Современная концепция механизма развития нарушений зрительных функций при эндокринной офтальмопатии

Пантелеева, Ольга Геннадьевна

Диссертации по медицине → Глазные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Современная концепция механизма развития нарушений зрительных функций при эндокринной офтальмопатии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Пантелеева, Ольга Геннадьевна Москва 2007 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Современная концепция механизма развития нарушений зрительных функций при эндокринной офтальмопатии

На правах рукописи

Пантелеева Ольга Геннадьевна

Современная концепция механизма развития нарушений зрительных функций при эндокринной офтальмопатии

Шифр специальности - 14 00 08

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

иио176200

Москва 2007

003176200

Работа выполнена в ФГУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им Гельмгольца» Росмедтехнологий (Директор — заслуженный деятель науки РФ, дмн, профессор В В Нероев)

Научный консультант доктор медицинских наук Саакян C.B.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Степанов А В доктор медицинских наук, профессор Серова H К доктор медицинских наук Щербатова О И

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Российский университет

дружбы народов»

Защита состоится «И » « ^ZtCCtfjsÇ. » 2007г. в

часов на заседании диссертационного совета Д 208 042.01 ФГУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им Гельмгольца» Росмедтехнологий по адресу 105064, г Москва, ул Садовая-Черногрязская, дом 14/19

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИИ ГБ им Гельмгольца» Росмедтехнологий

Автореферат разослан « » ХУ 2007г

Учёный секретарь диссертационного совета -

доктор медицинских наук, профессор М.Б Кодзов

ВВЕДЕНИЕ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Последнее десятилетие отмечено увеличением количества больных с дисфункциями щитовидной железы, которые сопровождаются экстратиреоидными проявлениями, в том числе и эндокринной офтальмопатией (ЭОП) более чем у 60% - 70% больных (Weetman А.Р , 1992, Gracia-Naya М et al, 1995, D Char, 1997) Рост числа заболеваний щитовидной железы обусловлен йододефицит-ными заболеваниями, экологическими последствиями техногенных катастроф (Г А Герасимов, Дж. Фигге, 2006, И И Дедов с соавт, 2006). Ежегодно в медицинские учреждения обращаются более 1,5 млн. взрослых и около 650 тыс детей с различными заболеваниями щитовидной железы (Г.А Герасимов, Дж. Фигге, 2006)

Более %А пациентов с поражением щитовидной железы нуждаются в лечении у офтальмологов, так как ЭОП создает реальную угрозу потери зрительных функций, инвалидизирующим исходом которой может быть слепота Это имеет не только медицинское, но и социальное значение, поэтому профилактические мероприятия должны занимать соответствующее место в ведении пациентов с тиреоидной патологией Интерес офтальмологов к проблеме ЭОП обусловлен мало изученным патогенезом заболевания, полиморфизмом клинических форм, трудностью ранней диагностики возможных осложнений и лечения

До настоящего времени нет классификации ЭОП, удобной для использования, как эндокринологами, так и офтальмологами. Известны классификации NOSPECS (1969, 1977), CAS (1989), LEMO (1991), а также классификация, предложенная А.Ф Бровкиной и А М. Тютюннюсовой (1990), которые основаны на совокупности внешних клинических проявлений и величине внутриглазного давления и не учитывают особенностей нарушений других функций зрительной системы Классификации LEMO отражает изменения полей зрения, цветовой чувствительности и зрительно-вызванных потенциалов. В предложенной А Ф. Бровкиной (2004) классификации ЭОП только один из 14 критериев, характеризующих тяжесть клинического течения, отражает состояние

глазного дна и диска зрительного нерва (ДЗН), при этом не отражены другие функциональные нарушения зрительной системы

Современные представления о нейрофизиологии зрительной системы, новые методологические решения в электрофизиологии зрения, обработке информации, компьютерная техника позволяют пересмотреть сложившиеся представления о механизмах нарушения зрительных функций при ЭОП и представить новые диагностические критерии в ранней диагностике нейропатии

Целью настоящего исследования является изучение патофизиологических механизмов развития ОН при ЭОП и представление современной концепции патогенеза механизма развития нарушений зрительных функций.

Для реализации указанной цели были сформулированы следующие задачи.

1. Представить объективные доказательства изменения мягких тканей орбиты по данным компьютерной томографии для обоснования патофизиологических механизмов развития нарушений зрительных функций.

2 Разработать диагностические критерии раннего выявления ОН с помощью современного комплекса электроретинографических исследований при различных клинических проявлениях ЭОП

3 Исследовать особенности кровоснабжения у больных ЭОП с помощью ультразвуковой цветовой допплерографии для оценки места сосудистых нарушений в сложной цепи патогенеза ОН.

4 Провести морфометрию ДЗН в процессе развития ОН при ЭОП методом ретинальной томографии и определить ценность результатов в диагностике разных стадий ОН

5 Выявить признаки ОН при ЭОП с помощью метода дистанционной статической термографии.

6 Предложить концепцию механизма нарушений зрительных функций у больных ЭОП на основе сопоставления полученных данных

7. Представить алгоритм раннего выявления ОН у больных тиреопатиями, используя современные методы диагностики и визуализации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Изучена и представлена компьютерно-томографическая (КТ) картина изменений мягких тканей орбиты у больных ЭОП на разных стадиях развития патологического процесса и доказано вовлечение в патологический процесс верхней косой мышцы. Предложена высокоинформативная методика определения вероятности развития ОН по КТ-признакам.

Впервые изучены психофизические и электроретинографические (ЭРГ) симптомы на разных стадиях развития ЭОП с помощью комплекса современ-

ных электрофизиологических исследований. Обнаружены изменения биоэлектрической активности сетчатки и представлены симптомы, свидетельствующие о степени ишемии сетчатки на разных стадиях развития ОН при ЭОП

Получены доказательства нарушения микроциркуляции в сетчатке и первичность ее поражения, что является одним из важных звеньев в механизме нарушения зрительных функций. ОН при ЭОП представлена как симптомами, отражающими степень ишемии сетчатки, так и поражением ЗН

Сформулирована концепция патофизиологических механизмов нарушения зрительных функций при ЭОП. По данным функциональных и томографических методов исследования выделены стадии развития ОН. Впервые показана роль увеличения верхней косой и внутренней прямой мышц глаза в развитии ОН. Доказано, что первым звеном развития нейропатии является ишемия сетчатки, обусловленная снижением скорости кровотока в ветвях глазничной артерии (ГА)

Предложена новая классификация нарушений зрительных функций при ЭОП, которая может быть основой мониторинга больных с тиреопатиями, и позволяет прогнозировать зрительные функции

Представлены термографические признаки, характеризующие ишемию сетчатки и ЗН. Впервые исследована морфометрия ДЗН при ЭОП Исследование нарушений зрительных функций при ЭОП определило новое направление в изучении патогенеза этого заболевания, а корреляционный анализ с морфомет-рическими характеристиками ДЗН при ЭОП позволил представить стадии развития ОН, в том числе признаки перехода в атрофию ЗН

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ Представлены объективные морфологические и функциональные признаки состояния заднего отрезка глаза и орбиты на основе результатов томографических и допплерографических исследований, что позволило обосновать патофизиологические механизмы ранних симптомов нарушения зрительных функций при ЭОП.

Определены электроретинографические и психофизические симптомы ОН, которые могут быть использованы в клинической практике для ранней диагностики ОН на разных этапах мониторинга больного ЭОП

Показана возможность появления функциональных симптомов до офтальмоскопических признаков ОН (стадия латентной ОН) и снижения остроты зрения, что важно для практической работы офтальмологов

Дистанционная термография как скринниг-метод должна быть использована в практической работе офтальмологов при мониторинге больных тиреопа-тиями для выявления групп риска, требующих дальнейшего детального обследования Показаны возможности метода дистанционной статической термографии для выявления ОН

Предложена классификация нарушений зрительных функции при ЭОП, которая позволяет проводить раннюю диагностику ОН, и может быть использована офтальмологами в практической деятельности.

Разработан алгоритм обследования больных с тиреопатиями для раннего выявления нарушений зрительных функций у больных ЭОП, а также предложены новые способы ранней диагностики ОН.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Среди патофизиологических механизмов развития ОН особое место занимают изменения внутренней прямой и верхней косой мышц, отек и увеличение размера которых приводят к ишемии сетчатки и ЗН за счет компрессии сосудов бассейна ГА, что подтверждено наличием характерных для ишеми-ческих состояний электроретинографических симптомов и результатами допплерографии

2 Наиболее ранним проявлением ОН является изменение компонентов биоэлектрической активности сетчатки, отражающих степень ее ишемии и включение в патологический процесс различных каналов зрительной системы с соответствующими симптомами.

3 Функциональные симптомы и данные морфометрии Д ЗН, которые отражают стадии развития ОН, являются основой новой классификации нарушений зрительных функции при ЭОП.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Полученные результаты исследования и методические рекомендации внедрены в клиническую практику отдела офтальмоонкологии и радиологии и в работу лаборатории клинической физиологии зрения им С В Кравкова ФГУ «Московский НИИ глазных болезней им Гельмгольца Росмедтехнологий», офтальмологического отделения КБ Ks 86 ФМБА г Москвы, офтальмологического отделения ФГУ ЦВКГ № 2 им П В Мандрыка, офтальмоцентра ФГУ ЦВКГ № 3 им А А.Вишневского Минобороны России

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения и результаты работы доложены на. VII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (март, 2000), Всероссийской Конференции «Геронтологические аспекты офтальмологии», посвященной 100-летию со дня рождения ТИ Брошевского (июнь, 2002), VI Московской научно-практической нейроофтальмологической конференции (декабрь, 2002), итоговой коллегии Минздрава России (март, 2003), VIII Московской научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (январь, 2004); ISCEV XLII, Symposium del Sol, Puerto Rico (ноябрь, 2004), конференции для врачей центральных госпиталей, диагностических центров и военных поликлиник МО РФ (декабрь, 2004, 2005), European 7th Meeting Neuro-Ophthalmology Society (июнь, 2005), конференции «Биомеханика глаза 2005» (ноябрь, 2005), ARVO 2006, Fort Loundrel, Flonda, USA, 2006, саттелитном симпозиуме «Новые диагностические технологии и тенденции лечения эндокринной офтальмопатии» в рамках научно-практической конференции «Сахарный диабет и глаз» (сентябрь, 2006), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (октябрь, 2006)

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 31 печатных работ, из них 8 в зарубежной печати, 3 - в центральной печати. Получены 2 патента на изобретение, 3 медицинские технологии.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы.

Работа содержит 75 таблиц, 88 рисунков. Список литературы включает 198 источников, из них 17 отечественных и 181 иностранных авторов

Диссертация выполнена в отделе офтальмоонкологии и радиологии (руководитель - д м.н. С В.Саакян), электрофизиологические исследования проведены в лаборатории клинической физиологии зрения им С ВЛСравкова при консультативном участии профессора А М.Шамшиновой (руководитель — д б н Зуева М В ), компьютерная томография проведена совместно с сотрудниками отделения рентгенодиагностики и лучевой терапии (руководитель - Бережнова С.Г.) ФГУ «Московский НИИ ГБ им Гельмгольца» Росмедтехнологий (директор - заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, Академик Академии Военных наук, д.м н, профессор В В Нероев), ультразвуковая допплеро-графия выполнена совместно с д м.н Т.Н Киселевой в ГУ НИИ глазных болезней РАМН (директор - чл.-корр. РАМН, профессор, д.м н Аветисов С Э ), ре-тинальная томография выполнена совместно с к м н Куроедовым А В в ФГУ ЦВКГ № 2 им П В.Мандрыка (начальник - профессор, д м.н В Б.Симоненко)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Проведено клиническое обследование 426 больных ЭОП Всем больным проводили визометрию, компьютерную периметрию, тонометрию, офтальмоскопию, компьютерную томографию Состояние каждого глаза и орбиты определяли отдельно по принятой в Российской Федерации количественной (бальной) оценке клинического течения ЭОП (А Ф Бровкина, 2004). Из обследуемых больных отобраны 132 пациента (264 глаза и орбиты) для проведения рандомизированного исследования Из исследования исключены больные, у которых диагностирована глаукома и вторичная гипертензия, поражение роговицы в виде краевого кератита или язвы роговицы, а также пациенты, получавшие ранее

системную глюкокортикоидную или лучевую терапию по поводу ЭОП Пациентам, отобранным для дальнейшего исследования, проводили статическую кампиметрию, комплекс электроретинографических исследований, ультразвуковую допплерографию, ретинальную томографию, дистанционную термографию

Таким образом, проведено 426 полных клинических, 4960 психофизических и электроретинографических исследований, более 450 компьютерно-томографических, 72 ультразвуковых допплерографических и 574 термографических исследований, 150 ретинотомографических обследований.

Выделено три группы.

• Группа компенсации ЭОП (56 глаз и орбит)1 у всех острота зрения =1,0 В 37 глазах (66,1%) выявлены нарушения цветовой, контрастной чувствительности и скотомы, в 19 глазах (33,9%) - отсутствовали функциональные нарушения.

• Группа субкомпенсации (114 глаз и орбит): острота зрения колебалась от 0,7 до 1,0 В 96 глазах (84,2%) выявлены нарушения цветовой и контрастной чувствительности и относительные и/или абсолютные скотомы В 18 глазах (15,8%) острота зрения соответствовала 1,0, офтальмоскопических изменений на глазном дне, нарушений цветовой и контрастной чувствительности и скотом не выявлено

• Группа декомпенсации ЭОП (94 глаза и орбиты), острота зрения колебалась от 0,01 до 1,0 В 76 глазах (80,8%) выявлены функциональные изменения, в 18 глазах (19,2%) отсутствовали скотомы, нарушения цветовой и контрастной чувствительности.

Поскольку в группах, классифицируемых по степени компенсации ЭОП, функциональные нарушения имели большой разброс, следующим этапом работы явился анализ полученных результатов тех же исследуемых глаз, которые были разделены на группы по степени функциональных изменений, что с патофизиологических позиций является более адекватным при рассматриваемой патологии. Таким образом, эти же обследованные 264 глаза были разделены по степени нарушения зрительных функций на три группы:

• Группа 1-55 глаз и орбит острота зрения 1,0 и отсутствуют функциональные нарушения

• Группа 2- 79 глаз и орбит- острота зрения 0,9 - 1,0, отмечены нарушения контрастной световой и цветовой чувствительности, скотомы

• Группа 3-130 глаз и орбит снижение остроты зрения на 0,2 и более, выраженные нарушения контрастной и цветовой чувствительности, сливные поля абсолютных скотом

Компьютерная статическая периметрия позволила количественно определить порог дифференциальной световой чувствительности, характер распределения нарушения светочувствительности глаза, топографию нарушений в сетчатке и ЗН

Исследование топографии цветовой и контрастной чувствительности проводили методом статической кампиметрии при использовании программного комплекса «Offon» для IBM-совместимого компьютера с монитором SVGA (авторы программы АМШамшинова, А.С Петров) На дисплее компьютера предъявляли в случайном порядке ахроматические и цветовые (смешанные и голубые) стимулы в различных участках центрального поля зрения (в пределах 10°) Время предъявления стимула составляло 1500 мс, а интервал между предъявлениями (от 500 до 1500 мс) Исследование проводили монокулярно, в фотопических условиях при коррекции пресбиопии и гиперметронии на расстоянии 33 см от монитора Оценку результатов проводили по времени сенсо-моторной реакции (СМР)

У всех больных регистрировали разные типы ЭРГ, входящие в Стандарты Международного общества клинических электрофизиологов зрения (ISCEV) (максимальная, ритмическая (фликер) с частотой 30 Гц ЭРГ, осцилляторные потенциалы), и виды ЭРГ, не входящие в стандарт ISCEV: паттерн ЭРГ, хроматическая макулярная ЭРГ (на красный, зеленый и синий стимулы), ЭРГ на длительный стимул (on /off - ЭРГ) Значения компонентов ЭРГ у больных с ЭОП сравнивали с показателями ЭРГ в норме, между стадиями заболевания и в пределах каждой стадии в зависимости от длительности ЭОП

Максимальную ЭРГ, содержащую колбочковые и палочковые компоненты, регистрировали после 3-х минутной темновой адаптации Интенсивность стимула, генерируемого белым светодиодом - стандартная (1,7 - 3 кд/м2), длительность 5 мс, интервал между стимулами 5 с. Электрод кольцевой рошвичный вмонтирован в линзу-присоску, референтный и земляной электроды фиксированы на мочке уха. Оценивали амплитудные и временные параметры а - и Ь -волн ЭРГ

При исследовании хроматической макулярной ЭРГ использовали стимул 15°, генерируемый красным, зеленым и синим светодиодами, что позволило оценить доминирующую функцию разных типов колбочек при локализации цветового пятна в макулярной области

Фликер (ритмическая) 30 Гц ЭРГ на стандартный стимул, предъявляемый с частотой 30 Гц, регистрировали в условиях световой адаптации

Осцилляторные потенциалы (ОТ1), которые отражают функциональное состояние внутренних слоев сетчатки, регистрировали в условиях темновой адаптации с интервалами между стандартными стимулами 5'

ЭРГ на длительный стимул (on/off-ЭPГ, фотопическая) регистрировали после предварительной световой адаптации в условиях яркого освещения, максимально подавляющего палочковую активность. Зарегистрированная ЭРГ на длительный стимул состояла из Оп-ответа (возникающего на 25,4 мс после включения света), имеющего а- и Ь- волны, и 0£Р-ответа (возникающего на 13,7 мс после выключения стимула), представленного <1-волной Анализ ЭРГ на длительный стимул осуществлен при расчете амплитуды и латентности основных компонентов Оп- и ОНЧЭРГ.

Исследование паттерн-ЭРГ (ПЭРГ), отражающего активность макулярной области, ганглиозных клеток и контрастной чувствительности, проводили при использовании черно-белого шахматного реверсивного паттерна, предъявляемого на дисплее компьютера с угловыми размерами квадратов 15' и 60' в условиях обычного освещения без расширения зрачка для сохранения аккомодации и достижения наилучшего контраста изображения паттерна на сетчатке Первый негативный компонент паттерн ЭРГ регистрируется на 35 мс (N33), сле-

дующий более поздний и длительный позитивный компонент на 45 - 60 мс (Pjo), затем следует негативный компонент на 90-100 мс (N95).

