Автореферат и диссертация по медицине (14.00.53) на тему:Современная тактика диагностики и лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря в пожилом и старческом возрасте

Ю8

На правах рукописи

КАЗАРОВ Рафаэль Леонович

СОВРЕМЕННАЯ ТАКТИКА ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПОВЕРХНОСТНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ

14.00.53 - геронтология и гериатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 шЗ;12003

Санкт-Петербург — 2009

003473108

Работа выполнена в отделе клинической геронтологии и гериатрии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН и Санкт-Петербургском ГУЗ «Городская Мариинская больница»

Научные руководители:

доктор медицинских наук Хейфец Владимир Хононович

кандидат медицинских наук Каган Олег Феликсович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Козлов Кирилл Ленарович

доктор медицинских наук, доцент Старцев Владимир Юрьевич

Ведущее учреждение:

ГУ НИИ онкологии им. H.H. Петрова МЗ РФ

Защита состоится__2009 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д601.001.01 при Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН по адресу: 197110 Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (197110 Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3)

Автореферат разослан__2009 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат биологических наук, доцент

JI.C. Козина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В структуре онкологической заболеваемости в 2005 г. доля злокачественных новообразований мочевого пузыря и предстательной железы составляла 5,3% (в 2003 г. — 9,4%), из них 51,7% приходились на рак мочевого пузыря (РМП) и 48,3% — на рак предстательной железы [Аксель Е. М., 2005]. Показатель морфологически подтвержденного диагноза при раке мочевого пузыря увеличился с 71,1% в 1993 г. до 81,9% в 2005 г. Несколько возросла и выявляемость данной нозологии во время профилактических осмотров: с 1,3% (1993 г.) до 3,6% (2005 г.). Увеличилась также доля больных с I—II стадиями рака мочевого пузыря среди пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом с 37,6% в 1993 г. до 55,0 % в 2005 г. [Аполихин О.И. и соавт., 2008]. В 2005 г. IV стадия этого заболевания среди впервые выявленных больных определялась у 11,1% (в 1993 г. — у 13,6%). Показатель летальности на первом году с момента установления диагноза снизился за период 1993—2005 гг. с 33,2 до 23,6%. Однако этот показатель в 2003—2005 гг. в 2 раза превышал число больных с IV стадией. Такое различие указывает на несоответствие регистрируемой стадии заболевания истинной распространенности процесса [Аполихин О.И. и соавт., 2008].

Рак мочевого пузыря диагностируется в любом возрасте, однако значительно чаще опухоли МП выявляются у лиц старше 60 лет. По данным различных авторов, средний возраст больных РМП составил от 61 до 73 лет. В России в 1995-2005 гг. средний возраст мужчин, страдающих РМП, составил 65,2-65,6 лет, женщин - 68,9-69,7 лет [Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н. 1999]. Конец XX века охарактеризовался увеличением в мировой популяции как абсолютной численности, так и доли лиц старшего возраста, т.е. людей, перешагнувших 60-летний рубеж [Лоран О. Б. 2007; Epstein J.I. et al., 1998]. Пожилые люди старше 60 лет - самая быстро растущая группа населения. Ожидается, что средняя продолжительность жизни в России к 2015 г. составит 70 лет [Переверзев A.C., 2001; Старинский В.В. и соавт., 2001].

Наметившиеся тенденции увеличения продолжительности жизни объясняются как улучшающимся здоровьем населения, так и развитием гериатрической службы.

Диагностика и лечение больных РМП до сих пор является трудной и далеко нерешенной задачей [Лоран О.Б., 2007; Akbal С. et al., 2001; Bartoletti R. et al., 2001]. Одним из основных методов диагностики РМП является эндоскопический [Devidsson Т. et al., 1992; Collado A. et al., 2000]. С середины 90-х годов в клинической практике начала применяться флуоресцентная цистоскопия (ФЦС), основанная на флуоресценции протопорфирина IX, избирательно накапливающегося в опухолевых клетках после внутрипузырного введения 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК). Этот метод позволяет достоверно улучшить диагностику интраэпителиальных поражений слизистой оболочки и мелких папиллярных опухолей, которые во многом определяют течение заболевания и его прогноз у пациентов пожилого и старческого возраста. По данным литературы, чувствительность флуоресцентной цистоскопии в диагностике изменений слизистой оболочки мочевого пузыря (МП) составляет 96,9% - 98,7% и превосходит более чем на 20% чувствительность цистоскопии (ЦС), составляющей 72,7% [Горелов С.И., 2002; Каган О.Ф., 2002; Хейфец В.Х., 2004; Arnulf S. et al., 2001.; Burger M. et al., 2007]. Хирургический метод является общепризнанным в лечении больных РМП. По мнению большинства авторов, при поверхностном раке (Та-1) показана трансуретральная электрорезекция (ТУР), которая позволяет абластично удалить видимую опухоль. Наличие мышечной инвазии (Т2) традиционно считалось показанием к радикальной цистэктомии, однако в работах авторов, изучающих особенности больных пожилого и старческого возраста, показано, что ТУР, как радикальный способ хирургического лечения, возможен при начальной инвазии опухоли в мышечный слой и является альтернативой тяжелой и травматичной цистэктомии [Аль-Шукри С.Х., Корнеев И.А., 2003; Bichler К.Н. et al., 1998]. После органосохраняющих

эндоскопических операций частота рецидивов поверхностного РМП остается высокой и составляет, по различным данным, от 20,3% до 88,2% , причем у 6,6% - 50,0% больных отмечается прогрессия рецидивных опухолей [Шкуратов С.И. и соавт., 1997; Матвеев Б.П. и соавт., 2001; Bouchot О. et al., 2001; Brausi M., et al, 2001; Jakse G. et al., 2004]. Рецидивы после ТУР y 5080% больных наблюдаются в течение первого года наблюдения, при этом в 10-20% случаев опухоль становится инвазивной и снижается степень ее дифференцировки [Мартов А.Г., Сысоев П.А., 2000; Горелов С.И., 2002; Каприн А.Д., 2004; Collado A. et al., 2000; Bouchot О. et al., 2001].

По мнению некоторых авторов, использование флуоресцентного контроля в ходе трансуретральной электрорезекции (ТУР-Ф) снижает частоту рецидивов поверхностного РМП на 40% [Хейфец В.Х., 2004; Burger M. et al., 2007; Zaak D. et al., 2005]. Учитывая низкую эффективность традиционной эндоскопической диагностики изменений слизистой оболочки МП, высокую частоту рецидивов поверхностного РМП после ТУР, анализ диагностической значимости флуоресцентного контроля и его влияние на результаты лечения поверхностного РМП у пациентов пожилого и старческого возраста, разработка и внедрение в клиническую практику эффективных и малотравматичных методов хирургического лечения РМП, позволяющих улучшить прогноз развития опухолей мочевого пузыря у больных пожилого и старческого возраста, являются актуальными и своевременными.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных пожилого и старческого возраста, страдающих поверхностным раком мочевого пузыря, за счет повышения эффективности эндоскопической диагностики и контроля радикальности оперативного лечения.

Задачи исследования

1. Изучить и сравнить чувствительность и специфичность флуоресцентной и традиционной цистоскопии в дооперационной диагностике поверхностного рака мочевого пузыря у больных пожилого и старческого возраста.

2. Определить значение флуоресцентной цистоскопии в раннем послеоперационном периоде с целью контроля радикальности трансуретральной электрорезекции по поводу рака мочевого пузыря у больных пожилого и старческого возраста.

3. Изучить влияние флуоресцентного контроля во время трансуретральной электрорезекции мочевого пузыря на частоту развития рецидивов поверхностного рака.

4. Сравнить результаты эндоскопического и комбинированного методов лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря в пожилом и старческом возрасте.

Научная новизна

На большом клиническом материале произведена сравнительная оценка эффективности флуоресцентной и традиционной цистоскопии в дооперационной диагностике и послеоперационном эндоскопическом контроле у больных пожилого и старческого возраста, страдающих поверхностным раком мочевого пузыря. На основании изучения чувствительности и специфичности эндоскопических методик показаны преимущества флуоресцентной цистоскопии в диагностике папиллярных новообразований мочевого пузыря и карциномы in situ.

Доказаны преимущества трансуретральной резекции с флуоресцентным контролем в лечении больных поверхностным раком мочевого пузыря. Показано, что использование флуоресцентного контроля во время трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря позволяет значительно уменьшить число резидуальных новообразований, повысить радикальность операции и тем самым снизить частоту рецидивов опухоли, улучшить

ближайшие и отдаленные результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря в пожилом и старческом возрасте.

