Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Современная стратегия лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи

На правах рукописи

ПУСТЬШСКИЙ ИЛЬЯ НИКОЛАЕВИЧ

СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ БАЗАЛЬНОКЛЕТОЧНЫМ И ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ КОЖИ ГОЛОВЫ И ШЕИ

Онкология -14.01.12

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2014

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (директор - академик РАН и РАМН, профессор Давыдов Михаил Иванович)

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор:

Пачес Александр Ильич

Официальные оппоненты:

Бойко Анна Владимировна доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ

«Московский научно-исследовательский онкологический институт имени А.П.Герцена» МЗ РФ, руководитель отделения лучевой терапии с радиомодификацией доктор медицинских наук, профессор, ГБУЗ «Онкологический клинический диспансер Xsl Департамента здравоохранения города Москвы», заместитель главного врача доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова МЗ РФ, профессор кафедры детской хирургии

Ведущая организация:

ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» Сибирского отделения РАМН

Защита состоится ^ 2014 г. в // часов на заседании

диссертационного совета Д001.017.01 ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН

(115478, Москва, Каширское шоссе, 23).

Кожанов Леонид Григорьевич

Шафранов Владимир Васильевич

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478, г.Москва, Каширское шоссе, 24). Автореферат разослан ^ ✓ Су 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Юрий Владимирович Шишкин

Р^ССШ'СКАЯ

I ОС:-- ÜA^I-I I?- r-ЧЛЯ bHhJuUi i 1

20,4 Актуальность проблемы

Злокачественные эпителиальные новообразования кожи являются одной из наиболее распространенных форм злокачественных новообразований В России рак кожи у мужчин занимает по частоте третье место, уступая раку легкого и раку предстательной железы, у женщин находится на втором месте после рака молочной железы. Проблема лечения больных со злокачественными опухолями кожи имеет особое медицинское и социальное значение. Среди всех морфологических форм заболевания наиболее распространенными являются базальнокпеточньш рак и плоскоклеточный рак кожи, составляя в общей сложности более 95% всех новообразований. (Ганцев Ш.Х., 2012; Кубанова A.A., 2007, Катунина O.P., 2009; Чиссов В.И. с соавт., 2009, Athas W.F., 2003, Madan V., 2010, Raasch В .А., 2006, Staples M.P., 2006).

Ведущая роль в этиологии злокачественных новообразований кожи принадлежит интенсивному и длительному воздействию солнечного излучения. Стандартизованный показатель заболеваемости в России колеблется от 5,3-26 в северных регионах до 39,8-48,9 в южных (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2011, Almahroos M., 2004, Hussein M.R., 2005, Rawashdeh M.A., Matalka L, 2004, Ramani M.L., 1993). В 70-90% наблюдений рак кожи возникает в области головы и шеи, имеющей сложное анатомическое строение со множеством близко расположенных жизненно-важных органов и индивидуальным анатомическим рельефом, в связи с чем злокачественные эпителиальные опухоли кожи головы и шеи имеют особое клиническое значение и требуют дифференцированного подхода к выбору метода лечения (Пачес А.И., 2013, Haneke Е., 2009, Guida А., 2012, Poulsen M., 2003, Pearl DJC., Scott E.L., 1986, Rhee J.S., 2004, Sartore L., et al., 2011).

Несмотря на наружную локализацию и доступность новообразований кожи для обследования и лечения, нередко встречаются распространенные формы заболевания, лечение которых является сложным. Наибольший риск возникновения рецидивов рака кожи после различньйс видов лечения наблюдается при локализации опухоли в так называемой «Н-зоне» лица, включающей область носа и носогубных складок, веки, брови, внутренний и наружный углы глаза, кожу губ и ушной раковины, височную и подбородочную области. Данная анатомическая область имеет особое функциональное и эстетическое значение, что требует соответствующих подходов при планировании лечебных воздействий. (Овчинников Д.В. с соавт., 2002, Позднякова В.В., 2009, Светицкий А.П., 2004, Сепиашвили Г.Г., 2002, Rändle H.W., 1993, Pompucci F., et al., 2004, L.Sartore, et al., 2011).

Хирургическое удаление местно-распросграненных форм рака кожи головы не всегда приводит к удовлетворительным эстетическим, функциональным и отдаленным результатам. Результаты лечения зависят от размеров, формы, локализации и ряда других характеристик

опухоли Частота рецидивов заболевания после хирургического удаления местно-распространенного рака кожи составляет 12,5 - 34% (Блохин Н.Н., 1979, Овчинников Д.В. с соавт, 2002, Хатырев С.А. с соавт, 2004, Франциянц Е.М., 2010, Хусейнов 3JC, 2004, Lawson V.G., 1979, Walling H.W., 2004).

Благодаря ряду уникальных свойств и преимуществ, криохирургический метод в настоящее время прочно вошел в онкологическую практику как в нашей стране, так и за рубежом. Показано, что криохирургическое удаление рака кожи головы и лица приносит хорошие функциональные и эстетические результаты, не нарушает естественной формы органов и тканей (Королев Ю.В., 2010, Писклакова Т.П., 2003, Хлебникова А.Н., 2003, Чурилова JI.A., 1989, Шенталь В.В. с соавт., 1975, Bushmann W., 1992, Chiriac А., 2013, Goncalves J.C., 2009). Изучение эффективности криохирургического удаления рака кожи в зависимости от распространенности, локализации, клинической и морфологической формы опухоли является актуальной задачей клинической онкологии.

Лучевой метод позволяет сохранять форму и функции пораженных тканей и органов и используется при лечении больных раком кожи. Однако в самостоятельном плане облучение высокоэффективно при ранних формах заболевания. При местно-распространенных формах рака кожи лучевая терапия используется в плане комбинированного лечения или при невозможности выполнения радикальной операции (Попович В.И., 2000, Al-Othman М.О., et al., 2001, Pompucci A., et al., 2004, Hulyalkar R., et al., 2011). Одним из способов повышения эффективности лучевого лечения больных раком кожи является использование различных радиомодификаторов (Кнышевская А.Г., 1985; Поляков ШО., 2009).

Показано, что в результате низкотемпературного воздействия в клетках опухоли происходит уменьшение выработки антиоксидантов (Медведева Е.П., 1988), что влияет на чувствительность клеток к облучению. Клинические наблюдения показали, что сочетание криогенного и лучевого воздействий на различные виды злокачественных новообразований способно повысить эффективность лечения (Буйко А.С., 2003, Приходько С.Г., Мартынюк В .В., 2001, Холиков Т, 1992, Chilla R., Slacbetka К., 1986, R. Jean-Francois, et al. 2003). Биологические эффекты, возникающие при сочетанием крио-лучевом воздействии в настоящее время изучены недостаточно, в связи с чем необходимо получение новых теоретических данных для разработки научно-обоснованных методик лечения.

В настоящее время используются различные способы удаления базальноклеточного и плоскоклегочного рака кожи, однако, отсутствуют общепринятые рекомендации по выбору метода лечения, основанные на индивидуальных клинических и морфологических характеристиках опухоли. Разработка стратегии лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи, выбор оптимального вида лечебного

воздействия с учетом индивидуальных клинических и морфологических характеристик новообразования, как при первичных, так и при рецидивных формах заболевания, является актуальной проблемой клинической онкологии.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи путем дифференцированного подхода к выбору метода лечения на основе индивидуальных клинических и морфологических характеристик опухоли, а также разработки нового способа лечения с использованием крио-лучевого воздействия.

Задачи исследования

1. Изучить в эксперименте in vitro результаты сочетанного крио-лучевого воздействия на клетки злокачественной опухоли, сравнив их с результатами изолированного криогенного и лучевого воздействий в тех же дозах.

2. Обосновать выбор оптимальных температурно-временных параметров сочетанного крио-лучевого воздействия при лечении больных базальноклеточным и гаюскоклеточным раком кожи.

3. На основании экспериментальных, теоретических данных и клинических исследований разработать способ и методику крио-лучевого лечения больных раком кожи.

4. Провести клинические исследования крио-лучевого способа лечения больных с местно-распространенными формами рака кожи. Оценить эффективность разработанного способа, определить показания к его применению.

5. Изучить отдаленные результаты лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи хирургическим, криохирургическим и крио-лучевым способами в зависимости от клинических и морфологических характеристик опухоли.

6. Разработать принципы дифференцированного подхода к выбору метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи с целью достижения оптимальных функциональных, эстетических и отдаленных результатов.

7. Изучить частоту рецидивирования и метастаз ирования плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи головы и шеи в зависимости от распространенности и морфологической формы опухоли.

8. На основании изучения отдаленных результатов оценить эффективность разработанных подходов к выбору метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи.

Научная новизна

Впервые в экспериментальных исследованиях изучены морфологические особенности и динамика восстановления популяций опухолевых клеток после криогенного, лучевого и крио-лучевого воздействий. На культурах опухолевых клеток in vitro показано, что по сравнению с действием радиации и криогенного фактора в отдельности сочетаяное крио-лучевое воздействие приводит к увеличению гибели клеток, значительному уменьшению доли способных к неограниченной пролиферации клеток, снижению скорости и эффективности репопуляции.

На основании собственных экспериментальных исследований и анализа данных литературы разработан крио-лучевой способ лечения, новизна которого подтверждена получением патентов на изобретения. Обоснованы оптимальные температурно-временные параметры крио-лучевого воздействия и разработана методика крио-лучевого лечения больных с местно-распространенными формами раком кожи. Определены показания и противопоказания к применению данного вида лечения, его особенности, а также изучены непосредственные и отдаленные результаты лечения больных.

Показано, что применение нового крио-лучевого способа позволило значительно повысить эффективность лечения пациентов с распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи. В результате клинического использования крио-лучевого способа созданы новые возможности при лечении больных с местно-распространенными формами рака кожи, что позволяет рекомендовать данный вид лечения для использования в клинической практике.

Впервые на основании изучения и комплексного анализа отдаленных результатов криохирургического удаления базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и шеи. определены показания и противопоказания к использованию криодесгрукции при различных клинических и морфологических формах рака кожи.

Изучены отдаленные результаты хирургического удаления базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и шеи, способы замещения дефектов кожных покровов после удаления новообразований. Определены клинические ситуации, когда хирургическое удаление является предпочтительным, а в каких случаях - единственно возможным способом радикального лечения. Определена частота регионарного метастазирования рецидивов плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи, показатели выживаемости больных при возникновении регионарных метастазов.

Впервые разработаны принципы дифференцированного подхода к выбору метода лечения больных раком кожи головы и шеи с учетом индивидуальных клинических и морфологических характеристик, распространенности и локализации опухоли. Показано, что

использование разработанных подходов к выбору метода лечения позволило улучшить эстетические, функциональные и отдаленные результаты.

Теоретическая и практическая значимость

Внедрение результатов исследования в практическую деятельность базовой клиники привело к значительному улучшению результатов лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи. Впервые получены экспериментальные данные, позволившие обосновать параметры крио-лучевого воздействия на злокачественную опухоль для достижения оптимальных лечебных результатов. Разработан и внедрен в практическую деятельность ФБГУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН новый метод лечения больных с местно-распространенными формами рака кожи, основанный на сочетанием крио-лучевом воздействии на злокачественную опухоль. Полученные экспериментальные и клинические данные могут быть использованы для разработки методик крио-лучевого лечения больных с другими формами злокачественных новообразований.

Практическое использование крио-лучевого метода позволило достоверно улучшить эстетические, функциональные и отдаленные результаты лечения, снизить число рецидивов заболевания у больных с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и лица. Разработана стратегия лечения больных базальноклеточным и плоскокпеточным раком кожи головы и шеи с выбором оптимального вида лечения в зависимости от индивидуальных клинических и морфологических характеристик опухоли. Внедрение -разработанных подходов в практическую работу позволило улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи с различной локализацией и распространенностью опухолевого процесса.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Сочетанное крио-лучевое воздействие приводит к увеличению гибели клеток злокачественного новообразования, значительному уменьшению доли способных к неограниченной пролиферации клеток, снижению скорости и эффективности репопуляции по сравнению с действием радиации и криогенного фактора в отдельности.

2. На основании экспериментальных данных и теплофизических расчетов разработан новый метод лечения больных с распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи высокого риска рецидива, включающий сочетанное крио-лучевое воздействие на опухоль.

3. Использование крио-лучевого метода в соответствии с разработанными показаниями позволило значительно улучшить результаты лечения больных с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи.

4. Криодеструкция базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи показана при новообразованиях с четкими границами при узелково-язвенном, экзофитном и поверхностном типах роста. Криохирургический метод не показан при новообразованиях с инфильтративным ростом, нечеткими границами, при местно-распространенных рецидивах рака кожи.

5. Хирургическое удаление первичных форм рака кожи головы и шеи наиболее эффективно в клинических ситуациях, позволяющих выполнить достаточно широкое, радикальное иссечение опухоли без резекции эстетически и функционально важных анатомических образований.

6. При местно-распространенных рецидивах рака кожи после лучевой терапии, поражении опухолью костей черепа, а также при вовлечении в опухолевый процесс структур основания черепа хирургический метод является единственно возможным видом радикального лечения.

7. Возникновение регионарных метастазов плоскоклеточного рака кожи значительно чаще наблюдается при рецидивах заболевания и ухудшает прогноз.

8. Распространение злокачественных эпителиальных опухолей за пределы кожных покровов увеличивает частоту возникновения рецидивов рака кожи и уменьшает продолжительность жизни больных после лечения, является неблагоприятным прогностическим признаком.

9. Дифференцированный подход к выбору метода лечения больных раком кожи в зависимости от клинической и морфологической формы опухоли способствует улучшению эстетических, функциональных и отдаленных результатов.

