Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Резекция мочевого пузыря в лечении рака мочевого пузыря у больных пожилого и старческого возраста

Но правах рукописи

РГ6 од___________

.. ■ ... ; s

ОКОРИЕ ЧУКВУДЙ ОГОННАЙА

РЕЗЕКЦИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ В ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

/14.00.40-Урология/

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2000

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском универ снтете и Ростовском областном патологоанатомическом бюро.

Научные руководители: доктор медицинских наук, Профессор Коган М.И.

доктор медицинских наук, Академик РАЕН Мационис А.Э.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гориловский Л.М.

доктор медицинских наук, профессор Асламазов Э.Г.

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита диссертации состоится «231? //__2000 г.

14 часов на заседании диссертационного совета Д 084.02.01 Московского областного научно-исследовательского клинического института (МОНИКИ) им. М.Ф.Владимирского по адресу: 129110, Москва, ул. Щепкин« 61/2, корпус 15.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского (корпус 13).

Автореферат разослан «____»_______ 2000 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Сухоносенко В.М.

Р&69 . Ь9ь . в Ры^-б'З, О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак мочевого пузыря (МП) среди онкоуроло-¡ческой патологии занимает ведущее место и продолжает оставаться актуаль-эй проблемой урологии. В последние годы отмечается явная тенденция к уверению заболеваемости раком мочевого пузыря (Лопатккн Н.А. 1995, Янепко .К. я соавт. 1998). Так, в России по данный Э.К. Яненко и соавт. (1998), рак очевого пузыря среди онкоурологическях больных в 1991г. составлял 3.3%, в I время как к 1997 году процент заболеваемости возрос до 4.57%. По данным Petrovich et at. (1998), в США с 1990 г. до 1998 г. процент заболеваемости рз->м мочевого пузыря вырос на 7%.

По мнению Б.П.Матвеева (1988), самое тревожное заключается в том, что гмечается некоторое снижение доли больных с 1-2 стадиями заболевания, ко-(аможао наиболее эффективно провести лечение, и увеличение доли больных запушенным заболеванием. По данным автора среди причин смертности при псоурологнческих заболеваниях в России на первом месте стоит рак мочевого гзыря.

Эффективность терапии рака мочевого пузыря определяется достижени-I наибольшего процента выживаемости и наименьшего процента рецидивиро-яня заболевания и метастазирования рака в отдаленные органы. И, таким об-L30M, лечение больных раком мочевого пузыря требует четкого определения жазаний к выбору того или иного метода терапии. Результаты лечения рака эчевого пузыря имеют лишь незначительную тенденцию к улучшению, доста-чно низкая неопределенна пятилетняя выживаемость. По данным разных ав-ров с учетом стадии опухолевого процесса она колеблется от 4% до 94% (Го-¡ловскнй JI.M и соавт. 1988, Трапезникова М.Ф. и соавт. 1989, Матвеев Б.П и авт. 1995, Calabro F. et at., 1998, Hanham IWF. 1990, Hudson M.A., 1993, Lerner P. et at., 1993 и др.). В настоящее время еще отмечается высокий процент ре-[дивировання после любого вида лечения больных раком мочевого пузыря, |Торый доходит до 50-90% (Матвеев Б.П. и соавт. 1988, Sternberg C.N. 1999 an der Meijden A.P.M. 1999). Это объясняется запоздалой диагностикой и ожностямн определения степени местного распространения процесса, веаде-атным выбором обьема лечения. Имеют значения также биологические свой-ваопухолей, возраст больных, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний г.д.

Если при поверхностных опухолях мочевого пузыря достаточно эффех-вно применяется трансуретральная резекция мочевого пузыря и открытая ре-кция мочевого пузыря, то при инвазивных опухолях многие авторы считают [стэктомию единственно оправданным методом лечения. (PetTovich Z. and iert L 1998 Wishnow K.l. et al 1992). Однако, анализируя мнения разных агто-'В можно отметить, что ближайшие я отдаленные результаты цистэктомии и раке мочевого пузыря до настоящего времени заставляют желать лучшего. ;смотря на полное удаление органа, местные рецидивы наблюдаются у 5-50% льных (Calabro F. And Sternberg C.N. 1998 , Catalona W.J. 1992 Sauer R. et al

1998). Кроме этого, послеоперационная летальность достигает 23.2-30% (С1 дыков Э.Н. и Ситдыкова М.Э. 1994, Шимкус Э.М. и соавт. 1988).

Рак мочевого пузыря редко встречается в возрасте до 35 лет и пример 2/3 всех случаев данного заболевания наблюдается у лиц пожилого и старч ского возраста (т.е. старше 60 лет) (27, 170, 192, 245). У больных пожилого старческого возраста чаще всего диагностируются тяжелые сопутствующие з болевания, ограничивающие возможности выполнения цистэктомии и в связс этим возникает необходимость и актуальность разработки дифференцирова ного и индивидуального подхода к выбору различных терапевтических и х рургических методов лечения рака мочевого пузыря у лиц пожилого и старч ского возраста. То есть, необходим поиск радикального, во менее травматичн го хирургического пособия не просто сохраняющего и удлиняющего жизнь п циента, но обеспечивающего и активное долголетие. Актуальность темы з ключается еще и в том, что до настоящего времени и результаты резекции н чевого пузыря неопределенны. Это обусловлено тем, что ее применяют при с мых различных стадиях опухолевого процесса и степенях его злокачественна ста, не ясна значимость сочетания резекции мочевого пузыря с удалением п равезикальной клетчатки и с лимфаденэктомией, не ясна взаимосвязь биолоп ческих свойств опухоли и рецидивирования/выживаемости, до сих пор отсутс вует единое мнение и четкие показания к хирургическому и комбинированно» лечению. Необходимость нового осмысления значения и места резекции иоч< вого пузыря у лиц пожилого и старческого возраста, требует углубленного из] чения результатов лечения подобных больных. Такой подход позволит разрабс тать и усовершенствовать рекомендации по выбору эффективной и адекватно терапии больных приданном заболевании.

Цель работы. Повысить эффективность лечения рака мочевого пузыря лиц пожилого в старческого возраста.

Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи

1. Проанализировать результаты стандартной резекции мочевого пузыр прнТ1-ТЗау лиц пожилого и старческого возраста.