Компьютерную томографию (KT) проводили по общепринятой методике в аксиальной и фронтальной проекциях. Для уточнения характера поражения верхней косой мышцы использовали дополнительное сканирование параллельно верхней орбитальной стенке. Оценивали общее состояние ретробульбарного пространства, толщину экстраокулярных мышц (ЭОМ), их плотность, плотность орбитальной клетчатки, длину и диаметр орбитального отрезка ЗН

Ультразвуковой диагностический прибор VOLUSON 730 Pro фирмы «Kretz» позволил оценить кровоток в сосудах глазного яблока и ретробульбарного пространства, для чего применяли цветовое допплеровское картирование (ЦЦК) и энергетическое картирование (ЭК) Методы ЦДК и ЭК использовали для визуализации кровотока в ГА, центральной артерии сетчатки (ЦАС), центральной вене сетчатки (ЦВС), медиальных и латеральных задних коротких ци-лиарных артериях (ЗКЦА), задних длинных цилиарных артериях (ЗДЦА), верхней глазничной вене (ВГВ) Кровоток в ГА исследовали в проксимальной части сосуда до его пересечения со ЗН, в ЦАС и ЦВС - в толще ЗН на расстоянии 2 -3 мм от заднего полюса глаза, в ЗКЦА - параллельно стволу ЗН в его ретро-бульбарной части на расстоянии 1,5 - 2 мм от зоны проекции ЦАС Параметры скорости кровотока в ВГВ регистрировали в дистальной части сосуда в орбите Определяли максимальную систолическую скорость (Vs), конечную диастоли-ческую скорость (Vd), среднюю скорость (Vm) и индекс резистентности (RI) Для вен регистрировали максимальную (Vs) и минимальную скорости (Vd) кровотока. Показатели кровотока в каждом сосуде измеряли трижды и регистрировали наиболее высокие значения

Распределение температуры зоны лица исследовали методом дистанционной статической термографии Измеряли температуру в центре роговицы, среднюю температуру роговицы и вычисляли градиент температуры (разница между показателями средней температуры роговицы обоих глаз), даже при двустороннем поражении орбит градиент температур отличался от нормальной величины (0,23±0,015°С).

Морфометрические параметры ДЗН определяли при использовании рети-нотомографа Heidelberg (HRT-II, Германия). Оценивали площадь ДЗН и ней-роретинального кольца и соотношение их площадей, объем нейроретинального кольца, высоту вариации поверхности сетчатки вдоль контурной линии, результаты трехмерного измерения экскавации ДЗН и среднюю толщину волокон ЗН вдоль контурной линии

Статистическую обработку проводили программами Biostat 3 03 и Excel Microsoft (версия 7.0) Рассчитывали следующие показатели средние значения, стандартные отклонения (в случае распределения данных, близкого к нормальному, полученные результаты представляли в виде М ± SD, где М - среднее арифметическое значение, SD - стандартное отклонение), медианы, 30-ая и 70-ая процентили (или 25-я и 75-я процентиль), достоверность различий определяли по значимости критерия Степень достоверности (р) определяли на уровне значимости 0,05. Проводили однофакторный и двухфакторный дисперсионный анализ. Для оценки взаимосвязи результативных признаков проводили корреляционный анализ и определяли коэффициент линейной корреляции Пирсона (г) и критерия Стьюдента (t).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В рандомизированное исследование вошли 132 больных ЭОП (264 глаза и орбиты) в возрасте в возрасте 13 - 75 лет (в среднем 45,37±12,13 лет) До офтальмологического обследования все больные осмотрены эндокринологом, которым зафиксировано состояние лабораторного эутиреоза Симметричное (бинокулярное) по степени компенсации ЭОП поражение орбит наблюдали у 122 человек стадия компенсации - 24 человека, стадия субкомпенсации - 53 больных и стадия декомпенсации - 45 пациентов (рис 1) Асимметричное поражение орбит наблюдали у 10 больных (в 7,6% наблюдений)- у 6 человек сочетание компенсированной и субкомпенсированной стадии ЭОП, а также сочетание стадий компенсации и декомпенсации (2 случая), субкомпенсации и декомпенсации (2 больных). Таким образом, на основании бальной оценки тяжести процесса, стадия компенсации определена в 56 орбитах, субкомпенсации — 114 орбитах и декомпенсации - 94 орбитах В 19,4% случаев наблюдали метахронное

поражение орбит и интервал между поражением орбит составил 4-36 месяцев (в среднем - через 12,3 мес.).

В группе компенсации ЭОП острота зрения соответствовала 1,0 во всех случаях. Внутриглазное давление в пределах нормы (медиана - 17 мм рт ст.) В клинической картине отмечали минимальные симптомы (возникновение чувства дискомфорта и/или боли при крайних отведениях глаз, светобоязнь и/или слезотечение, изменение положения верхнего века, асимметрия ширины глазной щели составила от 1 до 3 мм (в среднем 2,08±0,088 мм), степень экзофтальма составила от 14 до 28 мм (в среднем 20,3±0,96 мм) На глазном дне -границы и колорация ДЗН не изменены, сохранено соотношение калибра сосудов. Ход сосудов и макулярная область офтальмоскопически не изменены В 30 глазах (53,6%) на фоне нормальной или сниженной световой чувствительности выявлены относительные и единичные абсолютные скотомы в центральном поле зрения и на периферии. Контрастная чувствительность в 34 глазах (60,7%) была снижена преимущественно в зонах 1° и 5° Цветовая чувствительность при использовании смешанных цветов (зеленый и красный) на стимул равный фону по яркости была снижена в области 1°, 5° и 10° в 37 исследованиях (66,1%), при использовании голубого стимула - снижена в области 1°, 5° и 10° в 18 исследованиях (32,1%) Длительность анамнеза ЭОП не превышала года (медиана - 5,7 месяца)

В группе субкомпенсации ЭОП преобладали следующие симптомы - ретракция верхнего века, затруднение репозиции глаза разной степени, ширина глазной щели составила от 7 мм до 16 мм (в среднем 11,28±2,08 мм), степень экзофтальма - 20,01±3,66 мм, положительный симптом Грефе, ограничение подвижности глаза в одном - четырех направлениях Подвижность 28 глаз (24,6%) не изменена Острота зрения в группе составила от 0,7 до 1,0. Внутриглазное давление в пределах нормы (медиана - 19 мм рт ст) В 21 случае (21,9%) глазное дно - не изменено В 75 глазах (78,1%) присутствовали офтальмоскопические признаки венозного стаза, стушеванности внутреннего контура ДЗН, увеличение калибра ретинальных вен и появление их извитости В 18 глазах (15,8%) острота зрения соответствовала 1,0, офтальмоскопических изме-

нений на глазном дне, нарушений цветовой и контрастной чувствительности и скотом не выявлено При проведении компьютерной периметрии в 76 глазах (66,7%) обнаружено снижение световой чувствительности, скотомы в центральной и парацентральной зонах (29 глаз), в 13,2% случаев скотомы выявлены на периферии, в 32 глазах (28,1%) — скотомы определяли как в центральной части поля зрения, так и на периферии. Изменения контрастной чувствительности отмечены в 79 глазах (69,3%) Использование схемы смешанных цветов выявило снижение цветовой чувствительности на зеленый и красный цвета в 84,2% наблюдений (96 глаз), на голубой стимул - в 58,8% исследованиях (67 глаз) Медиана длительности анамнеза ЭОП (от момента появления первых симптомов ЭОП до полного обследования) составила 12 мес, при этом в 31 случае длительность заболевания составила - 3 - 12 мес., в 21 наблюдении - 13

- 65 мес.

При декомпенсации ЭОП клиническая картина характеризовалась следующими симптомами - ретракция верхнего века, затруднение репозиции глаза, хемоз (от белого до красного), отек и гиперемия слезного мясца и полулунной складки, расширение эписклеральных сосудов по типу «креста», положительный симптом Грефе, несмыкание глазной щели, тремор закрытых век, ограничение подвижности глаза в одном - четырех направлениях. Подвижность глаза не изменена в 4 случаях, в 4,3% случаев (4 глаза) наблюдали полную офтальмоплегию Ширина глазной щели составила от 6 мм до 16,5 мм (в среднем 12,3±2,04 мм), степень экзофтальма составила 23,4±3,64 мм Острота зрения колебалась от 0,01 до 1,0 Внутриглазное давление в пределах нормы (медиана

- 22 мм рт ст ) На глазном дне - в 35 глазах наблюдали расширение ретиналь-ных вен (37,2%), в 29 наблюдениях - картину застойного ДЗН, в 16 случаях -стушеванность границ ДЗН с носовой стороны, в 10 глазах - гиперемию ДЗН, в 7 глазах (7,5%) - картину начальной (постзастойной) атрофии ЗН. При проведении компьютерной периметрии в 76 глазах (80,9%) обнаружены относительные и абсолютные скотомы в центральной, парацентральной зонах и на периферии, в 18 глазах (19,1%) изменений полей зрения не выявлено. Нарушение контрастной чувствительности отмечено в 75 глазах (79,8%), цветовой чувстви-

тельности на смешанные стимулы - в 80,9% наблюдений (76 глаз), на голубые -в 75,5% наблюдений (71 глаз). Длительность ЭОП составила от 4 до 60 мес. (медиана - 12 мес.), в 76 случаях длительность заболевания составила - 3 - 12 мес., в 18 наблюдениях - 13 и более месяцев.

Рисунок 1. Больные с ЭОП в разных стадиях развития заболевания: (А) компенсация, (Б) субкомпенсация, (В) декомпенсация.

Компьютерно-томографическое обследование позволило определить отек орбитальной клетчатки в 253 орбитах (95,8%), наиболее значительный - в группе компенсации (медиана -88,5HU), что статистически значимо отличается от других групп (р=0,02), степень выстояния глаз из орбиты максимальна в группе декомпенсации (р<0,0001). Корреляционный анализ выявил слабую связь (г = -0,13) между степенью экзофтальма и отеком орбитальной клетчатки (рис. 2), что согласуется с проведенными ранее исследованиями (Feidon S.E. С соавт., 1985; Nagy E.V. с соавт., 2000). Чаше наблюдали смешанный вариант течения ЭОП (250 орбит, 94,7%), миогенный - в 11 орбитах (4,2%), лигтогенный - в 3 наблюдениях (1,1%). Увеличение нижней прямой мышцы отметили в 250 орбитах (98,1%), верхней - в 256 орбитах (97,0%), внутренней - в 254 орбитах (96,2%) (рис. 3). До настоящего времени не существует единого мнения о вовлечении в патологический процесс косых мышц глаза. Одни авторы считают, что для ЭОП не характерно поражение косых мышц (Бровкина А.Ф., 2004), другие - напротив, сообщают о возможном вовлечении в патологический процесс верхней косой мышцы (Thacker N.M. с соавт., 2005; Charif Chefchaouni М. с соавт., 2005). В наших исследованиях использование дополнительной укладки при проведении KT позволило определить увеличение поперечника верхней косой мышцы в 189 орбитах (71,6%).

Систематизация исследованных глаз и орбит по принципу функциональных нарушений позволила отметить увеличение размера нижней и внутренней

Таблица 1.

Результаты компьютерно-томографического исследования при эндокринной офтальмопатии (п=264).

ш Норма Компенсация (п=56) Субкомпенсация (п=114) Декомпенсация (п=94) Группа 1 п = 55 (без признаков ОН) Группа 2 а = 79 (латентная стадия ОН) Группа 3 п = 130 (развитая ОН)

Состояние ретробульбарной клетчатки, плотность в ед.Н -I 10 -88,5 -75,0 -73,0 -75,0 -75,0 -77,0

Толщина глазодвигательных мышц (в мм) Верхняя прямая 5 с >э . 8,5 8,7 11,5 8,3 8,7 10,60

Внутренняя прямая 3 0 . 4,0 4,7 7,4 4,1 4,6 6,9***

Наружная прямая —^ 3,0 3,5 4,4 3,4 3,6 3,8♦

Нижняя прямая 5 3' 7,5 9,5 11,8 8,7 9,5* 11,0*

Верхняя косая мышца 0 1,87 4,2 5,4 1,9 3,6 4,9*

Плотность глазодвигательных мышц (в ед.Н) Верхняя прямая , 4« . 40 . - ■ 46,0 46,5 56,0 49,0 38,04 52,0***

Внутренняя прямая 49,0 46,0 48.0 48,0 47,0 47,0

Наружная прямая 41,5 42,0 43,0 45,0 41,0 43,0

Нижняя прямая 40 41,0 46,0 44,0 40,0 46,0

Диаметр ЗН на расстоянии 10 мм от заднего полюса глаза (в мм) 3,2—4,4 3,9 3,7 4,0 4,2 4,0

Длина ЗН от заднего полюса глаза до входа в орбиту (в мм) ............; •■■ ■ ■ ■ 23,3-29,4 31,2 30,2 36,2 28,8 30,54 35,

Соотношение «Длина к диаметру» ЗН 7,28?-0,008 7,8 7,9 8,5 6,5 7,4 ♦♦ 9,6***

Объем глаза, находящийся в орбите (в %) — 26,2% 23,5% - 31,4% 23,0% 8,0%

Примечание: ♦ - р<0,05 между группами ♦♦ - р<0,005 между группами ♦♦♦ - р<0,0005 между группами

прямой мышцы во всех группах (табл. 1). Увеличение размера верхней прямой мышцы наблюдали в группах 2 и 3. Верхняя косая мышца увеличена в 96,2% наблюдений в группе 2 (76 орбит, критерий Стьюдента г = 6,4) и в 86,9% орбитах в группе 3(113 орбит, критерий Стьюдента I = 10,8). В группе 3 поперечник внутренней прямой мышцы в 4,9 раза превышал норму (14,7 мм), различия между группами статистически значимы (р<0,001). Вместе с тем, выявлен выраженный отек верхней прямой мышцы в группе 3 (медиана -52,0 Ни, р=0,00004). Плотность других прямых мышц глаза не различалась в группах.

Компенс Субкомп Декомп Группа 1 Группа 2 Группа 3

I—и Плотность жировой клетчатки * Степень экзофт альма

Рисунок 2. График подчиненности степени экзофтальма от степени отека рет-робульбарной клетчатки по группам в зависимости от степени компенсации ЭОП и функциональных нарушений.

А Б В

Рисунок 3. КТ-признаки изменения экстраокулярных мышц при ЭОП. (А) стадиях компенсации, (Б) стадия субкомпенсация, формирующийся синдром вершины орбиты, (В) стадия декомпенсации, синдром вершины орбиты.

Для определения нейропатии нами предложена высокоинформативная методика, основанная на вычислении соотношения длины орбитальной части ЗН к

его диаметру, определяемых с помощью КТ (патент на изобретение № 2258461 «Способ диагностики оптической нейропатии при эндокринной офтальмопа-тии»). Проведенный ретроспективный анализ определил, что при соотношении «Длина к диаметру» орбитальной части ЗН равным 8,0 и более, ОН подтверждена данными офтальмоскопии, компьютерной периметрии, ЭРГ и психофизическими исследованиями. При соотношении «Длина к диаметру» орбитальной части ЗН от 7,29 до 7,99 - признаки ОН у больных развились в течение 3 месяцев после обследования. Максимальная длина ЗН отмечена в группе декомпенсации (медиана - 36,2 мм, р<0,0001). Между степенью выстояния глаз из орбиты по Гертелю и длиной ЗН отмечена полная корреляционная связь (коэффициент линейной корреляции Пирсона г=0,98).

¿¡On 9,6

-рТ"

Оптическая нейропатия

| I ш

:8>5 Латентная оптическая нейпопагия

Компенс Субкомленс Декомпемс

Группа I Группа 2 Группа 3

Рисунок 4. Динамика изменения показателя соотношения «Длина к

диаметру» ЗН в группах в зависимости от степени нарушения зрительных функций.

В группах, разделенных по степени функциональных нарушений зрительных функций, максимальную длину ЗН (медиана - 35,2 мм), как и его максимальный диаметр (медиана - 9,6 мм) наблюдали в группе 3 (р<0,0001). Соотношение «Длина к диаметру» ЗН в группе 1 соответствовало 6,5 - 8,1 (медиана - 6,5, рис. 4), у 1 больного (2 орбиты) из группы 1 - осуществлена гипердиагностика ОН. Анализ конкретного случая показал, что в основе ошибки лежат анатомические особенности строения орбиты. В группе 1 КТ-признаки ОН сов-

пали с данными других исследований в 96,4% случаев В группе 2 соотношение «Длина к диаметру» ЗН колебалось в интервале 7,0 - 9,9 (медиана - 7,4) В подавляющем большинстве случаев в группе 2 (75 орбит, 94,9%) результаты расчета соотношения соответствовали признакам латентной стадии ОН

В группе 3 медиана соотношения «Длина к диаметру» ЗН соответствовала 9,6 Однако в 25 случаях (19,2%) показатель соотношения был ниже 8,0 Соответственно в группе 3 данные о вероятности развития ОН совпали с результатами других методов в 80,8% Вычисление соотношения «Длина к диаметру» ЗН позволило точно определить наличие нейропатии в 233 наблюдениях (88,3%). Наиболее сложно оказалось дифференцировать латентную от развитой стадии ОН, когда увеличивалось число диагностических ошибок

Величина компонентов максимальной ЭРГ в группе компенсации находилась в пределах нормальных значений, что объясняется разбросом данных и наличием в одной группе как супер-, так и нормальных и субнормальных значений ЭРГ В группах суб- и декомпенсации ЭОП отметили статистически значимое удлинение латентности Ъ-волны (р<0,05), что подтверждает нарушение проведения возбуждения от фоторецепторов по нейронам сетчатки Коэффициент К (отношение величины амплитуды волны Ь- к волне а-) - индикатор степени ишемии, в группе компенсации бьга снижен, что не исключает наличия признаков ишемии сетчатки у отдельных больных (табл 2) В группе субкомпенсации без признаков нейропатии этот коэффициент статистически значимо увеличен (р<0,05), что указывает на супернормальный характер Ь-волны без признаков ишемии В тоже время в глазах с признаками нейропатии, независимо от длительности анамнеза ЭОП, коэффициент К был снижен, отражая степень ишемии В группе декомпенсации ЭОП данные были сходны с группой субкомпенсации, однако значительное снижение коэффициента К отмечено при длительности ЭОП более года (р<0,0001)

Разделение исследованных глаз по принципу нарушения зрительных функций позволило получить статистически значимые различия результатов ЭРГ у больных ЭОП с различными стадиями развития ОН. Так, в группе 1 результаты

максимальной ЭРГ не отличались от нормы (р=0,5) В группе 2 и 3 отмечено статистически значимое удлинение латентности Ь-волны по мере нарастания симптомов ОН (р<0,005) Снижение коэффициента К в группах 2 (К = 8,0; р<0,00001) и 3 (К = 5,2; р<0,0001) свидетельствует об изменениях во внутренних слоях сетчатки (нарастание признаков ишемии), что коррелирует с офтальмоскопической картиной и другими функциональными нарушениями

Таблица 2

Статистические данные параметров максимальной ЭРГ в норме _и при эндокринной офтальмопатии_

Группы процен-тиль К (Ь/а) а-волна Ь-волна

ампл лат ампл лат

норма 30 8,1 28,1 29,1 250,2 58,7

70 11,6 63,8 32,0 354,6 64,2

Медиана 10,6 46,7 30,8 318,0 62,9

Компенсация (п=5б) Медиана 6,5* 34,4 31,4 295,0 66,6

Субкомпенсация (п=114) Медиана 11,2 27,1 31,0 286,0 67,5*

Декомпенсация (п=94) Медиана 8,0 32,6 31,0 270,0 67,1*

Группа 1 (п = 55) 30 11,3 26,4 31,2 304,0 58,5

70 18,8 36,1 33,6 360,0 70,3

Медиана 12,7** 29,4** 32,5* 314,0* 66,0**

Группа 2 (п = 79) 30 6,8 30,8 29,5 253,5 62,1

70 9,6 41,4 32,9 321,5 71,7

Медиана 8,0*4* 34,5** 31,2* 280,5* 67,6****

Группа 3(п= 130) 30 4,6 28,5 29,1 204,0 61,2

70 6,5 49,4 30,4 314,5 70,4

Медиана 5,2**♦♦ 47,5** 29,8* 251,5* 69,9****

Примечание: * - р<0,05 **- р<0,005 с нормой

♦ - р<0,05 р<0,0005 между группами

При регистрации макулярной ЭРГ на красный стимул в группе компенсации отмечено снижение амплитуды а-волны по сравнению с нормой (р<0,001), более выраженное (в 1,9 раза) при наличии симптомов ОН. В группе субкомпенсации при ОН и анамнезе ЭОП более года амплитуда а-волны была снижена по сравнению с нормой на 31,0% (р=0,024). При декомпенсации ЭОП амплитуда а-волны имела большой разброс показателей ЭРГ, что и определило статистически не значимые различия с нормой (табл 3).