10. После лечения по поводу базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи необходимо постоянное диспансерное наблюдение и обследование пациентов для исключения возможного рецидива заболевания, а также в связи с повышенным риском возникновения других новообразований.

Внедрение результатов исследования.

Разработанные клинические подходы к выбору метода лечения больных раком кожи

головы и шеи с использованием криогенного, хирургического, комбинированного и крио-

лучевого методов показали высокую эффективность и используются в практической работе в

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, ГБУЗ «Онкологический клинический диспансер

№1» Департамента здравоохранения города Москвы. Крио-лучевой метод лечения применяется в практической работе отделения опухолей черепно-челюстно-лицевой области, отдела радиационной онкологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» РАМН. Полученные в результате проведенных исследований данные используются для обучения студентов на кафедре онкологии Первого Московского государственного университета имени И.М.Сеченова, обучения ординаторов, аспирантов, а также повышении квалификации врачей на базе ФГБУ «РОЩ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Публикации результатов исследования: по теме диссертации опубликованы 63 научные работы, в том числе 10 статей в журналах, рекомендуемых ВАК, опубликованы главы в трёх монографиях, получено два патента на изобретения.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на VI Ежегодной Российской онкологической конференции (г. Москва, 2002), Научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований» (г.Москва, 2003), Ш Съезде онкологов и радиологов СНГ. (г. Минск, 2004), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи» (г. Анапа, 2006), научно-практической конференции «Криохирургия. Современные методы и инновационные "технологии» (г. Санкт-Петербург, 2007), XI Российском онкологическомконгрессе (г. Москва, 2007), заседаниях Московского онкологического общества (2005; 2008), Евразийском конгрессе по опухолям головы и шеи (г. Минск, 2009), научно-практической конференции «Новое в практической криомедицине» (г. Москва, 2010), Ш Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2010» (г. Москва, 2010), X Российском конгрессе оториноларингологов (г. Москва, 2011), Второй Международной научно-практической конференции «Криохирургия. Современные методы и инновационные технологии» (г. Санкт-Петербург, 2012), Научно-практической конференции «Злокачественные новообразования кожи головы и шеи» Проблемной комиссии «Опухоли головы и шеи» Научного совета по злокачественным новообразованиям РАМН и МЗ РФ (г. Москва, 2012), Second Congress of the International & European Societies of Cryosurgery (London, UK, 2003), 7th International Conference of Anticancer Research (Corfu, Greece, 2004), Thirteenth world congress of the International society of cryosurgery (Crete, Greece, 2005), 3-rd World Congress of International Federation of Head&Neck Oncologic Societies (Prague, 2006), 14 World Congress of

Cryosurgery (Beijing. China. 2007), получена награда Международного криохирургического общества «For excellence in Cryosurgery» (2007 г.).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции отделения опухолей черепно-челюстно-лицевой области, отделения опухолей верхних дыхательных и пищеварительных путей, отделения биотерапии опухолей, отдела радиационной онкологии, отдела общей онкологии НИИ клинической онкологии ФБГУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» РАМН и кафедры онкологии Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М.Сеченова 2 июля 2013 года.

Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 284 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, семи глав, включающих обзор литературы, содержащий 281 источник, иллюстрирована 123 рисунками, 37 таблицами.

Общая характеристика клинического материала

Работа выполнена на базе отделения опухолей головы и шеи ФБГУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» РАМН. В исследование включены 462 больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи. Пациенты поступали в клинику в связи с большой распространенностью опухолевого процесса, сложными для лечения локализациями новообразований, тяжелой сопутствующей патологией. Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Распределение больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи по полу и возрасту

Пол Возраст, годы Всего

до 30 лет 3039 4049 5059 6069 7079 80 и более

Мужчины 1 6 20 45 58 58 27 215 (46,5%)

Женщины 2 4 16 49 64 72 40 247 (53,5%)

Итого 3 10 36 94 122 130 67 462

(0,6%) (2,2%) (7,8%) (20,3%) (26,4%) (28,1%) (14,5%) (100%)

Во всех случаях диагноз был подтвержден морфологическим исследованием опухоли, базальноклеточный рак кожи составил 84,6%, плоскоклеточный рак кожи - 15,4% наблюдений. Первично-множественные злокачественные опухоли были диагностированы у 70 (15,1%) пациентов, в том числе при базальноклеточном раке кожи у 61 (15,6%) больных и при плоскоклеточном раке кожи - в 9 (12,7%) случаях. Первично-множественный рак кожи был диагностирован у 51 (11%) больных и у 19 (4,1%) пациентов были диагностированы другие формы злокачественных новообразований. Трое больных ранее перенесли лечение по поводу меланомы кожи, у троих больных был диагностирован рак легкого, в двух случаях -рак желудка, у двух пациентов рак простаты, рак молочной железы - 2, рак толстой кишки -2 и по одному случаю наблюдались рак печени, рак пищевода, рак языка, рак шейки матки и лидосаркома.

Распределение больных по стадиям опухолевого процесса производилось согласно ТЫМ классификации злокачественных новообразований (б-я редакция). Распределение пациентов в соответствии с распространенностью опухолевого процесса представлено в таблице 2.

Таблица 2.

Распространенность и морфологическое строение новообразований

Распространен- Базальноклеточный Плоскоклеточный Всего

ность рак кожи рак кожи больных

Абс. Отн.%

т, 107 ' 12 119 25,8

т2 109 12 121 26,2

Т3 42 8 50 10,8

т4 37 25 62 13,4

Рецидивы 96 14 110 23,8

Итого 391 (84,6%) 71 (15,4%) 462 (100%)

В таблице 3 представлена локализация рака кожи головы и шеи. Следует отметить, что при местно-распространенных опухолях процесс выходил за пределы одной анатомической области, поражая близлежащие органы и структуры и занимая при этом значительные по площади участки кожного покрова.

Для лечения больных использовались криохирургический, хирургический, комбинированный и крио-лучевой способы. Выбор метода лечения осуществлялся индивидуально в зависимости от распространенности, локализации, клинических и морфологических характеристик опухоли. Для удаления рака кожи I стадии (ТО у 84% больных использовали криохирургический метод. Использование различных видов лечения в зависимости от распространенности опухоли представлено в таблице 4.

Таблица 3.

Распределение больных раком кожи головы и шеи в зависимости от локализации опухоли

Локализация Базальноклеточный Плоскоклеточный Всего

опухоли (области) рак кожи рак кожи

Затылочная б 3 9 (1,9%)

Теменная 43 9 52 (11,3%)

Лобная 37 3 40 (8,7%)

Височная 49 8 57 (12,3%)

Сосцевидного отростка 13 3 16 (3,5%)

Кожа носа 80 12 92 (19,9%)

Щека 67 14 81 (17,5%)

Скуловая область 2 . 2 (0,4%)

Носогубной складки 8 2 10 (2,1%)

Внутр. угла глаза 14 14 (3%)

Нижнее веко 7 - 7 (1,5%)

Кожа верхней губы 14 3 17 (3,7%)

Кожа нижней губы 2 1 3 (0,6%)

Подбородочная 3 1 4 (0,8%)

Ушной раковины 28 9 37 (8%)

Околоушно-жевательная 3 1 4 (0,8%)

Шея 15 2 17 (3,7%)

Всего больных 391 (84,6%) 71 (15,4%) 462 (100%)

Таблица 4.

Использование различных методов лечения в зависимости от распространенности опухолевого процесса.

Методы лечения Распространенность рака кожи

т, т2 Тз ТА Рецидив Всего

Криодеструкция 100 (21,6%) 75 (16,2%) 13 (2,8%) 1 (1.6%) 41 (8.9%) 236 (51,1%)

Хирургическое 19 (4,2%) 29 (6,2%) 12 (2,6%) 13 (2,8%) 44 (9,5%) 117 (25,3%)

Комбинированное - 1 (0,2%) 4 (0,9%) 4 (0,9%) - 9 (2%)

Крио-лучевое - 16 (3,4%) 21 (4,6%) 38 (8,2%) 25 (5,4%) 100 (21,6%)

Итого 119 (25,8%) 121 (26,2%) 50 (10,8%) 62 (13,4%) 110 (23,8%) 462 (100%)

Хирургическое удаление рака кожи включало радикальное иссечение новообразования в едином блоке с окружающими тканями и одномоментную пластическую реконструкцию дефекта. Замещение дефектов, возникавших после удаления новообразований кожи, осуществлялось различными методами, в зависимости от формы, распространенности и локализации опухоли. При выборе метода пластического замещения дефекта максимально использовались возможности местных тканей, идентичных утраченным по структуре, цвету, толщине и другим характеристикам (таблица 5).

Таблица 5.

Способы реконструкции дефектов кожных покровов при хирургическом удалении рака кожи

Способы реконструкции Локализация опухоли

Средняя зона лица Щека Волосистая часть головы Ушная раковина Кожа шеи Итого

Ушивание дефекта после мобилизации краев раны 7 2 3 - 5 17 (13,5%)

Мобилизация тканей путем дополн. разрезов 3 9 1 - 4 17 (13,5%)

Перемещение встречных лоскутов - ■ 5 - - - 5 (4%)

Перемещение лоскутов на питающей ножке 18 5 - 1 5 29 (23%)

Реконструктивные операции на ушной раковине - - - 8 - 8 (6,3%)

Свободная кожная пластика 2 - 24 - - 26 (20,6%)

Комбинированная кожная пластика 1 - 14 - - 15 (11,9%)

Свободные лоскуты на микрососудистых анастамозах 1 - 3 - - 4 (3,3%)

Экэопротезирование 5 - - - - 5 (4%)

Всего больных 37 (29,4%) 21 (16,7%) 45 (35,7%) 9 (7,1%) 14 (11,1%) 126 (100%)

В плане комбинированного лечения у 8 больных была проведена предоперационная лучевая терапия в дозе 45-50 Грей с последующим через 2-3 недели удалением остаточной опухоли, и в одном наблюдении облучение в СОД 60 Грей проводилось после операции в связи с обнаружением элементов опухоли по краю резекции.

Криодеструкция рака кожи производилась по методикам, разработанным в клинике опухолей головы и шеи Российского онкологического научного центра РАМН. Во время

криохирургического вмешательства выполнялось 3 цикла замораживания опухоли с естественным оттаиванием. Зона планируемого криогенного некроза включала опухоль и окружающие её ткани с учетом возможного клинически не определяемого распространения, аналогично подходам, используемым при хирургическом удалении. Криодеструкция производилась с помощью отечественных криогенных аппаратов («КРИО-02», «КРИО-01 Еламед», «КРИО-05»). В качестве хладоагента в данных криоаппаратах используется жидкий азот. Рабочие наконечники (криоапплихаторы) подбираются индивидуально в зависимости от размеров и формы опухоли. Использовали способы криоорошения, криоаппликации, пенетрационный, а также их сочетание в зависимости от площади, объема и других характеристик новообразования. При местно-распространенных поражениях в связи с большой площадью воздействия и различными формами новообразований, производили криогенное воздействие из нескольких взаимно перекрывающих друг друга полей.

Статистическая обработка материала производилась при помощи компьютерных программ Word, Exell, SAS, STATISTICA 7 (США), на основе созданной базы данных. Был проведен статистический однофакгорный и многофакторный анализ, включая подсчет абсолютных и относительных частот, среднее значение 95% доверительные границы, ошибку среднего, а также медианы и пределы колебания показателя. Достоверность различий частот изучаемых признаков оценивалась с помощью критерия Стьюдента, для малых выборок рассчитывали точный критерий Фишера. Рассчитывали точное значение р, различия считали достоверными при /><0.05.

Отдаленные результаты лечения оценивались по следующим критериям. Общая выживаемость (OS) — рассчитывалась от даты начала лечения до смерти больного от любой причины или до даты последней явки больного. Анализ кривых выживаемости проводился методом Kaplan-Meier, сравнение кривых выживаемости проводилось методом long-rank test. При выборе статистических процедур учитывались методологические требования международного конгресса по гармонизации GGP "Статистические принципы для клинических исследований» (1998).

Экспериментальные исследования

Исследованы закономерности гибели и восстановления популяции опухолевых клеток в условиях in vitro. Объектом изучения служили клетки карциномы шейки матки человека линии HeLa, которые культивировались согласно общепринятой методике. При сочетанном крио-лучевом воздействии клетки охлаждали до температуры минус 15 град. С, а через 30 мин облучали в дозе 5 Гр. Процедуры замораживания и оттаивания длились от 3 до 5 мин, температура контролировалась 2-мя термопарами, после оттаивания и до облучения клетки

находились в термостате при плюс 37 град. С. Выбранный режим охлаждения достоверно снижал выживаемость клеток НеЬа, но при этом погибало меньше половины клеток популяции. Облучение проводили с помощью терапевтической установки «Агат-Р» (Россия) с источником №Со, мощностью дозы - 1,1 Гр/мин и расстоянием до источника 0,7 м. Изменения, наблюдаемые в популяции клеток НеЬа после сочетанного крио-лучевого воздействия, сравнивали с таковыми в популяциях, подвергнутых криогенному или лучевому воздействию в отдельности, а также в популяции интактных клеток.

Жизнеспособность клеток оценивали по их способности исключать краситель трплановый синий. Во всех опытных группах наблюдалось значимое уменьшение числа жизнеспособных клеток по сравнению с шгтактной популяцией. В то же время, доля погибших клеток и динамика их гибели различались для популяций, подвергнутых криогенному воздействию, и популяции, испытавшей радиационное воздействие. Увеличение числа погибших клеток в облученной популяции происходило постепенно и к концу 2-х суток их доля составила 10% от всех клеток популяции. В популяциях, подвергнутых криогенному или крио-лучевому воздействию, число жизнеспособных клеток резко снижалось сразу после окончания процедуры оттаивания и через 2 часа составляло 6070%. В течение последующих 2-х суток доля жизнеспособных клеток в этих популяциях практически не изменялась (рисунок 1).