2. Сравнить результаты открытой резекции мочевого пузыря и трансуре1 ральной резекции (ТУР) мочевого пузыря при раке мочевого пузыря Т1-Т2 учетом возраста больных у лиц старше 60 лет.

3. Провести морфологическое исследование регионарного лимфатическо го аппарата

4. Усовершенствовать цитологические критерии дифференциальной ди агностики лисп лаз ии и рака мочевого пузыря.

5. Оценить эффективность адьювантной лучевой терапия яри хирургиче скон лечении раха мочевого пузыря у больных пожилого и старческого возрас та.

Научная новизна. Проведено стадийное и по степени гистологическо; дифференцировки сравнение результатов лечения рака мочевого пузыря с уче том возраста больных, вида хирургического лечения, объема проведенного ле чения. Изучена особенность нетастазирования рака мочевого пузыря в регио

рные лимфатические узлы. Впервые для диагностики микрометастазов опу-

лей мочевого пузыря в регионарные лимфатические узлы использован инну-гистохимический метод на выявление аитохератина 7. Впервые в урологиче-ой-практике в Россия определена эффективность цитологического исследо-аия ночи методом серебрения организующих регионов ядрышек уротелиаль-(х клеток. Изучены некоторые особенности биологических свойств опухолей левого пузыря в отношении рецндивнрования, прогресснрования и выжи-гмости.

Практическая значимость работы. Полученные на большой клипиче-ем материале результаты резекции мочевого пузыря в лечения больных раи мочевого пузыря пожилого и старческого возраста дозволяют рекомендо-гь ее для лечения больных данной категории как альтернативу с одной сторо-: цистэктомии, как менее травматичной операции, с сохранением самостоя-гсьного мочеиспускания и с другой стороны - ТУР, как более радикальной ерации. Иммуногистохимическни метод выявления цитокератина 7 для диаг-стики ыикрометастазов опухоли в регионарные лимфатические узлы и мето-ка серебрения организующих регионов ядрышек уротелиальных клеток для тологической дифференциальной диагностики неопухолевых я опухолевых оцессов в мочевом пузыре целесообразно использовать в регулярной уроло-1еской практике.

Осповпые положеппи, выносимые на защиту:

1. Открытая резекция мочевого пузыря в комбинированном лечении рака чевого пузыря у больных пожилого и старческого возраста является ради-пьным вмешательством при опухолях в стадиях Т1-2

2. Резекция мочевого пузыря с тазовой лимфаденэктомней является важным способом стадирования опухолевого процесса.

3. Серебрение организующих регионов ядрышка уротелиальных клеток пяется высоко достоверной методикой дифференциации пеопухолевых пато-гпческнх процессов мочевого пузыря от опухолевых, а также определения !личяых степеней гистологической дифференцировки опухолей МП.

4. Применение иммуногистохинического метода выявления цитокератина I тазовых лимфатических узлах достоверно повышает процент выявления ре-)нариых метастазов опухолей мочевого пузыря.

Внедрение. Разработанная в диссертации лечебная тактика при лечении пьных пожилого и старческого возраста с раком мочевого пузыря внедрена в актику базовых урологических отделений кафедры хирургических болезней 4 Ростовского государственного медицинского университета - БСМП-2 г. стова-на-Дону, Ростовской областной клинической больнице, 10-й городской льяяце г. Ростова-на-Дону, Ростовском областном медицинском лечебно-агностическом центре.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на вблемной комиссии Ростовского государственного медицинского универси-а (1997 г.), Российской научной конференции 'Так мочевого пузыря" (1998, ?остов-на-Дону), научных конференциях молодых ученых Ростовского госу-

дарственного медицинского университета (1998, 2000 гг.), Ш съезде Ассоциа цни урологов Дона (г. Ростов-на-Дону, 2000г.).

Материалы диссертации используются при чтении лекции и на практиче скях занятиях с врачами урологами на циклах тематического усовершеяствовя ния на кафедре хирургических болезнен № 4 ФШС Ростовского государствен ного медицинского университета.

Публикации. Результаты исследований изложены в 10 печатных науч ных работах.

Объем н структура диссертации. Диссертация изложена на 167 страница машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводон практических рекомендаций и списка литературы, включающего 100 России ских и 147 зарубежных источников. Работа содержит 32 рисунка я 32 таблицы.

Основное содержание работы Материалы и методы исследования.

В основу работы положены данные обследования и результаты лечениз 283 больных раком мочевого пузыря, находившихся в базовых урологически: отделениях кафедры хирургических Болезней № 4 Ростовского Государствен ного Медицинского Университета (Больница скорой медицинской помощи № 2,10-ая городская больница и Областная клиническая больница) в 1990-1999гг.

В зависимости от возраста и применяемых методов лечения образованы < группы пациевтов, а каждая группа разделена на 2 подгруппы.

В первую группу были включены 124 (43.8%) больных раком мочевогс пузыря в возрасте старше 60 лет, т.е. больные пожилого и старческого возраста которым выполнена: подгруппа а - только резекция мочевого пузыря (МП) -5* (19.4%) больных, подгруппа б - резекция МП в комбинированном лечении - 65 (24.4%).больных.

Во вторую группу были включены 63 (22.3%) больных раком мочевого пузыря в возрасте до 60 лет, которым выполнена: подгруппа а - только резекция МП - 37 (13.1%) больных, подгруппа б - резекция МП в комбинированном лечении - 26 (9.2%) больных.

В третью группу был включен 61 (21.6%) больной раком мочевого пузыря в возрасте старше 60 лет, которым выполнена: подгруппа а - только ТУР - 29 (10.2%) больных, подгруппа б - ТУР МП в комбинированном лечении - 32 (11.3%) больных.

В четвертую группу были включены 35 (12.4%) больных раком мочевого пузыря в возрасте до 60 лет, которым выполнена: подгруппа а - только ТУР МП -19 (6.7%), подгруппа б - ТУР в комбинированном лечении -16 (5.7%) больных.

Из 283 больных 55 (19.4%) - женщины и 228 (80.6%) мужчин. 187 (66.1%) больным выполнена открытая резекция мочевого пузыря, а 96 (33.9%) больным - ТУР мочевого пузыря. 201 больной (71.0%) поступил в клиники по экстренным показаниям, а 82 (29.0%) больных - в плановом порядке.

Из 283 больных 185 (65.4%) находилось в пожилом и старческом возрасте. Распределение больных по возрасту показано в таблице 1.

Таблица 1.