Снижение амплитуды Ь-волны макулярной ЭРГ на красный стимул отметили в подгруппах с признаками ОН при субкомпенсации и декомпенсации

ЭОП. Статистически значимого отличия от нормы и между подгруппами ла-тентности Ь-волны не отмечено (р>0,05) не зависимо от стадии компенсации ЭОП

Таблица 3

Статистические данные параметров макулярной ЭРГ

Группы процентиль Цвет стимула

Красный

а-волна Ь-волна

ампл лат ампл лат

норма процентиль 30 2,3 26,6 13,2 57,9

процентиль 70 3,6 29,1 20,2 61,2

медиана 2,9 27,0 16,6 60,0

Компенсация (п=56) медиана 1,5** 27,0 14,5 58,7

Субкомпенсация (п=114) медиана 2,3 29,1 13,3 60,0

Декомпенсация (п=94) медиана 2,7 27,0 13,2 59,1

Группа 1 п = 55 процентиль 30 1,9 27,0 14,9 55,1

процентиль 70 3,4 29,0 18,7 59,3

медиана 2,5 28,1* 17,94* 57,9

Группа 2 п = 79 процентиль 30 1,4 27,0 11,4 56,7

процентиль 70 2,5 32,0 14,9 60,8

медиана 2,3** 29,5**4 12,2**4 59,5

Группа 311 = 130 процентиль 30 1,5 27,2 11,4 55,0

процентиль 70 2,9 30,5 13,7 61,2

медиана 2,6 29,6* 11,9*** 60,0

Примечание: * - р<0,05 с нормой **- р<0,005 с нормой ♦ - р<0,05 между группами ♦♦ - р<0,005 между группами

В группах по степени функциональных нарушений выявлены выраженные изменения компонентов макулярной ЭРГ на красный стимул В группе 1 компоненты амплитуды и латентности статистически значимо не отличались от нормы (р>0,05) В группах 2 и 3, в которых имелись симптомы ОН, выявлено снижение амплитуды Ъ-волны в группе 2 - на 26,5% (р=0,04), а в подгруппе 3 -на 28,3% (р=0,01)

Макулярная ЭРГ на зеленый стимул в группах по степени компенсации ЭОП показала большой разброс показателей компонентов ЭРГ Амплитуда а-волны в ряде наблюдений была супернормальна при компенсации - превышала норму на 37,2% (медиана - 5,9 мкВ, р=0,003, 30 70 процентили=3,4.5,0), при декомпенсации ЭОП - на 23,3% (медиана - 5,3 мкВ) В группе субкомпенсации,

напротив, отметили ее снижение на 11,6% (медиана - 3,8 мкВ, р=0,44) Снижение амплитуды Ь-волны в 1,2 раза (медиана - 26,1 мкВ, 30 70 процентили = 28,4 36,7) отмечена в группе компенсации, и на 28,8% (медиана - 23,0мкВ) при субкомпенсации ЭОП с признаками ОН и длительностью анамнеза ЭОП более года Латентности а-волны и Ъ-волны в группах не отличалась от нормы (р>0,5)

В группах, разделенных по степени функциональных нарушений, амплитуда Ь-волны макулярная ЭРГ на зеленый стимул снижена на 10,8% (медиана -28,8 мкВ, р=0,02) в группе 2, при дальнейшем нарастании клинической симптоматики ОН (группа 3) отмечено снижение амплитуды Ь-волны на 18,6% (медиана - 26,3 мкВ, р=0,001) и увеличение амплитуды а-волны на 37,2% (медиана - 5,9 мкВ)

А-волна макумрной ЭРГ на голубой стимул в группах по степени компенсации патологического процесса не изменена Амплитуда Ь-волны снижена на 19,4% (медиана - 52,9 мкВ, 30.70 процентили=57,9.71,9) при наличии признаков ОН в группе субкомпенсации, при декомпенсации ЭОП - на 15,7% (медиана - 55,3 мкВ), латентность Ь-волны в группах не отличалась от нормы

В группах 1 и 2 параметры компонентов локальной ЭРГ на голубой стимул статистически значимо не отличались от нормы (р>0,05). В группе 3 выявлено уменьшение амплитуды а-волны на 59,3% (медиана - 3,5 мкВ, р=0,001, 30 70 процентили=4,1 6,5), снижение амплитуды Ь-волны на 22,1% (медиана - 56,0 мкВ, р=0,02) Наиболее устойчивой остается латентность Ь-волны

Фликер (мелькающаяй, ритмическая) 30 Гц ЭРГ в группе компенсации не изменена, в группе декомпенсации при наличии признаков нейропатии и длительном анамнезе ЭОП отмечено увеличение амплитуды синусоиды на 15,5% по сравнению с нормой (медиана - 40,3 мкВ, р=0,04; 30:70 процентили = 21,9:35,6) при сохранности латентности.

В группах, разделенных по степени функциональных нарушений, отмечено увеличение амплитуды синусоиды ритмической ЭРГ на 42,9% в группе 3 (медиана - 39,6 мкВ, р=0,001) Различия величины амплитуды основной волны

между группами статистически значимы (р=0,0001)

Таблица 4

Статистические данные параметров осцилляторных потенциалов _ в норме и при эндокринной офтальмонатии_

Стадия эндокринной офтальмонатии Проден-тиль Индекс ОП Латентность Межпиковая латентность

1 3 5 1 9 13 35 57 7-9

Норма 30 12,1 21,8 28,1 34,3 41,8 50,7 6,3 6,3 6,9 8,8

70 19,8 23,1 30,0 36,8 44,3 53,1 7,1 7,5 8,1 9,4

медиана 15,2 22,5 28,7 36,2 43,7 51,8 6,9 6,9 7,5 8,8

Компенсация (п=56) медиана 13,9 21,8 29,3 37,5 43,7 52,8 6,9 7,5 7,5 9,4

Субкомпенсация (п=114) медиана 11,8* 23,1 30,0 36,8 45^ 49,7 6,6 6,9 7,5 7,8

Декомпенсация (п=94) медиана 10,5** 23,1 30,6 38,1 45,0 54,3 6,9 7,5 7,5 10,0

Группа 1 и = 55 30 10,4 22,5 29,3 36,8 43,8 49,3 6,9 6,9 6,9 7,9

70 15,0 23,5 30,6 38,1 46,2 53,5 7,2 8,6 8,8 10,0

медиана 13,1♦ 23,1 30,0 37,5 45,6 51,9 6,9 7,5 7,8 8,7

Группа 2 п = 79 30 10,5 23,1 30,0 36,2 42,7 51,2 6,3 6,9 6,3 8,8

70 13,6 23,7 30,0 37,5 45,4 54,3 6,9 7,5 8,1 10,0

медиана 11,6*** 23,1 30,0 37,2 44,7 52,5 63 6,9 7,2 8,8

Группа 3 п = 130 30 9,6 22,6 29,3 37,0 43,1 52,6 6,9 7,5 6,3 9,4

70 10,5 23,1 30,6 38,1 45,5 54,2 7,1 8,1 7,5 10,0

медиана 10,1*4 23,1 30,0 37,5 43,7 53,1 6,9 7,5 6,9 10,0

Примечание: * - р<0,05 с нормой ** - р<0,005 с нормой ♦ - р<0,01 между группами

Индекс осцилляторных потенциалов (ОП) - показатель среднего арифметического амплитудных значений волночек ОП, позволил оценить функциональное состояние внутренних слоев сетчатки: в группе компенсации не отмечено изменений индекса ОП, независимо от наличия признаков нейропатии В группах суб- и декомпенсации отмечено снижение индекса ОП, особенно в подгруппах с признаками ОН и длительном анамнезе ЭОП. Так в группе субкомпенсации индекс ОП снижен на 22,4% (р=0,01), при декомпенсации ЭОП - в 1,45 раза по сравнению с нормой (р=0,0004)

В группах, разделенных по степени функциональных нарушений, отмечено снижение индекса ОП по мере нарастания симптомов ОН (табл 4) При сохранности количества волночек ОП - амплитуда их уменьшалась (р<0,03) Наиболее выраженные изменения амплитуды ОП отмечены в группе 3 (медиана -

10,1, на 33,6% ниже нормы, р=0,0007). Индекс ОП снижается и в группе 2 (медиана -11,6, что на 23,7% ниже норматива, р=0,005)

Таким образом, индекс ОП, являющийся индикатором ишемии, изменялся по мере развития ОН, что подтверждает патологические изменения во внутренних отделах сетчатки и их усиление по мере развития нейропатии.

Для определения функции деполяризующихся и гиперполяризующихся под воздействием света биполярных клеток использовали ЭРГ на стимул длительностью 200 мс. Во всех трех группах, разделенных по степени компенсации ЭОП, отмечено изменение амплитуды и латентности ОГ£-ответа, что свидетельствует о патологическом состоянии темновых каналов колбочковой системы. Латентности Ойл и ОЩ были удлинены при наличии ОН уже в группе компенсации Амплитуда 1-2 ОЙ>ответа характеризовалась разбросом показаний от субнормальных до супернормальных (по 37 глаз, 32,5% соответственно) Другие компоненты ЭРГ на длительный стимул статистически значимо не отличались от нормы Межпиковая латентность Оп-ответа и амплитуда Оп1 в группах также не отличались от нормы. В группе субкомпенсации при наличии ОН отмечено увеличение в 1,4 раза амплитуды компонента 1-2 Оп-ответа (медиана - 49,4 мкВ, р=0,0004; 30 70 процентили = 25,6:41,1), что свидетельствует о раздражении нейронов, участвующих в функции световых каналов кол-бочковой системы

В ЭРГ на длительный стимул в группах, разделенных по степени функциональных нарушений, выявлено увеличение амплитуды компонента 1 - 2 на 22,9% уже в группе 2 (медиана 43,5 мкВ, р=0,01), а в группе 3 - в 1,3 раза (медиана - 45,5 мкВ, р=0,001). В Ой-ответе отмечено удлинение латентности компонента ОАз по сравнению с нормой (р<0,01)

Корреляционный анализ выявил средней силы корреляционные связи между величинами амплитуды компонента 1—2 Оп-ответа и Ь-волны максимальной ЭРГ (г = 0,5 в группе 2; г = 0,6 в группе 3), сходные корреляции выявлены и по латентности этих волн (г = 0,5 в группе 2, г = 0,6 в группе 3) Полученные данные коррелировали с результатами исследования топографии контрастной

Таблица 5

Статистические данные параметров паттерн ЭРГ в норме и при эндокринной офтальмопатии

Стадия эоп процентиль 15* 60'

лат N35 лат Р5о лат N95 ампл N35^50 ампл Р50-М95 лат N35 лат Р50 лат N95 ампл N35^50 ампл Р5о-М95

Норма 30 36,4 68,1 113,0 2,6 4,7 35,0 65,0 110,0 3,2 5,7

70 40,4 72,5 119,0 3,7 6,2 38,7 66,8 115,0 4,2 7,1

медиана 38,7 70,6 116,0 3,1 5,5 36,2 <{5,6 113,0 3,8 6,6

Компенсация (п=56) медиана 37,2 68,7 116,0 3,0 5,5 35,5 65,4 112,0 3,9 6,6

Субкомпенсация (п=114) медиана 36,2 69,3 115,0 2,3* 3,4** 35,3 65,0 111,0 3,2 6,5

Декомпенсация (п=94) медиана 39,8 69,0 116,0 1,6*** 3,7* 40,8** 66,8 112,5 2,4* 5,5

Группа 1 п = 55 30 35,0 68,1 115,0 2,5 4,6 31,8 62,5 111,0 3,4 6,7

70 41,8 73,7 120,0 3,3 6,7 36,8 66,8 113,0 4,2 8,2

медиана 38,7** 69,3* 118,0 3,0** 5,5** 35,0** 65,0* 112,0* 3,7** 7,1**

Группа 2 в = 79 30 31,1 60,1 109,0 1,9 4,3 25,2 61,7 102,4 2,5 4,3

70 43,0 74,3 122,0 3,0 5,7 40,0 75,0 121,6 3,7 6,8

медиана 41,04* 71,8* 119,0 2,3**** 4,2** 36,8** 73,7*** 119,0** 3,0** 5,0**

Группа 3 п= 130 30 27,:5 61,2 106,8 1,2 1,9 25,5 58,1 102,2 1,5 2,9

70 47,1 79,3 126,0 2,6 4,3 44,3 65,0 123,0 3,2 5,7

медиана 43,7*4* 75,6** 123,0* 1,9***** 2,4***** 39,3*** 73,1*4 120,0** 2,5**4* 4,8**4*

Примечание: * - р<0,05 **- р<0,005 ***- р<0,0005 с нормой ♦ - р<0,005 р<0,0005 между группами

чувствительности Оп и (Ж каналов зрительной системы, функция которых была снижена При дальнейшем развитии симптомов ОН происходят более выраженные изменения параметров ЭРГ на длительный стимул, что подтверждает включение в патологический процесс Оп- и Ой- биполярных клеток, являющихся составной частью световых и темновых каналов соответственно.

В группе компенсации показатели латентности и амплитуды компонентов паттерн ЭРГ (ПЭРГ) характеризовались значительным разбросом данных, что определяло нормальные средние значения. При субкомпенсации ЭОП и наличии признаков ОН регистрировали статистически значимое снижение амплитуды компонента Р50 и N95, характеризующих функцию макулярной области и ганглиозных клеток, при размере квадрата 15' (р<0,001) Отметили резкое снижение амплитуды компонента Р50 до 0,01 мкВ в 20,2% наблюдений (23 глаза) и компонента N95 в 18,4% исследований (21 глаз) в сходных условиях стимуляции При размере стимула 60' амплитуда компонентов Р50 и N95 была резко снижена в 7,02% обследований (8 глаз). В группе декомпенсации при размере стимула в 15' ПЭРГ была резко снижена или не регистрировалась в 5,3% исследований При размере шахматного реверса в 60' латентность компонента N95 удлинена (р<0,05)

Амплитуда Р50 снижена на 48,4% (р<0,0005), а пика N95 на 32,7% (р<0,05) Минимальные значения амплитуды отмечены в группе декомпенсации с симптомами ОН и длительностью ЭОП более года. Латентность компонента N95 ПЭРГ, изменяющегося при поражении ЗН, в группах компенсации и субкомпенсации не отличалась от нормы, в группе декомпенсации - отмечено удлинение латентности в подгруппе с признаками ОН (р<0,05), свидетельствующее о патологическом состоянии аксонов ганглиозных клеток сетчатки, формирующих ЗН

В группе 1, выделенной по степени нарушения зрительных функций, компоненты ПЭРГ не отличались от нормы (р>0,05, табл. 5).

В группе 2 при использовании стимула размером 15' отмечено снижение амплитуды пика Р50 на 25,8% (р=0,002), при величине стимула 60' - удлинение латентностей Р50 на 12,4% (р=0,005) и N95 на 5,3% (р=0,037) Субнормальный

характер амплитуды Р50 до 0,3 мкВ и 0,7 мкВ отмечен при стимуле 15' (2,5% случаев) и при стимуле 60' (1,3% наблюдений)

В группе 3 отметили выраженные изменения амплитуды и латентности всех компонентов ПЭРГ вплоть до нерегистрируемой ПЭРГ в 3,9% исследований Амплитуда Ps0 на стимул 15'была снижена на 38,7% (р<0,00001), амплитуда N95 - на 56,4% (р<0,00001) Латентность компонентов ПЭРГ была удлинена в группах 2 и 3 по сравнению с нормой Таким образом, изменения ПЭРГ являются электроретинографическим симптомом оптической нейропатии при ЭОП

Корреляционный анализ выявил связи средней силы между амплитудой Р50 и индексом ОП (г = -0,5) при размере квадрата 15' в группе 3. При величине стимула 60' - в группе 2 отмечена корреляционная связь между величиной амплитуды Р50 и индексом ОП (г =0,5)

Впервые проведено сопоставление результатов функциональных методов исследования с морфометрическими показателями ДЗН В группе компенсации данные ретинальной томографии не отличались от нормы

В группе субкомпенсации отметили статистически значимое увеличение объема нейроретинального кольца в 1,25 раза (р=0,05) по сравнению с группой компенсации, увеличение высоты сетчатки над контурной линией, особенно с носовой стороны (-0,311±0,114, р=0,02) Средняя толщина волокон ЗН вдоль контурной линии в 1,2 раза превосходит толщину волокон ЗН в группе компенсации (р=0,01) Отмечено увеличение толщины волокон ЗН, как с височной, так и с носовой половин, при наличии признаков ОН увеличение толщины волокон ЗН превалировало с носовой стороны. Соотношение средней толщины волокон ЗН в зависимости от топографии (носовая височная) в группе субкомпенсации - 3,3, что превышает аналогичный показатель в группе компенсации (2,9) и свидетельствует об их отеке Эти результаты подтверждают данные офтальмоскопии, когда среди первых офтальмоскопических симптомов начинающегося застойного ДЗН появляется стушеванность его границ с носовой стороны

В группе декомпенсации отмечено увеличение в 1,25 раза площади нейроретинального кольца (1,402±0,490 мм2) по сравнению с группой субкомпенса-

ции (р=0,36) и уменьшение на 25,1% (в среднем -0,233±0,112) глубины экскавации ДЗН с носовой стороны (р=0,02), что также свидетельствует об отеке ДЗН.