В более отдаленные сроки в популяциях клеток, подвергавшихся различным видам воздействий, наблюдались существенные морфологические отличия. Прижизненное исследование методом фазово-контрастной микроскопии показало, что уже с 3-4 суток в популяции, подвергнутой криогенному воздействию, начиналась интенсивная пролиферация выживших клеток. В результате этого к 7-8 -м суткам клетки образовывали монослой, морфологически схожий с монослоем интактных клеток. В то же время после сочетанного крио-лучевого воздействия наблюдалась гибель и открепление клеток, в поле зрения появлялись гигантские многоядерные (полиплоидные) клетки. Ядра в этих клетках располагались в ядерной зоне в центре цитоплазмы, по периферии клетки или только с одной стороны, а также могли быть рассеяны по всей цитоплазме.

Цитоплазма гигантских клеток была оптически менее плотная, чем у нормальных клеток, а околоядерная зона цитоплазмы резко вакуолизирована. Гибель и открепление клеток, а также резкое увеличение доли гигантских многоядерных клеток на 4-6 сутки наблюдалось и в популяции, подверженной только радиационному воздействию. Однако затем в облученной популяции часть гигантских клеток разрушалась, а вблизи оставшихся появлялись молодые клетки нормального вида, формируя «зоны роста». Клетки из этих зон

активно размножались и постепенно заполняли пространство между гигантскими клетками, восстанавливая монослой к 8-9-м суткам.

Рисунок 1.

Динамика гибели клеток в течение 2-х суток после различных воздействий

В отличие от репопуляции облученных клеток, в популяции, подвергнутой сочетанному крио-лучевому воздействию, в те же сроки продолжалась деструкция монослоя, крупные многоядерные клетки постепенно разрушались, увеличивалась доля уродливых клеток, зоны роста в эти сроки не наблюдались. Немногочисленные колонии клеток выявлялись после сочетанного крио-лучевого воздействия лишь к 12-14 суткам. В популяции, подвергнутой крио-лучевому воздействию, где деструкция монослоя была максимально выражена, многоядерные клетки быстро разрушались, не участвуя в формировании зон роста, как это происходило в облученной популяции.

При изучении репродуктивной способности выживших после различных режимов воздействия клеток с использованием общепринятого клоногенного теста установлено следующее. Сочетанное крио-лучевое воздействие приводило к наибольшему снижению доли выживших репродуктивно полноценных клеток. Доля клоногенных клеток после крио-лучевого воздействия была вдвое ниже по сравнению с этим показателем для облученной популяции, в 12 раз ниже по сравнению с клетками, подвергнутыми замораживанию и в 25 раз ниже доли клоногенных клеток в интактной популяции.

Таким образом, экспериментальные исследования на культурах опухолевых клеток линии Hela показали, что изменения опухолевых клеток под действием сочетанного крио-

лучевого воздействия отличаются от изменений, происходящих под действием криогенного и лучевого факторов в отдельности. Сочетанное крио-лучевое воздействие приводит к достоверному увеличению гибели клеток, снижению скорости и эффективности репопуляции по сравнению с действием радиации и криогенного фактора в отдельности. Доля клоногенных клеток в опухолевой популяции после сочетанного крио-лучевого воздействия уменьшалась до 4% в отличие от 55% и 10 % - после криогенного и лучевого воздействий. После исследованных режимов криогенного воздействия происходило активное восстановление популяции опухолевых клеток, в связи с чем для достижения максимального лечебного эффекта облучение следует проводить сразу же вслед за низкотемпературным воздействием. Экспериментальные исследования проводились совместно с сотрудниками НИИ канцерогенеза ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. В планировании и проведении экспериментальных исследований, а также в проведении анализа полученных данных принимали участие профессор [Г.С.Календо|, профессор А.СЛгубов, к.б.н. Г.А.Бажугова, к.б.н. С.В.Сланина.

Крио-лучевой способ лечения больных раком кожи

Разработка крио-лучевого способа лечения проводилась совместно со специалистами отдела радиационной онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (руководитель отдела профессор С.И.Ткачев). На основании данных экспериментальных исследований и теплофизических расчетов разработан новый крио-лучевой способ лечения больных раком кожи, который осуществляется следующим образом. Непосредственно перед каждым сеансом лучевой терапии производится локальное охлаждение опухоли до достижения температуры замораживания на границе опухоли и здоровой ткани.

Для локального охлаждения использовали отечественные медицинские многофункциональные криогенные аппараты «КРИО-02», «КРИО-05», «КРИО-01 Еламед». Температуры криогенного воздействия находились в интервале от минус 70 до минус 100 град С, что регистрировалось с помощью игольчатых термодатчиков. Это обеспечивало оптимальное соотношение зон замораживания и криогенного некроза с максимальной величиной области изменений, необходимых для реализации эффектов крио-лучевого воздействия. Охлаждение, как правило, осуществлялось способом криоорошения, рабочий наконечник криооросителя отстоял на 2- 3 см от поверхности ткани. При новообразованиях с большой площадью поверхности использовали многопольное воздействие, при этом поля криогенного воздействия перекрывали друг друга по принципу «олимпийских колец».

Облучение опухоли проводилось с использованием электронного или фотонного излучения, генерируемого линейными ускорителями. Энергия фотонов была б ш, электронов в пределах 8-12 му. Облучение проводили ежедневно разовой очаговой дозой 22,5 Гр 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 60-70 Гр. Размеры полей лучевого воздействия зависели от размеров и морфологического строения опухоли. При местно-распространенном плоскоклеточном раке кожи в зону облучения включались области возможного регионарного метастазирования. В процессе крио-лучевого лечения центральная часть опухоли, находящаяся в условиях гипоксии и вследствие этого обладающая наиболее выраженной радиорезистентностью, подвергается криодеструкции в результате глубокого ее охлаждения при контакте с хладоагентом. Глубжележащие ткани, находящиеся в зоне обратимых криогенных изменений, подвергаются сочетанному крио-лучевому воздействию. При крио-лучевом лечении в опухоли от сеанса к сеансу воздействия происходит кумуляция повреждений и обеспечивается последующая гибель опухолевых клеток, а в здоровых тканях, окружающих новообразование, нарастают процессы репарации.

При достижении СОД лучевого воздействия 40-45 Гр оценивали степень регрессии опухоли. При наступлении полной регрессии новообразования лечение продолжали по радикальной программе до суммарной общей дозы 60-70 Гр. В случае частичной регрессии опухоли на втором этапе лечения было возможно выполнение хирургического удаления или криодеструкции остаточного новообразования в плане комбинированного лечения. Новизна разработанного способа подтверждена получением двух авторских свидетельств (патент РФ №2056876, приоритет изобретения 18 декабря 1990 г.; патент РФ №2257873, приоритет изобретения 27 февраля 2004 г.).

Результаты крио-лучевого лечения больных раком кожи

Крио-лучевое лечение проведено у 100 больных базальноклеточным (74) и плоскоклеточным (26) раком кожи. У 16 больных первичная опухоль соответствовала символу Т2, 21 - Т3, 38 - Т4 и у 25 пациентов имелись местно-распространенные рецидивы рака кожи после различных видов лечения. У всех больных новообразования, согласно принятым международным критериям, имели высокий риск рецидива и при этом поражали наиболее важную в эстетическом и функциональном отношении среднюю или «Н-зону» лица. Хирургическое удаление данных новообразований было неосуществимо в связи с крайней распространенностью поражения или могло привести к возникновению обширных дефектов лица с нарушением его форм, анатомического рельефа и функций жизненно-важных органов. Таким образом, показаниями к проведению крио-лучевого лечения являлись местно-распространенные формы новообразований, поражавшие эстетически и

функционально важные структуры головы и лица. Противопоказаниями к крио-лучевому лечению являлись ранее проведенное по поводу данного заболевания лучевое лечение, инфильтрация структур основания черепа и поражение опухолью костной ткани.

Сроки наблюдения за больными после лечения составили от 2 до 14 лет (медиана 7 лет). Результаты крио-лучевого лечения больных с первичными формами рака кожи в зависимости от распространенности и морфологического строения новообразований представлены в таблице 6. Частичная регрессия опухоли после крио-лучевого лечения была отмечена в одном случае из 75, во всех остальных наблюдениях (98,7%) была достигнута полная регрессия новообразований, что позволило завершить лечение по радикальной программе без хирургических вмешательств. При последующем наблюдении за больными в сроки от 2 до 14 лет рецидивы опухоли возникли у б (8%) больных.

Таблица б.

Результаты крио-лучевого лечения больных с первичными формами рака кожи

в зависимости от распространенности опухоли

Результаты лечения Распространенность первичной опухоли

т2 Тз т4 Итого

Всего больных 16 (100%) 21 (100%) 38 (100%) 75 (100%)

Полная регрессия 15 (93,7%) 21 (100%) 38 (100%) 74 (98,7%)

Возник рецидив 1 (6,2%) 1 (4,8%) 4 (10,5%) 6 (8%)

Метастазы 1 (6,2%) 0 2 (5,3%) 3 (10,7%)

Умерли от рака кожи 0 0 . 3(7,9%) 3(4%)

Крио-лучевой способ также был использован при лечении 25 больных с местно-распространенными рецидивами рака кожи. У б больных размеры рецидивной опухоли составляли от 2 до 3 см, в 15 наблюдениях - отЗдо4смиу4 пациентов размеры опухоли превышали 4 см. В результате крио-лучевого воздействия полная регрессия опухоли была достигнута у 23 из 25 больных (92%), в случае частичной регрессии опухоли больным выполнялись хирургические вмешательства. При последующем наблюдении повторные рецидивы возникли у 3 больных (12%).

Таким образом, в результате крио-лучевого лечения полная регрессия новообразований была достигнута у 97% больных. В случаях частичной регрессии (3) выполнялось хирургическое удаление или криодеструкция остаточной опухоли. При последующем наблюдении рецидивы возникли у 9 больных (9%), в том числе при плоскоклеточном раке кожи у 3 (11,5%) и при базальноклеточном у 6 (8,1%) пациентов. Регионарные метастазы выявлены у 5% больных - у 4 (7,3%) больных плоскоклеточным раком кожи и у одной больной с распространенным рецидивом базальиоклеточного рака

кожи носа (1,4%). Рак кожи явился причиной смерти 4 (4%) больных. В двух наблюдениях после крио-лучевого лечения новообразований Т4 произошло обнажение подлежащей косга (теменная коль, нижняя челюсть). После секвестрации наружной кортикальной пластинки в обоих случаях отмечался активный рост грануляций и последующая эпителизация раны. Впоследствии в обоих случаях наблюдалось стойкое излечение при сроках наблюдения за пациентами б и 11 лет.

Крио-лучевое лечение хорошо переносилось лицами пожилого возраста с выраженными сопутствующими заболеваниями. После лечения отмечалось сохранение местных тканей, индивидуального анатомического рельефа и функций органов и анатомических образований лица. Отмечены хорошие эстетические и функциональные результаты с сохранением индивидуального анатомического рельефа лица и последующей оптимальной реабилитацией пациентов после лечения. Ни один из 35 пациентов трудоспособного возраста не изменил вид трудовой деятельности после окончания лечения. Показатели общей трехлетней и пятилетней выживаемости пациентов после крио-лучевого лечения (Kaplan-Meier) составили соответственно 91,7% и 78,7%. Безрецидивная трехлетняя и пятилетняя выживаемость пациентов составила 90,5% и 77,6% соответственно.

Полученные данные свидетельствуют о том, что в результате использования крио-лучевого способа были созданы новые возможности в лечении больных раком кожи головы и лица как в плане достижения высоких показателей стойкого излечения, так и в плане эстетических и функциональных результатов, восстановления качества жизни больных после лечения. Благодаря низкой травматичное™ и хорошей переносимости разработанных лечебных методик не было отмечено осложнений со стороны общего состояния больных даже при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний.

При выборе метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи учитывалась клиническая форма роста опухоли. Так, криохирургический метод использовался для удаления новообразований с экзофитным и поверхностным типами роста, а также при узелково-язвенной форме опухоли с четкими границами. Для удаления новообразований с инфипьтративным типом роста использовались хирургический и крио-лучевой способы (таблица 7). Оптимальный метод лечения пациентов выбирался также с учетом морфологической формы новообразования. В таблице 8 показано использование различных видов лечения в зависимости от морфологического строения новообразований. Криодеструкция опухоли наиболее часто выполнялась при базальноклеточном раке кожи. Так, в группе больных, которым было выполнено криохирургическое удаление опухоли, базальноклеточный рак кожи составил 94%.

Таблица 7.

Использование различных методов лечения больных раком кожи головы и шеи в зависимости от клинической формы роста опухоли

Клиническая форма роста Метод лечения (первичные опухоли)

Криодеструкция Хирургический и комбинированный Крио-лучевой

Узелково-язвенная 98 (50,3%) 37 (45,1%) 13 (17,3%)

Экзофитная 24 (12,3%) 3 -

Поверхностная 61 (31,3%) 1 -

Инфильтративная 9 (4,6%) 40 (48,8%) 60 (80%)

Склерозирующая - 1 2

Пигментная 3 (1,5%) - -

Всего 195 (100%) 82 (100%) 75 (100%)

Таблица 8.