Возраст больных___

Возраст Общее количество больных Резекция мочевого пузыря ------------- ТУР мочевого пузыря

п = 283 % п = 187 !% п= 96 %

До 29 2 0.7 1 0.5 1 1.0

30-39 7 2.5 г 1.1 5 5.2

40-49 21 7.4 и 5.9 10 10.4

50-59 68 24.0 49 16.1 19 19.8

60-69 101 35.7 78 41.7 23 24.0

70-74 51 18.2 27 14.4 24 25.0

75-79 27 9.5 18 9.6 9 9.3

>80 6 2.1 1 0.5 5 5.2

всего 283 100.0 187 100.0 96 100.0

Из таблицы видно, что в возрасте 70 лет и старше большая часть больных [двергается ТУР МП, в то время как в возрасте от 50 до 70 лет - резекции МП.

Больные при поступлении предъявляли жалобы на: макрогематуркю - 254 9.8%) больных, затрудненное мочеиспускание - 81 (28.6%) больной, дизурию 53 (22.3%) больных, боли в гнпогастрвк - 56 (19.8%) больных, боль в пояс-[чной области - 51 (18.0%) больной, острую задержку мочи - 6 (2.1%) боль-IX. При анализе клинических симптомов с учетом стадии заболевания отме-но, что макрогематурия является ведущим симптомом при всех стадиях рака П и ее частота одинаково высока при всех стадиях. В то же время дизурия ¡нимальиа при Т1, но от стадии рТ 1 к рТЗ ее частота резко возрастает. По-бную динамику имеют и два других симптома - боль над лоном и в пояснич-й области. Что касается затрудненного мочеиспускания, то четкой связи со адией рака мочевого пузыря не прослеживается. Случайно выявленный рак наружен у 5 (1.8%) больных.

Весьма интересным представляется анализ жалоб пациентов в связи с злачными размерами опухолей. Макрогематурия встречается с частотой 70 -% при малых и больших опухолях. При опухолях меньше 1.5см все жалобы, оме макрогематурнн, встречаются редко. Но увеличение опухоли (1.5-Зсм) иводит и к увеличению частоты симптомов в 2.5-5 раз. При больших опухо-* (более Зсм) нарастает частота таких симптомов, как дизурия, боли в гипога-)ии и поясничной области. В целом, можно сказать, что чем больше размер ухоли, тем больше симптомов.

У наблюдаемых нами больных длительность клинического течення забойная до поступления в больницу была весьма разнообразной - от суток до 1а и более. Свыше половины пациентов болело более 6 месяцев, а треть - бо-; года, прежде чек обратилось за медицинской помощью.

Сопутствующие заболевания диагностированы у 201 (71.0%) больных, и этом у 158 (88.3%) больных пожилого и старческого возраста и у 43 .4%) больных до 60 лет (Таб. 2). Естественно, что частота тяжелой сердечно осудистой и легочной патологии заметно выше у пожилых и старых пациен-

тов. В то же время частота язвенной болезни желудка, желчно- н мочекаменно! болезней примерно одинакова в обеих группах.

Таблица 2

Сопутствующие заболевания у больных раком мочевого пузыря.

Сопутствующее заболевание Больные пожилого и старческого возраста (п=179) больные до 60 лет (и= 104) Всего больных п=283

абс.число больных % абс.чнсло больных % авс.чнсло больных %

Хрон. ишеыическая болезнь серди 137 76.5 24 23.1 161 56.5

Гипертоническая болезнь 112 62.6 12 11.5 124 43.{

Постинфарктный кардиосклероз 36 20.1 2 1.9 38 13.4

Хрон. бронхит 19 10.6 12 11.5 31 11.С

Пневмосклероз 20 11.2 6 5.8 26 9.2

Язвенная болезнь 7 3.9 4 3.9 11 3.9

Сахарный диабет 5 2.8 1 1.0 6 2.1

Желче-каменная болезнь 9 5.0 7 6.7 16 5.7

Доброкачественная гиперплазия простаты 59 3.0 6 5.8 65 23.0

Мочекаменная болезнь 14 7.8 9 8.7 23 8.1

Кисты почек 14 7.8 7 6.7 21 7.4

Распределение больных ракой мочевого пузыря с учетом послеоперационного гистологического исследования опухолей произведено в соответствии < клинической классификацией ТИМ '4-е издание', рекомендованной Международным противораковым союзом. (Таб. 3).

Таблица 3

Распределение больных по стадиям и степени дифференцировки опухолей (грейд)

Грейд в1 02 йЗ Всего

абс. чис- % абс. % 1 абс. % абс. %

Стадия ло • число число число

рТШОМО 57 20.1 51 18.0 16 5.7 124 43.8

ртгиомо 33 11.7 42 14.8 18 6.4 93 32.9

рТЗаИОМО 14 4.9 16 5.7 10 3.5 40 14.1

рТЭШОМО - - 7 2.5 8 2.8 15 5.3

рТЗаШ-2М0 - - 6 2.1 - - 6 2.1

рТЗШ-2М0 2 0.7 3 1.1 5 1.8

Всего 104 36.7 124 43.8 55 19.4 283 100.0

Больные с опухолями стадии рТ1 составили всего 43.8% больных, т.е., большая часть больных имела инвазивный иестнораспространенный рак. По данным клинического исследования у менее 5% пациентов был обнаружен метастатический рак. Важно отметить, что частота высоко- и унереннодифферен-цированного рака при всех стадиях болезни была примерно одинаковой, а вот

нзкоднфференцированные опухоли выявлялись значительно реже, но их час-эта при всех стадиях также была одинакова. Для того, чтобы провести анализ гдаленных результатов лечения больных раком мочевого пузыря мы провели

гатистическую обработку всех групп и подгрупп пациентов в зависимости от------

гадин процесса и степени дифференцировкя опухолей и анализ данной обрэ-откк показывает сопоставимость клинического материала в группах и подтипах и возможность их сравнение по основным параметрам.

У 283 пациентов при обследовании было обнаружено 329 опухолей, сре-и которых 64.1% составляли опухоли до 3 см, остальные имели размеры 3-6 и, сравнение данных по видам хирургического лечения «резекции и ТУР МП» оказывает, что при опухолях менее 1.5см явное предпочтение отдается ТУР [П, при величине опухоли 1.5 - Зсм частота ТУР и резекции МП примерно ааные, но при размерах опухоли больше Зсм частота резекция МП резко пре-оладает над частотой ТУР МП, а при опухолях 5 - бсм ТУР используется ¡>айне редко.