Практическая значимость

Показаны пути повышения эффективности эндоскопической диагностики поверхностного рака мочевого пузыря. Определен оптимальный способ эндоскопической диагностики и послеоперационного эндоскопического контроля у больных пожилого и старческого возраста, страдающих поверхностным раком мочевого пузыря. Использованная методика флуоресцентной цистоскопии позволяет отказаться от рандомной биопсии стенки мочевого пузыря как способа диагностики карциномы in situ, тем самым уменьшить травматичность манипуляций и сократить время операции.

Разработанная и использованная техника трансуретральной резекции с флуоресцентным контролем позволила отказаться от «порочных» открытых резекций мочевого пузыря, повысить радикальность операций, уменьшить риск ранних рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря, улучшить прогноз течения болезни, снизить число интра- и послеоперационных осложнений.

Показано влияние степени дифференцировки опухолевых клеток, мультифокальности поражения стенки мочевого пузыря и рецидивного характера опухоли на результаты органосохраняющего лечения больных пожилого и старческого возраста, страдающих поверхностным раком мочевого пузыря. На основании изучения отдаленных результатов лечения больных пожилого и старческого возраста определен оптимальный способ комбинированной терапии, включающий трансуретральную резекцию мочевого пузыря под флуоресцентным контролем, повторную резекцию с флуоресцентным контролем через 4-6 недель после операции и последующей иммунотерапией вакциной «Бацилла Кальмета—Герена» .

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение флуоресцентной цистоскопии в комплексе эндоскопического обследования больных пожилого и старческого возраста значительно повышает качество диагностики рака мочевого пузыря.

2. С целью диагностики резидуальных опухолей и исключения «ложных» рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции показано применение контрольного флуоресцентного эндоскопического обследования через 4-6 недель после операции.

3. Трансуретральная резекция с флуоресцентным контролем и последующей иммунотерапией вакциной «Бацилла Кальмета—Герена» должна быть методом выбора в лечении больных поверхностным раком мочевого пузыря в пожилом и старческом возрасте.

Апробация и внедрение результатов работы Материалы диссертации апробированы на заседании проблемной комиссии по хирургии Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии и представлены на заседаниях Санкт-Петербургского научного общества урологов им. С.П. Федорова (Санкт-Петербург, 2008), Конференции «Рак мочевого пузыря» (2008, Ростов-на-Дону), Пленуме правления Российского общества урологов (2008, С-Петербург), Научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении урологических заболеваний» (2009, Санкт-Петербург), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении (2009, Санкт-Петербург, ВМедА).

Полученные в работе результаты обследования и лечения больных РМП используются в практической работе урологических отделений городских больниц: СПб ГУЗ «Городская Мариинская больница», ГМПБ №2 и клинике «ОРКЛИ» Санкт-Петербурга. Результаты исследования используются в преподавании урологии в учебных программах лечебного и педиатрического факультетов и факультета последипломного обучения Санкт-Петербургской

Государственной Педиатрической Медицинской Академии, лечебного факультета Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И.И. Мечникова и медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 160 страницах машинописного текста, содержит 35 таблиц, 46 рисунков. Список цитируемой литературы включает 325 источников, в том числе 112 отечественных и 213 зарубежных авторов.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования результатов диссертационных исследований.

Связь с научно-исследовательской работой Института Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа основана на анализе результатов обследования и лечения 208 больных РМП пожилого и старческого возраста. Хирургическое лечение проводилось в урологическом отделении СПб ГУЗ «Городская Мариинская больница». Среди обследованных больных мужчин было 175 (84,1%) , женщин 33 (15,9%). Соотношение мужчин и женщин - 5,3 : 1. Возраст пациентов, находился в диапазоне (61 - 88) лет с медианой 69 лет и

квартилями 67 лет и 78 лет, среднее значение возраста пациентов ± о составляло (69,5 ± 6,5) лет. Наиболее часто опухоли мочевого пузыря встречались у лиц в возрасте от 71 до 80 лет. Больные этой возрастной группы составили 54,8% из всех наблюдаемых пациентов.

Подавляющее большинство обследованных нами больных имело сопутствующую, нередко сочетанную патологию, которая во многом определяла объем оперативного вмешательства, влияла на возможные осложнения и прогноз заболевания. Всем больным с целью диагностики РМП и контроля за проведенным лечением проводили комплекс диагностических мероприятий, который включал в себя стандартные клинические методы диагностики, лабораторное обследование, лучевую диагностику, эндоскопическое обследование (стандартная или флуоресцентная цистоскопия) и морфологическое исследование удаленных тканей.

Эндоскопическое обследование выполняли с использованием уретроцистоскопов и биполярных резектоскопов фирмы KARL STORZ под внутривенной или спинномозговой анестезией, учитывая следующий возможный за эндоскопией этап ТУР или ТУР-биопсию. После осмотра полости мочевого пузыря производилась ТУР биопсия или ТУР опухоли.

При флуоресцентной цистоскопии (ФЦС) использовали 3% раствор 5-аминолевулиновой кислоты (1,5 г гидрохлорида 5-AJIK в 50 мл 4% раствора гидрокарбоната натрия). Для возбуждения флуоресценции применяли источник света D-Light (фирмы KARL STORZ). За 2-3 часа до исследования больному в мочевой пузырь вводили раствор 5-AJIK. Процедуру проводили под внутривенной или спинномозговой анестезией и начинали при освещении белым светом. Отчетливо видимые папиллярные опухоли удаляли путем стандартной электрорезекции. Затем, при освещении в сине-фиолетовом спектре, выявляли флуоресцирующие участки слизистой оболочки мочевого пузыря.

По методике эндоскопического обследования и лечения больные поверхностным РМП были разделены на две группы. Первую группу (контрольную) составили 106 пациентов, эндоскопическое обследование и лечение которых проводилось без флуоресцентного контроля и включало в себя традиционные методы (ЦС и ТУР). Во вторую группу (основную) включены 102 больных, обследование и лечение которых проводилось с применением флуоресцентного контроля, которое включало в себя традиционную и флуоресцентную цистоскопию (ФЦС) и ТУР опухоли или измененных участков слизистой оболочки мочевого пузыря под флуоресцентным контролем (ТУР-Ф). Больные обеих групп были сопоставимы по возрасту, сопутствующей патологии, числу и стадии опухолей мочевого пузыря, степени их анаплазии. Распределение больных по группам представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от Методики эндоскопического

обследования и лечения

Группа Обратились впервые Оперированные ранее Возраст (ср + ст лет) Всего (п=208)

1(ТУР) 45 (42,5%) 61 (57,5%) 68 + 11,3 106

II (ТУР-Ф) 47(46,1%) 55 (53,9%) 70 ±12,1 102

Все обследованные больные были прооперированы. С целью выявления «ложных» рецидивов опухоли МП и контроля радикальности хирургического лечения через 4-6 недель после операции 71 (66,9%) больному, которым была выполнена традиционная ТУР (I группа), и 67 (65,7%) пациентам, которым ТУР выполнялась под флуоресцентным контролем (II группа), была произведена ФЦС с последующей ТУР-Ф (если были выявлены изменения слизистой оболочки мочевого пузыря) для выявления «ложных» рецидивов. В последующем контрольные ФЦС и ТУР-Ф проводили через год, два и три

года после операции с целью выявления рецидивов РМП. С учетом повторных операций и ТУР-биопсий всего на мочевом пузыре у 208 больных выполнено 617 эндоскопических вмешательств. С целью определения оптимального способа оперативного лечения больных пожилого и старческого возраста, страдающих поверхностным РМП, проведено сравнение результатов традиционной ТУР и ТУР-Ф в зависимости от возраста, стадии заболевания, степени дифференцировки опухоли, наличия CIS, мультифокальности поражения МП, характера опухоли (первичная или рецидивная). Был проведен также анализ частоты рецидивирования в зависимости от возраста и выраженности инфравезикальной обструкции.

Кроме того, проведен анализ влияния внутрипузырной иммунопрофилактики и иммунотерапии вакциной BCG на результаты эндоскопического лечения. Для анализа результатов лечения обследуе»мые больные были разделены на четыре группы. В первую группу вошли 49 больных, которым проводилась ТУР как монотерапия; вторую группу составили 54 пациента, которым в послеоперационном периоде проводилась иммунотерапия; третью группу - 52 пациентов, которым ТУР выполнялась с флуоресцентным контролем; четвертую группу - 53 пациента, которым выполнялась ТУР с флуоресцентным контролем и последующей иммунотерапией. Пациенты в сравниваемых группах были сопоставимы по стадии, дифференцировке опухолей, их числу, локализации, частоте первичного и рецидивного рака, мультицентричности поражения МП. С учетом сопоставимости групп такое сравнение представлялось корректным. Результаты лечения оценивали также по показателям качества жизни с использованием общепринятого опросника.