В группах 1 и 2 статистически значимых различий не выявлено В группе 3 объем нейроретинального ободка увеличен на 31,2% (в среднем 0,475±0,167 ммЗ, р=0,01), особенно с носовой половины (р=0,02), что согласуется с исследованиями других авторов (Елисеева Н.М. с соавт., 2006). Выявленные нами изменения ДЗН не специфичны для ЭОП и сходны с таковыми при застойных ДЗН различной этиологии.

В группе 3 высота сетчатки вдоль контурной линии увеличена на 14,8% по сравнению с нормой (в среднем 0,441±0Д21 мм, р=0,03), а глубина экскавации ДЗН уменьшена на 12,2% (в среднем -0,203±0,051, р=0,04). Отмечено увеличение средней толщины волокон ЗН на 18,9% (в среднем 0,290±0,069 мм, р=0,01), преимущественно с носовой стороны (в среднем 0,348±0,109 мм, р=0,03). В группе 3 наблюдали 7 глаз с офтальмоскопическими признаками постзастойной начальной атрофии ЗН, в которых отмечено уменьшение (в 1,5 раза по сравнению с нормой) средней толщины волокон ЗН (в среднем до 0,158±0,20 мм). Уменьшение диаметра волокон ЗН (в 2,2 раза) с носовой стороны было значительным (в среднем 0,149±0,048 мм) Ретинальная томография позволила определить количественные параметры ДЗН с высокой точностью измерения и судить о прогнозе зрительных функций Результаты ретинотомографии позволили по изменению толщины волокон ЗН представить переход ОН в финальную стадию - в атрофию ЗН, что имеет важное прогностическое значение

Исследование кровотока (методом ультразвукового дуплексного сканирования с ЦДК и ЭК) в группах, выделенных по степени компенсации патологического процесса, показало снижение конечной диастолической скорости в артериях и увеличение периферического сопротивления сосудистой стенки по сравнению с нормой. Максимальная систолическая скорость снижалась во всех артериях, кроме ГА. Во всех группах зафиксировано замедление скорости кровотока в ВГВ (в группе компенсации - в 1,4 раза, при субкомпенсации ЭОП - в 2,5 раза и в группе декомпенсации - в 3,7 раза). В то же время скорость кровотока в ЦВС между группами статистически значимо не изменялась, за исклю-

чением группы субкомпенсации, в которой отмечено замедление скорости кровотока. При минимальных значениях скорости кровотока в цилиарных артериях в группе компенсации, отмечали сходное между группами снижение максимальной диастолической скорости.

Снижение систолической и диастолической скорости кровотока в артериях (кроме глазничной) и увеличение индекса резистентности сосудистой стенки фиксировали в группах, разделенных по степени функциональных нарушений

В группе 1, в которой наряду с высокой остротой зрения и отсутствием функциональных изменений, отмечено увеличение размера ЭОМ (в большей степени - верхней и нижней прямых мышц глаза), в цилиарных артериях - определяли равномерное незначительное снижение максимальной систолической и диастолической скорости кровотока и незначительное увеличение резистентности сосудистой стенки В венозной системе (ВГВ и ЦВС) регистрировали замедление систолической скорости кровотока (р>0,05)

Результаты электрофизиологических исследований в группе 2 позволили предположить наличие признаков ишемии сетчатки, что подтверждено данными ЦДК, которые выявили снижение систолической и диастолической скорости кровотока в ветвях ГА и увеличение RI сосудистой стенки. Отсутствие диасто-лического компонента в ЦАС и/или в цилиарных артериях наблюдали в 48,6% случаев В ГА, при сохранности систолического кровотока, диастолическая скорость снижена на 29,4%. Отмечено значительное снижение диастолического кровотока в ЦАС (ниже нормы в 2,6 раза, р<0,05) и снижение скорости диастолического кровотока в медиальных и латеральных ЗКЦА (более чем в два раза), в ЗДЦА (в латеральных - на 48,1%, в медиальных - на 34,8%) В ЦВС систолическая скорость не отличалась от нормы (р>0,05), а в ВГВ фиксировали замедление систолической скорости кровотока на 31,3% (в среднем - 6,94±0,32 см/с), что свидетельствует о нарушении оттока венозной крови из орбиты В отдельных наблюдениях (11,4%) отмечен реверсивный кровоток Alp MN с соавт (2000) также выявляли реверсивный кровоток в ВГВ, который является индикатором выраженного венозного стаза в орбите

Для уточнения морфологических причин, способствующих развитию ОН в группе 2, произведен корреляционный анализ между изменениями мягких тканей орбиты, выявляемых при КТ-исследовании, и показателями кровотока Обнаружены корреляционные связи между размером верхней косой мышцы и диастолической скоростью в ЦАС (г =-0,8), систолической скоростью в ЦВС (г =-0,6), изменениями параметров кровотока в медиальных и латеральных ЗКЦА (г —0,8 — -0,9), в медиальных ЗДЦА (г — 0,7) и систолической скоростью в ГА (г = -0,7) Изменения параметров кровотока в ЗДЦА зависели от размера внутренней прямой мышцей (г —0,5) Полученные данные согласуются с мнением, что на скорость кровотока в орбите влияет размер ЭОМ (Alp М N с со-авт, 2000)

Значительные изменения параметров кровотока отмечены в группе 3 С дальнейшим снижением систолической (кроме ГА) и диастолической скоростей кровотока в артериях и увеличением RI сосудистой стенки отмечено значительное замедление систолической скорости кровотока в ВГВ и ЦВС Диасто-лический кровоток в ЦАС снижен на 73,6% (в среднем - 1,19±0,26 см/с), медиальных (на 68,4%) и латеральных ЗКЦА (на 64,0%). В ЗДЦА отмечено снижение диастолического компонента как в медиальных (в 2,2 раза), так и латеральных (в 1,6 раза) артериях Отсутствие диастолического компонента отмечено в 15 наблюдениях (55,6%). В артериях снижение систолической скорости кровотока было равномерным Индекс резистентности сосудистой стенки равномерно увеличивался, в среднем в 1,3 раза (р<0,05). В группе 3 выявлено значительное снижение систолической скорости кровотока в ВГВ (на 57,4%, р=0,0014), что подтверждает точку зрения о венозном застое в орбите (Alp M.N с соавт, 2000; Numan А.М с соавт, 2000, Чудинова О В с соавт, 2004, Yamk В. с соавт, 2005) Кроме того, отмечено замедление кровотока в ЦВС на 15,9% (р=0,22)

Корреляционный анализ, проведенный между показателями максимальной ЭРГ и допплерографии в группе 3, выявил корреляционные связи между амплитудой b-волны и изменениями параметров кровотока в ЦАС (г = 0,7), ЗКЦА

(г = 0,7 - 0,8), систолической скоростью в ЦВС (г = 0,5). Изменение амплитуды

а-волны связано с изменениями кровотока в латеральных (г = -0,8) и медиальных (г —0,5) ЗКЦА и замедлением кровотока в ВГВ (г = -0,5). Латентности ПЭРГ коррелирует с диастолической скоростью в ВГВ (г = 0,6), индекс ОП — с изменениями параметров кровотока в ВГВ (г = 0,9), ЦВС (г = 0,6) и цилиарных артериях (г = 0,4). Изменение скорости кровотока в артериях при наличии ОН коррелирует с увеличением размера поперечника верхней и внутренней прямых мышц глаза (г = 0,5), скорость кровотока в ВГВ - с размером верхней (г = -0,6), внутренней (г =-0,4) и нижней прямых мышц (г = -0,4), а также диаметром (г=-0,5) и длиной орбитального отрезка ЗН (г =-0,7), определяемого при КТ-исследовании. Изменение размера верхней и внутренних прямых мышц оказывает влияние на изменение скорости кровотока в ЦВС (г = 0,4) и ЦАС (г = -0,4)

Выявленное снижение диастолической скорости кровотока или отсутствие диастолического кровотока в орбитальных артериях подтверждают ЭРГ-симптомы ишемии сетчатки и ЗН

Дистанционная термография представила, что при градиенте средней температуры роговицы от 0,3 °С и выше, отмечено наличие относительных и абсолютных скотом при проведении компьютерной периметрии, снижение контрастной и цветовой чувствительности и снижение скорости кровотока в ветвях ГА (Патент на изобретение № 2299672 «Способ диагностики ишемии зрительного нерва», зарегистрирован 27 мая 2007 года ).

В группе компенсации средняя температура роговицы составила 33,21±1,20°С, а градиент температуры - 0,31±0,06°С, что не отличается от нормы (р=0,18 и р=0,09 соответственно) Однако в подгруппе с признаками нейро-патии выявлено статистически значимое уменьшение средней температуры роговицы (в среднем 32,53±0,85°С, р<0,05) и градиента температур (среднее значение 0,78±0,05°С, р<0,05). В группах суб- и декомпенсации ЭОП также отмечено статистически значимое снижение средней температуры роговицы (32,67±0,21°С и 32,44±0,19°С, соответственно, р<0,05) Таким образом, изменение средней температуры роговицы зависело от стадии заболевания Величина градиента средней температуры роговицы увеличивалась по мере нарастания

клинической картины (группа субкомпенсации - 0,58±0,07°С и группа декомпенсации - 0,66±0Д 1°С).

При разделении испытуемых глаз по степени функциональных нарушений, в группе 1 оба исследуемых параметра не отличались от нормы (градиент -0,11±0,05°С, р=0,09 и р=0,17 соответственно, рис. 5). При появлении начальных функциональных нарушений (группа 2) отмечено снижение средней температуры роговицы (р=0,005) и увеличение градиента температуры в 1,9 раза (р=0,027). В группе 3 отмечено снижение температуры роговицы по сравнению с нормой и значительное увеличение градиента температуры в 3,9 раза (средняя температура роговицы - 32,35±0,20°С, р=0,001; градиент температур -0,91±0,11°С, р<0,0001).

р.

I10

Я 0

а. 2

§ ^

§ °° о.

1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

0,9: щ: . :

33,2

Ш' % ♦,33.1 •■41

Йк ¿,ь л ,4 !2,"

! ■ Ш Ш 1

33,5

Г) -з

3 я

-з

-I- 32,5 32

Компенс Субкомпенс Декомпенс Группа1 Группа 2 ГруппаЗ

Р- .1 Градиент температуры • Средняя температура роговицы ( в градусах С)

Рисунок 5. Динамика изменения средней температуры роговицы и градиента температуры в группах по степени компенсации и по степени функциональных нарушений.

Снижение средней температуры роговицы имело корреляционные связи с конечной диастолической скоростью в ГА (г = - 0,4), индексом резистентности ее сосудистой стенки (г = -0,6), максимальной диастолической скоростью кровотока в латеральных и медиальных ЗДЦА (г = -0,4), конечной диастолической скоростью в ЗДЦА (г = -0,4) и индексом резистентности сосудистой стенки ЗКЦА (г = -0,4), а также систолической скоростью в ВГВ (г = 1,0). Изменение градиента средней температуры роговицы коррелирует с максимальной систолической скоростью в латеральных (г = -0,5) и медиальных (г = -0,6) ЗКЦА,

всеми параметрами кровотока в ЦАС (г = 0,5), индексом резистентности ГА (г = -0,6) и максимальной диастолической скоростью в ВГВ (г = -1,0)

Метод дистанционной статической термографии подтвердил связь между средней температурой роговицы и особенностями кровотока орбиты и глаза и позволил в подавляющем большинстве наблюдений (86%) выявить наличие ОН, однако в 37 случаях (группы 1 и 2) были получены как ложноположитель-ные, так и ложноотрицательные результаты Тем не менее, данный инструментальный метод может быть использован как скриннинг-метод обязательного обследования больных ЭОП для выявления групп риска развития ОН

Таким образом, современная диагностическая техника позволила изучить функциональные и морфологические симптомы ОН при ЭОП, представить гипотезу развития этого тяжелого инвалидизирующего осложнения и создать новую функциональную классификацию, удобную для диагностики стадий развития ОН.

Современный статистический анализ, использующий непараметрические методы, корреляционный анализ, позволил подтвердить выдвинутые гипотетические концепции патогенеза нарушений зрительных функций Данные КТ орбит представили объективное доказательство изменения мягких тканей орбиты Трехмерное исследование кровотока ветвей ГА доказало нарушение кровотока в ее ветвях, состояние ишемии сетчатки, функциональным выражением которой явились электроретинографические симптомы Морфометрическая характеристика ДЗН в корреляции с результатами функциональных исследований в процессе развития ЭОП подтвердила возникновение ОН и определила ее стадии Результаты инструментальных (морфологических и функциональных) методов исследования позволили разработать функциональную классификацию ЭОП, определяющую все стадии развития ОН, в том числе и ее латентную стадию (табл. 6).

1 ОН отсутствует

2. латентная (субклиническая) стадия ОН

3. развитая ОН

4. переход в атрофию ЗН

5. атрофия ЗН

Результаты функциональных исследований свидетельствуют, что манифестацией ОН при ЭОП является ишемия сетчатки, к симптомам которой в дальнейшем присоединяются симптомы патологических изменений ЗН Нарушения в зрительном анализаторе при ЭОП возникают до снижения остроты зрения и очевидных офтальмоскопических признаков ОН. Электроретинографические симптомы указывают на локализацию патологических изменений преимущественно в центральных отделах сетчатки с включением в патологический процесс ганглиозных клеток и их аксонов. ЭРГ-симптомы опережают офтальмоскопические изменения ДЗН. Таким образом, подтверждено существование латентной (субклинической) стадии развития ОН, наиболее чувствительным диагностическим тестом для которой явилось исследование цветовой и контрастной чувствительности, изменения которой обнаруживали даже в стадии компенсации ЭОП Выявленные ЭРГ-симптомы, свидетельствующие об ишемии сетчатки, подтверждены результатами ультразвукового дуплексного сканирования Выявлены корреляционные связи между компонентами паттерн-ЭРГ, индексом ОП, латентностью b-волны максимальной ЭРГ и изменениями параметров кровотока в ветвях ГА, ЦВС и ВГВ Метод дистанционной статической термографии подтвердил связь между средней температурой роговицы и особенностями кровотока орбиты и глаза и позволил в подавляющем большинстве наблюдений (86%) выявить наличие ОН. Известно, что переход в атрофию зрительного нерва является прогностически неблагоприятным признаком развития ОН, но он не должен иметь оттенок «prognosis pessima», так как своевременно начатое патогенетически обусловленное лечение в этой стадии развития ОН позволяет в ряде случаев улучшить результаты функциональных тестов

Больные ЭОП с далеко зашедшей ОН составляют группу высокого риска развития необратимой слепоты. Ранняя диагностика ОН позволяет снизить риск потери зрительных функций. Подтверждение функционального характера изменений в начале заболевания позволяет прогнозировать хороший исход медикаментозного лечения и предотвратить слепоту.

На основе полученных функциональных и морфометрических данных концепция патогенеза ОН при ЭОП представляется следующим образом- первыми

признаками ОН являются нарушения контрастной и цветовой чувствительности, изменения полей зрения и показателей ЭРГ-исследований (стадия латентной ОН), которые обусловлены изменениями мягких тканей орбиты (в первую очередь, отеком внутренней прямой и верхней косой мышц), что вызывает снижение скорости кровотока в ветвях ГА и появление признаков ишемии, в т.ч сетчатки (подтверждено комплексом электроретинографических, психофизических методов исследования и допплерографии). Дальнейшее развитие ЭОП сопровождается увеличением объема орбитального содержимого, в первую очередь, ЭОМ. Увеличение размера не менее трех ЭОМ свидетельствует о развитии синдрома вершины орбиты, с этого момента, наряду с признаками ишемии сетчатки, отмечают функциональные симптомы компрессии ЗН, что подтверждено изменениями паттерн ЭРГ и ретинотомографии, концентрическим сужением полей зрения и офтальмоскопическими симптомами застойного ДЗН (стадия развитой ОН) Следующий этап развития нейропатии обусловлен значительной компрессией ЗН увеличенными в размерах ЭОМ и нарушением венозного оттока из орбиты (значительное замедление скорости кровотока в ВГВ) Длительная компрессия ЗН в конечном итоге приводит к атрофии ЗН, когда зрительные функции пациента могут быть безвозвратно утеряны (стадия перехода в атрофию ЗН) Конечным этапом развития ОН является атрофия ЗН, когда наступает инвалидизация пациента из-за утраты зрения

Для раннего выявления ОН при ЭОП предложен алгоритм обязательного обследования больных, страдающих тиреопатиями (рис 6)

Таблица 6

Функциональная и клинико-инструментальная классификация нарушения зрительных функций при ЭОП.