Нами также проведен анализ размеров опухолей в разных возрастных ?уппах с учетом вида хирургического лечения. Анализ материала показывает, го выбор вида хирургического лечения в связи с размерами опухолей как бы е зависит от возраста. ТУР в любом возрасте предпочтителен перед резекцией [П при опухолях менее Зсм, а резекция предпочтительнее ТУР при больших пухолях.

Локализации опухолевого очага у 283 больных были весьма разнообраз-ы, но чаше всего опухоли находились на боковых стенках мочевого пузыря, ра опухолях боковых стенок частота резекция мочевого пузыря превышает 1стоту ТУР в 1.5-2 раза, в то время как при опухолях шейки и дна мочевого узыря предпочтение отдается ТУР мочевого пузыря.

У всех больных диагноз подтвержден морфологически, при этом пере-эдяоклеточный рак диагностирован у 279 (98.6%) больных, плоскоклеточный ак у 3 (1.1%) больных и адеяокарцннома у одного больного (0.4%). У 281 »9.3%) больного отмечен экзофитный характер роста, у 2 больных - эндофит-ай характер.

При комбинированном лечении лучевая терапия осуществлялась на гам-а-терааевтических аппаратах 'Рокус', 'Агат-С' 'Агат-Р' по методике мелкого ракционирования. Применялось преимущественно облучение с двух встречах полей - переднего и заднего. Размер полей колебался от 10x12 см до 12x14 л. Расстояние от источника облучения до кожи - б см. Разовая очаговая доза -•2.2 Гр ежедневно. Частота облучения -5 раз в неделю, суммарная очаговая до-I - 40гр.

Все 283 больных были подвергнуты клиническому, в том числе ком-тексному урологическому обследованию. Клиническое обследование включа-) оценку жалоб и анамнеза, фязикальное и общелабораторные исследования, лгоритм урологического обследования был тесно связан с наличием или от-ггствием острых симптомов (кровотечение из мочевых путей, задержка мочи, ;трые боли и т.д.).

Диагностика рака мочевого пузыря при неотложных показаниях к госпитализации включала срочные исследования: УЗИ органов мочевой системы, цистоскопию, экскреторную урографию (ЭУ), компьютерную томографию (КТ) почек (с контрастным усилением) и малого таза. Лри плановой диагностике рака мочевого пузыря обследование предполагало цитологическое исследование мочн, ЭУ, КТ малого таза, трансабдоминальное УЗИ почек, мочевого пузыря, простаты, трансуретральное и трансректальное УЗИ и на завершающем этапе -цистоскопию с ТУР-биопсией ила щипковой биопсией опухолей, стенок мочевого пузыря и простатической уретры.

Последовательность методов диагностики может быть индивидуализирована с учетом множества факторов, однако результатом диагностики должен являться не только диагноз рака мочевого пузыря, но и стадирование опухолевого процесса, а также определение степени дифференцировки опухоли.

При цитологическом исследовании нами использован метод смыва мочевого пузыря спиртовым раствором новокаина по методике Л .Я. Ломоносова (1977). При цитологическом исследовании в процессе наблюдения послеоперационных больных часть мазков окрашивали серебром для выявления ядрышко-вых организаторов (А§ОРЯ) по методу J. Crocker. и P.Nar (1987).

Для морфоиетрического анализа AgOPH были изготовлены фотоотпечатки с увеличением в 400 раз. Морфоиетрический анализ изображения проводили на IBM PC/AT- Pentium III с использованием программного обеспечения Sigma/Scan Image (Jandel Scientific, Германия). Статистическая обработка данных морфометрии ядрышковых организаторов осуществлялась по способу среднего значения 'X' (51) с помощью программ "Statistica for Windows" и "Microsoft Excell".

В ходе мониторинга больных нами было исследовано 917 проб смыва мочевого пузыря от 245 больных раком мочевого пузыря после хирургического лечения. Из 917 проб смыва мочевого пузыря в 242 клинических случаях гистологически подтверждено наличие рецидива опухолей мочевого пузыря (G1-76, G2-117, G3-49). Результаты цитологического исследования совпали с результатами гистологического исследования в 83 случаях и, таким образом, чувствительность цитологического исследования на нашем материале составила 83/242 - 34.3%, а специфичность - 636/675 - 94.2%. Распределение чувствительности цитологического исследования в зависимости от степени дифференцировки опухоли составила: Gl-13.2% (10/76), G2=31.6% (37/117), G3=73.5% (36/49).

Мы исходим из представления, что цитологическое заключение основывается на таком классическом цитопатологическоы критерии злокачественности, как апаплазия, являющемся лишь непрямым признаком нарушенных регу-ляторных механизмов клетки, контролирующих клеточный рост. Однако элементы анаплазии не всегда четко определяемы, что и затрудняет оценку цитологической картины. Поэтому чрезвычайно сложно, а в ряде случаев и невозможно, при рутинном цитологическом исследовании: 1. диагностировать опухоли G1 и в меньшей степени G2. 2. провести дифференциальную диагностику между диспластическими изменениями уротелия и изменениями при G1. Для

ого чтобы попытаться различить цитологически тяжелую дисплазию уротелия г изменения уротелия при опухоли н в меньшей степени С2 мы параллельно : "обычным методом окрашивания мазков использовали метод серебрения организующих регионов ядрышка (А£ОРЯ) клеток уротелия с_тем,_чтобы обнару-___________

кить возможно новые диагностические критерии злокачественности.

Организующие регионы ядрышка клеток являются центральными места-(я включения регуляции синтеза протеинов. Выявление протеинов, управляю-цкх ОРЯ, создает возможность найти количественное выражение самого провеса регуляции. Реакция AgOPЯ связана с протеинами, которые ассоциируются с активированными генами организующих регионов ядрышка и, таким обра-ом, показывает активность или пролиферативную потенцию клетки на моле-:улярном уровне.

Применение методики А§ОРЯ в диагностике опухолей требует ее трак-овки с учетом факторов, лежащих в ее основе. А§ОРЯ выявляются преимущественно в виде субструктур в ядрышках ннтерфазного ядра, что принимается :ак решающий критерий качественной оценки серебрения.