Статистические методы исследования

Статистические вычисления и обработку данных производили при помощи компьютерных программ «JMP» (версия 5.0.1) © SAS Institute Inc. и «Биостатистика» (версия 4.03), © McGrow Hill. Для описания количественных признаков производили вычисление диапазона значений,

среднего значения, стандартного отклонения (а), медианы, 25-го и 75-го перцентилей (квартилей), характера распределения. Для оценки соответствия распределения исследуемого количественного признака параметрам нормального (гауссова) распределения применяли критерий Шапиро-Уилка. Для сравнения качественных признаков, а также для выявления зависимости между качественными признаками, применяли критерий хи-квадрат Пирсона. При статистических сравнениях в качестве уровня значимости была принята вероятность альфа-ошибки (величина р) равная 0,05. Для описания эффективности диагностических тестов производили определение чувствительности, специфичности и прогностической точности. Для анализа и сравнения безрецидивного течения и выживаемости в группах по стадиям заболевания и методам лечения применяли множительные оценки Каплана-Мейера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Флуоресцентная цистоскопия изменений слизистой оболочки мочевого пузыря

Для определения роли флуоресцентного контроля при цистоскопии проанализированы результаты эндоскопического обследования 102 больных с поверхностным РМП, которым кроме ЦС проводилась ФЦС. У больных пожилого и старческого возраста эндоскопическая диагностика заболеваний мочевого пузыря имеет свои особенности. Большинство мужчин страдают доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), которая зачастую сопровождается образованием ложных дивертикулов, камней и хроническим воспалением слизистой оболочки, кроме того, при цистоскопии часто возникает кровотечение из шейки МП. Это затрудняет как диагностику изменений слизистой оболочки, так и их интерпретацию. Тем не менее, первичный РМП среди пациентов этой группы диагностирован у 31 (30,4%) больного, рецидивный - у 71(69,6%), причем 18 (25,4%) из них имели более

одного рецидива в анамнезе (от 1 до 3). В большинстве случаев 47 (66,2%) пациентой с рецидивным РМП имели мультифокальный рост опухоли.

При ЦС папиллярные образования выявлены у 70(68,6%) больных, размеры опухоли от 0,5 до 3,5 см в диаметре на фоне неизменённой слизистой оболочки МП. Еще у 7(6,9%) больных небольшие (до 0,3 см) папилломы обнаружены дополнительно лишь при ФЦС - в 5 случаях на фоне неизмененной слизистой оболочки и в 2-х случаях - среди участков слизистой оболочки с неспецифическим воспалением. Мультифокальный рост опухолей отмечен у 47 (45,1 %) пациентов по результатам ЦС и у 52(50,9%) больных по данным ФЦС.

При анализе результатов диагностики выявилась определенная последовательность. При использовании стандартных методов лучевой диагностики на первом этапе обследования РМП был выявлен у 61(59,8%) пациента, при последующей ЦС - еще у 23 (22,5%) больных, а при ФЦС -дополнительно у 18 (17,6%) больных. Эти 17,6% не выявленного сразу РМП были бы пропущены при диагностике. Только применение ФЦС позволило повысить диагностическую ценность эндоскопического этапа обследования. Методы исследования, при которых диагностирован РМП, представлены па рисунке 1.

59,8%

Рис. 1. Распределение больных по способу диагностики рака мочевого пузыря

Таким образом, применение ФЦС позволило повысить чувствительность цистоскопии в выявлении мелких папиллярных и плоских образований (CIS) слизистой оболочки мочевого пузыря, что повлияло на радикальность проводимого эндоскопического лечения.

17.6%

□Лучевые методы ВЦС □ ФЦС

С целью сравнительного анализа эффективности ФЦС и ЦС оценивали чувствительность, специфичность и точность обоих методов диагностики.

Чувствительность в диагностике плоских эндотелиальных поражений слизистой оболочки мочевого пузыря, по нашим данным, составила: при ЦС - 51,2%, при ФЦС - 98,2% (р = 0,005); специфичность, соответственно, -56,3% и 68,5% (р = 0,047); точность - 62,3% и 89,1% (р = 0,031) (см. рис 2.). Аналогичные показатели ЦС и ФЦС при диагностике папиллярных новообразований МП у обследованных нами больных следующие: чувствительность ЦС - 84,3%, ФЦС - 98,5% (р = 0,03), специфичность -66,2% и 66,7%, соответственно (р = 0,82), точность - 79,3% и 83,4% (р = 0,48) (см. рис. 3).

ИЦС □ФЦС

чувствительность специфичность точность

* р < 0,05 по сравнению с ЦС

Рис. 2. Показатели чувствительности, специфичности и точности диагностических методов при выявлении плоских поражений слизистой оболочки мочевого пузыря.

Е2ЦС □ ФЦС

чувствительность специфичность точность

* р < 0,05 по сравнению с ЦС

Рис. 3. Показатели чувствительности, специфичности и точности диагностических методов при выявлении папиллярных образований мочевого пузыря.

Таким образом, результаты сравнения ЦС и ФЦС в диагностике опухолевого поражения МП доказывают повышение чувствительности и точности эндоскопического обследования больных при использовании ФЦС. Применение флуоресцентной цистоскопии позволяет повысить качество диагностики РМП за счет более полного выявления мелких папиллярных опухолей и, в основном, плоских неопластических изменений слизистой оболочки мочевого пузыря.

Для контроля радикальности ТУР и диагностики резидуальных опухолей с целью исключения «ложных» рецидивов РМП через 4-6 недель после операции выполнено повторное эндоскопическое обследование 71 (66,9%) больному, которым производилась традиционная ТУР (I группа), и 67 (65,7%) пациентам, которым ТУР выполнялась под флуоресцентным контролем (II группа). Обследование включало в себя ЦС, ФЦС, ТУР -биопсию флуоресцирующих участков, зоны послеоперационного рубца и рандомную биопсию слизистой оболочки мочевого пузыря. Результаты контрольного эндоскопического обследования показали, что среди больных, которым выполнялась традиционная ТУР, флуоресцирующие участки измененной слизистой оболочки мочевого пузыря выявлены почти в 2 раза чаще, чем в группе больных, которым ТУР выполнялась с флуоресцентным контролем: у 38 (53,5%) пациентов I группы и лишь у 20 (29,8%) больных II группы (р<0,05).

При анализе частоты резидуальных опухолей у больных, оперированных по поводу множественного поражения МП, в зависимости от способа ТУР отмечена статистически достоверная разница в сравниваемых группах. Так, среди 27 пациентов с множественным новообразованиями, которым выполнялась стандартная ТУР, резидуальные опухоли были обнаружены у 14 (51,9%) человек, а среди 22 больных с мультифокальным поражением МП, которым ТУР выполнялась под флуоресцентным контролем, резидуальные опухоли выявлены лишь у 4 (18,2%) больных, что достоверно показывает

преимущество выбора метода операции (р<0,005). Эти данные представлены на рисунке 4.

20'

51.9%

10

15

5

0

18.2%

*

7

ТУР "

*р <0,005 по сравнению с ТУР

ТУР-Ф

Рис. 4. Частота резидуальных опухолей после трансуретральной резекции у больных с мультифокальным поражением мочевого пузыря в зависимости от способа операции

Результаты хирургического лечения поверхностного рака мочевого

Из 208 оперированных больных поверхностным РМП прослежены и проанализированы результаты лечения 143 (68,8%) пациентов. Анализ частоты рецидивирования поверхностного РМП в зависимости от степени инвазии опухоли показал, что при раке рТа рецидивы опухоли возникали достоверно реже, чем при инвазии рТ1, и Тш 5|(и Опухоль рецидивировала у 14 (30,4%) из 46 больных со степенью инвазии рТа, у 30 (53,6%) из 56 больных при инвазии рТ1 (р<0,001) и у 21 (51,3%) из 41 больного при рТш 5,;и (р<0,001). Выявлена отчетливая зависимость частоты рецидивирования от степени дифференцировки опухоли. Высокодифференцированные (01) опухоли рецидивировали достоверно реже, чем опухоли средней (02) и низкой (03) степени дифференцировки. Так, рецидивы при 01 возникли в 35,9% случаев (32 из 89), при 02 - в 55,6% (20 из 36) случаев, а при 03 рецидивы выявлены у 83,3% (15 из 18) оперированных больных (р 01-0 2,з

пузыря у лиц пожилого и старческого возраста

<0,001). Результаты распределения рецидивов РМП по степени инвазии опухоли представлены в таблице 2.