Методы обследования Без иейропатии Латентная нейропатия Развитая нейропатия Переход в атрофию ЗН

Острота зрения 1,0 0,9-1,0 0,1 - 0,8 <0,1

Периметрия Не изменена Световая чувствительность нормальная или снижена, относительные и единичные абсолютные скотомы на периферии поля зрения или в центральном поле зрения в виде одиночных скотом и/или сливных полей Световая чувствительность снижена, относительные и абсолютные скотомы в центральной, парацентральной зонах и на периферии, сливные поля скотом. Концентрическое сужение полей зрения, сливные поля абсолютных скотом

Офтальмоскопия Глазное дно не изменено Глазное дно не изменено Стушеванность внутреннего контура ДЗН или картина начального застойного ДЗН (увеличение калибра ретинальных вен и появление их извитости). Границы ДЗН могут быть несколько стушеваны, деколорация или белый ДЗН. Вены расширены, извиты, при переходе в атрофию ЗН - калибр сосудов может быть не изменен

Контрастная чувствительность Не изменена Снижена Снижена Резко снижена

Цветовая чувствительность Не изменена Снижена на красные-зеленые стимулы. Снижена на красный, зеленый и синий стимулы Снижена на красный, зеленый и синий стимулы

Максимальная ЭРГ коэффициент К (отношение амплитуды Ь- к а- волне)^ 10,6 Увеличение амплитуды а-волны, снижение амплитуды Ь-волны и удлинение латентности Ь-волны, коэффициент К = 6,8 - 9,6 Увеличение амплитуды а-волны, снижение амплитуды Ь-волны и удлинение латентности Ь-волны, коэффициент К < 6,5 увеличение амплитуды а-волны, снижение амплитуды Ь-волны и удлинение латентности Ь-волны

Локальная ЭРГ на красный стимул - Снижение амплитуды Ь-волны Снижение амплитуды Ь-волны Снижение амплитуды и удлинение латентности компонентов ЭРГ

Локальная ЭРГ на зеленый цвет - Снижение амплитуды Ь-волны Увеличение амплитуды а- волны, снижение амплитуды Ь-волны Снижение амплитуды и удлинение латентности компонентов ЭРГ

Локальная ЭРГ на голубой стимул - - Снижение амплитуды а- и Ь-волн Снижение амплитуды и удлинение латентности компонентов ЭРГ

Ритмическая ЭРГ - - Увеличение амплитуды синусоиды

Осцилляторные потенциалы - Снижение ИОП Снижение ИОП Резкое снижение ИОП

ЭРГ на длительный стимул - Увеличение амплитуды компонента 1 - 2 Оп-ответа, удлинение латентности компонента (Ж3 Увеличение амплитуды компонента 1 - 2 Оп-ответа, удлинение латентности компонента оге,

Патгерн-ЭРГ - Снижение амплитуды Р5о удлинение латентностей Р50 и N95 (размер квадрата 60') Снижение амплитудных характеристик. Удлинение латентности N93 Снижение амплитуд до не-регистрируемой ЭРГ Удлинение латентности N95

Компьютерная томография орбт Незначительное увеличение размера поперечника не более двух прямых мышц глаза, соотношение «Длина к диаметру» ЗН не превышает 7,29 Увеличение размера не менее трех прямых мышц глаза и верхней косой мышцы, формирование синдрома вершины орбиты, соотношение «Длина к диаметру» ЗН не превышает 7,29-7,99 Увеличение размера всех ЭОМ, выраженный отек верхней прямой мышцы, синдром вершины орбиты, соотношение «Длина к диаметру» ЗН от 8,0 и выше

Ультразвуковое дуплексное сканирование с ЦДК и ЭК Может наблюдаться незначительное ускорение систолической скорости кровотока в ВГВ (в среднем не более чем на 10%) Снижение систолической и диа-столической скорости вфовото-ка в артериях и увеличение И сосудистой стенки, замедление систолической скорости кровотока в ВГВ (в среднем на 31,3%), может наблюдаться реверсивный кровоток в ВГВ Снижение систолической и диа-столической скорости кровотока в артериях и увеличение И сосудистой стенки, значительное замедление систолической скорости кровотока в ВГВ (в среднем на 57,4%), замедление кровотока в ЦВС на 15,9%

Дистанционная термография - Снижение средней роговицы и увеличение градиента 1° (в 1,9 раз) Снижение ги роговицы и увеличение градиента (в 3,9 раза и более)

Ретинотомография - - Увеличение объем нейрорети-нального ободка, преимущественно с носовой половины, увеличение высоты сетчатки вдоль контурной линии, уменьшение глубины экскавации ДЗН, увеличение средней толщины волокон ЗН Уменьшение средней толщины волокон ЗН

Рисунок 6

Алгоритм обследования органа зрения больных тиреопатиями

выводы

1 Отек мягких тканей орбиты является первым морфологическим изменением при ЭОП Поражение ЭОМ и орбитальной клетчатки (смешанный вариант течения ЭОП) отмечен в подавляющем большинстве наблюдений (94,7%) С помощью метода КТ доказано вовлечение в патологический процесс верхней косой мышцы глаза (71,6%) Изменение плотности и размера внутренней прямой и верхней косой мышц вызывает снижение скорости кровотока в ветвях ГА и обуславливает появление признаков ишемии (г = 0,5 -0,8)

2 Разработана высокоинформативная методика определения вероятности развития ОН по КТ-признакам. Соотношение «Длина к диаметру» орбитальной части ЗН, определяемое с помощью метода КТ, в норме не превышает 7,28 При соотношении «Длина к диаметру» от 7,29 до 7,99 имеют место признаки латентной стадии ОН С помощью метода КТ по совокупности признаков удалось распознать ОН в 88,3% случаев

3. Разработаны диагностические критерии раннего выявления ОН при ЭОП, которые включают следующие симптомы снижение контрастной и цветовой чувствительности, снижение амплитуды, удлинение латентности Ь-волны и уменьшение коэффициента К (отношение амплитуды Ь-волны к а-волне) максимальной ЭРГ, снижение амплитуды Ь-волны локальной ЭРГ на красный и зеленый стимул, снижение индекса ОП, а так же увеличение амплитуды Оп-ответа и удлинение латентности 0<Т-ответа ЭРГ на длительный стимул. Выявленные симптомы отражают нарушения нейрональных взаимоотношений в сетчатке и степень ее ишемии

4 Ишемия сетчатки - первое звено в механизме развитии нейропатии при ЭОП, что подтверждено результатами исследования ОП, соотношением компонентов максимальной ЭРГ и данными ультразвуковой допплерогра-фии Увеличением объема орбитального содержимого отражает дальнейшее развитие ЭОП

5 При формировании синдрома вершины орбиты, наряду с признаками ишемии сетчатки, наблюдают функциональные признаки компрессии ЗН,

о чем свидетельствуют изменениями паттерн ЭРГ и ретинотомографии, концентрическое сужение полей зрения и офтальмоскопические симптомы застойного ДЗН.

6 Первые офтальмоскопические признаки застойного ДЗН (стуше-ванность внутреннего контура, увеличение калибра ретинальных вен и появление их извитости) морфометрически (по данным ЬЖТ) характеризовались увеличением толщины волокон ЗН и площади нейроретинального кольца, уменьшением глубины экскавации ДЗН (на ранних стадиях - с носовой половины), р<0,05, а уменьшение средней толщины волокон ЗН свидетельствует о развитии постзастойной атрофии ЗН и отражает стадию развития ОН Ретинальная томография позволила выявить начало перехода в атрофию ЗН по изменению толщины волокон ЗН (более чем в 2 раза)

7 Нарастание клинической симптоматики проявляется уменьшением средней температуры роговицы и увеличением градиента средней температуры роговицы. Отмечено увеличение градиента температуры (в 1,9) при латентной стадии ОН, в развитой стадии нейропатии - в 3,9 раза Снижение средней температуры роговицы обусловлено снижением скорости кровотока в сосудах орбиты и глаза Патологическое состояние сетчатки и ЗН при ОН, характеризующееся состоянием ишемии и компрессии ЗН, позволил оценить метод дистанционной статической термографии Информативность метода-86,0%.

8 Нарушения зрительных функций у больных ЭОП наблюдается на всех стадиях развития патологического процесса. Степень выраженности ОН не зависит от степени клинических проявлений ЭОП Доказано существование латентной (субклинической) стадии ОН, основными признаками которой являются относительные и абсолютные скотомы в полях зрения, нарушения контрастной и цветовой чувствительности, изменения компонентов ЭРГ при высоких зрительных функциях и отсутствии офтальмоскопических симптомов ОН

9 Предложена концепция нарушения зрительных функций при ЭОП, которая основана на сопоставлении результатов обследования с особенно-

стями клинического течения ЭОП Первые морфологические изменения мягких тканей орбиты (отек внутренней прямой и верхней косой мышц) приводят к снижению скорости кровотока в ЦАС и цилиарных артериях, что является причиной ишемии сетчатки (ЭРГ, ультразвуковая допплерография) Дальнейшее увеличение размера ЭОМ обуславливает развитие синдрома вершины орбиты, характеризующегося функциональными признаками компрессии ЗН (паттерн ЭРГ, ретинальная томография) Длительная компрессия ЗН приводит к переходу в атрофию ЗН, когда зрительные функции пациента могут быть безвозвратно утеряны.

10. Представлена классификация нарушения зрительных функций при ЭОП, позволяющая оценить степень функциональных нарушений и прогнозировать их восстановления.

11 Предложен алгоритм обследования больных тиреопатиями, который позволяет определить комплекс необходимых инструментальных методов для раннего выявления ОН при ЭОП

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные с патологией щитовидной железы должны быть обследованы, в том числе офтальмологом, не зависимо от степени компенсации заболевания глаз Степень клинического проявления ЭОП не всегда соответствует степени нарушения зрительных функций у больных Высокая острота зрения не является основанием для отказа в проведении инструментальной диагностики функций глаза Наряду с традиционными офтальмологическими методами исследования (визометрия, тонометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия) необходимо обязательное исследование контрастной и цветовой чувствительности и компьютерной периметрии

2 При выявлении нарушений контрастной, цветовой чувствительности и изменений при проведении компьютерной периметрии протокол обследования следует дополнить ЭРГ-исследованиями, КТ орбит и дистанционной статической термографией

3 Использование диагностических критериев раннего выявления* ОН позволяет выявить больных, нуждающихся в лечении у офтальмолога

4 Обнаружение латентной стадии ОН при отсутствии или минимальных субъективных жалобах пациента требует проведения симптоматической терапии Выявление развитой стадии ОН является безусловным показанием для проведения системной глюкокортикоидной терапии в комплексе с симптоматическим лечением

5 В развитой стадии ОН необходимо проведение ретинальной томографии ДЗН для выявления стадии перехода застойного ДЗН в атрофию ЗН для оценки возможного прогноза зрительных функций и результата лечения

6. Эффективность проводимой терапии следует оценивать с помощью функциональных тестов, дистанционной статической термографии и ретинальной томографии

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Оптическая нейропатия у больных отечным экзофтальмом/ Бровкина А Ф, Гусев Г.А, Пантелеева О.Г.// РМЖ - Клиническая офтальмология -2000.-Т 1 -№ 2 -С 41-42

2. Отечный экзофтальм и оптическая нейропатия /Бровкина А Ф, Вальский В.В , Пантелеева О.Г.// Труды Всероссийской конференции «Ге-ронтологические аспекты офтальмологии» («Брошевские чтения») - Сама-pa.-2002-C 595-596.

3 Изменения диска зрительного нерва при отечном экзофтальме/ Бровкина А Ф , Вальский В В , Пантелеева О.Г.//В кн «Современные аспекты нейроофтальмологии».- M -2002.-С 9-10

4 Оптическая нейропатия как угроза слепоты у больных эндокринной офтальмопатией/ Бровкина А Ф . Вальский В В , Пантелеева О.Г., Гусев ГА// Материалы симпозиума «Актуальные проблемы патологии сетчатки и зрительного нерва» в рамках итоговой коллегии Минздрава России - М-2003 - С 65.

5. Electroretinography study of Thyroid-Associated Eye Disease/ Panteleeva O.G., Shamshmova A M.// European Association for Vision and Eye Research - 2003

6 Функциональные симптомы поражения зрительной системы при эндокринной офтальмопатии/ Шамшинова А.М, Бровкина А Ф, Пантелеева О.Г., Зольникова И В , Пономарева ЕВ// Материалы VIII Московской науч.-практ нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы 1 нейроофтальмологии».- M - 2004,- С.37 - 38,

7 Электроретинография и эндокринная офтальмопатия/ Пантелеева О.Г.// Сборник статей научн.- практ конф. «Современные возможности в диагностике и лечении витреоретинальной патологии».- M - 2004 - С 262 -266

8 Distance thermography in diagnostics of orbital diseases/ Panteleeva O.G.// Ophthalmic Res - 2004 - Suppl.l.- EVER 2004.- P.45

9. Thyroid-Associated Eye Disease from Ophthalmologist's point of view/ Panteleeva O.G. // Ophthalmic Res - 2004 - Suppl 1 - EVER 2004 - P 48

10 Нейрональные взаимоотношения в сетчатке и глаукома/ Казарян A.A., Пантелеева О.Г., Шамшинова А М., Сеидова Ф. Г // Сборник статей Всеросс. науч.- прак. конф «Глаукома проблема и решения» - M -2004 - С. 72-78

11. Мультифокальная ЭРГ, настоящее и будущее/ Шамшинова AM, Золышкова И В., Пантелеева О.Г., Сльппалова H H., Пономарева Е.Н, Сеидова Ф Г, Егорова И.В., Казарян А А // Сборник статей Всеросс науч - прак. конф «Глаукома проблема и решения» - M - 2004,- С. 148 - 156

12. Роль компьютерной томографии в диагностике латентной стадии оптической нейропатии при эндокринной офтальмопатии/Пантелеева О.Г., Вальский В.В., Тишкова А.П // Научно-практическая конференция, поев. 60-летию РАМН «Современные методы лучевой диагностики» - M -2004, С 219-221

13. ERG on long flashes under Thyroid - Associated Eye Disease/ Seidova F, Panteleeva O.G., Shamshinova A.M.// Int Soc. Clin Electrophysiology of Vision - ISCEV XLII-Symposium del Sol, Puerto Rico-2004.- Nov. 14 -18-P 122.

14 Оценка эффективности применения HRTII у пациентов с эндокринной офтальмопатией/ Бровкина А.Ф, Пантелеева О.Г., Куроедов А.В// Сборник статей конференции для врачей центр госпиталей, диагн центров и военных поликлиник МО РФ «Современные положения системы диспансеризации больных глаукомой. HRT клуб Россия-2004».- М.- 2004.- С 28 -30

15 Функция макулярной области и электроретинография (ЭРГ)/ Шамшинова А.М, Пантелеева О.Г., Сеидова Ф Г, Казарян А А.// Тезисы докладов VIII съезда офтальмологов России.- M - 2005,- С. 675 - 676

16. Electroretinographical and psychophysical symptoms in endocrine ophthalmopathy// Panteleeva O.G., Seidova F , Shamshinova A.M //Abstr European Neuro-Ophthalmology Society, 7th Meeting - Moscow - 2005.- P.6

17 Функциональные симптомы и «синдром вершины орбиты» при эндокринной офтальмопатии/ Пантелеева О.Г., Шамшинова A M, Романова Е.В , Куроедов А В., Сеидова Ф Г., Пономарева Е.Н // Сборник трудов конф «Биомеханика глаза 2005» - М. - 2005 - С 250 -256

18. Морфофункциональные изменения органа зрения при эндокринной офтальмопатии/ Пантелеева О.Г., Шамшинова A M, Куроедов А.В // Сборник статей конф для врачей центр госпиталей, диагн. центров и военных поликлиник МО РФ «Глаукома- теории, тенденции, технологии HRT клуб Россия - 2005».- М.- 2005 - С.252 - 259

19. Диагностика оптической нейропатии при эндокринной офтальмопатии/ Пантелеева О.Г., Вальский В В ; Саакян С В., Тишкова А П // Медицинская технология - М,- 2005.- 8 с

20 Доклиническая диагностика оптической нейроретинопатии при эндокринной офтальмопатии/ Пантелеева О.Г., Шамшинова А М, Саакян С.В, Вальский В В., Сеидова Ф.Г // Усовершенствованная медицинская технология.- М. - 2005 - 17 с.

21 Хирургическое лечение эндокринной офтальмопатии в стадии декомпенсации и фиброза/ Гусев Г А, Пантелеева О.Г., Саакян С.В , Вальский В.В // Медицинская технология - М.- 2005.- 8 с.

22 Морфофункциональные характеристики сетчатки и зрительного нерва при эндокринной офтальмопатии/ Пантелеева О.Г., Куроедов А В, Шамшинова А.М, Саакян С.В , Романова Е.В, Пономарева Е Н //Вестник офтальмологии.- 2006 -т. 122 - №4,- С 25 - 28

23. The electroretinographical symptoms of thyroid-associated eye's disease/ Seidova F, Panteleeva O.G., Shamshinova AM// Abstract book ARVO 2006,- Fort Lauderdale, Florida, USA.- 2006

24 Факторы риска развития эндокринной офтальмопатии/ Пантелеева О.Г., Жирякова Г.В , Наумова Т П, Саакян С.В // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» - М.-2006.-С 341.

25 Нарушение зрительных функций при эндокринной офтальмопатии/ Пантелеева О.Г., Саакян С В , Шамшинова AM// Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии».- М - 2006.- С. 340

26 ERG for long flashes under the thyroid-associated eye's disease/ Seidova S.-F., Panteleeva O.G., Shamshinova A M //Symposium ISCEV, XLIV.Abstract book.-June 11-15,2006

27. Oscillatoiy potentials under the thyroid-associated eye's disease/ Seidova S.-F G., Panteleeva O.G., Shamshinova A M. // EVER 2006: Abstract book -October 2006

28. Клинико-томографические признаки различных форм эндокринной офтальмопатии/ Вальский В В., Пантелеева О.Г., Тишкова А П, Бережнова С.Г // Сборник статей по материалам научно-практической конференции «Сахарный диабет и глаз» и саттел симпозиума «Новые диагностические технологии и тенденции лечения эндокринной офтальмопатии» - М -2006 -С 300-303

29 Эффективность комплексной медикаментозной терапии эндокринной офтальмопатии/ Саакян С.В , Пантелеева О.Г., Юровская Н.Н.// Сборник статей по материалам научно-практической конференции «Сахарный диабет и глаз» и саттел симпозиума «Новые диагностические технологии и тенденции лечения эндокринной офтальмопатии» - М -2006 - С 320 - 329

30. Кровоток в сосудах глаза и орбиты у больных эндокринной офтальмопатии/ Киселева Т Н., Пантелеева О.Г., Шамшинова A.M.// Вестник офтальмологии.-2007.- т 123 - № 1.- С 33-36

31 Клинико-функциональная характеристика различных стадий оптической нейропатии при эндокринной офтальмопатии/ Пантелеева О.Г.// Труды Всероссийской конференции «Брошевские чтения».- Самара.- 2007 -С 378-382

Список изобретений

1 Патент на изобретение № 2258461 «Способ диагностики оптической нейропатии при эндокринной офтальмопатии» (в соавт с Бровкиной А Ф , Вальским В В , Тишковой А П), зарегистрирован 20 августа 2005 г

2 Патент на изобретение № 2299672 «Способ диагностики ишемии зрительного нерва» (в соавт с С В Саакян), зарегистрирован 27 мая 2007 г

Список сокращений

м- индекс резистентности сосудистой стенки

ВГВ- верхняя глазничная вена

ГА- глазничная артерия

Гц- Герц

ДЗН- диск зрительного нерва

ЗДЦА- задние длинные цилиарные артерии

ЗКЦА - задние короткие цилиарные артерии

ЗН- зрительный нерв

КТ- компьютерная томография

ОН- оптическая нейропатия

оп- осцилляторные потенциалы

ПЭРГ- паттерн ЭРГ

с - секунда

ЦАС - центральная артерия сетчатки

ЦВС- центральная вена сетчатки

цдк- цветовое допплеровское картирование

эк- энергетическое картирование

эом- экстраокулярные мышцы

эоп- эндокринная офтальмопатия

ЭРГ- электроретинография

Заказ №719. Объем 2 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш» г Москва, ул Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Оглавление диссертации Пантелеева, Ольга Геннадьевна :: 2007 :: Москва

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1.Эндокринная офтальмопатия, ее место в структуре заболеваемости щитовидной железы.