В качестве важных критериев пролиферативной потенции клетки особо пгмечены не только число А§ОРЯ, но также и величина, интенсивность окраски [ распределение осадка серебра. С помощью этих морфометрических парамет-юв можно надежно отличить нормальную ткань, доброкачественные и злоха-[ественные новообразования друг от друга.

Проведенные морфометрические цитологические исследования мочи порченной от 245 больных, позволили провести корреляцию числа А£ОРЯ с (лощадью этих образований и степенью патологических изменений уротелия. критерии характеристик этих изменений уротелия представлены в таблице 4.

Таблица 4

критерии количества и площади AgOPЯ в клетках мочевого пузыря в норме к при патологических процессах.

Наименование патологического процесса и его степень Абсолютное число АйОРЯ в клетке Площадь в дм2 одного ОРЯ

Нормальный уротелий Менее 3 Более 0.30

Простая гиперплазия 2-3 0.28

Дасплашя слабая 2-3 0.25

Дясплазия средняя 5-6 015

Дисплазия тяжелая 6-7 0.10 j

Падилярное доброкачественное новообразование вО 5 j 0.19 j

Высокодифференцированный урсггелвальный рак 61 5-6 j 0.14 !

Умереннодифференцировашгый уротелиапьный рак 02 7 0.12 |

Низкодифференцированный уротелиальный рак 03 7-8 j 0.10 |

Как видно в таблице 4, по исследуемым параметрам легко отличать нор 1адьный уротелий от любой патологии, включая слабую дисплазию.

Также не трудно отличить легкую дисплазию от тяжелой диснлазии. Однако, последнюю затруднительно дифференцировать как от доброкачественных опухолей, так и от рака 01-3. Также трудно отличить рак в1 и в2 от рака вЗ.

С учетом этого нами были исследованы другие количественные критерии ОРЯ при данных патологических состояниях. Речь идет о среднем количестве А£ОРЯ на одну клетку, а также о соотношении плошади А§ОРЯ к количеству AgOPЯ.

Что касается среднего количества AgOPЯ на одну клетку, то папиллярные злокачественные новообразования показывают гораздо больше количество А|ОРЯ на 1 клетку (01-5.698, 02-6.93, 03-7.854), чем при дисплазии (рИ -4.3112) Вероятность ошибки р<0.001. Различные степени грейда рака мочевого пузыря четко отделяются друг от друга и от дисплазии. Но отличие 62 от вЗ по этому критерию более слабое (р<0.01) (Рис 1).

При рассмотрении отношения величин площади А%ОРЯ к количеству АйОРЯ, установлено, что размеры ядрышковых организаторов с увеличением дедифференцировки становятся все меньше (папиллома "00"-0.185, 01-0.1369, 02-0.12, 03-0.1). Доброкачественные поражения эпителия были значительно отграничены от опухолевых изменений. Неопухолевые папиллярные изменения (р 1- 0.28) были различимы от высокодифференцированных карцином по крайней мере на 5% уровне значимости (Р<0.05) (Рис.2)

Изучение соотношения количества А^ОРЯ и нлощади А§ОРЯ сделало возможным получить более дифференцированную оценку поведения AgOPЯ при соответствующих изменениях слизистой. Для более простого отображения обоих параметров АйОРЯ они были объединены в одно значение в виде частного ОРЯ (результат соотношения количества ОРЯ к площади ОРЯ). Это последний критерий позволяет высоко достоверно (р<0.001) отличить все степени дедифференцировки раковых клеток уротелия между собой (р7-15.4, 00-27.04, 01-41.62, 02-57.75, 03-78.54) (Рис.3).

Итак, комплексное применение 3х исследуемых критериев (соотношение количества AgOPЯ на 1 клетку, соотношение площади AgOPЯ на количество AgOPЯ и соотношение количества А§ОРЯ к площади А§ОРЯ) позволяет максимально достоверно различать дисплазии, доброкачественные опухоли и рак всех степеней злокачественности.

Результаты цитологического исследования с помощью метода серебрения организующих регионов ядрышка в 190 пробах были подтверждены гистологически и, таким образом, чувствительность данного метода цитологического исследования составила 78.5% (190/242) что намного выше обычного цитологического исследования (Р<0.01). Специфичность данного метода составила 99% (668/675). С учетом грейда опухоли, чувствительность цитологического исследования методом серебрения организующих регионов ядрышка составила; 01=67.1% (51/76), 02=79.5% (93/117), 03=93.9% (46/49), что также ванного выше аналогичных показателей при рутинном цитологическом исследовании (Ро1,аг <0.01, Раз<0.05).

Кол-во АдОРЯ/клетка (X)

-ТЖА

Рис. 1. Соотношение количества А|ОРЯ на клетку (X). * - р1< 0.001 - вероятность ошибки между 62; ** - р2< 0,01 - вероятность ошибки между 41, 63;

ПлощадьАдОРЯ/количествоАдМСЖ (X)

р г оо* 32** сз

Рис. 2. Соотношение площади АёОРЯ на количество А£ОРЯ. (X). * - р1 <0,05 - вероятность ошибки между СО, С1; ** - р2 <0,01 - вероятность ошибки между 0,2, вЗ;

ОРЯ-частное (х)

й* сю* (я- <2- сз

Рис .3 Соотношение количества А§ОРЯ и площади AgOPЯ. (X). * - р1 < 0,05 - вероятность ошибки между рг и вО, 00 и (И; ** - р2 < 0,001 - вероятность ошибки между в! и 02, и йЗ;

У 33 больных в сочетании с резекцией мочевого пузыря выполнена тазо> вая лимфаденэктомия из них у 11 (33%) больных (6 больных при стадии ТЗа и 1 больных при стадии ТЗЬ) обнаружены тканевые метастазы в лимфоузлы. В 5 случаях было поражено более одного лимфатического узла. Максимальный размер пораженных лимфатических узлов был 1.5см. Наибольшая частота метастаз ир о в ания отмечена в наружные подвздошные лимфоузлы (72.7%) и реже -во внутренние подвздошные лимфоузлы (36.4%) при опухолях средней и низкой дифференцнровки. Таким образом, если проанализировать больных только с мышечно-инвазивным раком Т2-3, то частота метастазирования уже составляет 42.2%, а в группе ТЗ - еще выше - 61.3%.