Таблица 2

Распределение количества рецидивов рака мочевого пузыря в зависимости от степени инвазии и способа трансуретральной резекции

Стадия I группа (п=74) II группа (п=69)

абс. % абс. %

РТ|„ 15 20,3 6 8,7

рТа 9 12,2 5 7,2

рТ1 19 25,7 11 15,9

Всего 65(45,5%)

Р р< 0,001

Анализ частоты рецидивирования опухоли в зависимости от способа ТУР показал, что при использовании в ходе операции флуоресцентного контроля рецидивы наблюдались в два раза реже. Так, из 74 больных, которым выполнялась стандартная ТУР, рецидивы возникли у 44 (59,5%), а среди 69 пациентов, в ходе операции у которых использовался флуоресцентный контроль, рецидивные опухоли обнаружены у 22 (30,4%).

В таблице 3 приведены обобщенные данные о рецидивировании поверхностного РМП в зависимости от стадии заболевания, степени дифференцировки опухоли и способа оперативного лечения.

К факторам, влияющим на частоту рецидивирования РМП, кроме стадии заболевания и степени анаплазии опухолевых клеток, относят мультифокальность поражения. Среди обследованных 143 больных 97 (67,8%) человек были оперированы по поводу одиночных опухолей, а 46 (32,2%) - по поводу множественных. Выявлена отчетливая, статистически достоверная зависимость частоты рецидивирования поверхностного РМП от мультифокальности поражения и способа эндоскопической операции (табл.4)

Таблица 3

Частота рецидивирования поверхностного рака мочевого пузыря в зависимости от стадии заболевания, степени дифференцировки опухоли и способа эндоскопического лечения

Стадия опухоли т _ Градация опухоли (О) ТУР-Ф ТУР р

Число больных рецидив Число больных рецидив

абс. % абс. %

РТ|ПЗ а 4 - - 7 3 42,9

02 10 1 10,0 8 6 75,0 <0,005

03 5 4 80,0 7 7 100,0 <0,05

РТ3 01 18 3 16,7 20 7 35,0 <0,05

02 4 2 50,0 4 2 50,0 >0,1

03 - - - - - -

рТ. и 20 5 25,0 20 13 65,0 <0,001

02 5 3 60,0 5 4 80,0 <0,05

03 3 3 100,0 3 2 66,7 >0,05

Всего 69 21 30,4 74 44 59,5 <0,001

Р рТа1 <0,001 РТа1 <0,01

Разница в частоте рецидивирования и сроков появления рецидивов поверхностного РМП в зависимости способа эндоскопической операции объясняется тем, что применение флуоресцентного контроля повышает радикальность операции и снижает количество «ложных» рецидивов за счет повышения чувствительности визуального контроля. Способ диагностики изменений слизистой оболочки МП не повлиял на течение опухолевого процесса.

Таблица 4

Частота рсцидивирования одиночных и множественных опухолей в зависимости от способа эндоскопической операции

Характер новообразования Характер операции Число больных Рецидивы

абс. %

Одиночные опухоли ТУР(1) 49 21 42,8

ТУР-Ф (2) 48 8 16,7

Множественные опухоли ТУР(З) 25 23 92,2

ТУР-Ф (4) 21 13 61,9

р р!-2<0,01; р 1-3<0,001; р2-4<0,01; рЗ-4<0,001

С целью изучения влияния способа терапии на результаты лечения больных поверхностным РМП проанализирована частота рецидивов и прогрессии опухоли у 143 больных. Среди 37 больных, которым ТУР проводилась как монотерапия, рецидивы возникли у 20 (54,1%) человек. В группе больных, которым после оперативного лечения проводилась иммунопрофилактика вакциной БЦЖ, рецидивы выявили достоверно реже -у 11 (36,7%) из 30 пациентов (р<0,01). В группе пациентов, которым ТУР проводилась с флуоресцентным контролем, рецидивы выявили у 9 (35,1%) из 27 больных, что достоверно не отличалось от группы больных, которым применялась вакцина БЦЖ (р = 0,3), но достоверно имело преимущество перед группой, которой выполнялась ТУР как монотерапия (р<0,01). Среди 26 больных, у которых выполнена ТУР-Ф с последующей иммунопрофилактикой рецидивы выявили только в 5 (19,2%) случаях, что достоверно имело преимущество перед всеми остальными группами (р<0,001; р<0,01; р<0,01, соответственно). Наглядно зависимость частоты рецидивирования РМП от способа лечения представлены на рисунке 5.

54,1%

36.7%

35,1% -

19,2%

ТУР ТУР+ИТ ТУР-Ф ТУР-Ф+ИТ

* р < 0,01 по сравнению с ТУР; ТУР+ИТ; ТУР-Ф

□ рецидив

□ число больных

Рис. 5. Частота рецидивирования рака мочевого пузыря в зависимости от метода лечения.

Иммунопрофилактика после оперативного лечения, статистически достоверно снижая частоту рецидивирования поверхностного РМП, влияет и на длительность безрецидивпого периода. После ТУР, как монотерапии, безрецидивный период у больных со степенью инвазии опухоли рТ1 составил 7,3+2,1 месяца, а при применении после операции вакцины ВСО -10,1+2,4 месяца (р<0,01). Наибольшая длительность безрецидивного периода отмечена у больных, которым выполнялась ТУР-Ф с последующей иммунопрофилактикой - 21,0+3,5 месяца, что достоверно имело преимущество по сравнению с остальными группами пациентов (соответственно, с группой ТУР - р<0,001, с группой ТУР + ИТ - р<0,01 и с группой ТУР-Ф - р<0, 01) (рис. 6).

УГ

*

УЗП

/ /

/

V.

V.

У

ТУР ТУР+ИТ ТУР-Ф ТУР-Ф+ИТ

* р < 0,01 по сравнению с ТУР; ТУР+ИП; ТУР-Ф

□ месяцы

Рис. 6. Длительность безрецидивного периода у больных в зависимости от метода лечения.

Послеоперационная внутрипузырная иммунопрофилактика оказывала влияние и на трехлетнюю безрецидивную выживаемость больных поверхностным РМП. При степени инвазии опухоли рТ1 у больных после ТУР, как монотерапии, трехлетняя безрецидивная выживаемость оказалась равной 37,3%, а после ТУР и внутрипузырной иммунопрофилактики вакциной ВСв - 58,7% (р<0,001). Среди больных, которым выполнялась только ТУР-Ф, трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 61,4%, что достоверно превышало выживаемость в группе больных, где ТУР выполнялся как монотерапия (р<0,01). При этом в группе больных, которым выполнялась ТУР+ИТ, достоверной разницы не отмечалось (р>0,05). После комбинации ТУР-Ф и иммунопрофилактики получены лучшие результаты -трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 91,2%. Различия между группами было достоверно: по сравнению с группой ТУР - р<0,001, с группой ТУР+ИТ - р<0,01 и с группой ТУР-Ф - р<0,01.

Способ эндоскопической операции достоверно повлиял на общую трехлетнюю выживаемость больных поверхностным РМП только при степени инвазии рТ1 и не оказал влияния при инвазии рТа. Так, среди пациентов со стадией рТ1, которым выполнялась ТУР, общая трехлетняя выживаемость составила 80,5%, а после ТУР-Ф-92,9% (р<0,05). При анализе влияния способа ТУР и внутрипузырной иммунопрофилактики на результаты лечения больных поверхностным РМП оказалось, что ее применение после эндоскопического удаления опухоли достоверно повышает общую трехлетнюю выживаемость больных: после ТУР, как монотерапии, она составила 80,5%, а после ТУР с последующей иммунопрофилактикой - 89,1% (р<0,05). При флуоресцентном контроле в ходе ТУР и последующей иммунопрофилактики общая трехлетняя выживаемость больных составила 96,1%, что достоверно имело преимущество перед остальными группами сравнения (р<0,001; р<0,01; р<0,01, соответственно).

Для оценки качества и безопасности хирургического лечения пациентов пожилого и старческого возраста произведен анализ данных в зависимости от метода оперативного вмешательства. Было отмечено, что время оперативного пособия в случае применения флуоресцентного контроля достоверно уменьшалось до 18,3+2,5мин, в отличие от группы, где ТУР производилась в стандартных условиях (24,4+3,2 мин) (р=0,03). Это объясняется тем, что при ТУР-Ф измененные участки слизистой оболочки визуализируются легче и быстрей, время, затраченное на ревизию и поиск мелких образований значительно сокращается. Кроме того, нет необходимости производить дополнительную резекцию неизмененных тканей (рандомную биопсию). За все время наблюдения 208 пациентам выполнено 617 эндоскопических операций. При анализе количества выполненных операций в группах пациентов в зависимости от способа операции достоверно меньше операций перенесли пациенты, которым выполнялась ТУР-Ф. Подобные результаты объясняются тем, что при ТУР-Ф снижалось количество ложных рецидивов и уменьшалась необходимость повторного оперативного лечения.