1.2.Современные методы исследования эндокринной офтальмопатии, возможность ранней диагностики нарушений зрительных функций.

Глава 2. Материалы и методы исследований.

Глава 3. Собственные результаты.

3.1. Особенности клинической картины эндокринной офтальмопатии в компенсированной стадии развития.

3.2. Характер изменений зрительных функций при эндокринной офтальмопатии в стадии субкомпенсации.

3.3. Результаты комплекса диагностических исследований при эндокринной офтальмопатии в стадии декомпенсации.

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Пантелеева, Ольга Геннадьевна, автореферат

Интерес офтальмологов к проблеме эндокринной офтальмопатии (ЭОП) обусловлен полиморфизмом клинических форм, сложностью патогенеза, ранней диагностики возможных осложнений, лечения и медико-социальной значимостью.

Рост заболеваний щитовидной железы в последние десятилетия обусловлен экологическими последствиями техногенных катастроф, йододефи-цитными заболеваниями (Г.А.Герасимов, Дж. Фигге, 2006, И.И.Дедов с со-авт., 2006). Дефицит йода считают основной причиной эндемического зоба, выявляющийся у каждого 3 - 10-го жителя России (Т.И. Грекова с соавт., 2003). Заболевания щитовидной железы являются самой частой эндокринной патологией, при этом их отличает манифестация в молодом, репродуктивном возрасте (Г.А.Мелышченко с соавт., 2003). Ежегодно в медицинские учреждения обращаются более 1,5 млн. взрослых и около 650 тыс. детей с различными заболеваниями щитовидной железы (Г.А.Герасимов, Дж. Фигге, 2006). Экстратиреоидные проявления, в том числе и ЭОП, дисфункций щитовидной железы (диффузно-токсический зоб или болезнь Грейвса, гипотиреоз или болезнь Хашимото) наблюдают более чем у 60% - 70% больных (Weetman А.Р., 1992; Gracia-Naya М. et al., 1995; D.Char, 1997). В лечении у офтальмологов нуждаются более 3А пациентов с поражением щитовидной железы для предупреждения причин вероятной слепоты или диплопии.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в разработке современных медикаментозных и хирургических методов лечения, не всегда удается добиться стабилизации зрительных функций и предотвратить инвалиди-зацию пациентов. Наибольшую угрозу для зрения представляет оптическая нейропатия (ОН). Успех лечения больных ЭОП во многом зависит от своевременной постановки диагноза и раннем выявлении ОН. Очень важен адекватный контроль над течением заболевания, так как прогрессирующие нарушения зрительных функций часто развиваются незаметно для пациента и приводят к ограничению трудоспособности, инвалидизации, ухудшению качества жизни. Диагностика ОН происходит в поздней стадии заболевания, 5 когда имеются признаки отека диска зрительного нерва (ДЗН) или признаки его атрофии, а зрительные функции утрачены безвозвратно. Вместе с тем, современные методы лечения в ранних стадиях позволяют не только сохранить, но и восстановить зрение. Механизм развития ОН при ЭОП остается неясным, основную роль в ее развитии отводят механической компрессии увеличенными экстраокулярными мышцами (ЭОМ). Несмотря на все достижения в этой области, проблема ранней диагностики ОН еще не решена и является актуальной. Традиционные методы основаны на выявлении дефектов полей зрения. Современные представления о нейрофизиологии зрительной системы, новые методологические решения в электрофизиологии зрения, обработки информации, компьютерной техники позволили пересмотреть сложившиеся представления о механизмах нарушения зрительных функций при ОН, на основании результатов использования новых психофизических и электрофизиологических методов диагностики, представить новые диагностические критерии в ранней диагностики заболевания, в динамическом наблюдении за его развитием, а также гипотетическую концепцию патофизиологических механизмов развития ОН при ЭОП. Электрофизиологические и психофизические методы исследования позволяют избирательно оценить функции различных каналов зрительной системы (яркостных, цветовых, контрастных и т.д.), нарушение которых и определяет симптом, в той или иной степени специфичный для ОН и проявляющийся на разных стадиях патологического процесса (А.М.Шамшинова, В.В.Волков, 2004).

Целыо настоящего исследования является изучение патофизиологических механизмов развития ОН при ЭОП и представление современной концепции патогенеза нарушения зрительных функций.

Для реализации указанной цели были сформулированы следующие задачи:

2. Разработать диагностические критерии раннего выявления ОН с помощью современного комплекса электроретинографических исследований при различных клинических проявлениях ЭОП.

3. Исследовать особенности кровоснабжения у больных ЭОП с помощью ультразвуковой цветовой допплерографии для оценки места сосудистых нарушений в сложной цепи патогенеза ОН.

4. Провести морфометрию ДЗН в процессе развития ОН при ЭОП методом ретинальной томографии и определить ценность результатов в диагностике разных стадий ОН.

5. Выявить признаки ОН при ЭОП с помощью метода дистанционной статической термографии.

6. Предложить концепцию механизма нарушений зрительных функций у больных ЭОП на основе сопоставления полученных данных.

7. Представить алгоритм раннего выявления ОН у больных тиреопатия-ми, используя современные методы диагностики и визуализации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Изучена и представлена компьютерно-томографическая (КТ) картина изменений мягких тканей орбиты у больных ЭОП на разных стадиях развития патологического процесса и доказано вовлечение в патологический процесс верхней косой мышцы. Предложена высокоинформативная методика определения вероятности развития ОН по КТ-признакам.

Впервые изучены психофизические и электроретинографические (ЭРГ) симптомы на разных стадиях развития ЭОП с помощью комплекса современных электрофизиологических исследований. Обнаружены изменения биоэлектрической активности сетчатки и представлены симптомы, свидетельствующие о степени ишемии сетчатки на разных стадиях развития ОН при ЭОП.

Представлены термографические признаки, характеризующие ишемию сетчатки и 311. Впервые исследована морфометрия ДЗН при ЭОП. Исследо ванне нарушений зрительных функций при ЭОП определило новое направление в изучении патогенеза этого заболевания, а корреляционный анализ с морфометрическими характеристиками ДЗН при ЭОП позволил представить стадии развития ОН, в том числе признаки перехода в атрофию ЗН.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Представлены объективные морфологические и функциональные признаки состояния заднего отрезка глаза и орбиты на основе результатов томографических и допплерографических исследований, что позволило обосновать патофизиологические механизмы ранних симптомов нарушения зрительных функций при ЭОП.

Дистанционная термография как скринниг-метод должна быть использована в практической работе офтальмологов при мониторинге больных ти-реопатиями для выявления групп риска, требующих дальнейшего детального обследования. Показаны возможности метода дистанционной статической термографии для выявления ОН.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Среди патофизиологических механизмов развития ОН особое место занимают изменения внутренней прямой и верхней косой мышц, отек и увеличение размера которых приводят к ишемии сетчатки и ЗН за счет компрессии сосудов бассейна ГА, что подтверждено наличием характерных для ишемических состояний электроретинографических симптомов и результатами допплерографии.

2. Наиболее ранним проявлением ОН является изменение компонентов биоэлектрической активности сетчатки, отражающих степень ее ишемии и включение в патологический процесс различных каналов зрительной системы с соответствующими симптомами.

3. Основой новой классификации нарушений зрительных функции при ЭОП являются функциональные симптомы, данные морфометрии ДЗН, которые отражают стадии развития ОН.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Полученные результаты исследования и методические рекомендации внедрены в клиническую практику отдела офтальмоонкологии и радиологии и в работу лаборатории клинической физиологии зрения им. С.В. Кравкова ФГУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехноло-гий», офтальмологического отделения КБ № 86 ФМБА г. Москвы, офталь9 мологического отделения ФГУ ЦВКГ № 2 им. П.В.Мандрыка, офтальмоцен-тра ФГУ ЦВКГ № 3 им. А.А.Вишневского Минобороны России.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения и результаты работы доложены на: VII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (март, 2000); Всероссийской Конференции «Геронтологические аспекты офтальмологии», посвященной 100-летию со дня рождения Т.И. Брошевского (июнь, 2002); VI Московской научно-практической нейроофтальмологической конференции (декабрь, 2002); итоговой коллегии Минздрава России (март, 2003); VIII Московской научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (январь, 2004); ISCEV XLII, Symposium del Sol, Puerto Rico (ноябрь, 2004); конференции для врачей центральных госпиталей, диагностических центров и военных поликлиник МО РФ (декабрь, 2004, 2005); European 7th Meeting Neuro-Ophthalmology Society (июнь, 2005); конференции «Биомеханика глаза 2005» (ноябрь, 2005); ARVO 2006, Fort Loundrel, Florida, USA, 2006; саттелитном симпозиуме «Новые диагностические технологии и тенденции лечения эндокринной офтальмопатии» в рамках научно-практической конференции «Сахарный диабет и глаз» (сентябрь, 2006), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (октябрь, 2006).

ПУБЛИКАЦИИ

Заключение диссертационного исследования на тему "Современная концепция механизма развития нарушений зрительных функций при эндокринной офтальмопатии"

ВЫВОДЫ

1. Отек мягких тканей орбиты является первым морфологическим изменением при ЭОП. Поражение ЭОМ и орбитальной клетчатки (смешанный вариант течения ЭОП) отмечен в подавляющем большинстве наблюдений (94,7%). С помощью метода КТ доказано вовлечение в патологический процесс верхней косой мышцы глаза (71,6%). Изменение плотности и размера внутренней прямой и верхней косой мышц вызывает снижение скорости кровотока в ветвях ГА и обуславливает появление признаков ишемии (г = 0,5 - 0,8).

2. Разработана высокоинформативная методика определения вероятности развития ОН по КТ-признакам. Соотношение «Длина к диаметру» орбитальной части ЗН, определяемое с помощью метода КТ, в норме не превышает 7,28. При соотношении «Длина к диаметру» от 7,29 до 7,99 имеют место признаки латентной стадии ОН. С помощью метода КТ по совокупности признаков удалось распознать ОН в 88,3% случаев.

3. Разработаны диагностические критерии раннего выявления ОН при ЭОП, которые включают следующие симптомы: снижение контрастной и цветовой чувствительности, снижение амплитуды, удлинение латентности b-волны и уменьшение коэффициента К (отношение амплитуды b-волны к а-волне) максимальной ЭРГ, снижение амплитуды b-волны локальной ЭРГ на красный и зеленый стимул, снижение индекса ОП, а так же увеличение амплитуды On-ответа и удлинение латентности Off-ответа ЭРГ на длительный стимул. Выявленные симптомы отражают нарушения нейрональных взаимоотношений в сетчатке и степень ее ишемии.

4. Ишемия сетчатки - первое звено в механизме развитии нейропатии при ЭОП, что подтверждено результатами исследования ОП, соотно

256 шением компонентов максимальной ЭРГ и данными ультразвуковой доп-плерографии. Увеличением объема орбитального содержимого отражает дальнейшее развитие ЭОП.

5. При формировании синдрома вершины орбиты, наряду с признаками ишемии сетчатки, наблюдают функциональные признаки компрессии ЗН, о чем свидетельствуют изменениями паттерн ЭРГ и ретинотомо-графии, концентрическое сужение полей зрения и офтальмоскопические симптомы застойного ДЗН.

6. Первые офтальмоскопические признаки застойного ДЗН (стуше-ванность внутреннего контура, увеличение калибра ретинапьных вен и появление их извитости) морфометрически (по данным HRT) характеризовались увеличением толщины волокон ЗН и площади нейроретиналыюго кольца, уменьшением глубины экскавации ДЗН (на ранних стадиях - с носовой половины), р<0,05, а уменьшение средней толщины волокон ЗН свидетельствует о развитии постзастойной атрофии ЗН и отражает стадию развития ОН. Ретинальная томография позволила выявить начало перехода в атрофию ЗН по изменению толщины волокон ЗН (более чем в 2 раза).

7. Нарастание клинической симптоматики проявляется уменьшением средней температуры роговицы и увеличением градиента средней температуры роговицы. Отмечено увеличение градиента температуры (в 1,9) при латентной стадии ОН, в развитой стадии нейропатии - в 3,9 раза. Снижение средней температуры роговицы обусловлено снижением скорости кровотока в сосудах орбиты и глаза. Метод дистанционной статической термографии позволил оценить патологическое состояние сетчатки и ЗН при ОН, характеризующееся состоянием ишемии и компрессии ЗН. Информативность метода - 86,0%.

8. Нарушения зрительных функций у больных ЭОП наблюдается на всех стадиях развития патологического процесса. Степень выраженности ОН не зависит от степени клинических проявлений ЭОП. Доказано существование латентной (субклинической) стадии ОН, основными признаками которой являются относительные и абсолютные скотомы в полях зре

257 ния, нарушения контрастной и цветовой чувствительности, изменения компонентов ЭРГ при высоких зрительных функциях и отсутствии офтальмоскопических симптомов ОН.

9. Предложена концепция нарушения зрительных функций при ЭОП, которая основана на сопоставлении результатов обследования с особенностями клинического течения ЭОП. Первые морфологические изменения мягких тканей орбиты (отек внутренней прямой и верхней косой мышц) приводят к снижению скорости кровотока в ЦАС и цилиарных артериях, что является причиной ишемии сетчатки (ЭРГ, ультразвуковая допплерография). Дальнейшее увеличение размера ЭОМ обуславливает развитие синдрома вершины орбиты, характеризующегося функциональными признаками компрессии ЗН (паттерн ЭРГ, ретинальная томография). Длительная компрессия ЗН приводит к переходу в атрофию ЗН, когда зрительные функции пациента могут быть безвозвратно утеряны.

11. Предложен алгоритм обследования больных тиреопатиями, который позволяет определить комплекс необходимых инструментальных методов для раннего выявления ОН при ЭОП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведенный в настоящей работе комплекс электроретинографиче-скпх, психофизических, компьютерно-томографических, термографических исследований, а также ультразвуковое допплеровское исследование и рети-нальная томография позволил изучить патофизиологические механизмы развития и выделить стадии развития оптической нейропатии при ЭОП. Однако полный объем обследования больных ЭОП не всегда доступен в практической деятельности врачей офтальмологов и эндокринологов. Понимание патогенеза развития ОН при ЭОП позволит доступными для каждого лечебного учреждения методами своевременно выявлять не только развитую, но и латентную стадию развития ОН для начала своевременного лечения с целью сохранения зрительных функций у больных.

1. Больные с патологией щитовидной железы должны быть обследованы, в том числе офтальмологом, не зависимо от степени компенсации заболевания глаз. Степень клинического проявления ЭОП не всегда соответствует степени нарушения зрительных функций у больных. Высокая острота зрения не является основанием для отказа в проведении инструментальной диагностики функций глаза. Наряду с традиционными офтальмологическими методами исследования (визометрия, тонометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия) необходимо обязательное исследование контрастной и цветовой чувствительности и компьютерной периметрии.

2. При выявлении нарушений контрастной, цветовой чувствительности и изменений при проведении компьютерной периметрии протокол обследования следует дополнить ЭРГ-исследованиями, КТ орбит и дистанционной статической термографией.

3. Использование диагностических критериев раннего выявления ОН позволяет выявить больных, нуждающихся в лечение у офтальмолога.

4. Обнаружение латентной стадии ОН при отсутствии или минимальных субъективных жалобах пациента требует проведения симптоматической терапии. Выявление развитой стадии ОН является безусловным показанием для проведения системной глюкокортикоидной терапии в комплексе с симптоматическим лечением.

5. В развитой стадии ОН необходимо проведение ретинальной томографии ДЗН для выявления стадии перехода застойного ДЗН в атрофию ЗН для оценки возможного прогноза зрительных функций и результата лечения.

6. Эффективность проводимой терапии следует оценивать с помощью функциональных тестов, дистанционной статической термографии и ретинальной томографии.

Алгоритм обследования органа зрения больных тиреопатиями

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Пантелеева, Ольга Геннадьевна

1. Бровкина А.Ф. /Эндокринная офтальмопатия //М., ГОЭТАР, 2004, 174с.

2. Бровкина А.Ф., Павлова T.JI. /Эндокринная офтальмопатия с позиции офтальмолога и эндокринолога//РМЖ, Клиническая офтальмология, 2000, т. 1, № 1, с. 11-14.

3. Бровкина А.Ф., Гусев Г.А., Пантелеева О.Г./Оптическая нейропатия у больных отечным экзофтальмом// РМЖ, Клиническая офтальмология, 2000, т. 1, №2, с. 41 -42.

4. Бровкина А.Ф., Стоюхина А.С./Классификация эндокринной офталь-мопатии//Проблемы эндокринологии, 2006, т.52, № 5, с. 11-14.

5. Бровкина А.Ф., Тютюнникова А.М./О методике оценки клинического течения отечного экзофтальма и псевдотумора// Вестник офтальм., 1990, № 2, с. 16-19

6. Герасимов Г.А., Фиге Дж. /Чернобыль: 20 лет спустя.// Москва, 2006, 40 с.

7. Егорова И.В., Шамшинова A.M., Еричев В.П.//Функцианальные методы исследования в диагностике глаукомы// Вестник офтальм., 2002, № 6, с. 38-40

8. Еременко А.И. /Термография в диагностике оптического неврита сосудистого генеза// Офтальмол. Ж., 1990, №4, с.235-239.

9. Зеновко Г.И./ Термография в хирургии //М., М-на, 1998, 168 с.

10. Мачехин В.А., Манаенкова Г.Е., Бондаренко О.А./Зависимость параметров диска зрительного нерва от его площади (по данным HRT II)// Сб.статей IV международной конф. «Глаукома: теории, тенденции, технологии», М., 2006, с. 235 240

11. Нероев В. В., Карлова И. 3., Зайцева О. В., Кружкова Г. В., Бойко А. Н./ Роль ультразвукового В-сканирования в дифференциальной диагностике ипрогнозировании течения оптического неврита.// Вест. Офтальмол., 2001, т. 117, №6, с. 25-29.

12. Тарасова Л.Н., Киселева Т.Н., Фокин А.А./Глазной ишемический синдром //М., М-на, 2003, 173 с.