С целью поиска микрометастазов, мы подвергли наш гистологически» материал ретроспективному анализу, т.е., те 22 клинических случая, когда пр» стандартном гистологическом исследовании лимфоузлов не было выявлено метастазов. При этом нами был использован иммуногистохимический метод выявления цитокератина 7. В 8 случаях из 22, что составляет 36.4%, в лимфоузлах были обнаружены уротелиальные клетки, которые были единичными или множественно рассеянными по синусу лимфоузла. Т.е., это в самом деле отдельные клетки, не формирующие тканевых стрктур.

Среди этих 8 больных были следующие стадии:

Т1 - 1больной (03);

Т2 - 5 больных (в2 - 2 больных, вЗ - 3 больных);

ТЗа - 2 больных (в2 - 2 больных).

Итак, суммарно из 33 больных поражение лимфоузлов выявлено в 19 случаях (57.6%).

Важнейшими критериями эффективности оперативного лечения рака мочевого пузыря, также как рака других органов являются следующие показатели: общая и раковоспецифическая выживаемость, частота рецидивирования, время возникновения рецидивов, склонность к протресснрованию местной инвазии. Б связи с указанным, мы посчитали важным проанализировать каждый из этих показателей у наших пациентов, разделенных на 4 группы и 8 подгрупп. При этом была поставлена задача сравнить эффективность резекции мочевого пузыря и ТУР мочевого пузыря в группах больных до и после 60 лет, а также роль адьювантной лучевой терапии, в связи с чем каждая группа состояла из 2-х подгрупп: первая только оперативное лечение и вторая - оперативное лечение плюс адьювантная лучевая терапия

При анализе материала за основу был взят принцип обобщения от частности к общему, т.е. от анализа подгрупп мы приходили х анализу групп и всего материала. В анализ включены результаты больных раком мочевого пузыря в стадии Т1-За, из них судьба 12 больных неизвестна. Среднее время наблюдения составило 61.2 месяца.

Мы изучали результаты лечения наших больных с учетом следующих показателей: общей выживаемости, частоты рецидив ирования, времени возникновения рецидивов н склонности к прогрессированию местной инвазии во всех группах и подгруппах и затем провели сравнительную оценку:

1. Результатов лечення больных подгрупп 1а н 16.

2. Результатов лечення больных подгрупп 2а и 26.

3. Результатов лечения больных раком мочевого пузыря 1 и 2 групп.

-----4. Результатов лечения больных раком мочевого пузыря подгрупп За и 36______ _________

5. Результатов лечения больных ракой мочевого пузыря подгрупп 4а н 46

6. Результатов лечения больных 3 и 4 групп.

7. Результатов лечения всех больных, которым выполнено комбипиро-няое лечение и тех больных, которым выполнено только хирургическое ле-ние.

8. Результатов лечения всех больных, которым выполнена открытая ре-хцвя мочевого пузыря и тех больных, которым выполнен ТУР мочевого пу-:ря.

9. Результатов лечення всех больных раком мочевого пузыря старше 60 т и больных в возрасте до 60 лет.

В подгруппе 1а, 5 лет и больше прожили 9 (69.2%) больных в стадии 01-3, 11 (55.0%) больных в стадии Т201-3, и 4 (28.6%) больных в стадии ¡01-3. При этом по мере ухудшения степени дифференаировки от 01 к 03 [живаемость также снижается, однако по нашим данным разница между в1 и 1 не всегда достоверна. Рецидивы развились у 6 (46.2%) больных в стадии 01-3, 13 (65.0%) больных в стадии Т201-3 и 14(100.0%) больных в стадии авЬЗ и по мере возрастаний степени дифференцировки от в! к вЗ частота цидивирования достоверна растет. Среднее время возникновения рецидивов !7.5мес. (ТЮ1-3-29.4мес, Т201-3- 24.5мес., Т3а01-3-20.2мес.).

В подгруппе 16, 5 лет и более прожили 16 (72.7%) больных в стадии йЬЗ, 14 (73.6%) больных в стадии Т201-3, и 5 (41.7%) больных в стадии а01-3, при этом прослеживается достоверная разница между Т1, Т2 и ТЗа. оме этого по мере увеличения от 01 к вЗ также отмечается снижение выжи-гмости. Рецидивы развились у 7 (31.8%) больных в стадии ТЮ1-3, 8 (42.1%) льных в стадии Т201-3 и 9 (75%) больных Т3а01-3. Среднее время возник-вения рецидивов - ЗЗ.бмес. (ТЮ1-3-41.3мес, Т201-3- 31.4мес., Т3а01-3-9мес.).

При сравнении подгрупп 1а и 16 отмечена, что адьювантная лучевая тения увеличивает показатели выживаемости при всех стадиях, что особенно цно при мышечно-инвазивном раке и достоверно уменьшает частоту рецидив при всех стадиях Т1-3 и 01-03.

В подгруппе 2а, 5 лет и более прожили 10 (76.9%) больных в стадии 01-3, 6 (54.5%) больных в стадии Т201-3 и 3 (37.5%) больных в стадии а01-3. Отмечена чёткая достоверная разница в выживаемости с учетом стаи Т1-Т3а, а также 01-03. Частота рецидивов в данной подгруппе также свя-1а со стадией и по мере увеличения от Т1 до,ТЗа частота рецидивов возрастает 46.2% до 87.5%. Достоверная разница между степенью дифференцировки >ецидивированием отмечена при стадии Т2 и ТЗа. Среднее время возникно-1ия рецидивов - 28.9мес. (ТЮ1-3 -31.3мес., Т2С1-3-23.8мес, Т3а01-3-7мес.).

В подгруппе 26 выживаемость прогрессивно падает от Т1 (83.3%) к ТЗа (66.6%). Что касается частоты рецидивирования то отмечается четкая зависимость всех стадий Т1-3 с частотой рецидивов, возрастание частоты рецидивов от 33.3% при Т1 до 66.6% при ТЗа. Подтверждается также связь частоты рецидивов со степенью днфференцировки опухолей по мере возрастания от к 63. Среднее время возникновения рецидивов - З9.бмес. (ТШ1-3 - 42.9 мес., Т201-3 - 32.7 мес., ТЗаСЬЗ - 25.8 мес.).

Сравнение подгрупп 2а и 26 показывает, что адьювантная лучевая терапия повышает выживаемость и влияет начастоту рецидивирования в сторону ее уменьшения при всех стадиях Т1-За01-3.

