>0,05). При III стадии 2-летняя безрецидивная выживаемость у пациентов в группе комбинированного лечения оказалась значимо выше, чем в группе контроля - 78,9 % и 28,6 % соответственно (р=0,046) (рис. 2А). Аналогичные закономерности получены при анализе показателей общей 2-летней выживаемости. При II стадии заболевания они не имели статистически значимых различий (р>0,005) в сравниваемых группах - 100 % и 90 % соответственно (рис. 1Б). Тогда как, у пациентов РПК III стадии, получавших предоперационную химиолучевую терапию, уровень 2-летней общей выживаемости оказался значимо выше, чем при хирургическом лечении -95 % и 53,8 % соответственно (р=0,006) (рис. 2Б).

исслмюмь» ФУМ1Ы

---Групп*!

— rprmj I

'¡И», " М 9Ч+

90%*

Исследуемы« группы

- Группа 1 Б

---- Группе!

Рис. 1. Уровень 2-летней безрецидивной (А) и общей (Б) выживаемости у больных раком прямой кишки II стадии в зависимости от метода лечения

046

L.---1..................

1 ...............ГЙ.У5»,

1

1 28Ü4*

Иссладуамьм грумы — Группа 1 Группа! А

s s -

«5%,

1 1

р-0 006

ч *-----1 i.............

MW

Исся«яу«мыа группы

--Группа 1 Б

Г руппа«

Рис. 2. Уровень 2-летней безрецидивной (А) и общей (Б) выживаемости у больных раком прямой кишки III стадии в зависимости от метода лечения

Таким образом, полученные результаты лечения больных раком прямой кишки II-III стадий с использованием расщепленного пролонгированного курса лучевой терапии и капецитабина в качестве радиосенсибилизатора, позволяют расценивать разработанную программу как эффективный и безопасный метод лечения. Внутриполостное облучение может быть в качестве второго этапа предоперационной лучевой терапии при опухолевом поражении нижнеампулярного отдела прямой кишки. Проведение пролонгированного курса предоперационной химиолучевой терапии приводит к значительной регрессии опухолевого процесса, что расширяет показания к выполнению сфинктерсохраняющих операций. Разработанный метод отличается удовлетворительной переносимостью и не ухудшает течение хирургического этапа комбинированного лечения.

ВЫВОДЫ

1. Разработана оригинальная методика комбинированного лечения больных аденокарциномой прямой кишки II-III стадии с применением расщепленного курса гамма-терапии и капецитабина в дозе 825 мг/м2 2 раза в сутки в качестве радиосенсибилизатора. При клинической апробации показана высокая эффективность и безопасность предлагаемого метода лечения.

2. При комбинированном лечении частота острых лучевых реакций 1 и II степени выраженности по шкале EORTC/RTOG (1995) составила 28,1%, что не оказывало негативного влияния на течение периоперационного периода и не требовало незапланированного перерыва в лечении.

3. При оценке результатов хирургического этапа лечения, установлено, что частота послеоперационных осложнений в основной группе составила 36,6%, в контрольной группе - 33,3%, различия статистически не значимы (р>0,005).

4. У больных раком прямой кишки с поражением нижнеампулярного отдела, получивших предоперационную лучевую терапию с радиосенсибилизацией капецитабином, в 1,5 раза снизилось количество выполненных сфинктеруносящих операций по сравнению с контрольной группой - 16,0% и 24,2%, частота выполнения радикальных сфинктерсохраняющих вмешательств составила - 84,0% и 75,8% соответственно.

5. При оценке отдаленных результатов комбинированного лечения установлено статистически значимое увеличение показателей 2-летней общей и безрецидивной выживаемости у больных раком прямой кишки III стадии: безрецидивная выживаемость в основной группе составила 78,9%, в контрольной группе - 28,6% (р=0,046), общая выживаемость - 95% и 53,8% соответственно (р=0,006). У больных раком прямой кишки II стадией отмечалась положительная тенденция в отношении показателя 2-летней безрецидивной выживаемости, которая при комбинированном лечении составила 100 %, при хирургическом лечении - 88,9 % (р>0,005).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение пролонгированного расщепленного курса предоперационной лучевой терапии на фоне радиосенсибилизации капецитабином в дозе 825 мг/м2 2 раза в сутки с использованием внутриполостного облучения показано больным с аденокарциномой прямой кишки II-III стадии при расположении дистального полюса опухоли на расстоянии 0-5 см от Z-линии.

2. Рекомендуется проведение внутриполостного облучения у больных дистальным раком прямой кишки II-III стадии, как второго этапа неоадъювантного лечения после дистанционной гамма-терапии в суммарной дозе 40 Гр, с плановым перерывом между курсами облучения продолжительностью 14 дней.

3. Противопоказанием к проведению внутриполостной лучевой терапии при раке прямой кишки является: наличие опухолевого стеноза, препятствующего установке аппликатора в просвет прямой кишки; протяженность опухолевого процесса, превышающая длину эндостата; отказ пациента от данного вида облучения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тарасова A.C. Первые результаты комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки с использованием предоперационной химиолучевой терапии [Текст] / A.C. Тарасова, С.Г. Афанасьев, Ж.А. Старцева, М.А. Добрыгина // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 65-летию Красноярского края. - Красноярск, 2010.-С. 184-186.

2. Тарасова A.C. Возможности предоперационной химиолучевой терапии в лечении рака прямой кишки [Текст] / A.C. Тарасова, С.Г. Афанасьев, Ж.А. Старцева, М.А. Добрыгина // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 65-летию СНО ЯГМА. - Ярославль, 2011. - С.221-222.