Частота применения различных методов лечения в зависимости от гистологического строения опухоли

Методы лечения Баэальноклеточный рак кожи Плоскоклеточный рак кожи Всего

Хирургический и комбинированный 95 (20,6%) 31 (6,7%) 126 (27,3%)

Криодеструкция 222 (48%) 14 (3%) 236(51%)

Крио-лучевое 74 (16%) 26 (5,7%) 100 (21,7%)

ИТОГО 391 (84,6%) 71 (15,4%) 462 (100%)

Результаты криодеструкции рака кожи

Криодеструкция рака кожи выполнена у 236 больных. Распространенность опухолей в соответствии с символом Т была следующей: Ti - 100 (42,4%), Т2 - 75 (31,8%), Т3 - 13 (5,5%), Тд - 7 (3%) и у 41 (17,4%) больного имелись рецидивы рака кожи после различных видов лечения. Среди больных было 96 мужчин и 140 женщин в возрасте от 31 до 107 лет, при этом 110 больных (46,4%) были старше 70 лет и 37 (15,6%) имели возраст более 80 лет. В 222 (94%) случаях был диагностировал баэальноклеточный рак и в 14 (6%) наблюдениях -плоскоклеточный рак кожи. Распространенность и морфологическое строение новообразований представлены в таблице 9.

Таблица 9.

Распределение больных раком кожи головы и шеи в группе криохирургического лечения в зависимости от морфологического строения и распространенности опухоли.

Морфологическое Распространенность опухоли

строение т, т2 Тз Та рецидив Всего

Плоскоклеточный 8 3 - 2 1 14

рак кожи (5,9%)

Базальноклеточный 92 72 13 5 40 222

рак кожи (94,1%)

Общее число 100 75 13 7 41 236

больных (42,3%) (31,8%) (5,5%) (3%) (17,4%) (100%)

Локализация новообразований была следующей: кожа щеки - 55 (23,3%), область носа - 51 (21,6%), височная и лобная области - 36 (15,2%) и 17 (7,2%) соответственно. Следует отметить, что в лобной и височной областях новообразования поражали эстетически и функционально важные зоны вблизи наружного угла глаза и брови. Поражение кожи ушной раковины наблюдалось у 18 (7,6%) больных, в периорбитальной области -у 14 (5,9%), верхней губы - 10 (4,2%). Редко опухоли располагались на коже шеи (4), в подбородочной (3) и затылочной (2) областях, также у одного пациента была поражена кожа нижней губы.

Сроки наблюдения за больными после лечения составили от 2 до 11 лет при медиане наблюдения 6 лет. Частота возникновения рецидивов зависела от распространенности поражения. При новообразованиях I стадии (Т|) рецидивы возникли у 3 больных (3%). После криодеструкции новообразований, соответствовавших символу Т2, рецидивы были диагностированы у 4 из 75 больных (5,3%), при новообразованиях Тэ - у одной пациентки (7,7%). Следует отметить, что в данной группе больных рецидивы рака кожи после криодеструкции были впоследствии успешно излечены: в 2 случаях было выполнено хирургическое удаление и у 6 пациентов произведена криодеструкция рецидивов.

Рак кожи, соответствующий символу Т4, диагностирован у 7 (3%) пациентов, в 5 случаях имелся базальноклеточный рак и у 2 пациентов - плоскоклеточный рак кожи. У 5 пациентов в данной группе опухоль поражала кожу носа и по одному случаю наблюдался рак кожи теменной и затылочной областей. Таким образом, при данной распространенности поражения криохирургический метод лечения использовался крайне редко, по особым показаниям. Применение криодеструкции было обусловлено тяжелым общим состоянием больных, в связи с чем риск оперативного вмешательства был крайне высоким, а также

особенностями роста новообразований, которые имели четко определяемые границы. При последующем наблюдении у 2 из 7 больных возникли рецидивы заболевания.

Криохирургический метод был применен при лечении 41 больного с рецидивами рака кожи головы и шеи после различных видов лечения, в том числе после лучевой терапии - у 11 больных, после фотодияамической терапии - у 11, после хирургического удаления опухоли - 7, лазерной коагуляции - 7, криогенного лечения - 4. В 40 случаях имелся базальноклеточный рак и у одного пациента - рецидив плоскоклеточного рака кожи после лучевой терапии. В последнем наблюдении после криодеструкции рецидивной опухоли вновь возник рецидив заболевания, по поводу чего больной был оперирован.

После криодеструкции рецидивов базалыюкпеточного рака кожи повторные рецидивы заболевания возникли у 15 (37,5%) из 40 больных. По поводу повторно возникших рецидивов 8 больным были выполнены хирургические вмешательства в объеме широкого иссечения опухоли с одномоментной реконструкцией дефекта. Криодеструкция повторного рецидива базальноклеточного рака кожи была выполнена 4 больным, однако, в двух случаях опухоли вновь рецидивировали, что потребовало полного хирургического удаления пораженных органов - наружного носа и ушной раковины. Таким образом, выполнение повторной криодеструкции рецидивов рака кожи, по нашим данным, нецелесообразно в связи с трудностями определения границ распространения опухоли и адекватным методом лечения является хирургическое удаление опухоли.

Частота возникновения рецидивов после криохирургического удаления рака кожи I стадии составила 3%, при новообразованиях с символом Тг - 5,3%, Tj - 7,7% и при опухолях, соответствующих символу Т4 - 28,6%. Показатели общей и безрецидивной пятилетней выживаемости (Kaplan- Meier) после криохирургического лечения составили соответственно 83,2% и 82,6%. Отмечена полноценная регенерация тканей лица с хорошими эстетическими и функциональными результатами. Таким образом, криодеструкция опухоли, выполненная по показаниям и с соблюдением научно-обоснованных лечебных методик явилась адекватным и высокоэффективным методом лечения больных базальнокпеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи.

Результаты хирургического лечения больных раком кожи

Хирургическое удаление рака кожи головы и шеи выполнено у 126 больных. Базальноклеточный рак диагностирован в 95 (75,4%), плоскоклеточный рак кояотл- в 31 (24,6%) случае. Опухоли, соответствовавшие символу Т|, были у 19 пациентов, Т2-1ЗО, Тэ -16, Т4- 17 и в 44 наблюдениях имелись рецидивы рака кожи после различных видов\лечения. Показаниями к хирургическому удалению рака кожи являлись новообразования форма и

локализация которых позволяли выполнить достаточно широкое, радикальное иссечение опухоли с одномоментной реконструкцией рельефа и восстановлением функций органов данной анатомической области. Локализация новообразований представлена в таблице 10.

Таблица 10.

Локализация новообразований кожи у больных, которым выполнялось хирургическое удаление опухоли

Локализация опухоли Первичный рак кожи Рецидивные опухоли Всего больных

Кожа щеки 15(11,9%) 6 (4,8%) 21 (16,7%)

Ушная раковина 4(3,2%) 5 (3,9%) 9(7,1%)

Теменная область 15(11,9%) 6 (4,8%) 21 (16,7%)

Затылочная область 7 (5,5%) - 7(5,5%)

Кожа носа 6 (4,8%) 8 (6,3%) 14 (11,1%)

Внутр. угол глаза - 3 (2,4%) 3 (2,4%)

Нижнее веко 2 (1,6%) 2(1,6%) 4(3,2%)

Височная область 12 (9,6%) 5 (3,9%) 17(13,5%)

Лобная область 7 (5,5%) 7 (5,5%) 14(11,1%)

Область шеи 13 (10,3%) 1 (0,8%) 14 (11,1%)

Верхняя губа 1 (0,8%) 1 (0,8%) 2 (1,6%)

Всего 82 (65%) 44 (35%) 126 (100%)

При первичных формах рака кожи новообразования располагались в областях с относительно ровной поверхностью, на расстоянии от сложных и «критических» структур лица, нарушение формы функции которых могло иметь нежелательные последствия для последующей реабилитации пациентов (угол глаза, рта, крылья носа, слуховой проход). В данной группе больных достаточно широкое иссечение опухоли и одномоментная реконструкция дефекта позволяли адекватно восстановить формы и функции утраченных тканей с минимальными эстетическими и функциональными последствиями.

Хирургическое удаление опухоли являлось единственно возможным видом радикального вмешательства при распространенных рецидивах рака кожи после лучевой терапии, при поражении опухолью костной ткани, тканей глазницы, структур области основания черепа. У 9 пациентов хирургическое удаление опухоли было выполнено в плане комбинированного лечения, в том числе в одном случае при новообразовании с символом Тг и по четыре наблюдения с новообразованиями Тз и Т4. У 8 пациентов комбинированное лечение включало проведение лучевой терапии на первом этапе и в одном наблюдении было проведено послеоперационное облучение в связи с обнаружением элементов опухоли по краю резекции при гистологическом исследовании операционного материала. Следует

отметить, что ни в одном нз 8 наблюдений проведение на первом этапе лучевой терапии в дозе 45-50 Гр не привело к полной регрессии опухоли, что послужило поводом к выполнению хирургических вмешательств.

При последующем наблюдении рецидивы рака кожи возникли у 25 (19,8%) больных, в том числе при новообразованиях, соответствовавших символу Тг - 1 (3,3%), Тэ - 1 (6,3%), Т4 - 6 (35,3%) и после удаления рецидивов рака кожи опухоль повторно рецидивировала в 17 (38,6%) наблюдениях При хирургическом удалении рака кожи I стадии рецидивов заболевания не возникало, однако, следует отметить, что данная группа больных (19) была сравнительно небольшой. В большинстве случаев при ранних формах рака кожи наблюдались новообразования с поверхностным типом роста и четкими границами, в связи с чем выполнялась криодеструкция опухоли.

Таким образом, использование принципов дифференцированного подхода к выбору хирургического метода печения позволило во всех случаях первичных поражений достичь хороших эстетических, функциональных и отдаленных результатов. Неблагоприятные исходы заболевания были связаны с распространенными рецидивами рака кожи после ранее проведенного в других учреждениях лучевого и хирургического лечения, а также с возникновением метастазов. Общая и безрецидивная трехлетняя выживаемость (Кар1ап-Метет) после хирургического удаления баэальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и шеи составила соответственно 87,5% и 79,8%, пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость составила 77,6%.

Отдаленные результаты лечения больных раком кожи в зависимости от

распростраиенносги и морфологического строения опухоли

Оценка эффективности разработанных подходов к выбору метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи производилась с учетом клинических и морфологических характеристик новообразований. Рак кожи I стадии (Т)) наблюдался у 119 больных, базальноклеточный рак кожи был диагностирован у 107 (90%) пациентов, плоскоклеточный рак кожи - в 12 (10%) наблюдениях. Сравнительно небольшое число больных с I стадией рака кожи обусловлено тем, что в клинику направлялись только пациенты с тяжелой сопутствующей патологией, амбулаторное лечение которых было невозможно.

Криодеструкция опухоли была выполнена у 100 (84%) больных, хирургическое удаление - в 19 (16%) случаях. При последующем наблюдении рецидивы рака кожи возникли у 3 (2,5%) пациентов. Во всех случаях рецидивы возникли после криохирургического лечения и были излечены хирургическим способом. Метастазов и

летальных исходов не было. При последующем наблюдении пациентов были отмечены отличные эстетические и функциональные результаты. Таким образом, криохирургический и хирургический методы, примененные избирательно по показаниям и с соблюдением разработанных методик, явились высокоэффективными у больных с начальными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и лица, при этом в большинстве случаев (84%) была выполнена криодесгрукция опухоли.

Новообразования с символом Т2 наблюдались у 121 (26,2%) больного. Базальноклеточный рак был диагностирован в 109 (90,1%) случаях и у 12 (9,9%) пациентов имелся плоскоклеточный рак кожи. Размеры новообразований были следующими. У 57 (47,1%) больных максимальные размеры опухоли не превышали 3 см, от 3 до 4 см размеры новообразований были у 46 (38%) пациентов и в 18 (14,9%) случаях - от 4 до 5 см. Хирургическое удаление опухоли выполнено в 30 (24,8%) наблюдениях, криодесгрукция - у 75 (62%) больных и 16 (13,2%) пациентам проведено крио-лучевое лечение.

Хирургическое удаление выполнялось при расположении новообразований в анатомических областях с относительно ровным анатомическим рельефом (волосистая часть головы, щека, кожа шеи), позволявшем произвести достаточно широкое, радикальное иссечение с одномоментным замещением дефекта без резекции функционально и эстетически важных органов головы и лица. При расположении новообразований в области губ, носа и внутреннего угла глаза использовались криохирургический (15) или крио-лучевой (5) методы в зависимости от клинической и морфологической формы опухоли. Все новообразования, подвергнутые криодеструкции, характеризовались экзофитным и поверхностным типами роста, имели четкие клинические границы. В 72 (96%) случаях опухоль имела строение базальноклеточного рака и у 3 (4%) больных был диагностирован I плоскоклеточный рак кожи. |

Крио-лучевое лечение было проведено у 16 (21,3%) пациентов с распространенностью | опухоли Т2. Локализация новообразований была следующей: кожа губ - 3, щеки - 8, кожа носа - 2 и у 3 больных опухоль располагалась в височной области вблизи наружного угла глаза. Следует отметить, что у всех больных в данной группе новообразования характеризовались инфильтративным ростом и были расположены вблизи «критических» структур лица: наружного или внутреннего углов глаза, носа, губ, имеющих большое эстетическое и функциональное значение. В связи с этим были использованы все возможности по сохранению вышеперечисленных анатомических образований и функций жизненно важных органов.

При последующем наблюдении рецидивы рака кожи возникли у 6 (5%) больных, в | том числе у 5 больных с базальноклеточным раком и в одном случае при плоскоклеточном I

I

26 I

раке кожи. При возникновении рецидивов заболевания выполнялось хирургическое удаление рецидивных новообразований. Метастазы в регионарных шейных лимфатических узлах возникли у 3 больных плоскоклеточным раком кожи, по поводу чего были выполнены операции в объеме фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи.