При сравнении групп 1 и 2 то показатели выживаемости у больных до 60 лет несколько выше, чем у больных старше 60 лет при ТЬЗавЬЗ, однако разница достоверна только при стадии ТЗа. Отмечена выше частота рецидивирования у больных старше 60 лет при стадиях Т2-За. У больных до 60 лет отмечено более позднее наступление рецидивов, как в сочетании, так и без лучевой терапии.

В подгруппе За 5 лет и более прожили 12 (66.6%) больных в стадии Т1 и 6 (45.5%) больных в стадии Т2. Рецидивы развились у 12 (66.6%) больных в стадии Т1 и 8 (72.7%) больных в стадии Т2. Прослеживается зависимость степени днфференцировки с частотой рецидивов: чем выше в, тем выше частоте рецидивов. Среднее время возникновения рецидивов - 14.7мес. (ТШ1-3 - 17.9 иес.,Т2С1-3 - 10.8мес.).

В подгруппе 36 13 (76.5%) больных в стадии Т1 прожили 5 лет и больше. В стадии Т2 пятилетняя выживаемость составила 60% (9 больных). Рецидивы развились у 9 (52.9%) больных стадии Т1 и у 9 (60%) больных стадии Т2. При этом внутри стадии Т1 и Т2 по мере роста степени дифференцировки (от к вЗ) отмечается увеличение частоты рецидивов. Среднее время возникновения рецидивов - 22.8 мес. (ТЮ1-3 - 24.3 мес., Т2в1-3 - 14.3 мес.).

Сравнение подгрупп За и 36 показывает, что лучевая терапия уменьшает частоту рецидивов, как в отношении стадии, так и в отношении степени дифференцировки. Кроме этого, отмечено удлинение времени до возникновения рецидивов у больных, которым проведена лучевая терапия.

В подгруппе 4а пятилетняя выживаемость у больных в стадии Т1 составила 78.6% а в стадии Т2 - 66.6%. Рецидивы развились у 57.1% больных стадии Т1 и у 66.6% больных стадии Т2. С увеличением степени дифференцировки от к 63 прослеживается увеличение частоты рецидивов. Среднее время возникновения рецидивов - 16.4 мес. (ТШ1-3 - 18.6 мес., Т261-3 - 14.8 мес.).

В подгруппе 46 выживаемость при Стадии Т1 (75%) и Т2 (75%) не различается. Рецидивы развились в стадии Т1 у 41.6% больных и в стадии Т2 у 50%. По мере увеличения степени дифференцировки от в! х 03 растет частота рецидивов. Среднее время возникновения рецидивов - 26.2 мес. (ТЮ1-3 - 26.8 мес., Т2С1-3-25.3 мес.).

При сравнении подгрупп 4а и 46 отмечено снижение частоты рецидивов и значительное удлинение времени возникновения рецидивов в подгруппе 46.

При сравнении групп 3 и 4 отмечено, что при всех стадиях Т1 и Т2 у

ольных пожилого и старческого возраста выш е частота рецидивов и что время озникновеяия рецидивов незначительно короче у данного контингента боль-ыхГПри сравнении результатовлечепия всех больных раком мочевого пузыря,-оторые подвергнуты комбинированному лечению с результатами тех больных, оторые подвергнуты только хирургическому лечению, отмечено, что комби-нрованное лечение обеспечивает лучшие результаты 5-летней выживаемости, ем чисто хирургическое лечение а также демонстрирует свой позитивный эф-ект в снижении частоты и удлинении времени до возникновения рецидивов..

При сравнении результатов лечения открытой резекции и ТУР было вы-влено, что резекция мочевого пузыря и ТУР дают сравнимые результаты лече-ня по 5-летней выживаемости при стадиях ТЮ1-3. Однако в стадиях Т201-3 азличие между резекцией и ТУР явно в пользу резекции и это касается также ольных при любой степени днфференцировки опухоли. Сравнение этих 2-х врургических методов по рецидивированию опухолей демонстрирует явные остоинстварезекции перед ТУР в стадиях Т1-201-3.

При изучении выживаемости и рецидив ирования в зависимости от воз-аста отмечено, что показатели выживаемости у пациентов молодого и средне) возраста (до 60 лет), в общем, несколько выше, чем у больных пожилого и гарческого возраста при всех стадиях рТ1-За рака мочевого пузыря, однако рн стадиях рТ1-Т2 эта разница статистически недостоверна. Прн стадии ТЗа гмечается достоверная лучшая выживаемость у больных молодого н среднего взраста, чем у больных пожилого и старческого возраста, при том, что этараз-аца отмечается также впутри стадии с учетом степени днфференцировки. Что асается частоты рецидив ирования, то при Т1-Т2 нами не отмечена достоверная азница между группами. Внутри каждой стадии с учетом степени дифферен-ировки отмечена меньшая частота рецидивирования у больных молодого и эеднего возраста в сравнении с больными пожилого и старческого возраста ри стадиях ТЮ2-3 и Т201. При стадии ТЗ отмечена меньшая частотарециди-арования у больных до 60 лет, чем у больных старше 60 лет.

За время наблюдения диагностировано местное прогрессирование опухоли у 5 (10.6%) больных в подгруппе 1а, у 4 (7.5%) больных в подгруппе 16, у 3 >.3%) больных в подгруппе 2а и у 1 больного через 6 лет в подгруппе 26. Та-ш образом, местное прогрессирование за время наблюдения составила 9.0% в грвон группе и 5.9% в 2 группе. Местное прогрессирование диагностировано в одгруппе За у 4 (13.8%) больных, у 2 (6.3%) больных в подгруппе 36. У 3 .7.6%) больных в подгруппе 4а н у одного (6.3%) больного в подгруппе 46. аким образом, в 3 группе местное прогрессирование составило 9.8%, а в 4 >уппе -12.1%

При изучении влияния возраста больных, проведения дополнительной ,гчевой терапии и вида хирургического лечения на местное прогрессирование, ами не отмечено статистически достоверного влияние выше названных факто-ов на местное прогрессирование опухолей при рецидивировании.

Резюмируя результаты наших исследований можно уверенно говорить о преимуществах открытой резекции мочевого пузыря при опухолях Т1-2 перед ТУР мочевого пузыря. Адьювантная лучевая терапия достоверно повышает общую выживаемость, снижает частоту рецидивов и удлиняет период без рецидивного течения. Больные пожилого £1 старческого возраста имеют более низкие показатели выживаемости и рецвдивирования, чем больные молодого и среднего возраста. Открытую резекции мочевого пузыря следует дополнять тазовой лимфаденэктомией при стадиях 'Г2 и более, а морфологическое исследование удаленных лимфоузлов производить не только стандартным, но и имму-ногистохимическим методом, ибо это позволяет более точно стадировать раковый процесс. Цитологический мониторинг мочи при диспансерном наблюдении после оперативного лечения рака мочквого пузыря является необходимой процедурой. Усовершенствованная нами кетодика цитологии мочи повысила чувствительность и специфичность метода.