Произведенный анализ качества жизни (С?оЬ) по данным опросника показывает, что в группе пациентов, которым выполнялась стандартная ТУР, средний балл был достоверно выше, чем в группе больных, которым выполнялась ТУР-Ф. Полученные результаты могут быть объяснены тем, что при ТУР-Ф операционная травма, как правило, бывает значительно меньше, в связи с тем, что не приходится «перестраховываться» и производить излишне большую резекцию слизистой оболочки МП вблизи опухоли, а также проводить рандомную биопсию. Это приводит к тому, что за счет меньшей травмы у пациентов сокращается время нахождения уретрального катетера и системы орошения.

При анализе продолжительности пребывания в стационаре оперированных больных различий в группах в зависимости от способа оперативного лечения не наблюдалось. Это объясняется тем, что несмотря на

ощутимые преимущества ТУР-Ф, на длительность послеоперационного лечения оказывало влияние множество дополнительных факторов, помимо операционной травмы. Эти данные представлены в таблице 5.

Таблица 5

Критерии оценки качества хирургического лечения

Группа Время Коэффициент Послеопера Длительность Качество

операции оперативной ционная пребывания в жизни

(мин) активности катетеризац стационаре (средний

ия (сутки) балл)

I 24,4+3,2 4,8 3,7+1,7 4,7+1,8 3,7+0,8

II 18,3+2,5 3,1 2,1+0,6 4,1+2,1 2,1+0,6

Р р=0,03 р = 0,041 р=0,032 р=0,81 р=0,037

Таким образом, результаты лечения больных пожилого и старческого возраста, страдающих поверхностным РМП, определяются стадией опухоли, степенью ее дифференцировки и зависят от метода лечения. Согласно полученным данным, лучшие результаты отмечены после комбинированного применения эндоскопического оперативного лечения и внутрипузырной иммунопрофилактики вакциной ВСй. Использование в ходе ТУР флуоресцентного контроля, особенно при множественном поражении МП, повышает радикальность операции и ведет к снижению частоты рецидивов поверхностного РМП. ТУР-Ф позволяет достоверно улучшить качество оперативного лечения пациентов пожилого и старческого возраста, и отказаться от травматичной цистэктомии, широко применяемой у пациентов молодого возраста.

выводы

1. Флуоресцентная цистоскопия повышает эффективность эндоскопической диагностики поверхностного рака мочевого пузыря почти в два раза за счет более высокой чувствительности методики в сравнении с традиционной цистоскопией в выявлении папиллярных опухолей и карциномы in situ. Достоверных различий в специфичности сравниваемых методик эндоскопической диагностики не выявлено.

2. Применение флуоресцентной цистоскопии у больных пожилого и старческого возраста через 4-6 недель после эндоскопической операции позволяет чаще, по сравнению с традиционной цистоскопией, выявить резидуальные опухоли. Среди больных, которым трансуретральная резекция выполнялась с флуоресцентным контролем, резидуальные опухоли диагностированы в два раза реже, чем после выполнения традиционной трансуретральной резекции.

3. Флуоресцентный контроль во время трансуретральной резекции позволяет значительно уменьшить количество рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря за счет повышения радикальности операции.

4. Методом выбора в лечении больных пожилого и старческого возраста, страдающих поверхностным раком мочевого пузыря, является трансуретральная резекция с флуоресцентным контролем и последующей внутрипузырной иммунотерапией вакциной BCG, что позволяет достичь достоверного, по сравнению с традиционной трансуретральной резекцией, как монотерапией, снижения частоты послеоперационных осложнений, снижения частоты рецидивов опухоли, увеличения длительности безрецидивного периода, увеличения безрецидивной трехлетней выживаемости и общей трехлетней выживаемости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении флуоресцентной цистоскопии рекомендована трансуретральная биопсия всех флуоресцирующих участков слизистой оболочки мочевого пузыря для морфологического подтверждения злокачественного характера изменений, определения глубины инвазии опухоли и степени ее дифференцировки.

2. Для выявления мелких папиллярных новообразований и плоских поражений слизистой оболочки мочевого пузыря в комплексе эндоскопического обследования больных пожилого и старческого возраста с подозрением на рак мочевого пузыря, наряду с традиционной цистоскопией, необходимо выполнение флуоресцентной цистоскопии.

3. Выполнение эндоскопического обследования больных пожилого и старческого возраста с подозрением на рак мочевого пузыря необходимо проводить в условиях эффективной анестезии, поскольку диагностический этан переходит в лечебную процедуру.

4. Для диагностики резидуальных опухолей и снижения частоты «ложных» рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря показано проведение контрольного эндоскопического обследования с применением флуоресцентной цистоскопии через 4-6недель после трансуретральной резекции.

5. Для предотвращения эффекта «фотовыцветания» во время проведения трансуретральной резекции рекомендовано резецировать в первую очередь крупные экзофитные образования, видимые при обычном освещении.

6. Флуоресцентный контроль рекомендовано использовать для удаления мелких папиллярных опухолей, плоских флуоресцирующих участков слизистой оболочки и определения радикальности операции.

7. С целью снижения травматичности резекции и улучшения эффективности коагуляции при выраженном кровотечении в ходе трансуретральной резекции с флуоресцентным контролем следует использовать резектоскопы с биполярным электродом, работающие в физиологическом растворе хлорида натрия.

8. С целью профилактики возможных послеоперационных осложнений рекомендовано удалять уретральный катетер и систему орошения не позднее, чем через 3-е суток.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Адъювантная иммунопрофилактика поверхностного рака мочевого пузыря/ Р.Л. Казаров, В.Х. Хейфец, О.Ф. Каган, А.Б. Хролович // Матер. 12-го съезда урологов. Москва. -2008. - С. 21.

2. Адъювантная иммунопрофилактика рецидива поверхностного рака мочевого пузыря у лиц пожилого и старческого возраста//Р.Л. Казаров, Л.Р. Казаров, В.Х. Хейфец, А.Б Хролович, О.Ф. Каган// Сб. тез. матер, науч-практ. конф. «Актуальные вопросы клинической и эксперементальной медицины»: СПб.-2009. - С. 107.

3. Контроль радикальности ТУР опухоли мочевого пузыря у лиц пожилого и старческого возраста/Р.Л. Казаров, Л.Р. Казаров, В.Х. Хейфец. А.Б Хролович, О.Ф. Каган// Сб. тез. матер, науч-практ. конф. «Актуальные вопросы клинической и эксперементальной медицины»: СПб.- 2009. -С. 119-120.

4. Опыт лечения пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих поверхностным раком мочевого пузыря/ Р.Л. Казаров, Л.Р. Казаров, В.Х. Хейфец, А.Б. Хролович, О.Ф. Каган// Современные технологии в диагностике и лечении урологических заболеваний: Матер, науч.-практич. конф.- СПбГУ. Терра Медика. - 2009. - С. 51-52.

5. Опыт проведения трансуретральной биопсии в раннем послеоперационном периоде у больных поверхностным раком мочевого пузыря/ О.Ф. Каган, Р.Л. Казаров, Л.Р. Казаров, В.Х. Хейфец// Онкоурология. - 2009. - № 2. - С. 48-51.

6. Оценка радикальности ТУР опухоли мочевого пузыря/ О.Ф. Каган, Р.Л. Казаров, В.Х. Хейфец, А.Б. Хролович//Матер. 12-го съезда урологов. Москва,-2008. - С. 211.

7. Применение вакцины БЦЖ с целью профилактики ранних рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря/ Р.Л. Казаров, Л.Р. Казаров, В.Х.

Хейфец и др.//Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении// Матер. Всерос. науч.-практич. конф.-Вест. Рос. ВМедА. СПб. -2009.-Т.25, №1.-прилЛ.-С. 279-280.

8. Рандомизированное проспективное сравнительное исследование выбора метода профилактики рецидивирования поверхностного рака мочевого пузыря/ Р.Л. Казаров, Л.Р. Казаров, В.Х. Хейфец, А.Б. Хролович, О.Ф. Каган //Современные технологии в диагностике и лечении урологических заболеваний: Матер, науч.-практич. конф./ СПбГУ. «Терра Медика».-2009. -С. 52-53.

9. Технология повышения эффективности ТУР опухоли мочевого пузыря/ Р.Л. Казаров, Л.Р. Казаров, О.Ф. Каган, В.Х. Хейфец, А.Б. Хролович//Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении// Матер. Всерос. науч.-практич. конф. - Вест. Рос. ВМедА. СПб. - 2009. -Т. 25, №1. - прилож. 2. - С. 738.