Опухоли, соответствующие символу Т], были диагностированы у 50 (10,8%) пациентов. По морфологическому строению опухоли распределялись следующим образом: базальноклеточный рак - 42 (84%), плоскоклеточный рак кожи - 8 (16%) наблюдений. Для лечения больных применялись следующие методы: хирургическое удаление опухоли - 16 (32%), в том числе в 4 случаях в плане комбинированного лечения, криодеструкция - 13 (26%), крио-лучевое лечение - 21 (42%). Следует отметить, что хирургическое удаление опухоли, как правило, выполнялось при расположении опухоли на волосистой части головы, в том числе в теменной области (6), затылочной и височной областях (5 и 3 соответственно). Также у 2 больных опухоль располагалась на коже шеи. Криодеструкция выполнялась строго по показаниям, исключительно при поверхностных новообразованиях с четкими границами и преимущественно экзофитным характером роста. При плоскоклеточном раке кожи указанной распространенности криодеструкцию не использовали. У всех больных, подвергавшихся крио-лучевому лечению, новообразования имели инфильтративный характер, в том числе в 4 случаях был диагностирован плоскоклеточный рак.

При последующем наблюдении рецидивы рака кожи были диагностированы у 3 (6%) больных. Регионарные метастазы возникли у одной пациентки с плоскоклеточным раком кожи затылочной области, по поводу чего была выполнена операция: фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи. Прогрессирование опухолевого процесса явилось причиной смерти одной больной при возникновении распространенного рецидива плоскоклеточного рака кожи затылочной области после хирургического удаления опухоли с метастазами в лимфатических узлах шеи.

Опухоли, соответствующие символу Т4, согласно 6-й редакции ТЫМ классификации злокачественных новообразований, наблюдались у 62 (13,4%) пациентов. Плоскоклеточный рак диагностирован у 25 (40%) больных, базальноклеточный рак кожи - у 37 пациентов. В таблице 11 представлены локализация новообразований и методы лечения в данной группе больных. Наиболее часто (61,3%) для лечения больных в данной группе применяли крио-лучевой метод. При этом во всех случаях локализация новообразований являлась сложной в связи с распространением опухоли на органы и структуры «Н-зоны» лица: наружный нос (10), ушную раковину (8), губы (5). Новообразования, поражавшие область щеки, виска и лба также распространялись на другие сложные анатомические образования «средней зоны»

лица: наружный угол глаза, к верхнему и нижнему краям орбиты. В результате крио-лучевого лечения у всех больных была достигнута полная регрессия новообразований.

Таблица 11.

Локализация базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и шеи с символом Т4 и методы лечения больных

Локализация опухоли Методы лечения

Хирургический и комбинированный Криодеструкция Крио-лучевой Всего

Затылочная - 1 - 1

Теменная 1 1 1 3

Лобная 1 - 3 4

Височная 2 5 7

Сосцевидная 1 - - 1

Кожа носа 4 5 10 19

Щека 3 - б 9

Кожа верхней губы 1 - 3 4

Кожа нижней губы - - 1 1

Ушной раковины 2 - 8 10

Подбородочная - - 1 1

Шея 2 - - 2

Всего больных 17 (27,4%) 7 (11,3%) 38 (61,3%) 62 (100%)

При последующем наблюдении рецидивы рака кожи были диагностированы у 12 (19,3%) пациентов. Метастазы выявлены у 4 больных и локализовались в регионарных лимфатических узлах шеи. Прогрессирование опухоли явилось причиной летального исхода у 7 (11,3%) больных.

Для оценки эффективности крио-лучевого способа было произведено сравнение результатов данного вида лечения с хирургическим и комбинированным удалением опухоли. При сравнении показателей частоты рецидивов получены следующие результаты. После хирургического и комбинированного лечения больных с новообразованиями символа Т4 рецидивы возникли у б из 17 больных (35,3%). После крио-лучевого лечения отмечались наилучшие эстетические и функциональные результаты с сохранением местных тканей, форм и функций органов лица, рецидивы возникли у 4 (10,5%) из 38 больных, различие статистически достоверно (р<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности разработанного крио-лучевого метода, что позволило создать новые возможности в лечении больных с месгно-распространенными формами рака кожи головы и лица. Из 8 больных, получавших по поводу местно-распростраяенного рака кожи (ТЗ - 4; Т4 - 4) на первом этапе лечения лучевую терапию в самостоятельном варианте, ни в одном наблюдении не наступило полной регрессии опухоли, в связи с чем на втором этапе больным выполнялись операции в плане комбинированного лечения.

Отдельную группу составили больные с рецидивами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи. Данная группа пациентов являлась сложной в плане выбора оптимального метода лечения в связи с клиническими и морфологическими особенностями данных новообразований. Рецидивы рака кожи возникают на фоне рубцов от предыдущего лечения, в связи с чем при удалении данных новообразований, кроме клинически определяемой рецидивной опухоли, также удаляются рубцы, потенциально опасные в плане возможного наличия элементов опухоли.

При поступлении в клинику рецидивы рака кожи после различных видов лечения были у 110 (23,8%) больных. Базальноклеточный рак кожи был диагностирован у 96 (87,3%) больных, плоскоклеточный рак - в 14 случаях. Среди больных данной группы было 57 мужчин и 53 женщины в возрасте от 29 до 89 лет. Первоначальными методами лечения больных были хирургическое удаление опухоли (20), лучевая терапия (31), криодеструкция (27), электрокоагуляция (4), лазерная коагуляция (10), фотодинамическая терапия (18). Локализация новообразований и методы лечения рецидивов представлены в таблице 12.

Выбор метода лечения больных с рецидивами рака кожи обусловлен клиническими и морфологическими характеристиками новообразования, а также характером предыдущего лечения. Крио-лучевой метод не применялся в тех случаях, когда ранее больным проводилось лучевое лечение по поводу данной опухоли. Противопоказанием к выполнению криодеструкции являлись новообразования с нечетко определяемыми клиническими границами, распространенные рецидивы рака кожи, поражение опухолью глубоко расположенных экстрадермальных структур.

При рецидивах рака кожи после лучевой терапии, поражавших мышечную, хрящевую и костную ткани, большие слюнные железы, распространение опухоли под основание черепа, поражении структур глазницы, слухового прохода и височной кости, проведение криохирургического и крио-лучевого лечения было неосуществимо. Единственным методом радикального вмешательства являлось хирургическое удаление опухоли. Таким образом, группа больных, которым выполнялось хирургическое удаление рецидивов рака кожи, была наиболее сложной и в лечебном и прогностическом плане. Число повторных рецидивов рака

кожи составило 32,7% (36 из 110 больных), в том числе после хирургического удаления опухоли число рецидивов составило 38,6% (17 из 44 больных), после криодеструкции - 39% (16 из 41) и после крио-лучевого метода -12% (3 из 25).

Таблица 12.

Локализация рецидивов рака кожи головы и шеи и методы лечения больных

Локализация Метод лечения

опухоли Хирургическое Крио- Крио- Всего

удаление деструкция лучевой

Затылочная - 1 - 1

Теменная 6 3 1 10

Лобная 7 3 3 13

Височная 3 6 2 И

Сосцевидная 2 - - 2

Кожа носа 8 13 14 35

Внутр. угол глаза 3 - - 3

Нижнее веко 2 - - 2

Щека 3 6 3 12

Носогубная складка 3 2 - 5

Кожа верхней губы 1 2 - 3

Ушной раковины 5 4 2 11

Подбородочная обл. - 1 - 1

Кожа шеи 1 - - 1

Всего больных 44 (40%) 41 (37,3%) 25 (22,7%) 110(100%)

Следует отметить, что несмотря на различия в числе рецидивов, возникших после крио-лучевого и хирургического лечения данные показатели не сравнимы между собой. Это обусловлено тем, что контингент больных в группах с различными видами лечения существенно различался по характеру опухолевого процесса и прогнозу заболевания. Так, в группе крио-лучевого лечения отсутствовали пациенты с поражением костей черепа, глазницы, структур основания черепа. Больные с распространенными рецидивами рака кожи, проходившие крио-лучевое лечение, ранее не подвергались облучению. Таким образом, крио-лучевой метод, примененный по показаниям, явился высокоэффективным при лечении больных с местно-распространенными рецидивами рака кожи.

Относительно большое общее число повторных рецидивов (32,7%) в данной группе больных, значительно превосходящее данный показатель при лечении первичных форм заболевания, обусловлено тяжестью контингента больных, направленных в клинику после лечения, проведенного в других учреждениях и большой распространенностью опухолевого

поражения. Эти данные свидетельствуют о важности правильного выбора адекватного и эффективного метода лечения первичной опухоли. Регионарные метастазы возникли у 11 (10%) больных с рецидивами рака кожи, в том числе при плоскоклеточном раке кожи у S из 14 пациентов (35,7%) и при б аз альнокл сточном раке кожи у б из 96 (6,3%). Отдаленные метастазы рака кожи в легких, печени и костях скелета были диагностированы в 3 (0,6%) наблюдениях.

Клиническое применение разработанных подходов к выбору метода лечения больных плоскоклеточным и баэальноклеточным раком кожи головы и шеи позволило достичь следующих результатов. Сроки наблюдения за пациентами после лечения составили от 2 до 14 лет, медиана наблюдения 6 лет. Рецидивы рака кожи возникли у 60 (13%) больных в сроки or 7 до 36 мес. (медиана 14 мес.), в том числе у 11 (15,5%) больных плоскоклеточным раком кожи и у 49 (12,5%) с базальноклеточным раком кожи. От прогрессирования заболевания умерли 20 из 462 больных (4,3%). Плоскоклеточный рак кожи имел более плохой прогноз заболевания по сравнению с баэальноклеточным раком. После лечения больных с базальноклеточным раком кожи головы и шеи от прогрессирования опухоли умерли 12 (3%) больных, при плоскоклеточном раке кожи -8(11,3%) (р < 0,05). Пятилетняя и десятилетняя безрецидивная выживаемость (рисунок 2) больных при базальноклеточном раке кожи была достоверно выше, чем при плоскокпеточном раке (85+2,7% и 64+4,6% относительно 64±3,4% и 25+5,8% (р<0,01)).

Регионарные метастазы наблюдались у 6 (10,5%) больных с первичными и у 5 (35,7%) больных с рецидивными формами плоскоклеточного рака кожи. Метастазы базальноклеточного рака кожи головы и шеи наблюдались у 6,2% больных с распространенными рецидивами заболевания. Возникновение метастазов рака кожи значительно ухудшало прогноз заболевания. От прогрессирования опухоли умерли 27,3% больных с метастазами плоскоклеточного рака кожи и 75% с метастазами базальноклеточного рака кожи, при отсутствии метастазов данные показатели составили 8,3% и 2% соответственно.

Результаты лечения больных зависели от распространенности опухолевого процесса. Так, при распространенности первичной опухоли, соответствовавшей символу Т1 рецидивы возникли у 3 (2,5%) больных, при новообразованиях Т2 - 6 (5%), ТЗ - 3 (6%), Т4 - 12 (19,3%) и при лечении больных с рецидивами плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи возникновение повторных рецидивов опухоли отмечалось в 36 (32,7%) случаев. Показатели трехлетней и пятилетней безрецидивной выживаемости (Kaplan Meier) составили при опухолях, соответствующих символу Т|, соответственно 93% и 83,8%; Тг - 87,5% и 78,7%; Т3 - 89,4% и 75,6%; Т4 - 79,7% и 70,7% и после лечения рецидивов рака кожи 70,6% и 73,5%.

Куммулятивная выживаемость (Kaplan-Meier) ° умерли + живы

Рисунок 2.

Безрецидивная выживаемость больных раком кожи головы и шеи в зависимости от гистологического строения опухоли.

плоскоклеточный базальноклеточный

В таблице 13 представлены результаты лечения в зависимости от распространенности базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи.

Таблица 13.

Результаты лечения больных раком кожи головы и шеи в зависимости от распространенности опухоли

Распространенность рака кожи (символ Т) Всего больных Рецидивы Регионарные метастазы Умерли от рака кожи

Т1 119(100%) 3 (2,5%) - -

Т2 121 (100%) 6 (5%) 3 (2,5%) -

ТЗ 50 (100%) 3 (6%) 1 (2%) 1 (2%)

Т4 62 (100%) 12 (19,3%) 4(6,4%) 7(11,3%)

Рецидивы 110(100%) 36 (32,7%) 11 (10%) 12 (10,9%)

Итого 462 (100%) 60 (13%) 19(4,1%) 20 (4,3%)

Распространение первичной опухоли за пределы кожных покровов достоверно ухудшало результаты лечения. После лечения 290 больных с первичными формами новообразований различных размеров без поражения глубоких экстрадермальных структур при последующем наблюдении рецидивы возникли в 12 (4,1%) случаев. При распространении опухоли за пределы кожи и подкожно-жировой клетчатки частота рецидивирования составила 19,3% (р<0,05). От прогрессирования опухолевого процесса в сравниваемых группах умерли 0,3% и 11,3% больных (р < 0,01).

Использование разработанных клинических подходов к выбору метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи позволило достичь оптимальных эстетических, функциональных и отдаленных результатов как при I стадии опухолевого процесса, так и в сложной группе больных с местно-распространенным и рецидивным раком кожи. В результате использовании современных криогенных лечебных технологий - криохирургического и крио-лучевого методов получены высокие показатели стойкого излечения, при этом во всех случаях сохранен индивидуальный анатомический рельеф лица и функции жизненно-важных органов.

Разработаны клинические подходы к выбору метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи, основанные на принципе дифференцированного подхода с учетом клинических и морфологических характеристик опухоли. В соответствии с полученными данными, криохирургический метод лечения является методом выбора и оптимальным видом лечения для большинства пациентов с базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи низкого риска рецидива. Хирургический метод удаления новообразований в группе низкого риска рецидива является предпочтительным в ситуациях, когда форма и локализация новообразования позволяют выполнить достаточно широкое, радикальное иссечение опухоли с эффективным пластическим замещением дефекта и восстановлением индивидуального анатомического рельефа лица без резекции эстетически и функционально важных структур.