3. Тарасова A.C. Результаты комбинированного лечения больных нижнеампулярным раком прямой кишки [Текст] / С.Г. Афанасьев, A.C. Тарасова, Ж.А. Старцева, A.B. Минакова, М.А. Добрыгина // Материалы конференции, посвященной памяти проф. В.И. Кныша «Современные принципы диагностики и лечения колоректального рака». -М., 2011. - С. 13.

4. Тарасова A.C. Ближайшие результаты комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки [Текст] / С.Г. Афанасьев, A.C. Тарасова, Ж.А. Старцева, М.А. Добрыгина // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием: «Инновации в онкологической практике, 65 лет онкологической службе Алтайского края». - Барнаул, 2011. - С. 179-180.

5. Тарасова A.C. Возможности компьютерно-томографического исследования в предлучевой подготовке больных раком прямой кишки [Текст] / A.C. Тарасова, С.Г. Афанасьев, E.H. Самцов, A.B. Минакова, Ж.А. Старцева // Материалы Российской научно-практической конференции «Компьютерная томография в современной в онкологии». -Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Приложение № 2. -С. 67-68.

6. Тарасова A.C. Результаты сочетанной химиолучевой терапии больных местнораспространенным раком прямой кишки [Текст] / A.C. Тарасова, С.Г. Афанасьев, Ж.А. Старцева, A.B. Минакова, М.А. Добрыгина // Материалы 5-й Международной конференции «Школа колоректальной хирургии, мультидисциплинарный подход в лечении рака прямой кишки». -М., 2011.-С. 74-75.

7. Тарасова A.C. Возможности комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки с применением сочетанной химиолучевой терапии [Текст] / С.Г. Афанасьев, A.C. Тарасова, Ж.А. Старцева, В.Е. Гольдберг, М.А. Добрыгина // II конгресс онкологов Узбекистана: Сборник научных трудов. - Ташкент, 2011. - С. 290-291.

8. Тарасова A.C. Непосредственная эффективность химиолучевой терапии рака прямой кишки [Текст] / С.Г. Афанасьев, A.C. Тарасова, Ж.А. Старцева, A.B. Минакова, М.А. Добрыгина // Материалы XV Российского онкологического конгресса. - М., 2011. - С. 174-175.

9. Тарасова А. С. Возможности комбинированного лечения «низкого» рака прямой кишки [Текст] / С.Г. Афанасьев, A.C. Тарасова, Ж.А. Старцева // Материалы VII съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - Астана, 2012. -С. 178-179.-№374.

Ю.Тарасова A.C. Комбинированное лечение местнораспространенного рака прямой кишки с использованием нестандартного курса сочетанной лучевой терапии [Текст] / A.C. Тарасова, С.Г. Афанасьев, Ж.А. Старцева // Материалы 11 Всероссийской конференции молодых ученых: «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии». -Онкохирургия. - 2011. - Т. 3, № 4. - С. 67-68.

11.Тарасова A.C. Результаты химиолучевого лечения больных раком прямой кишки с использованием пролонгированного расщепленного курса гамма-терапии и капецитабина в качестве радиосенсибилизатора [Текст] / A.C. Тарасова, С.Г. Афанасьев, Ж.А. Старцева, A.B. Минакова // Материалы VII Общероссийского медицинского форума в Приволжском федеральном округе совместно с VIII Российской научно-практической онкологической конференцией «Модниковские чтения» - «Развитие радиотерапевтической службы в России. Высокие технологии консервативного лечения». - Ульяновск, 2012. - С. 162-164.

12.Тарасова A.C. Возможности МРТ в диагностике и оценке эффективности лечения рака прямой кишки [Текст] / A.B. Усова, И.Г. Фролова, С.Г. Афанасьев, A.C. Тарасова // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - № 5 (53). - С. 74-80.

П.Тарасова A.C. Результаты комбинированного лечения рака прямой кишки с применением пролонгированной предоперационной химиолучевой терапии [Текст] / С.Г. Афанасьев, Ж.А. Старцева, A.C. Тарасова, A.B. Усова, E.H. Самцов // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - № 6 (54). - С. 5-12.

И.Тарасова A.C. Новые сфинктерсохраняющие технологии в лечении рака прямой кишки |Текст] / С.Г. Афанасьев, Ж.А. Старцева, A.C. Тарасова, A.B. Усова, С.В. Авдеев, С.И. Савосина // Вопросы реконструктивной и пластической хирургии. - 2012. - № 4. - С. 18-23.

ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. Способ комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки. Афанасьев С.Г., Старцева Ж.А., Тарасова A.C. Патент на изобретение № 2447914 от 20.04.12. Бюллетень № 11 от 20.04.12 (по заявке № 2010143515/14, приоритет от 25.10.10).

Список используемых сокращений

БАР - брюшно-анапьная резекция;

БПЭПК - брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки;

ВП J1T - внутриполостная лучевая терапия;

ДГТ - дистанционная гамма терапия;

ЛТ - лучевая терапия;

МПС - мочеполовая система;

МРТ - магнитно-резонансная томография;

РОД - разовая доза облучения;

РПК - рак прямой кишки;

СКТ - спиральная компьютерная томография;

СОД - суммарная доза облучения;

ХЛТ - химиолучевая терапия;

ЭУС - эндоскопическая ультрасонография;

ТМЕ - тотальная мезоректумэктомия.

1 3

голгг***

Тираж 100 экз. Заказ 112. Томский государственный университет систсм управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел. (3822) 533018.

2012252217