10. Улучшение оперативного лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря в пожилом и старческом возрасте/ Р.Л. Казаров, Л.Р. Казаров, В.Х. Хейфец, А.Б Хролович, О.Ф. Каган //Успехи геронтологии. -2009. - Т.2, №22. - С.22 - 30.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ

МРТ - магнитно-резонансная томография

РКТ - рентгеновская компьютерная томография

РМП - рак мочевого пузыря

CIS - карцинома in situ

ТУР - трансуретральная электрорезекция

ТУР-Ф - ТУР под флуоресцентным контролем

Ре-ТУР - повторная трансуретральная электрорезекция

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФЦС - флуоресцентная цистоскопия

ЦС - цистоскопия

5-АЛК - 5- аминолевуленова кислота

КАЗАРОВ РЛ. СОВРЕМЕННАЯ ТАКТИКА ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПОВЕРХНОСТНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ// Автореф. дис....капд. мед. наук: 14.00.53. - СПб., 2009. - 28 с. ■_

Подписано в печать 19.05.2009. Формат 60*84 1/16.

Бумага офсетная. Печать офсетная. Печ. л. 1,0. _Тираж 100 экз. Заказ//3 ._

Отпечатано с готового оригинал-макета. ЗАО «Принт-Экспресс» 197101, С.-Петербург, ул. Большая Монетная, 5 лит. А

Актуальность проблемы

В структуре онкологической заболеваемости населения России рак мочевого пузыря (РМП) занимает 8 место среди мужчин и 18 среди женщин, среди онкоурологической патологии - 2 место по частоте и 3 место по смертности. Ежегодно в мире диагностируется более 220 ООО новых случаев заболевания. Причем более 75% больных РМП это мужчины 50-65 летнего возраста, проживающие, как правило, в странах с развитым промышленным производством. В 1995—2005 гг. заболеваемость раком мочевого пузыря на 100000 населения в РФ увеличилась на 58,6% — с 5,76 до 9,14. В структуре онкологической заболеваемости в 2005г. доля злокачественных новообразований мочевого пузыря и предстательной железы составляла 5,3% (в 2003г. — 9,4%), из них 51,7% приходились на рак мочевого пузыря и 48,3% — на рак предстательной железы [Аксель Е. М. 2005].

Показатель морфологически подтвержденного диагноза при раке мочевого пузыря увеличился с 71,1% в 1993г. до 81,9% в 2005г. Несколько возросла и выявляемость данной нозологии во время профилактических осмотров: с 1,3% (1993г.) до 3,6% (2005г.). Увеличилась также доля больных с I—II стадиями рака мочевого пузыря среди пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом с 37,6% в 1993г. до 55,0 % в 2005г. [Аполихин О.И. и соавт., 2008].

В 2005г. IV стадия этого заболевания среди впервые выявленных больных определялась у 11,1% (в 1993г. — у 13,6%). Показатель летальности на первом году с момента установления диагноза снизился за период 1993—2005 гг. с 33,2 до 23,6%. Однако этот показатель в 2003—2005 гг. в 2 раза превышал число больных с IV стадией. Такое различие указывает на несоответствие регистрируемой стадии заболевания истинной распространенности процесса.

В 2004г. в РФ было зарегистрировано 11 803 больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования мочевого пузыря. Наибольшее число их по регионам было отмечено в Москве (773) и Московской области (618), наименьшее число — в Республике Тыва (6) и Чукотском автономном округе (3). В среднем по РФ только 2,9% больных с впервые в жизни установленным диагнозом выявлялись при профосмотрах. Максимальные значения этого показателя (12,0%) отмечены в Москве, при этом в 30 регионах данная нозология при профосмотрах,не выявлялась вообще (Аполихин О.И. и соавт., 2008.).

Рак мочевого пузыря диагностируется в любом возрасте, однако значительно чаще опухоли МП выявляются у лиц старше 60 лет. По данным различных авторов средний возраст больных РМП составил от 61 до 73 лет. В России в 1995-2005г.г. средний возраст мужчин, страдающих РМП составил 65.2-65.6 лет, женщин - 68.9-69.7 лет [Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н. 1999].

Конец XX века охарактеризовался увеличением в мировой популяции как абсолютной численности, так и доли лиц старшего возраста, т.е. людей, перешагнувших 60-летний рубеж [Лоран О. Б. 2007; Epstein J.I. et al., 1998]. Старение населения, рассматривавшееся ранее как случайная тенденция, характерная лишь для развитых стран, признается в настоящее время глобальным явлением. Пожилые люди старше 60 лет - самая быстро растущая группа населения. Ожидается, что средняя продолжительность жизни в России к 2015 году составит 70 лет [Переверзев А.С. 2001; Старинский В.В. и соавт., 2001]. Наметившиеся тенденции увеличения продолжительности жизни объясняются как улучшающимся здоровьем населения, так и развитием гериатрической службы.

Развитие опухолей мочевого пузыря во многих случаях протекает бессимптомно, особенно в начальной стадии заболевания, тем самым отдаляет сроки обращения пациента за помощью и часто является основной причиной диагностики поздней стадии процесса [Козлов и соавт. 2001 г; Горелов С.И.

2002; Воробьев А.В. 2003; Bartoletti R. et al., 2001; Kirkali Z. et al., 2005; Nieder A.M. et al., 2005; Sylvester RJ. et al., 2006]. Рак мочевого пузыря относится к числу немногих онкологических заболеваний, возникновение которых, как полагают, тесно связано с неблагоприятным воздействием окружающей среды и наличием генетической предрасположенности. По данным современных авторов воздействие канцерогенов и генетическая предрасположенность наблюдается более чем у 75% больных раком мочевого пузыря [Матвеев Б.П., Фигурин К.М. 2001; Переверзев А.С. 2001; Catalona WJ. 1992; Kirkali Z. 2005]. Период между началом патологического воздействия и развитием опухоли может быть долгим, зачастую достигая десятков лет [Poulson D. et al., 1995; Dutta S.C. et al., 2001; Reik W., Walter J. 2001].

Диагностика и лечение больных раком мочевого пузыря до сих пор является трудной и далеко нерешенной задачей [Лоран О.Б. 2007; Miles BJ. 1996; Boyle P., Collado A. et al., 2000; Akbal C. et al., 2001; Bartoletti R. et al., 2001; Ferlay J. 2004; Zaak D. et al., 2005]. Трудности обусловлены многими причинами: запоздалым выявлением заболевания, частыми рецидивами, ранними осложнениями, а также недостаточной эффективностью инструментальных методов обследования [Lamm D.L. et al., 1992; Barents J.O. et al., 1996; Cumminigs K.B. et al., 1996; Epstein J.I. et al., 1998; Kirkali Z. et al., 2005]. Одним из основных методов диагностики РМП является эндоскопический, однако в современных условиях все большее значение в предоперационном обследовании принадлежит лучевой диагностике. До недавнего времени лучевые методики были представлены в основном рентгенографией. Диагностические возможности лучевых методик значительно расширились за счет повсеместного внедрения ультразвукового исследования (УЗИ), рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Высокотехнологичные методы лучевой диагностики позволили на качественно новом уровне диагностировать и оценивать степень распространенности опухолей МП [Derschaw Z.D. et al.,

1987; Davies A.H. et al., 1989; Walz P.H., Bertermann H. 1990; Devidsson T. et al., 1992; Herr H.W., Hilton S. 1996; Yaman O. et al. 1996; Collado A. et al., 2000; Espuelf O.R. et al., 2000]. Возможности лучевой диагностики РМП в целом изучены и широко применяются в повседневной практике. При этом традиционное эндоскопическое и лучевое обследование имеют общий недостаток. Они позволяют выявлять папиллярные образования более 0,3см в диаметре, а плоские эндотелиальные поражения слизистой оболочки (дисплазии, первичный рак in situ (CIS)), на долю которых приходится около 20 -30% неоплазий уротелия и мелкие папиллярные опухоли (менее 0,3см) нередко остаются незамеченными. Именно эти виды поражений и являются причиной «ложных» рецидивов у 30 — 75% больных в ближайшие (2-6 недель) сроки после операции [Штуцер У. и соавт.,1995; Козлов В.П. и соавт., 2001; Матвеев В.П. и соавт., 2001; Горелов С.И. 2002; Poulson D. et al.,1995; Grossman H.B. 1998; Millau R.F. et al., 2000; Bouchot O. et al., 2001; Dutta S.C. et al., 2001; El-Abbady et al., 2001; Schwaibold H. et al., 2001; Heney N.M. et al, 2003; Sylvester RJ. et al., 2006]. Кроме того, CIS, как интраэпителиальная опухоль с низкой степенью дифференцировки, часто является источником быстро прогрессирующего инвазивного РМП, который в своем развитии минует стадию папиллярного роста [Самсонов В.А. 1978; Матвеев Б.П. и соавт., 2001; Каприн А.Д. 2004; Bracken R. at al., 1981; Bryan PJ. et al., 1987; Catalona WJ. 1992; Lamm D.L. 1992; Millau R.F. et al., 2000; Bouchot O. et al., 2004]. Риск развития инвазии составляет около 40% (от 8% при фокальной форме до 70% при диффузной форме CIS) [Hijung L.K. et al., 2000; Brausi M. et al., 2001; Dutta S.C. et al., 2001; El-Abbady A.A. et al., 2001; Kirkali Z. et al., 2005]. Другие авторы отмечают тот факт, что у 82% больных в стадии TjS заболевание рецидивирует и у 60% прогрессирует в инвазивные формы рака [Kaubisch S. et al. 1991]. Склонность к прогрессии и инвазивному росту объясняются теорией «взаимной адгезии» опухолевых клеток, а мультицентричность опухолевых очагов трактуется с точки зрения теории «опухолевого поля» [Parmar М.К. et al., 1988].