К признакам высокого риска рецидива рака кожи головы и шеи, в соответствии с принятыми международными рекомендациями, относится инфильтративный характер роста опухоли, рецидивный характер поражения, размеры опухоли в области головы и шеи более 10 мм, а при локализации в «Н-зоне» лица - более б мм. В данной группе больных криохирургическое лечение показано при опухолях с экзофитным и поверхностным типами роста, с четкими границами. Криохирургический метод не показан при местно-распространенных рецидивах базальноклеточного рака кожи, при рецидивах плоскоклеточного рака кожи, при инфильтративных формах рака кожи с нечеткими границами. В перечисленных ситуациях показано хирургическое удаление опухоли с

гистологическим исследованием краев резекции или крио-лучевое лечение. Показаниями к использованию крио-лучевого метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи явились местно-распространенные формы опухолей высокого риска рецидива, поражающие эстетически и функционально важные органы и анатомические образования головы — область «средней зоны» лица, губ, ушной раковины и околоушной области. Полученные клинические данные позволяют предложить следующий алгоритм радикального лечения больных раком кожи головы и шеи в группе высокого риска рецидива (рисунок 3).

Рисунок 3.

Лечение больных раком кожи в группе высокого риска рецидива.

Разработанные клинические подходы к лечению больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи позволили достичь оптимальных результатов, как в плане стойкого безрецидивного излечения, так и в плане последующей реабилитации пациентов. Выбор адекватного метода лечения больных раком кожи головы и шеи в зависимости от клинических и морфологических характеристик опухоли позволил достичь следующих отдаленных результатов. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила при новообразованиях с символом Т, - 97,5+0,8%; Т2 - 94,7+1,3%; Т3 - 93,7+1,7% и Т4 -79,3+3,2%. Общая пятилетняя выживаемость составила 81,6+1,8%, безрецидивная

пятилетняя выживаемость - 77,8+2%. На рисунке 4 представлена безрецидивная выживаемость больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи при использовании разработанных клинических подходов к выбору метода лечения.

Выживаемость ° умерли + жи

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 Й' 0,1 0,0

О 24 48 72 96 120 144 168 192 _„а rrm

12 36 60 84 108 132 156 180 вся группа (со;

Время наблюдения

Рисунок 4

Безрецидивная выживаемость больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи.

Крио-лучевой метод лечения больных с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи показал высокую эффективность и обеспечил хорошие эстетические, функциональные и отдаленные результаты. Применение крио-лучевого метода создало новые возможности в лечении сложного контингента пациентов с местно-распространенными формами рака кожи, что сделало его приоритетным и обеспечило высокую выживаемость.

Заключение

Рак кожи является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний. В связи с высокими показателями и ростом заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи, преимущественной локализацией в области лица, имеющей особое эстетическое и функциональное значение, наличием местно-распространенных форм

опухолей, проблема лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи является чрезвычайно актуальной. Сохранение индивидуального анатомического рельефа и функций органов лица имеет большое значение для качества жизни, реабилитации и социальной адаптации пациентов после лечения. При выборе оптимального метода лечения учитывается распространенность, локализация, клиническая и морфологическая форма опухоли, а также общее состояние больного, наличие сопутствующей патологии.

Лучевой метод с успехом применяется при начальных формах рака кожи головы и лица низкого риска рецидива, позволяя сохранять форму и функции пораженных тканей. При лечении больных с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи лучевая терапия, как правило, используется в плане комбинированного лечения или как паллиативное лечение в случае невозможности выполнения радикальной операции. Одним из способов повышения эффективности лучевого лечения больных раком кожи является использование радиомодификаторов, повышающих чувствительность злокачественного новообразования к лучевому воздействию.

С целью изучения радиомодифицирующего воздействия локального охлаждения злокачественной опухоли нами проведены экспериментальные исследования на культурах опухолевых клеток линии Hela, которые показали, что сочетанное крио-лучевое воздействие приводит к достоверному увеличению гибели клеток, снижению скорости и эффективности репопуляции по сравнению с действием радиации и криогенного фактора в отдельности. Данные экспериментальных исследований, а также накопленный в клинике опухолей головы и шеи ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН опыт криогенного лечения при различных формах злокачественных новообразований послужили базой для разработки крио-лучевого метода лечения больных раком кожи. Разработка данного вида лечения была вызвана необходимостью решения сложных клинических задач, возникающих при лечении больных с распространенными формами рака кожи.

Крио-лучевой способ лечения осуществляется следующим образом. Непосредственно перед каждым сеансом лучевой терапии производится локальное охлаждение опухоли до достижения температуры замораживания на клинически определяемой границе опухоли и здоровой ткани. Лучевое воздействие проводится с разовой очаговой дозой 2 - 2,5 Гр 5 дней в неделю. При достижении СОД лучевого воздействия 40-45 Гр оценивается степень регрессии опухоли. При полной регрессии новообразования лечение продолжали по радикальной программе до суммарной общей дозы 60-70 Гр. В случае частичной регрессии опухоли на втором этапе лечения возможно выполнение хирургического удаления или криодеструкции остаточного новообразования в плане комбинированного лечения. Данный

способ использован для лечения пациентов с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и лица высокого риска рецидива.

В исследование были включены 462 больных базальноклеточным (391) и плоскоклеточным (71) раком кожи головы и шеи с различной распространенностью опухолевого процесса, во всех случаях диагноз был морфологически верифицирован. Первично-множественные злокачественные новообразования наблюдались у 15,5% больных, в том числе у 11% пациентов имелся первично-множественный рак кожи и в 4,5% наблюдений были диагностированы другие формы злокачественных новообразований. Полученные данные свидетельствуют о том, что больным, получавшим лечение по поводу рака кожи, показано регулярное диспансерное наблюдение.

Распространенность новообразований была следующей. Рак кожи I стадии (Т)) наблюдался у 119 (25,8%) больных, новообразования с символом Т2 были диагностированы у 121 (26,2%) пациента, Тэ - 50 (10,8%), Т4 - 62 (13,4%) и у 110 (23,8%) больных при поступлении в клинику имелись рецидивы рака кожи. Таким образом, у большинства больных имелись местно-распространенные и рецидивные формы базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи. Согласно принятым международным рекомендациям, данные новообразования относятся к группе высокого риска рецидива.

Выбор метода лечения больных зависел от распространенности, локализации, клинической й морфологической формы опухоли. Крио-лучевой метод был применен для лечения 100 больных с местно-распространенными формами рака кожи высокого риска рецидива. Во всех случаях новообразования имели инфильтративную форму роста, локализовались в области головы и лица с поражением эстетически и функционально важных органов и анатомических образований. Новообразования с символом Т2 были у 16 пациентов, Тэ - 21, Т4 - 38 и у 25 больных имелись местно-распространенные рецидивы базальноклеточного (21) и плоскоклеточного (4) рака кожи.

Важно отметить, что в результате крио-лучевого лечения полная регрессия опухоли отмечена у 97% больных. Показатели безрецидивной трехлетней и пятилетней выживаемости составили соответственно 90,5% и 77,6%. Частота возникновения рецидивов заболевания после крио-лучевого лечения больных с местно-распространенными формами рака кожи составила 9%, в том числе при новообразованиях с символом Т2 - 6,2%; Тэ - 4,8%; Т4 - 10,5% и при распространенных рецидивах рака кожи - 12%. Отмечены хорошие эстетические, функциональные и отдаленные результаты с сохранением индивидуального рельефа и функций органов головы и шеи.

Крио-лучевое лечение явилось методом выбора при лечении больных с местно-распространенными формами рака кожи высокого риска рецидива, позволив снизить частоту

возникновения рецидивов заболевания, улучшить эстетические и отдаленные результаты. Частота возникновения рецидивов после крио-лучевого лечения при новообразованиях с символом Т4 была достоверно ниже в сравнении с хирургическим удалением опухоли -10,5% против 35,3% (р<0,05). Лечение хорошо переносилось лицами пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями, не вызывая осложнений и ухудшения общего состояния больных. В процессе лечения и при последующем наблюдении отмечалась полноценная регенерация местных тканей с сохранением форм и функций органов лица, адекватная реабилитация пациентов после окончания лечения.

Комплексный анализ результатов криохирургического лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи показал, что метод является высокоэффективным при удалении новообразований с поверхностным, экзофитным и узелково-язвенным типами роста с четкими границами, что наблюдалось у 82% пациентов с I стадией заболевания. Частота возникновения рецидивов после криодеструкции новообразований с символом Т] составила 3%, при Т2 - 5,3%. Криодеструкция не показана при инфильтративном типе роста опухоли, нечетких границах поражения, а также при местно-распространенных рецидивах базальноклеточного рака и рецидивах плоскоклеточного рака кожи.

Хирургический метод удаления рака кожи головы и шеи является наиболее эффективным в клинических ситуациях, когда форма и локализация опухоли позволяют выполнить достаточно широкое, радикальное иссечение без резекции эстетически и функционально важных анатомических образований с одномоментной реконструкцией дефекта и восстановлением форм и функций органов лица. При сроках наблюдения за больными от 2 до 11 лет после удаления рака кожи I стадии рецидивов не отмечено, при большей распространенности опухолевого процесса, соответствующей символам Т2 и Тэ, частота возникновения рецидивов составила до 6%, Т4 - 35,3%.

Хирургическое удаление рака кожи головы и шеи показано при новообразованиях с ияфильтративным ростом, нечеткими границами и является единственно возможным способом радикального лечения больных с местно-распространенными рецидивами рака кожи после лучевой терапии, при поражении опухолью костей черепа или структур основания черепа. Частота возникновения повторных рецидивов рака кожи после хирургического удаления местно-распространенных рецидивных новообразований составила 38,6%. Регионарные метастазы наблюдались у 10,5% больных с первичными и у 35,7% больных с рецидивными формами плоскоклеточного рака кожи. Возникновение метастазов базальноклеточного рака кожи наблюдалось у 6,2% больных с распространенными рецидивами заболевания.

Возникновение метастазов рака кожи достоверно ухудшает прогноз заболевания. От прогрессировать опухоли умерли 27,3% больных с регионарными метастазами плоскоклеточного рака кожи и 75% с метастазами базальноклеточного рака кожи, при отсутствии метастазов данные показатели составили соответственно 8,3% и 2% (р<0,05). При плоскоклеточном раке кожи отмечено значительно более агрессивное клиническое течение заболевания в сравнении с базальноклеточным раком. Общая частота возникновения рецидивов после удаления первичных форм базальноклеточного рака кожи составила 5,5%, при плоскоклеточном раке кожи - 13,7%. Летальность от прогрессирования опухоли составила 3% при базальноклеточном раке и 11,3% при плоскоклеточном раке кожи (р<0,05). Частота возникновения рецидивов заболевания при первичных новообразованиях без распространения за пределы кожных покровов составила 4,5%, при поражении опухолью других анатомических структур -19,3% (р<0,01).

Выбор адекватного метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи в зависимости от клинических и морфологических характеристик опухоли позволил достичь оптимальных функциональных, эстетических и отдаленных результатов. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила при новообразованиях с символом Т, - 97,5+0,8%; Т2 - 94,7+1,3%; Т3 - 93,7±1,7% и Т4 - 79,3±3,2%. Общая пятилетняя выживаемость составила 81,6+1,8%, безрецидивная пятилетняя выживаемость -77,8+2%.

Выводы

1. Показаниями для криохирургического удаления базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и шеи являются новообразования с поверхностным, экзофитным и узелково-язвенным типами роста с четкими границами, что наблюдалось у 82% пациентов с I стадией заболевания. Частота возникновения рецидивов после криодеструкции новообразований с символом Ti составила 3%, при Т2 - 5,3%. После криодеструкции рака кожи отмечены хорошие и отличные эстетические и функциональные результаты.

2. Экспериментальные исследования in vitro на культурах опухолевых клеток линии Hela показали, что сочетанное крио-лучевое воздействие с охлаждением клеток до минус 15 градусов С и последующим через 30 минут облучением в дозе 5 Гр приводит к достоверному увеличению гибели клеток, снижению скорости и эффективности репопуляции по сравнению с действием радиации и криогенного фактора в отдельности. Доля клоногенных клеток в опухолевой популяции после сочетанного

крио-лучевого воздействия уменьшалась до 4% в отличие от 55% после криогенного воздействия и 10 % после облучения.

3. На основании экспериментальных данных разработан новый крио-лучевой способ лечения больных раком кожи, включающий локальное охлаждение опухоли до достижения температуры замораживания на границе со здоровыми тканями непосредственно перед каждым сеансом лучевой терапии. Лучевое воздействие проводится с разовой очаговой дозой 2 - 2,5 Гр 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 60 - 70 Гр.

4. Полная регрессия опухоли в результате крио-лучевого лечения достигнута у 97% больных с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы. Отмечены хорошие эстетические и функциональные результаты.

5. При последующем наблюдении за пациентами после крио-лучевого лечения в сроки от двух до 14 лет (медиана семь лет) отмечены хорошие отдаленные результаты. Общая частота возникновения рецидивов заболевания составила 9%, в том числе при новообразованиях с символом Тг - 6,2%; Тэ - 4,8%; Т4 - 10,5% и при местно-распространенных рецидивах рака кожи - 12%. Показатели безрецидивной трёхлетней и пятилетней выживаемости составили 90,5% и 77,6% соответственно.

6. Крио-лучевой способ явился методом выбора при лечении больных с местно-распространенными формами рака кожи высокого риска рецидива. Частота возникновения рецидивов после крио-лучевого лечения при новообразованиях, распространявшихся за пределы кожных покровов, была достоверно ниже в сравнении с хирургическим удалением опухоли - 10,5% против 35,3% (р<0,05).