13. Фадеев В.В. /Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита.// М., «Видар», 2005, 240 с.

14. Фадеев В.В./Болезнь Грейвса// РМЖ, 2002, т. 10, № 27,с. 1262-1265

15. Фридман Ф. Е., Кружкова Г. В. //Ультразвуковая допплерография при диагностике передней ишемической нейропатии и одностороннего экзофтальма //Методич. реком., М., 1996, 8 с.

16. Чудинова О.В., Хокканен В.М./Ультразвуковая допплерография в офтальмологии// РМЖ, Клин. Офтальмол., 2004, т. 5, № 4, с. 145 147

17. Abraham P., Avenell A., Park С.М., Watson W.A., Bevan J.S./A systematic review of drug therapy for Graves' hyperthyroidism.//Eur. J. Endocrinol., 2005, V 153, N4, p. 489-498.

18. Acaroglu G., Simsek Т., Ozalp S., Mutluay A./ Subclinical optic neuropathy in Graves' orbitopathy// Jpn. J. Ophthalmol., 2003, V 47, N 5, p. 459-462.

19. Alp M.N., Ozgen A., Can I., Cakar P., Gunalp I. /Colour Doppler imaging of the orbital vasculature in Graves' disease with computed tomographic correlation// Br. J. Ophthalmol., 2000, V 84, N 9, p.1027-1030

20. Ambrosio G., Ferrara G., Vitale R., De Marco R./Visual evoked potentials in patients with Graves' ophthalmopathy complicated by ocular hypertension and suspect glaucoma or dysthyroid optic neuropathy//Doc. Ophthalmol., 2003, V 106, N2, p. 99-104

21. Asman P./Ophthalmological evaluation in thyroid-associated ophthalmopa-thy//Acta Ophthalmol. Scand., 2003, V 81, N 5, p. 437-448.

22. Asproudis I.C., Petsanas A.P., Nikas A.N., Vranos G.H., Kalogeropoulos C.D., Polyzoidis K.S./A sphenoid en plaque meningioma aggravates exophthalmos in a patient with thyroid ophthalmopathy// Eur. J. Ophthalmol., 2006, V 16, N 3, p. 461-464

23. Badelon I., Morax S./Graves' ophthalmopathy.//Rev. Prat., 2005, V 55, N 2, p. 183-186.

24. Bahn R.S., Heufelder A.E./Pathogenesis of Graves' Ophthalmopathy// New Eng. J. Med., 1993, V 329, N 20, p. 1468 1475

25. Barrett L., Glatt H.J., Burde R.M., Gado M.H./Optic nerve dysfunction in thyroid eye disease: CT.// Radiology, 1988, V 167, N 2, p. 503-507.

26. Bartalena L., Marcocci C., Tanda M.L., Piantanida E., Lai A., Marino M., Pinchera A./An update on medical management of Graves' ophthalmopathy.//.!. Endocrinol. Invest., 2005, V 28, N 5, p. 469-478.

27. Bartalena L., Marcocci C., Tanda M.L., Pinchera A./Management of thyroid eye disease//Europ. J. Nucl. Med., 2002, V 29, S 2, p. 458-465

28. Bartalena L., Pinchera A., Marcocci C. /Management of Graves' Ophthalmopathy: Reality and Perspectives //Endocrine Reviews, 2000, V 21, N 2, p. 168199

29. Bartley G.B./The epidemiologic characteristics and clinical course of ophthalmopathy associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted County, Minnesota //Trans. Am. Ophthalmol. Soc., 1994, V 92, p. 477-588

30. Baujat В., Krastinova D., Bach C.A., Coquille F., Chabolle F./Orbital morphology in exophthalmos and exorbitism// Plast. Reconstr. Surg.// 2006, V 117, N 2, p. 542-550

31. Ben Ayed H., Hamedani M., Bok C., Barraco P., Oubaaz A., Morax S./In-traocular high pressure in thyroid-associated orbitopathy: physiopathological mechanisms, diagnosis, and management. Three case reports// J. Fr. Ophtalmol., 2002, V25,N l,p. 15-22

32. Benning H., Lieb W., Kahaly G., Grehn F./Color duplex ultrasound findings in patients with endocrine orbitopathy// Ophthalmologe, 1994, V 91, N 1, p. 20-25

33. Ben Simon G.J., Syed H., Douglas R., Schwartz R., Goldberg R.A., McCann J.D./Clinical manifestations and treatment outcome of optic neuropathy in thyroid-related orbitopathy .//Ophthalmic. Surg. Lasers Imaging, 2006, V 37, N 4, p. 284290

34. Birchall D., Goodall K.L., Noble J.L., Jackson A./Graves ophthalmopathy: intracranial fat prolapse on CT images as an indicator of optic nerve compression// Radiology, 1996, V 200, p. 123-127

35. Birrell G., Cheetham Т./ Juvenile thyrotoxicosis; can we do better?// Arch, of Disease in Childhood, 2004, V 89, p. 745-750

36. Boboridis K., Perros P./General management plan.// In book: Graves' orbitopathy. A multidisciplinary approach. Ed. Wiersinga W.M., Kahaly G.J., Karger, 2007, p. 88-95

37. Brasil M.V., Brasil O.F., Vieira R.P., Vaisman M., Amaral Filho О.М./ Analise do filme lacrimal e sua relagao com a largura da fenda palpebral e a exoftalmia na oftalmopatia de Graves.//Arq. Bras. Oftalmol., 2005, V 68, N 5, p. 615-618

38. Brix Т.Н., Kyvik K.O., Christensen K., Hegedus L./Evidence for a major role of heredity in Graves' disease: A population-based study of two Danish twin cohorts.//J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001,V 86, p. 930- 934.

39. Burroughs J.R., Bearden W.H., Anderson R.L., Hoffman R.O., Elliot R.L., McCann J.D./Congenitally enlarged extraocular muscles: can congenital thyroid eye disease exist in a euthyroid infant?//Ophthal. Plast. Reconstr. Surg., 2006, V 22, N4, p.314-316.

40. Boulos P.R., Hardy I./Thyroid-associated orbitopathy: a clinicopathologic and therapeutic review// Curr. Opin. Ophthalmol., 2004, V 15, N 5, p. 389-400

41. Burch H.B., Wartofsky L./Graves' ophthalmopathy: current concepts regarding pathogenesis and management.// Endocr. Rev., 1993, V 14, N 6, p. 747-793.

42. Cakir M./Euthyroid Graves' ophthalmopathy with negative autoantibodies.// J. Natl. Med.Assoc., 2005, V 97, N 11, p.1547-1549.

43. Camezind P., Robert P.Y., Adenis J.P./Signes cliniques de l'orbitopathie dysthyroidienne.//J. Fr. Ophtalmol., 2004, V 27, N 7, p. 810-814.

44. Cawood Т., Moriarty P., O'Shea D./Recent developments in thyroid eye disease// Br. Med J., 2004, 329(7462), p. 385 390

45. Chan W., Wong G.W.K., Fan D.S.P., Cheng A.C.K., Lam D.S.C., Ng J.S.K. /Ophthalmopathy in childhood Graves' disease//Br. J. Ophthalmol., 2002, V 86, p.740-742

46. Char D.H./Thyroid Eye Disease.//3rd ed., Boston, Butterworth-Heinemann, 1997, 293 p.

47. Char D.H./Objective evaluation of improvement in optic neuropathy following radiation therapy for thyroid eye disease// Surv. Ophthalmol. 2001, V 45, N 5, p. 458-459

48. Charif Chefchaouni M., Bernoussi A., Hajji Z., Idrissi N.H, Loughzail K., Chaoui Z., Berraho A./Isolated hypertrophy of the superior oblique muscle in Basedow disease.// Bull. Soc. Beige .Ophtalmol., 2005, V 295, p. 11-15

49. Ciric J., Zarkovic M., Stojanovic M., Pepenezic Z., Randjelovic G., Gligorovic M., Trbojevic В., Drezgic M., Nesovic M./ Treatment of Grave's ophthalmopathy with high doses of corticosteroids.//Srp. Arh. Celok. Lek., 2000, V 128, N5-6, p. 179-83

50. Cockerham K.P., Kennerdell J.S./Does radiotherapy have a role in the management of thyroid orbitopathy? View // Br. J. Ophthalmol., 2002, V 86, p. 102107

51. Coles A., Wing M., Smith S./ Pulsed monoclonal antibody treatment and autoimmune thyroid disease in multiple sclerosis/ Lancet, 1999, V 354, p. 16911695

52. Daumerie C., Kalmann R./Epidemiology. In book: Graves' orbitopathy. A multidisciplinary approach.// Ed. Wiersinga W.M., Kahaly G.J. Karger, 2007, p. 34-40

53. Davies T.F. /Newer Aspects of Graves' Disease Bailliere's//Clin. Endocrinol. Metab., 1997, V 11, p. 431 601.

54. De Marco R., Ambrosio G., Ferrara G./ Measuring contrast sensitivity in patients with Graves' ophthalmopathy complicated by ocular hypertension and suspect glaucoma or dysthyroid optic neuropathy.//Doc. Ophthalmol., 2000, V 101, N 2, p.165-177

55. Dickison A.J./Clical manifestations. // In book: Graves' orbitopathy. A multidisciplinary approach. Ed. Wiersinga W.M., Kahaly G.J. Karger, 2007, p. 1-26

56. Durairaj V.D./Clinical perspectives of thyroid eye disease.//Am. J. Med., 2006, V 119, N 12, p. 1027-1028

57. Durairaj V.D., Bartley G.B., Garrity J.A./Clinical features and treatment of graves ophthalmopathy in pediatric patients.//Ophthal. Plast. Reconstr. Surg., 2006, V22,N 1, p.7-12.

58. El-Kaissi S., Frauman A.G., Wall J.R./Thyroid-associated ophthalmopathy: a practical guide to classification, natural history and management.//Intern. Med. J., 2004, V 34, N 8, p.482-491.

59. Elnafis Ahmed R., Abdel Razek Ahmed Abdel Khalek, Elessawey Saleh Saleh./Value of MRI diagnosis of Graves' ophthalmopathy.//Abstr. 189th Meet. Soc. Endocrinol., London, 23-24 Nov., 1998, J. Endocrinol., 1998, p.88

60. Fatourechi V./Pretibial myxedema: pathophysiology and treatment options.// Am. J. Clin. Dermatol., 2005, V6, N 5, p.295-309.

61. Fatourechi V., Bartley G.B., Eghbali-Fatourechi G.Z., Powell C.C., Ahmed D.D., Garrity J.A./Graves' dermopathy and acropachy are markers of severe Graves' ophthalmopathy.// Thyroid., 2003, V 13, N 12, p.l 141-1144.

62. Feldon S.E., Lee С,P., Muramatsu S.K., Weiner J.M./Quantitative computed tomography of Graves' ophthalmopathy. Extraocular muscle and orbital fat in development of optic neuropathy.// Arch. Ophthalmol., 1985, V 103, N 2, p.213-215.

63. Feldon S. E., Muramatsu S., Weiner J. M./Clinical classification of Graves' ophthalmopathy. Identification of risk factors for optic neuropathy//Arch. Ophthalmol., 1984, V 102, N 10. p.1469-1472

64. Fishman D.R., Benes S.C./Upgaze intraocular pressure changes and strabismus in Graves' ophthalmopathy// J. Clin. Neuroophthalmol., 1991, V. 11, N 3, p. 162-165

65. Forbes G., Gorman C.A., Brennan M.D., Gehring D.G/Ophthalmopathy of Graves' disease: computerized volume measurements of the orbital fat and muscle// Am. J. NeuroRadiol., 1986, V 7, Is. 4, p. 651-656

66. Forbes G., Gorman C.A., Gehring D., Baker Jr H.L./Computer analysis of orbital fat and muscle volumes in Graves ophthalmopathy//Am. J. NeuroRadiol. 1983, V 4, Is. 3,p. 737-740

67. Mori A., Oguchi Y., Okusawa Y., Ono M., Fujishima H., Tsubota K./Use of high-speed, high-resolution thermography to evaluate the tear film layer.//Am. J. Ophthalmol., 1997, V 124, N 6, p. 729-735

68. Fung S., Malhotra R., Selva D./Thyroid orbitopathy.//Aust. Fam. Physician., 2003, V 32, N8, p. 615-620.

69. Garrity J.A., Bahn R.S./Pathogenesis of graves ophthalmopathy: implications for prediction, prevention, and treatment//Am. J. Ophthalmol., V 142, N 1, p. 147-153

70. Gasser P., Flammer J./Optic neuropathy of Graves' disease. A report of a perimetric follow-up.//Ophthalmologica., 1986, V 192, N 1, p. 22-27.

71. Gerding M.N., Prummel M.F., Wiersinga W.M./Assessment of disease activity in Graves' ophthalmopathy by orbital ultrasonography and clinical parame-ters//Clinical Endocrinology, 2000, V 52, Is. 5, p. 641.

72. Giaconi J.A., Kazim M., Rho Т., Pfaff C./CT scan evidence of dysthyroid optic neuropathy.//Ophthal. Plast. Reconstr. Surg., 2002, V 18, N 3, p. 177-182

73. Gruters A./Ocular manifestations in children and adolescents with thyrotoxi-cosis.//Exp. Clin. Endocrinol.Diabetes., 1999, V 107, S. 5, p. 172-174.

74. Ilallin E.S., Feldon S.E./Graves' ophthalmopathy: II. Correlation of clinical signs with measures derived from computed tomography.//Br. J. Ophthalmol., 1988, V 72, N9, p. 678-682.

75. Hamilton S.R./Neuro-ophthalmology of eye-movement disorders.//Curr. Opin. Ophthalmol., 1999, V 10, N 6, p. 405-410

76. Hegedus L., Brix T.II./Heredity and environment in the etiology of Graves' disease// HOT THYROIDOLOGY, 2001, N 1

77. Hejcmanova D., Jebava R., Sverak J., Langrova H. Kasuistika./Endokrini orbitopatie. Prispevek к nekterym diagnostickym problemum endokrinni orbitopatie.// Lek. Zpr. LF UK Hradec Kralove, 1996, V 41, N 5-6, p. 187-194

78. Holt J.E., O'Connor P.S., Douglas J.P., Byrne B./Extraocular muscle size comparison using standardized A-scan echography and computerized tomography scan measurements.//Ophthalmology, 1985, V 92, N 10, p.1351-1355.

79. Imrie IT., Vaidya В., Perros P./Evidence for a Graves' disease susceptibility locus at chromosome Xpl 1 in a United Kingdom population.//!. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, V 86, p. 626 630.

80. Inoue Y., Tsuboi Т., Kouzaki A., Maeda Т., Inoue T./Ophthalmic surgery in dysthyroid ophthalmopathy.//Thyroid, 2002, V 12, N 3, p. 257-263

81. Jamsen K./Thyroid disease, a risk factor for optic neuropathy mimicking normal-tension glaucoma//Acta Ophthalmol. Scand., 1996, V 74, N 5, p.456-460.

82. Janaky M., Benedek G./Visual evoked potentials during the early phase of optic nerve compression in the orbital cavity//Doc. Ophthalmol., 1992, V 81, N 2, p. 197-208

83. Jimenez C., Moran S.A., Sereti I., Wynne S., Yen P.M., Falloon J., Davey R.T., Sarlis N.J./Graves' disease after interleukin-2 therapy in a patient with human immunodeficiency virus infection.//Thyroid, 2004, V 14, N 12, p. 1097-1102

84. Kahaly G.J./Imaging in thyroid-associated orbitopathy.//Eur. J. Endocrinol., 2001, V 145, N2, p. 107-118

85. Kahaly G.J./Recent developments in Graves' ophthalmopathy imaging.//J. Endocrinol. Invest., 2004, V 27, N 3, p. 254-258.

86. Kahaly G., Bockmann H., Beyer J., Bischoff S./Long-term observation of endocrine ophthalmopathy and retrospective appraisal of therapeutic measures.//.!. Endocrinol. Invest., 1990, V 13, N 4, p. 287-292.

87. Kahaly G.J./The Thyrocyte-Fibroblast Link./In book: The Thyroid and Autoimmunity.//Ed.by Wiersinga W.M., Drexhage H.A., Weetman A., Butz S. Georg THIEME VERLAG, Stuttgart-New York, 2006, p. 162 165.

88. Kamoun M., Abid H.; Lamine F., Slimane H., Haddad A./Graves' ophthalmopathy: diagnosis and highlights on etiopathogenesis and treatment//Tunis Med., 2003, V 81, N3, p. 149-155.

89. Kazim M., Trokel S.L., Acaroglu G., Elliott A./Reversal of dysthyroid optic neuropathy following orbital fat decompression//Br. J. Ophthalmol., 2000,V 84, p. 600-605

90. Kell H.M., Townsend J.C., Selvin G.G., Bright D.C./Traumatic optic neuropathy complicated by thyroid eye disease.// J. Am. Optom. Assoc., 1993, V 64, N 6, p. 432-439

91. Kendall-Taylor P., Perros P./Clinical presentation of thyroid associated orbi-topathy.// Thyroid, 1998, V 8, p. 427-428

92. Kendall-Taylor P./Natural histoiy.//In book: Graves' orbitopathy. A multid-isciplinary approach. Ed. Wiersinga W.M., Kahaly G.J. Karger, 2007, p. 78 87

93. Kim J.H., Hwang J.M., Hwang Y.S., Kim K.J., Chae J./Childhood ocular myasthenia gravis.//Ophthalmology, 2003, V 110, N 7, p. 1458-1462.

94. Kim J., LaBree L., Levin L., Feldon S.E./The relation of Graves' ophthalmopathy to circulating thyroid hormone status.//Br. J. Ophthalmol., 2004, V 88, N l,p. 72-74.

95. Kloprogge S., Kowal L., Wall J., Frauman A.G./The clinicopathologic basis of Graves' ophthalmopathy: a review.// Eur. J. Ophthalmol., 2005, V 15, N 3, p. 315-323.

96. Korinth M.C., Ince A., Banghard W., Gilsbach J.M./Follow-up of extended pterional orbital decompression in severe Graves' ophthalmopathy .//Acta Neuro-chir (Wien), 2002, V 144, N 2, p. 113-120

97. Kotsa K., Watson P.F., Weetman A.P./A CTLA-4 gene polymorphism is associated with both Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis.//Clin. Endocrinol., 1997, V 46, p. 551 -555

98. Krassas G.E./Childhood Graves'Orbitopathy.//In book: Graves' orbitopathy. A multidisciplinary approach. Ed. Wiersinga W.M., Kahaly G.J. Karger, 2007, p. 221 -228

99. Krassas G.E., Gogakos A./Thyroid-associated ophthalmopathy in juvenile Graves' disease-clinical, endocrine and therapeutic aspects.//J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2006, V19, N 10, p. 1193-1206

100. Krassas G.E., Heufelder A.E./Immunosupressive therapy in patients with thyroid eye disease: an overview of current concepts.//Eur. J. Endocrin., 2001, V 144, Is.2, p.311 -318

101. Krassas G.E., Segni M., Wiersinga W.M./Childhood Graves' ophthalmopathy: results of a European questionnaire study.//Eur. J. Endocrinol., 2005, V 153, N 4, p. 515-521.