Учитывая недостаточную точность стандартного эндоскопического обследования, ведется поиск новых методов диагностики, позволяющих обнаружить минимальные опухолевые изменения слизистой оболочки мочевого пузыря на ранних стадиях развития. Кроме того, важным является разработка эффективного способа послеоперационного контроля с целью диагностики ранних рецидивов поверхностного РМП. Неоднократно предпринимались попытки разработать и внедрить в клиническую практику опухолевые маркеры, обнаруживаемые благодаря флуоресценции. С середины 90-х годов используется новый метод выявления поражений слизистой оболочки мочевого пузыря - фотодинамическая диагностика (ФДД), основанная на флуоресценции протопорфирина IX , избирательно накапливающегося в опухолевых клетках после внутрипузырного введения 5-аминолевуленовой кислоты (5-АЛК). По данным литературы, чувствительность флуоресцентной цистоскопии (ФЦС) в диагностике изменений слизистой оболочки МП составляет 96,9% - 98,7% и превосходит более чем на 20% чувствительность ЦС (72,7%) [Горелов С.И. 2002; Каган О.Ф. 2002; Хейфец В.Х. 2004; Jocham D. et al., 1989; Kriegmair M. et al., 1994; Kriegmair M. et al., 1996; Step H. et al., 1998; Collado A. et al., 2000; Arnulf S. et al., 2001; Grimbergen M.C.M. et al., 2001; Jichlinski P. Et al., 2001; Riedl K. Et al., 2001; Daniltchenko D.L. et al., 2005; Zaak D. et al., 2005; Burger M. et al., 2007]. Однако различий в специфичности методов не отмечено [Горелов С.И. 2002; Хейфец В.Х. 2004; Kriegmair М. et al., 1996;Zaak D. et al., 2005].

Общепризнанным методом хирургического лечения поверхностного РМП является трансуретральная электрорезекция стенки мочевого пузыря (ТУР), которая позволяет абластично удалить видимую опухоль, получить материал для морфологического исследования с целью определения структуры опухоли, степени ее дифференцировки, глубины инвазии [Матвеев Б.П. и соавт., 1997;

Комяков Б.К. и соавт., 1998; Шелковый М.Т. и соавт., 1998; Камалов А.А. и соавт., 2001; Мартов А.Г. и соавт., 2001; Аль-Шукри С.Х., Корнеев И.А. 2003; Dunst J. et al., 1994; Hall R.R. et al., 1996; Kable T. et al., 2000]. Однако при органосохраняющих эндоскопических операциях частота рецидивов поверхностного РМП остается высокой и составляет, по различным данным, от

20,3% до 88,2% , причем у 6.6% - 50.0% больных отмечается прогрессия f рецидивных опухолей [Шкуратов С.И. и соавт., 1997; Матвеев Б.П. и соавт., 2001; Kiemeney L.A. et al., 1995; Vogeli T.A. et al., 1998; Bouchot O. et al., 2001; Brausi M., et al., 2001; Jakse G. et al., 2004]. Рецидивы после ТУР у 50-80% больных наблюдаются в течении первого года наблюдения, при этом в 10-20% случаев опухоль становится инвазивной и снижается степень ее дифференцировки [Ситдыкова М.Э., Ситдыков Э.Н. 1997; Шкуратов С.И. 1997; Мартов А.Г., Сысоев П.А. 2000; Горелов С.И. 2002; Каприн А.Д. 2004; Barents J.O. et al., 1996; Collado A. et al., 2000; Bouchot O. et al., 2001].

Считается, что возникновение рецидивов обусловлено несколькими причинами:

• биологическими особенностями опухоли, характеризующимися множеством опухолевых зачатков вследствие диффузного характера неопластических изменений в слизистой оболочки мочевого пузыря (истинные рецидивы)

• наличием не выявленных и не удаленных во время операции очагов карциномы in situ (CIS), участков дисплазии высокой степени или мелких папиллярных опухолей («ложные» рецидивы)

• возможностью имплантации опухолевых клеток во время органосохраняющих операций (имплантационные рецидивы) [Матвеев Б.П. и соавт., 2001; Hall R.R. 1996; Akbal С. et al., 2001; Bouchot О. et al., 2001; Zukirchen M.A. et al. 2001].

Учитывая, что ТУР опухоли мочевого пузыря проводится под визуальным контролем при освещении белым светом, то все диагностические недостатки традиционной цистоскопии сказываются на качестве и радикальности проводимой операции. Поскольку при традиционной цистоскопии (ЦС) не всегда удается выявить все патологические изменения слизистой оболочки МП, то появляется возможность в ходе операции пропустить участки измененной слизистой оболочки, которые в ближайшем послеоперационном периоде послужат источниками ложных рецидивов опухоли. Разработанная и внедряемая в последние годы методика флуоресцентной цистоскопии (ФЦС), позволяет достоверно четко выявлять не диагностируемые при традиционной ЦС интраэпителиальные поражения слизистой оболочки (карцинома in situ и дисплазии уротелия) и мелкие папиллярные образования, которые во многом определяют течение заболевания и его прогноз [Горелов С.И. 2002; Хейфец В.Х. 2004; Burger М. et al., 2007; Zaak D. et al., 2007]. Использование флуоресцентного контроля в ходе трансуретральной электрорезекции (ТУР) снижает, по некоторым данным, частоту рецидивов поверхностного РМП на 40% [Хейфец В.Х. 2004; Zaak D. et al., 2005; Burger M. et al., 2007]. Учитывая низкую эффективность традиционной эндоскопической диагностики изменений слизистой оболочки МП, высокую частоту рецидивов поверхностного РМП после ТУР, анализ диагностической значимости флуоресцентной методики эндоскопии и ее влияние на результаты лечения поверхностного РМП является актуальным.

По данным Европейской организации по контролю за распространением онкологических заболеваний (EORTC) основной причиной специфической онкологической смертности больных поверхностными опухолями мочевого пузыря (23%) является развитие метастатической болезни, прогрессирующей в связи с нерадикальностью применяемого лечения [Pawinski A. et al., 1996; Van der Meijden et al., 2000; Brausi R. et al., 2001]. Использование флуоресцентного контроля во время операций позволяет удалить все подозрительные места измененной слизистой оболочки и стенки мочевого пузыря как при первом оперативном вмешательстве, так и во всех последующих.

В научной литературе и на различных конгрессах и конференциях в последние годы широко обсуждаются вопросы о показаниях и методике выполнения того или иного метода лечения больных раком мочевого пузыря. Однако имеющиеся рекомендации совершенно не учитывают возрастные особенности больных. Вместе с тем, известно, что рак мочевого пузыря достаточно часто встречается у лиц пожилого и старческого возраста. Так, по данным ВОЗ в 2005г. удельный вес больных раком мочевого пузыря в возрасте старше 60 лет составил 64,9%. Подобные же данные приводят и российские исследователи [Аль-Шукри С.Х., и соавт., 1999; Гориловский JI.M. 2000, и др.]. Средний возраст мужчин, страдающих раком мочевого пузыря, составил в России в 1997-2003г.г. 65,2-65,6 лет, а женщин - 68,9-69,7 лет [Аксель Е.М., 2005].