ВЫВОДЫ

1. Резекция мочевого пузыря в комбинированном лечении рака мочевого узыря у больных пожилого и старческого возраста является эффективным ме-одом лечения в стадии рТЩОМОСИ-З и рТ2ММ0С1-3.___________________________________

2. Резекция мочевого пузыря в стадии рТ2>Л)М001-3 в сравнении с ТУР емонстрирует более высокую выживаемость и меньшую склонность крециди-ированию, а в стадии рТШОМОвЬЗ резекция мочевого пузыря обеспечивает епыиую частоту рецидивов.

3. Показатели выживаемости у больных раком мочевого пузыря молодого среднего возраста достоверно выше, чем у больных пожилого и старческого эзраста в стадии рТЗа, а в стадии рТ1-Т2 различия в выживаемости статисти-ески недостоверны.

4. Комбинированное лечение больных раком мочевого пузыря при всех гадиях Т1-ТЗ обеспечивает лучшие результаты 5-летней выживаемости и еныпую частоту рецидивирования, чем чисто хирургический метод.

5. Возраст больных, тип хирургического лечения и адьювантная лучевая ;рапия достоверно не влияют на показатель местного прогрессирования опу-злей мочевого пузыря.

6. С увеличением стадии рака мочевого пузыря от рТ1 к рТЗа и с ухудше-вем степени дифференцировки (в) опухоли мочевого пузыря (от к 03) судшается общая выживаемость и увеличивается частота рецидивирования пухолей у больных раком мочевого пузыря.

7. йммуногистохимическое определение цатокератина 7 является эффектным способом диагностики микрометастазов в регионарных лимфатических ¡лах у больных раком мочевого пузыря.

8. Цитологическое исследование смыва мочевого пузыря у больных ра-ш мочевого пузыря с применением методик серебрения ядрышка клеток обтает большей чувствительностью (78.5%) и специфичностью (99%) чем стан-зртный метод цитологического исследования материала.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе способа хирургического лечения рака мочевого пузыря у больных пожилого и старческого возраста, открытую резекцию в комбинированном лечении следует рассматривать как радикальный метод при опухолях стадии Т1-2ММ(Ю1-3

2. С целью уменьшения частоты рецидивирования, а также увеличение пятилетней выживаемости больных раком мочевого пузыря следует использовать адьювантную лучевую терапию.

3. Возраст не следует рассматривать как противопоказание к оперативному лечению при решении вопроса о тактике ведения больных раком мочевого пузыря пожилого и старческого возраста.

4. При выполнении открытой резекции мочевого пузыря по поводу опухоли стадии Т2 и более следует одновременно выполнять тазовую лнмфаденэк-томию.

5. Для улучшения диагностирования метастазов в лимфатических узлах следует применять иммуногистохимический метод на выявление цитокератина

7.

6. Цитологическое исследование мочи с применением методики серебрения ядрышка уротелиальных клеток является эффективным способом диагностики рецидива рака мочевого пузыря при послеоперационном мониторинге больных по сравнению с обычным цитологическим методом исследования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Принципы оказания неотложной помощи больным с раком иочекого пузыря (В.А.Перепечай, A.B.. Волдохин, А.В.Шишков, А.Н. Шевченко). // Мате-_ риалы паучно-практической конференции, посвященной 10-летнему юбилею больницы скорой медицинской помощи № 2. Ростов-на-Дону 1997 С. 133-134.

2. Подход к хирургическому лечению больных пожилого и старческого возраста при раке мочевого пузыря. (М.И. Коган, В.А. Перепечай, А.Н. Шевченко) И В кп.: Возрастные аспекты патологии внутренних органов. - Ростов-на-Дону 1998. С. 53-54

3. 3 Лазерная эндоскопическая хирургия поверхностного рака мочевого пузыря у пациентов пожилого возраста (М.И. Коган, А.Н. Шевченко, ILM. Белоусов) // В кн.: Возрастные аспекты патологии внутренних органов. - Ростов-на-Дону 1998. С. 53

4. Резекция мочевого пузыря как метод лечения рака мочевого пузыря у Зольных старше 60 лет. (М.И.Коган, В.А.Перепечай) // В сб.: Аннотации докладов дня науки студентов, молодых ученых и специалистов РГМУ. - Ростов-на-Дону, 1998. С. 119

5. Экспрессия р53 в молекулярной биологии рака мочевого пузыря. (Ю.Т.Ягубянц, А.Э. Мационис) //в сб.: Российская научная конференция Рак иочевого пузыря"- Ростов-на-Дону, 1998. С. 103-104

6. Роль многофокусной биопени в послеоперационном мониторинге боль-аых инвазивным раком мочевого пузыря. (М.И. Коган, А.Э.Мацнонис) //в сб.: Российская научная конференция " Рак мочевого пузыря"- Ростов-на-Дону, (998. С. 34-35

7. Переходноклеточный рак мочевого пузыря, выявленный ультразвуковым исследованием. (М.И.Коган)//В сб.: Аннотации докладов дня науки студентов,

аолодых ученых и специалистов РГМУ. - Ростов-на-Дону, 2000. С. 72

8. Возраст и выживаемость у больных раком мочевого пузыря (М.И. Коган, 1А. Лебедев, Л.Г. Мкртычев, В.М. Гадзиян) //в кн: Актуальные вопросы уро-югии «Ш Съезда урологов Дона»; Тезисы докладов. - Ростов-на-Дону, 2000. С [19

9. Evaluation of AgNOR in cvtological diagnosis of bladder cancers (Kogan M., tfatsionis A.) //Abstracts of the Progress and Controversies in Oncoloeical Urology Л (PACIOU VI). Rotterdam, 2000.- P. 117.

10 Cytokeratin 7 used in diagnosing micrometastasis to the regional lymph nodes n bladder cancer patients (Kogan M., Matsionis A.) Ii Abstracts of the Progress and :ontroversies in Oncologica! Urology VI (PACIOU VI). Rotterdam, 2000,- P. 123.