7. Хирургическое удаление рака кожи головы и шеи показано при новообразованиях с инфилыративиым ростом, при поражении костной ткани, структур основания черепа, а также при возможности достаточно широкого, радикального иссечения опухоли с реконструкцией дефекта без эстетических и функциональных нарушений. После хирургического удаления рака кожи I стадии рецидивов не отмечено, при большей распространенности опухолевого процесса, соответствующей символам Т2 и Т], частота возникновения рецидивов составила до 6%, Т4 - 35,3%.

8. Регионарные метастазы наблюдались у 15,5% больных плоскоклеточным раком кожи головы и шеи, в том числе у 10,5% пациентов с первичными формами новообразований и у 35,7% больных с рецидивами. Метастазы базальноклеточного рака кожи головы и шеи наблюдались у 6,2% больных с распространенными рецидивами заболевания.

9. Возникновение регионарных метастазов рака кожи значительно ухудшает прогноз заболевания. От прогрессирования опухоли умерли 27,3% больных с метастазами плоскоклеточного рака кожи и 75% с метастазами базальноклеточного рака кожи, при отсутствии метастазов данные показатели составили 8,3% и 2% соответственно.

10. Плоскоклеточный рак кожи характеризуется значительно более агрессивным клиническим течением заболевания по сравнению с базальноклеточным раком: общая частота возникновения рецидивов после удаления первичных форм базальноклеточного рака кожи составила 5,5%, при плоскоклеточном раке кожи - 13,7%. Летальность от прогрессирования заболевания при базальноклеточном раке кожи составила 3%, при плоскоклеточном раке кожи - 11,3%.

11. Отдаленные результаты лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи зависят от распространенности опухоли. Пятилетняя безрецидивная выживаемость при новообразованиях с символом Т] составила 97,5+0,8%; Т? -94,7+1,3%; Тэ - 93,7+1,7% и Т4 - 79,3+3,2%. Частота возникновения рецидивов заболевания при первичных новообразованиях без распространения за пределы кожных покровов составила 4,5%, при поражении опухолью других анатомических структур -19,3% (р<0,01).

12. Первично-множественные злокачественные новообразования наблюдались у 15,5% больных с базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи, в том числе в 11% случаев имелся первично-множественный рак кожи и у 4,5% пациентов диагностированы другие формы злокачественных новообразовании. Больным, получавшим лечение по поводу рака кожи, независимо от распространенности заболевания, показано регулярное диспансерное наблюдение.

13. Выбор адекватного метода лечения в соответствии с разработанными показаниями в зависимости от клинических и морфологических характеристик опухоли позволил достичь оптимальных функциональных, эстетических, а также хороших отдаленных результатов у больных с базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи.

Практические рекомендации

1. Криодеструкция базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи показана при новообразованиях, соответствующих символам Т1 и Т2, имеющих четкие клинически определяемые границы с поверхностным, экзофитным или узелково-язвенным типами роста без поражения экстр адермальных структур.

2. Криохирургическое лечение противопоказано при инфильтративном типе роста опухоли, нечетких границах, а также при местно-распространенных рецидивах базальнокпсточного рака кожи и рецидивах плоскоклеточного рака.

3. Крио-лучевое лечение показано при местно-распространенных формах базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи с поражением эстетически и функционально важных органов и анатомических образований головы и лица. Противопоказаниями к проведению радикального крио-лучевого лечения являются поражение опухолью костной ткани, структур основания черепа, а также рецидивы рака кожи после ранее проведенной лучевой терапии.

4. Хирургический метод лечения является предпочтительным при удалении базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и шеи в клинических ситуациях, когда форма и локализация опухоли позволяют выполнить достаточно широкое, радикальное иссечение без резекции эстетически и функционально важных анатомических образований с одномоментной реконструкцией дефекта и восстановлением форм и функций органов лица.

5. Хирургическое удаление опухоли является единственно возможным способом радикального лечения больных с местно-распространенными рецидивами рака кожи после лучевой терапии, при поражении опухолью костей черепа или структур основания черепа.

6. При лечении и последующем наблюдении больных первичными формами плоскоклеточного рака кожи независимо от распространенности опухолевого процесса, а также у пациентов с распространенными рецидивами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи необходимо регулярное обследование зон регионарного метастазироваиия с целью своевременного проведения лечебных мероприятий в случае возникновения метастазов.

7. После лечения больных по поводу базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, независимо от размеров опухоли и стадии заболевания, показано постоянное последующее диспансерное наблюдение пациентов в связи с повышенным риском возникновения новообразований на других участках кожных покровов, а также опухолей других локализаций.

Список работ по теме диссертации опубликованных в журналах рекомендованных ВАК РФ

1. Пустынский, ИЛ. Сочетание криогенного и лучевого воздействий в лечении местно-распространенного рака кожи лица / И.Н.Пустынский, В.ЛЛюбаев, С.И.Ткачев, А.И.Пачес, А.С_Ягубов, С.В.Сланина, Г.А.Бажутова, Т.Д.Таболиновская, С.Б.Алиева // Российский онкологический журнал. - 2006. - №6. - С. 23-28.

2. Пустынский, И.Н. Крио-лучевое лечение больных местно-распространенным раком кожи ушной раковины / И.Н.Пустынский, А.И.Пачес, С.И.Ткачев, М.А.Кропотов // Вестник оториноларингологии. - 2012. - №3. - С. 56-58.

3. Пустынский, И.Н. Криохирургический и крио-лучевой методы в печении больных раком кожи височной области / И.Н.Пустынский, С.И.Ткачев, М.А.Кропотов, А.И.Пачес, С.Б.Алиева, Т.Д.Таболиновская // Медицинская физика. - 2012. - Том 55, №3. - С.54-58.

4. Пустынский, И.Н. Хирургический метод в лечении больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи / И.Н.Пустынский, М.А.Кропотов, А.И.Пачес //' Сибирский онкологический журнал. - 2012. - №5. - С.44-47.

5. Пустынский, И.Н. Лечение больных плоскоклеточным раком кожи головы и шеи / И.Н.Пустынский, М.А.Кропотов, С.И.Ткачев, А.И.Пачес, С.Б.Алиева, А.С.Ягубов, Г.А.Бажутова, С.В.Сланина // Российский онкологический журнал. -- 2013. - №1. - С. 21-25.

6. Пустынский, И.Н. Крио-лучевой метод лечения больных с местно-распространенными формами базальноклеточного рака кожи / И.Н.Пустынский, С.И.Ткачев, А.И.Пачес, М.А.Кропотов, А.С.Ягубов // Медицинская физика. -2012. - Том 56, №4. - С. 24-29.

7. Пустынский, И.Н. Отдаленные результаты криодеструкции базально-клеточного рака кожи головы П стадии / И.Н.Пустынский, А-И.Пачес, М.А.Кропотов // Российский онкологический журнал. - 2013. - №5. - С 27-30.

8. Пустынский, И.Н. Крио-лучевое лечение больных местнораспространенным раком кожи щеки / И.Н.Пустынский, А.И.Пачес, С.И.Ткачев, М.А.Кропотов, С.Б.Алиева, А.С.Ягубов, Г-А.Бажутова, С.В.Сланина // Сибирский онкологический журнал. - 2013. -№6.-С. 5-8.

9. Шенталь, В.В. Рак кожи / В.В.Шенталь, И.Н.Пустынский, С.Г.Малаев // Медицинская помощь. - 2000. - №4. - С. 6-10.

10. Шенталь, В.В. Первый опыт использования гипотермии при лучевом лечении больных местнораспространенным раком кожи лица / В.В.Шенталь, Г.В.Голдобенко, И.Н.Пустынский, С.И.Ткачев // Вопросы онкологии. - 2000. -Том 46, №2. -С.209-211.

Патенты

11. Патент на изобретение №2056876, РФ «Способ лечения злокачественных опухолей» / Шенталь В.В., Пустынский И.Н.; приоритет изобретения 18 декабря 1990 г.

12. Патент на изобретение №2257873, РФ «Способ лечения злокачественных опухолей наружных локализаций» / Любаев В.Л., Пустынский ИЛ., Пачес А.И., Ткачев С.И., Ягубов A.C.; приоритет изобретения 27 февраля 2004 г.

Главы в монографиях

13. Рак кожи / А.И.Пачес, И.Н.Пустынский / Опухоли головы и шеи. - М.: «ДЕ-ЮРЕ». - 1996. - С.41-59.

14. Злокачественные опухоли. Рак кожи. / А.И.Пачес, И.Н.Пустынский / Опухоли головы и шеи. Издание четвертое. - М.: Медицина. - 2000. - С.41-59.

15. Опухоли кожи / А.И.Пачес, И.Н.Пустынский, Л.В.Демидов./ Опухоли головы и шеи. - М.: Практическая медицина. - 2013. - С.37-80.

Список печатных работ по теме диссертации

16. Календо, Г.С. Динамика восстановления популяции опухолевых клеток после применения слабого криогенного воздействия в качестве радиомодифицирующего фактора / Г.С.Календо, Г.А.Бажутова, С.В.Сланина, В.В.Шенталь, С.И.Ткачев, И.Н.Пустынский // Тезисы докл. Ш Международного симпозиума «Механизмы действия сверхмалых доз». - М., - 2002. - С.47.

17. Оганян, Е.Р. Криогенное лечение распространенного рака кожи носа / Е.Р.Оганян, В.В.Шенталь, И.Н.Пусгынский // Сборник научных трудов «Опухоли головы и шеи». -М. - 1997. - С.90-93.

18. Птуха, Т.П. Многофункциональный двухканальный аппарат для криохирургии и криотерапии / Т.П.Птуха, Д.И.Цыганов, Г.Б.Чернявский, И.Н.Пустынский, Т.Д.Таболиновская, В.Л.Любаев, А.И.Пачес // Материалы Ш Международной научно-практической конференции «Новое в практической медицинской криологии» 16 ноября 2006. - Медицинская криология. - 2006. - Вып. 6. - С.58-65.

19. Пустынский, И.Н. Базальноклеточный рак кожи в молодом возрасте / И.Н.Пустынский, В.В.Шенталь, Т.Д.Таболиновская. // Сборник научных трудов «Опухоли головы и шеи». - М. - 1997. - С.57- 61.

20. Пустынский, И.Н. Криогенное лечение распространенного рака кожи головы и лица / И.Н.Пустынский, В.В.Шенталь, А.И.Пачес, В.П.Бойков, В.Л.Любаев, В.Ж.Бржезовский, Т.Д.Таболиновская, А.Р.Жумабаев // Тезисы докл. П съезда онкологов стран СНГ. Украина. - Киев, 23-26 мая 2000. - С.453.

21. Пустынский, И.Н. Лечение месгнораспространенных форм рака кожи лица криолучевым способом / И.Н.Пустынский, В.В.Шенталь, Г.В.Голдобенко, С.И.Ткачев, А.И.Пачес, В.ЛЛюбаев, В.П.Бойков, Н.И. Жмакина, О.П.Орлик // IV Ежегодная Российская онкологическая конференция. Материалы конференции. 21-23 ноября 2000. -М..-С.49.

22. Пустынский, И.Н. Клинико-морфологические особенности распространен-ных форм рака кожи / И.Н.Пустынский, В.В.Шенталь, А.И.Пачес, Т.Д.Таболиновская // VI Ежегодная Российская онкологическая конференция. Материалы конференции. - М., 2002. - С.41-42.

23. Пустынский, И.Н. Крио-лучевое лечение местно-распространенного рака кожи головы / И.Н.Пустынский, С.И.Ткачев, В.ЛЛюбаев, А.И.Пачес, А.СЛгубов, Г.А.Бажутова, С.В.Сланина, С.Б.Алиева, Н.И.Жмакина, А.В.Назаренко // Тезисы докл. научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований»,- М. - 2003. - С.115.

24. Пустынский, И.Н. Использование сочетания криогенного и лучевого воздействий при лечении местно-распространенных форм рака кожи лица / И.Н.Пустынский, ВЛЛюбаев, С.И.Ткачев, А.И.Пачес, Т.Д.Таболиновская, А.СЛгубов, С.В.Сланина // Материалы Российской научно-практической конференции. - Томск. 24-25 июня 2004. -С.201-202.

25. Пустынский, И.Н. Современные возможности криогенного лечения опухолей головы и шеи // И.НЛусгынский, Т.Д.Таболиновская, ВЛЛюбаев, А.И.Пачес, Н.И.Топорова. // Материалы Ш Съезда онкологов и радиологов СНГ. 25-28 мая 2004 г. - Минск. - С. 17.

26. Пустынский, И.Н. Лечение местнораспространенных форм базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи лица путем сочетанного крио-лучевого воздействия / И.Н.Пустынский, ВЛЛюбаев, С.И.Ткачев, А.И.Пачес, А.СЛгубов, С.В.Сланина, Г.А.Бажутова, Т.П.Птуха, Т.Д.Таболиновская // Материалы Международной научно-практической конференции «Новое в практической медицинской криологии». - М., 18 ноября 2004.-С.10-11.

27. Пустынский, И.Н. Использование крио-лучевого воздействия для лечения больных с местнораспространенными формами рака кожи головы и лица / И.Н.Пустынский, ВЛ.Любаев, С.И.Ткачев, А.И.Пачес, Т.П.Птуха, А.СЛгубов, С.В.Сланина, Г.А.Бажутова, Т.Д.Таболиновская // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул, 7-8 июня 2005. - С.161.

28. Пустынский, И.Н. Роль криогенного метода в лечении больных местнораспространенным раком кожи лица / И.Н.Пустынский, ВЛЛюбаев, А.И.Пачес, С.И.Ткачев, Т.Д.Таболиновская, С.Б.Алиева, Т.П.Птуха, А.С.Ягубов, Г.А.Бажутова, С.В.Сланина // 2-я Международная научно-практическая конференция «Новое в практической медицинской криологии», Москва, 17 ноября 2005 г. Материалы конференции. - С.25-26.