В отечественной и< зарубежной литературе имеются лишь единичные сообщения о лечении больных раком мочевого пузыря в пожилом и старческом возрасте [Гориловский Л.М. 2000рХейфец В.Х. 2005; Vogeli T.A. et al., 1998], в которых отмечена сложность лечения больных из-за наличия у них сопутствующих заболеваний ' и отражена высокая послеоперационная летальность, связанная как с прогрессированием раковой болезни, так и обострением сопутствующих заболеваний. У больных пожилого и старческого возраста из-за высокого риска оперативного пособия некоторые авторы рекомендуют воздерживаться от выполнения радикальных вмешательств и ограничиваться паллиативными операциями и консервативными методами лечения. I

Однако давно известно, что при* решении вопроса о необходимости операции врач должен ориентироваться не на возраст, а на общее состояние больного. В связи с этим возникла реальная необходимость разработки объективного подхода и результативных критериев для выбора оптимального метода лечения больных раком мочевого пузыря у лиц пожилого и старческого возраста. В ранее опубликованных работах совершенно не учитывается тот факт, что кроме сопутствующих заболеваний у больных пожилого и» старческого возраста существенно снижены резервные возможности» почек, более выражены иммунодефицитные состояния, у пожилых мужчин, достаточно часто, рак мочевого пузыря сочетается с доброкачественной гиперплазией простаты. В литературе не приведены сравнительные результаты лечения больных раком мочевого пузыря в зависимости от их возраста. Остались неизученными динамика функционального состояния почек истечение хронического пиелонефрита после различных методов лечения рака мочевого пузыря у гериатрических больных, тогда как одной' из частых причин летального исхода у них является почечная недостаточность и уросепсис.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения-больных пожилого и старческого возраста, страдающих поверхностным раком мочевого пузыря, за счет повышения эффективности эндоскопической диагностики и контроля радиальности оперативного лечения.

Задачи исследования

1. Изучить и сравнить ^чувствительность и специфичность флуоресцентной и традиционной цистоскопии в дооперационной диагностике поверхностного рака мочевого пузыря у больных пожилого и старческого возраста.

2. Определить значение флуоресцентной цистоскопии в раннем послеоперационном периоде с целью контроля радикальности трансуретральной электрорезекции по поводу рака мочевого пузыря у больных пожилого и старческого возраста.

3. Изучить влияние флуоресцентного контроля во время трансуретральной электрорезекции мочевого пузыря на частоту развития рецидивов поверхностного рака.

4. Сравнить результаты эндоскопического и комбинированного методов лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря пожилого и старческого возраста.

Научная новизна

На большом клиническом материале произведена сравнительная оценка эффективности флуоресцентной и традиционной цистоскопии в дооперационной диагностике и послеоперационном эндоскопическом контроле у больных пожилого и старческого возраста, страдающих поверхностным раком мочевого пузыря. На основании изучения чувствительности и специфичности эндоскопических методик показаны преимущества флуоресцентной цистоскопии в диагностике папиллярных новообразований мочевого пузыря и карциномы in situ.

Доказаны преимущества трансуретральной резекции с флуоресцентным контролем в лечении больных поверхностным раком мочевого пузыря. Показано, что использование флуоресцентного контроля во время трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря позволяет значительно уменьшить число резидуальных новообразований, повысить радикальность операции и тем самым снизить частоту рецидивов опухоли, улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных поверхностным'раком мочевого пузыря пожилого и старческого возраста.

Практическая значимость

Показаны пути повышения эффективности эндоскопической диагностики поверхностного рака мочевого пузыря. Определен оптимальный способ эндоскопической диагностики и послеоперационного эндоскопического контроля у больных пожилого и старческого возраста, страдающих поверхностным раком мочевого пузыря. Использованная методика флуоресцентной цистоскопии позволяет отказаться от рандомной биопсии стенки мочевого пузыря как способа диагностики карциномы in situ, тем самым уменьшить травматичность манипуляций и сократить время операции.

Разработанная и использованная техника трансуретральной резекции с флуоресцентным контролем позволила отказаться от «порочных» открытых резекций мочевого пузыря, повысить радикальность операций, уменьшить риск ранних рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря, улучшить прогноз течения болезни, снизить число интра- и послеоперационных осложнений.

Показано влияние степени дифференцировки опухолевых клеток, мультифокальности поражения стенки мочевого пузыря и рецидивного характера опухоли на результаты органосохраняющего лечения больных пожилого и старческого возраста, страдающих поверхностным раком мочевого пузыря. На основании изучения отдаленных результатов лечения больных пожилого и старческого возраста определен оптимальный способ комбинированной терапии, включающий трансуретральную резекцию мочевого пузыря под флуоресцентным контролем, повторную резекцию с флуоресцентным контролем через 4-6 недель после операции и последующей иммунотерапией вакциной «Бацилла Кальмета—Герена» .

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение флуоресцентной цистоскопии в, комплексе эндоскопического обследования больных пожилого и старческого возраста значительно повышает качество диагностики рака мочевого пузыря.

2. С целью диагностики резидуальных опухолей и исключения «ложных» рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции показано применение контрольного флуоресцентного эндоскопического обследования через 4-6 недель после операции.

3. Трансуретральная резекция с флуоресцентным контролем и последующей иммунотерапией вакциной «Бацилла Кальмета—Герена» должна быть методом выбора в лечении больных поверхностным раком мочевого пузыря пожилого и старческого возраста.

Апробация и внедрение результатов работы Материалы диссертации апробированы на заседании проблемной комиссии по хирургии СПбГПМА и представлены на заседаниях Санкт-Петербургского научного общества урологов им. С.П. Федорова (Санкт-Петербург, 2008), Конференции «Рак мочевого пузыря» (2008, Ростов-на-Дону), Пленуме правления Российского общества урологов (2008, С-Петербург), Научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении урологических заболеваний» (2009, Санкт-Петербург), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения- в многопрофильном лечебном учреждении (2009, Санкт-Петербург, ВМедА).

Полученные в работе результаты обследования и лечения больных РМП используются в практической работе урологических отделений городских больниц: СПб ГУЗ «Городская Мариинская больница», ГМПБ №2 и клинике «ОРКЛИ» Санкт-Петербурга. Результаты исследования используются в преподавании урологии в учебных программах лечебного и педиатрического факультетов и факультета последипломного обучения Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии, лечебного факультета Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И.И. Мечникова и медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и

124 Выводы.

1. Флуоресцентная цистоскопия повышает эффективность эндоскопической диагностики поверхностного рака мочевого пузыря почти в два раза за счет более высокой чувствительности методики в сравнении с традиционной цистоскопией в выявлении папиллярных опухолей и карциномы in situ. Достоверных различий в специфичности сравниваемых методик эндоскопической диагностики не выявлено.

2. Применение флуоресцентной цистоскопии у больных пожилого и старческого возраста через 4-6 недель после эндоскопической операции позволяет чаще, по сравнению с традиционной цистоскопией выявить резидуальные опухоли. Среди больных, которым трансуретральная резекция выполнялась с флуоресцентным контролем, резидуальные опухоли диагностированы в два раза реже, чем после выполнения традиционной трансуретральной резекции.

3. Анализ результатов лечения рака мочевого пузыря у пациентов пожилого и старческого возраста показал, что флуоресцентный контроль во время трансуретральной резекции позволяет значительно уменьшить количество рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря за счет повышения радикальности операции.

4. Методом выбора в лечении больных пожилого и старческого возраста, страдающих поверхностным раком мочевого пузыря является трансуретральная резекция с флуоресцентным контролем и последующей внутрипузырной иммунотерапией вакциной БЦЖ, что позволяет достичь достоверного, по сравнению с традиционной трансуретральной резекцией, как монотерапией, снижения частоты послеоперационных осложнений, снижения частоты рецидивов опухоли, увеличения длительности безрецидивного периода, увеличения безрецидивной трехлетней выживаемости и общей трехлетней выживаемости.

Практические рекомендации.

1. Для выявления мелких папиллярных новообразований и плоских поражений слизистой оболочки мочевого пузыря в комплексе эндоскопического обследования больных пожилого и старческого возраста с подозрением на рак мочевого пузыря, наряду с традиционной цистоскопией, необходимо выполнение флуоресцентной цистоскопии.

2. Выполнение эндоскопического обследования больных пожилого и старческого возраста с подозрением на рак мочевого пузыря необходимо проводить в условиях эффективной анестезии, поскольку диагностический этап переходит в лечебную процедуру,

3. При проведении флуоресцентной цистоскопии рекомендована трансуретральная биопсия всех флуоресцирующих участков слизистой оболочки мочевого пузыря для морфологического подтверждения злокачественного характера изменений, определения глубины инвазии опухоли и степени ее дифференцировки. ,

4. Для диагностики резидуальных опухолей и снижения частоты «ложных» рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря показано проведение контрольного эндоскопического обследования с применением флуоресцентной цистоскопии через 4-6недель после трансуретральной резекции.

5. Для предотвращения эффекта «фотовыцветания» во время проведения трансуретральной резекции рекомендовано резецировать в первую очередь крупные экзофитные образования, видимые при обычном освещении.

6. Флуоресцентный контроль рекомендовано использовать для удаления мелких папиллярных опухолей, плоских флуоресцирующих участков слизистой оболочки и определения радикальности операции. 7. С целью профилактики возможных послеоперационных осложнений рекомендовано удалять уретральный катетер и систему орошения не позднее, чем через 3-е суток.

126