102. Kubo Т., Shimizu J., Furujo M., Takeuchi A., Yoshioka-Iwaso H., Eguchi N., Fukuhara S., Koyama Т., Kanadani Т., Shiraga H., Oshima K./An infant case of Graves' disease with ophthalmopathy// Endocr. J., 2005, V 52, N 5, p. 647-650

103. Kuhnt Т., Muller A. C., Janich M., Gerlach R., Hadecke J., Duncker G. I. W., Dunst J./Radiotherapie der endokrinen Orbitopathie//Klin. Monatsbl. Augen-heilkd., 2004, V 221, N 11, p. 915-921

104. Kurioka Y., Inaba M., Kawagishi Т., Emoto M., Kumeda Y., Inoue Y./Increased retinal blood flow in patients with Graves' disease: influence of thyroid function and ophthalmopathy// Eur. J. Endocrin,, 2001, V 144, Is.2, p. 99 -107

105. Kvetny J., Puhakka K.B., Rohl L./Magnetic resonance imaging determination of extraocular eye muscle volume in patients with thyroid-associated ophthalmopathy and proptosis.//Acta Ophthalmol. Scand., 2006, V 84, N 3, p. 419-423

106. Lane C.M., Boschi A./Management of very several Graves' orbitopathy (Disthyroid optic neuropathy).// In book: Graves' orbitopathy. A multidisciplinary approach. Ed. Wiersinga W.M., Kahaly G.J. Karger, 2007, p. 153 159.

107. Lazarus J.H./Hyperthyroidism// Lancet, 1997, N 9048, p. 339-343

108. Lazarus J.H., Marino M./Orbit-Thyroid relationship.//In book: Graves' orbitopathy. A multidisciplinary approach. Ed. Wiersinga W.M., Kahaly G.J. Karger, 2007, p. 27 33

109. Lazarus J.H., Obuobie K./Thyroid disorders an update.// Postgr. Med. J., 2000, V. 76, p. 529-536.

110. Lee H.B., Rodgers I.R., Woog J.J ./Evaluation and management of Graves' orbitopathy.//Otolaryngol.Clin. North. Am., 2006, V 39, N 5, p. 923-942

111. Leiba H., Rachmiel R., Harris A., Kagcmann L., Pollack A., Zalish M./Optic nerve head blood flow measurements in non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy. //Eye, 2000, V 14, Pt 6, p. 828-833

112. Levy J., Sobel R., Marcus M., Lifshitz T./Thyroid ophthalmopathy.// Minerva Endocrinol., 2005, V 30, N 4, p. 247-265

113. Mayer E.J., Fox D.L., Herdman G., Hsuan J., Kabala J., Goddard P., Potts M.J., Lee R.W./Signal intensity, clinical activity and cross-sectional areas on MRI scans in thyroid eye disease.//Eur. J. Radiol., 2005, V 56, N 1, p. 20-24

114. Michel O., Oberliinder N., Neugebauer P., Neugebauer A., RuBmann W./ Follow-up of transnasal orbital decompression in severe Graves' ophthalmopathy.// Ophthalmology, 2001, V 108, p. 400-404

115. Mirkiewicz-Sieradzka В., Jakubowska B./Ophthalmologic aspects of treating optic neuropathy during the course of Graves-Basedow disease.//Przegl. Lek., 2000, V 57, N6, p. 318-320

116. Mori A., Oguchi Y., Okusawa Y., Ono M., Fujishima H., Tsubota K./Use of high-speed, high-resolution thermography to evaluate the tear film layer.//Am. J. Ophthalmol.//1997, V 124, N 6, p. 729-735

117. Moss S.E., Klein R., Klein B.E./Prevalence of and risk factors for dry eye syndrome.//Arch. Ophthalmol., 2000, V 118, N 9, p. 1264-1268

118. Mourits M.P./Diagnosis and differential diagnosis of Graves' orbitopathy.// In book: Graves' orbitopathy. A multidisciplinary approach. Ed. Wiersinga W.M., Kahaly G.J. Karger, 2007, p. 66 77

119. Mourits M.P./Historical notes on Graves' Disease.// In book: Graves' orbitopathy. A multidisciplinary approach. Ed. Wiersinga W.M., Kahaly G.J. Karger, 2007, p. 246-253.

120. Mourits M.P., Koornneef L., Wiersinga W.M., Prummel M.F., Berghout A., van der Gaag R./Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves' ophthalmopathy: a novel approach.// Br.J. Ophthalm., 1989, V 73, p.639-644

121. Murakami Y., Kanamoto Т., Tuboi Т., Maeda Т., Inoue Y./Evaluation of extraocular muscle enlargement in dysthyroid ophthalmopathy//Jpn. J. Ophthalmol., 2001, V 45, N6, p. 622-627

122. Nagy E.V., Toth J., Kaldi I., Damjanovich J., Mezosi E., Lenkey A., Toth L., Szabo J., Karanyi Z., Leovey A./Graves' ophthalmopathy: Eye muscle involvement in patients with diplopia.// Eur. J. Endocrinol., 2000, VI42, N 6, p. 591597

123. Nakase Y., Osanai Т., Yoshikawa K., Inoue Y./Color Doppler imaging of orbital venous flow in dysthyroid optic neuropathy.//Jpn. J. Ophthalmol., 1994; V 38, N 1, p.80-86

124. Neigel J.M., Rootman J., Belkin R.I., Nugent R.A., Drance S.M., Beattie C.W., Spinelli J.A./Dysthyroid optic neuropathy. The crowded orbital apex syn-drome.//Ophthalmology, 1988, V 95, N 11, p. 1515-1521.

125. Nugent R.A., Belkin R.I., Neigel J.M., Rootman J., Robertson W.D., Spinelli J., Graeb D.A./Graves orbitopathy: correlation of CT and clinical findings.// Radiology, 1990, V 177, N 3, p. 675-682.

126. Numan A.M., Ali O., Izzet C., Pinar C., Ilhan G./Colour Doppler imaging of the orbital vasculature in Graves' disease with computed tomographic correlation.// Brit. J. Ophthalmol., 2000, V 9, 1027-1030

127. Nutting C.M., Shah-Desai S„ Rose G.E., Norton A.P., Plowman P.N./Thyroid orbitopathy possibly predisposes to late-onset of periocular lym-phoma.//Eye, 2006, V 20, N 6, p. 645-648.

128. Ogard C.G., Ogard C., Almdal T.P./Thyroid-associated orbitopathy developed during hormone replacement therapy.//Acta Ophthalmol. Scand., 2001, V 79, N 4, p. 426-427

129. Ohnishi Т., Noguchi S., Murakami N., Tajiri J., Harao M., Kawamoto H., Hoshi H., Jinnouchi S., Futami S., Nagamachi S./Extraocular muscles in Graves ophthalmopathy: usefulness of T2 relaxation time measurements.//Radiology, 1994, V190,N3,p. 857-862.

130. Olivari N./Transpalpebral decompression of endocrine ophthalmopathy (Graves' disease) by removal of intraorbital fat: experience with 147 operations over 5 years.// Plast. Reconstr. Surg., 1991, V 87, N 4, p.627-641; discussion 642643.

131. Orgiazzi J./Pathogenesis.//In book: Graves' orbitopathy. A multidisciplinary approach. Ed. Wiersinga W.M., Kahaly G.J. Karger, 2007, p. 41-56

132. Ozawa Y./Edema in endocrine and metabolic diseases.//Nippon Rinsho., 2005, V63,N l,p. 85-90.

133. Park J.J., Sullivan T.J., Mortimer R.H., Wagenaar M., Perry-Keene D.A./ Assessing quality of life in Australian patients with Graves' ophthalmopathy .//Br. J. Ophthalmol., 2004, V 88, N 1, p. 75-78

134. Pawlowski P., Mysliwiec J., Mrugacz M., Bakunowicz-Lazarczyk A., Gorska M./Pattern visual evoked potentials in the early diagnosis of optic neuropathy in the course of Graves' ophthalmopathy.//Endokrynol. Pol., 2006, V 57, N 2, p. 122-126

135. Perros P., Crombie A.L., Matthews J.N., Kendall-Taylor P./Age and gender influence the severity of thyroid-associated ophthalmopathy: a study of 101 patients attending a combined thyroid-eye clinic.//Clin. Endocrino.l (Oxf), 1993, V 38, p. 367-372.

136. Perros P., Dickinson A.J., Kendall-Taylor P./Clinical presentation and natural history of Graves' ophthalmopathy .//In Bahn R (Ed) Thyroid Eye Disease. Kluwer Academic Publishers, Boston, 2001, p. 119 138

137. Perros P„ Dickinson A.J ./Ophthalmopathy .//In Braverman LE, Utiger RD (Eds) Werner and Ingbar's The Thyroid. A fundamental and clinical text, 9th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, Boston, 2005, p. 474 487.

138. Pitz S./Orbital imaging.//In book: Graves' orbitopathy. A multidisciplinary approach. Ed. Wiersinga W.M., Kahaly G.J. Karger, 2007, p. 57 65

139. Poonyathalang A., Preechawat P., Laothammatat J., Charuratana O./Four recti enlargement at orbital apex and thyroid associated optic neuropathy .//J. Med. Assoc. Thai., 2006, V 89, N 4, p. 468-472

140. Purslow C., Wolffsohn J.S./Ocular surface temperature: a review.//Eye Contact Lens, 2005, V 31, N 3, p. 117-123

141. Rapoport В., McLachlan S.M./Graves' Disease: Pathogenesis and Treat-ment.//Kluwer Academic Publishers, Boston, USA, 2000, 328 p.

142. Robert P.Y., Camezind P., Adenis J.P./Complications de l'ophtalmopathie dysthyroidienne.//J. Fr. Ophtalmol., 2004, V 27, N 7, p. 819-821.

143. Rubin P.A., Watkins L.M., Rumelt S., Sutula F.C., Dallow R.L./Orbital computed tomographic characteristics of globe subluxation in thyroid orbitopathy.// Ophthalmology, 1998, V 105, N 11, p/2061-2064

144. Rutecka-Debniak A., Lubinski W., Krzystolik Z./Visual evoked potentials in diagnosis and monitoring of optic neuropathy in the course of thyroid ophthalmopathy .//Klin. Oczna., 1999, V 101, N 5, p. 361-365

145. Saks N.D., Burnstine M.A., Putterman A.M./Glabellar rhytids in thyroid-associated orbitopathy.//Ophthal. Plast. Reconstr. Surg., 2001, V 17, N 2, p. 91-95

146. Salvi M., Curro N./Management of mild Graves' orbitopathy .//In book: Graves' orbitopathy. A multidisciplinary approach. Ed. Wiersinga W.M., Kahaly G.J. Karger, 2007, p. 111-119

147. Sawin C.T. /The aging thyroid. Thyroid deficiency in the Framingham Study.// Arch. Intern, med., 1985, V 145, p. 1386 1388

148. Scott I.U., Siatkowski M.R./Thyroid eye disease.// Semin. Ophthalmol., 1999, V 14, N2, p. 52-61

149. Schworm H.D., Heufelder A.E., Kunze A., Welge E., Boergen K.-P./Clinical Significance of Saccade Analysis in Early Active Graves' Ophthalmopathy .//Invest.Ophth. Vis. Sc., 2000, V 1, p. 1710-1718

150. Schwartz K.M., Fatourechi V., Ahmed D.D.F., Pond G.R./Dermopathy of Graves' disease (pretibial myxedema): Long-term outcome.//J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002, V 87, p. 438-446.

151. Segni M„ Leonardi E., Mazzoncini В., Pucarelli I., Pasquino A.M./Special features of Graves' disease in early childhood.//Thyroid, 1999, V 9, N 9, p. 871877.

152. Shortt A.J., Fulcher Т., Conroy D./Ocular ischaemic syndrome in thyroid eye disease, confirmed using magnetic resonance angiography .//Br. J. Ophthalmol., 2003,V 87,p.1302-1303

153. Singh G., Bhinder H.S./Comparison of noncontact infrared and remote sensor thermometry in normal and dry eye patients.//Eur. J. Ophthalmol., 2005, V 15, N 6, p. 668-673

154. Smith C., Thomsett M., Choong C., Rodda C., Mclntyre H.D., Cotterill A.M./Congenital thyrotoxicosis in premature infants.//Clin. Endocrinol., 2001, V 54, p. 371-376.

155. So N.M.C., Lam W.W.M., Cheng G„ Metreweli C., Lam D./Assessment of optic nerve compression in Graves' ophthalmopathy.//Acta Radiol, 2000, V 41, Is. 6, p. 559.

156. Somer D., Ozkan S.B., Ozdemir H., Atilla S., Soylev M.F., Duman S./Col-our Doppler imaging of superior ophthalmic vein in thyroid-associated eye disease.// Jpn. J.Ophthalmol., 2002, V 46, N 3, p. 341-345.

157. Soroudi A.E., Goldberg R.A., McCann J.D./Prevalence of asymmetric exophthalmos in Graves orbitopathy.// Ophthal. Plast. Reconstr. Surg., 2004, V 20, N 3, p. 224-225.

158. Stark J.J., Newsom R.W., Roman J., LaRocque J.C., Richardson D.W./Or-bital MALT lymphoma in a patient with Graves' ophthalmopathy: a unique obser-vation.//Cancer Invest., 2005, V 23, N 7, p.593-595

159. Sun F., Song G., Tian W./The manifestations of 496 cases with thyroid-related immune orbitopathy and normal thyroid function.//Chung Hua Yen Ко Tsa Chih, 1998, V 34, N 4, p. 283-286

160. Sun H., Jiao Q., Tan L., Wang S., Ning G., Zhao Y.J./Thyroid-associated ophthalmopathy: a clinical study of 381 cases.//Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2006, V 45, N 5, p.400-402

161. Suttorp-Schulten M.S., Tijssen R., Mourits M.P., Apkarian P./Contrast sensitivity function in Graves' ophthalmopathy and dysthyroid optic neuropathy.// Br. J. Ophthalmol., 1993, V 77, N 11, p. 709-712

162. Terwee C.B., Prummel M.F., Gerding M.N., Kahaly G.J., Dekker F.W., Wiersinga W.M ./Measuring disease activity to predict therapeutic outcome in Graves' ophthalmopathy.//Clin. Endocrinol. (Oxf)., 2005, V 62, N 2, p. 145-155.

163. Teshome Т., Seyoum B./Graves' thyroid ophthalmopathy in Ethiopian pa-tients.//Ethiop. Med. J., 2001, V 39, N 1, p. 1-8

164. Thacker N.M., Velez F.G., Demer J.L., Rosenbaum A.L./Superior oblique muscle involvement in thyroid ophthalmopathy.// J AAPOS, 2005, V 9, N 2, p. 174-178.

165. Trokel S.L., Jakobiec F.A./Correlation of CT scanning and pathologic features of ophthalmic Graves' disease Ophthalmology.//1981, V 88, N 6, p. 553-564.

166. Trokel S., Kazim M., Moore S./Orbital fat removal. Decompression for Graves orbitopathy.//Ophthalmology, 1993, V 100, N 5, p.674-682.

167. Tsai C.C., Kau H.C., Kao S.C., Hsu W.M./Exophthalmos of patients with Graves' disease in Chinese of Taiwan //Eye, 2006, V 20, N 5, p. 569-573

168. Tsaloumas M.D., Good P.A., Burdon M.A., Misson G.P./Flash and pattern visual evoked potentials in the diagnosis and monitoring of dysthyroid optic neuropathy .//Eye, 1994,V 8, Pt. 6, p. 638-645.

169. Varga M./Visual evoked potentials and ultrasonography in ischemic optic neuropathy.//Oftalmologia, 2002, V 53, N 2, p. 41-45

170. Velasco e Cruz A.A., Vagner de Oliveira M./The effect of mullerectomy on Kocher sing.//Ophthal. Plast. Reconstr. Surg., 2001, V 17, N 5, p. 309-315

171. Weetman A.P./Graves' Disease// N.Engl.J. of Med., 2000, V. 343, N 17, p. 1236-1248

172. Weik R., Ruprecht K.W./Value of electrophysiology in ophthalmologic monitoring of patients with endocrine orbitopathy.//Klin. Monatsbl. Augenheilkd., 1995, V 206, N6, p. 446-450

173. Werner S. C./Modification of the classification of the eye changes of Grave' Disease: Recommendation of the Ad Hoc Committee of The American Thyroid Association.//.!. Clin. Endocrinol. Metab., 1977, V 44, p. 203-209

174. Wiersinga W.M./Graves' ophthalmopathy//Thyroid International, 1997, N 3278

175. Wiersinga W.M./Thyroid associated ophthalmopathy: pediatric and endocrine aspects.// Pediatr.Endocrinol. Rev., 2004, Suppl. 3, p. 513-517

176. Wiersinga W.M./The philosophy of Graves' ophthalmopathy.//Orbit, 2005, V 24, N 3, p. 165-171.

177. Wiersinga W.M./Quality of life./ In book: Graves' orbitopathy. A multidisciplinary approach. Ed. Wiersinga W.M., Kahaly G.J. Karger, 2007, p. 201 211

178. Wiersinga W.M., Prummel M.F./Pathogenesis of Graves' ophthalmopathy -current understanding.// J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, V 86, p. 501-503

179. Yanik В., Conkbayir I., Acaroglu G., Hekimoglu B./Graves' ophthalmopathy: comparison of the Doppler sonography parameters with the clinical activity score.//J. Clin. Ultrasound., 2005, V 33, N 8, p. 375-380

180. Yoshida A., Feke G.T., Mori F., Nagaoka Т., Fujio N., Ogasawara H., Konno S., Mcmeel J.W./Reproducibility and clinical application of a newly developed stabilized retinal laser Doppler instrument.//Am. J. Ophthalmol., 2003, V 135, N3, p. 356-361

181. Yoshikawa K., Higashide Т., Nakase Y., Inoue Т., Inoue Y., Shiga H./Role of rectus muscle enlargement in clinical profile of dysthyroid ophthalmopathy.// Jpn.J. Ophthalmol., 1991, V 35, N 2, p. 175-181.