29. Пустынский, И.Н. Разработка дифференцированного подхода к выбору метода лечения местно-распространенного рака кожи головы и шеи / И.Н.Пустынский, ВЛ.Любаев, СИ.Ткачев, А.И.Пачес, Т.Д.Таболиновская, С.Б.Алиева, А.СЛгубов, Г.А.Баясутова, С.В.Сланина // Сибирский онкологический журнал. Приложение №1. Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи», г. Анапа, 28.05.2006-.01.06.2006 г. - С.91-92.

30. Пустынский, И.Н. Результаты крио-лучевого лечения больных распространенным раком кожи головы / И.Н.Пустынский, ВЛ.Любаев, С.И.Ткачев, А.И.Пачес, А.СЛгубов, С.В.Сланина, Г.А.Бажутова, Т.Д.Таболиновская, С.Б.Алиева // Щ Международная научно-практическая конференция «Новое в практической медицинской криологии» 16 ноября 2006 г. Материалы конференции. В кн. «Медицинская криология». - 2006. - Вып. 6. — С.71-74.

31. Пустынский, И.Н. Влияние локального криогенного воздействия на биологическую ткань // И.Н.Пустынский, А.И.Пачес, А.СЛгубов, С.В.Сланина, Г.А.Бажутова И Ш Международная научно-практическая конференция «Новое в практической медицинской криологии» 16 ноября 2006 г. Материалы конференции. В кн. «Медицинская криология». - 2006. - Вып. 6. - С.33-34.

32. Пустынский, И.Н. Сочетание криогенного и лучевого воздействий в лечении больных распространенными и рецидивными формами рака кожи головы и шеи / И.Н.Пустынский, А.И.Пачес, С.И.Ткачев, Т.Д.Таболиновская, С.Б.Алиева, А.СЛгубов, С.В.Сланина, ГА.Бажутова // «Вопросы этиопатогенеза, организации, диагностики, лечения и реабилитации больных опухолями головы и шеи». Научная конференция с международным участием, посвященная 30-летнему юбилею основания отделения «Опухоли головы и шеи» Института онкологии Молдовы. Материалы конференции. Кишинев, 25-26 октября 2007. - С.326.

33. Пустынский, И.Н. Использование современных криогенных технологий в лечении больных с новообразованиями головы и шеи / И.Н.Пустынский, А.И.Пачес, С.И.Ткачев, Т.Д.Таболиновская, Н.И.Топорова, А.В.Михайловский, А.ИЛгубов, Г.А.Бажутова, С.В.Сланина // «Криомедицина. Современные методы» Научно-практическая конференция. Москва. 18-19 октября 2007 г. - С.54.

34. Пустынский, И.II. Современные возможности криохирургического лечения больных опухолями головы и шеи / И.Н.Пустынский, А.И.Пачес, С.И.Ткачев, Т.Д.Таболиновская, А.В.Михайловский, А.ИЛгубов, Г.А.Бажутова, С.В.Сланина // «Криохирургия. Современные методы и инновационные технологии» Научно-практическая конференция. Санкт-Петербург. 22-23 июня 2007 г. - С.ЗЗ.

35. Пустынский, И.Н. Выбор метода лечения больных распространенным раком кожи головы и шеи / И.Н.Пустынский, А.И.Пачес, С.И.Ткачев, А.И.Ягубов, Т.Д.Таболиновская, В.Ж.Бржезовский, С.Б.Алиева, Г.А.Бажутова, С.В.Сланина // XI Российский онкологический конгресс. Москва, 20-22 ноября 2007 г. - С.111-114.

36. Пустынский, И.Н. Опыт криохирургии при опухолях головы и шеи // Вестник Московского онкологического общества № 546 от 27 марта 2008 г. - С. 3.

37. Пустынский, И.Н. Лечение больных раком кожи головы и шеи с использованием криохирургического и криолучевого методов / И.Н.Пустынский, А.И.Пачес, М-А.Кропотов, С.И.Ткачев, А.СЛгубов, Г.А.Бажутова, С.В.Сланина // Материалы Евразийского конгресса по опухолям головы и шеи. 16 - 19 июля 2009., Минск, Республика Беларусь. Вестник РОЩ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2009. Том 20, №2, прил.1.-С.34.

38. Пустынский, И.Н. Разработка клинических подходов к выбору метода лечения больных раком кожи головы и шеи // И.Н.Пустынский, А.ИЛачес, С.И.Ткачев, М.И.Кропотов // Сб. научных трудов «Медицинская криология». Выпуск 7. Н.Новгород. 2009. - С.43-45.

39. Пустынский, И.Н. Оптимизация температурно-временных параметров при крио-лучевом лечении больных со злокачественными новообразованиями / И.Н.Пустынский, А.И.Пачес, С.И.Ткачев, А.СЛгубов, Г.А.Бажутова, С.В.Сланина // Сб. научных трудов «Медицинская криология». Выпуск 7. Н.Новгород. 2009. - С.49-51.

40. Пустынский, И.Н. Криохирургический метод в лечении больных с новообразованиями головы и шеи / И.Н.Пустынский, А.И.Пачес, А.В.Михайловский, Т.Д.Таболиновская, ТЛ.Птуха, В.Ж.Бржезовский, Д.К.Стельмах, М.А.Кропотов // IV научно-практическая конференция с международным участием «Новое в практической криомедицине». 9 ноября 2010. М., Материалы конференции. - С.70-72.

41. Пустынский, И.Н. Крио-лучевой способ лечения больных местао-распространенным раком кожи головы / И.Н.Пустынский, С.И.Ткачев, А.И.Пачес, А.СЛгубов, Г.А.Бажутова, С.В.Сланина // Ш Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2010» 21-25 июня 2010 г. Материалы конгресса. -С.337-339.

42. Пустынский, И.Н. Лейкосапфировые рабочие наконечники для азотных криодеструкторов: предварительные результаты (первый опыт) использования / И.Н.Пустынский, В.Н.Курлов, Г.А.Меерович // IV научно-практическая конференция с

международным участием «Новое в практической криомедицине». 9 ноября 2010. М., Материалы конференции. - С.74-75.

43. Пустынский, И.Н. Методика и отдаленные результаты крио-лучевого способа лечения больных с месгно-распространенными формами плоскоклеточного и баэальноклеточного рака кожи головы / И.Н.Пустынский, С.И.Ткачев, А.И.Пачес,

A.СЛгубов, ГА.Бажутова, С.В.Сланина // IV научно-практическая конференция с международным участием «Новое в практической криомедицине». 9 ноября 2010. М., Материалы конференции. - С.75-77.

44. Пустынский, И.Н. Сочетание криогенного и лучевого воздействий в лечении больных распространенными и рецидивными формами рака кожи головы и шеи / И.Н.Пустынский, А.И.Пачес, С.И.Ткачев, Т.Д.Таболиновская, С.БАпиева, А.СЛгубов, С.В.Сланина, Г.А.Бажутова // Congresul Ш National de Oncologie Republicii Moldova. Chisinau, 2010. Culegere de articole si teze. - C.127-128.

45. Пустынский, И.Н. Криохирургическое лечение больных опухолями головы и шеи / И.Н.Пустынский, А.И.Пачес, А.В.Михайловский, Т.Д.Таболиновская // Научно-практическая конференция «Опыт применения низких температур в онкологии, травматологии и ортопедии». 8 апреля 2011, Астрахань. Материалы конференции. Стр. 4-7.

46. Пустынский, И.Н. Результаты криохирургического и криолучевого лечения больных раком кожи головы и шеи / И.Н.Пустынский, А.И.Пачес, С.И.Ткачев, М.А.Кропотов // Материалы X Российского конгресса оториноларингологов. Москва, 8-9 ноября 2011. -С. 296-297.

47. Пустынский, И.Н. Рак кожи головы и шеи: современные подходы к выбору метода лечения / И.НЛустынский, М.А.Кропотов, А.И.Пачес, С.И.Ткачев // Сибирский онкологический журнал. №4(52), 2012. Материалы научно-практической конференция «Злокачественные новообразования кожи головы и шеи», посвященная 100-летию со дня рождения академика Н.Н.Блохина. 04 мая 2012. - С.82-83.

48. Пустынский, И.Н. Криогенный метод в лечении больных с местно-распространенным раком кожи головы / И.Н.Пустынский, А.И.Пачес, М.А.Кропотов, С.И.Ткачев, С.Б.Алиева, А.С.Ягубов // Материалы Второй Международной научно-практической конференции «Криохирургия. Современные методы и инновационные технологии». 29 июня 2012. Санкт-Петербург. - С.44-46.

49. Стельмах, Д.К. Криогенное лечение рака кожи носа / Д.К.Стельмах, И.Н.Пустынский, В.П.Бойков, Р.А.Хасанов // 2-я Международная научно-практическая конференция «Новое в практической медицинской криологии», Москва, 17 ноября 2005 г. Материалы конференции. - С.30.

50. Шенталь, В.В. Современные аспекты криохирургии опухолей головы и шеи /

B.В.Шенталь, Т.Д.Таболиновская, И.Н.Пустынский // Медицинская криология. Выпуск 1. Н.Новгород. 2001. - С. 198-200.

51. Шенталь, В.В. Использование сочетания криогенного и лучевого воздействия для лечения местнораспространенного рака кожи головы и лица / В.В.Шенталь, И.Н.Пустынский, С.И.Ткачев // V Ежегодная Российская онкологическая конференция. Материалы конференции. Москва, 27-29 ноября 2001 г. С. 153.

52. Шенталь, В.В. Криогенный метод лечения опухолей головы и шеи / В.В.Шенталь, И.Н.Пустынский // Глава в учебнике для студентов «Основы современной онкологии». Часть 1. Москва, 2002. - С.223-229.

53. Шенталь В.В. Современные возможности криогенного лечения рака кожи /

B.В.Шенталь, И.Н.Пустынский, С.И.Ткачев, А.И.Пачес // VI Ежегодная Российская онкологическая конференция. Материалы конференции. М., 2002. -

C. 43-44.

54. Bazhutova, G.A Morphological analysis of the cultured tumor cells in process of repopulation after cryo-radiation treatment / GA.Bazhutova, S.V.Slanina, A.S.Yagubov, V.LXubaev, I.N.Pustynskiy, S.LTkachev // Second Congress of the International & European Societies of Cryosurgery, London, UK, 11-12 September 2003. - P.64.

55. Pustynskiy, I. Recurrent basal cell carcinoma of the head and neck: Clinical and morphological study / I.Pustynsky, V.Chental, M.Kiriushkina // 6 International Congress on Anticancer Treatment. Paris, 1996. - P.176.

56. Pustynskiy, I. Cruosurgery and Cryo-Radiotherapy of Basal and Squamous Cell Skin Cancers of the Face / I.Pustynskiy, V.Lubaev, S.Tkachev, A-Paches, T.Ptuha, A.Iagubov, G.Bagutova, S.Slanina // II Congress of the Intemational&European Societies of Cryosurgery. London, UK, 11-12 Sept. 2003. - P.68.

57. Pustynskiy, I. Cryo-radiotherapy of locally-advanced forms of skin cancer of the head / I.Pustynskiy, V.Lubaev, S.Tkachev, A.Paches, A.Iagubov, T.Rtuha, G.Bagutova, S.Slanina, T.Tabolinovskaya // 7-th International Conference of Anticancer Research. October 25-30, 2004, Corfu, Greece. - P.3607.

58. Pustynskiy, I. Cryosurgery and cryo-radiotherapy of Head and Neck cancer / LPustynskiy, V.Lyubaev, S.Tkachev, A.Paches, T.Tabolinovskaya, A-Ptuha, A-lagubov, G.Bagutova, S.Slanina, N.Toporova // Thirteenth world congress of the International society of cryosurgery. Crete, Greece, 12-14 May 2005. -P.105.

59. Pustynskiy, I. Recurrent basal cell carcinoma of the head in young adults / LPustynskiy, V.Lyubaev, A.Paches, T.Tabolinovskaya, T.Kondratieva, S.Subramanian // 3-rd World Congress of International Federation of Head&Neck Oncologic Societies. June 27-July 1. -2006,-Prague.-P.178.

60. Pustynskiy, I. The Results of Cryo-Radiotherapy of Patients with Skin Cancer of the Face / I. Pustynskiy, A. Paches, S. Tkachev, A. Iagubov, T. Tabolinovskayia, S. Alieva, G. Bagutova, S. Slanina // 14 World Congress of Cryosyrgery. - 2007. - Beijing. China. - P. 138.

61. Pustynskiy, I. Role of cryosurgery and cryo-radiotherapy in treatment of basal cell skin carcinoma and squamous cell skin carcinoma of the head and neck / I.Pustynskiy, A.Paches, S.Tkachev, M.Kropotov, A.Iagubov, G.Bagutova, S.Slanina// 15-th Congress of International Society of Cryosurgery. St.-Petersburg, 1-4 October, 2009. P.34.

62. Pustynskiy, I. Advanced basal cell carcinoma and squamous cell skin carcinoma of head and neck: the development of principles of management / I.N.Pustynskiy, A.I.Paches, S.I.Tkachev, M.A.Kropotov // 4-th European Conference on Head and Nesk Oncology. Greece. Athens, 4-6 March, 2010. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. (2010) 267 (Suppl 1). P.56.

63. Slanina, S. Survival of the cultured human tumor cells exposed to cryo-radiation treatment / S.Slanina, G.Bazhutova, I.Pustynskiy, V.Lubaev, A.Yagubov // 7-th International Conference of Anticancer Research. October 25-30,2004, Corfu, Greece. - P.3608.

Подписано в печать 30.01.14 Формат 60*84/16. Бумага офисная «5уе1:оСору». Тираж 100 экз. Заказ №8а Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохнна» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24

U-- 5 2 0 8

2014066282