Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Клиническое течение эндокринной офтальмопатии после хирургического лечения болезней Грейвса

004603239 На правах рукописи

ТАБЕЕВА КАМИЛЯ ИСКАНДЕРОВНА

КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ГРЕЙВСА

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 /;. НЮН 2910

Москва-2010

004608289

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический научный Центр (директор - академик РАН и РАМН, профессор Иван Иванович Дедов)

Научные руководители: доктор медицинских наук

Наталья Юрьевна Свириденко

доктор медицинских наук Вера Геннадьевна Лихванцева

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна Доктор медицинских наук Пантелеева Ольга Геннадиевна

Ведущая организация:

ГОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава

Защита состоится « 23 » июня 2010 г. в 14.00 ч. на заседании диссертационного совета Д 208.126.01 при ФГУ Эндокринологический научный Центр по адресу: 117036, г. Москва, ул. Д. Ульянова, д. 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологический научный Центр

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Трошина

Общая характеристика работы АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

ЭОП является одной из сложных патологий в эндокринологии и офтальмологии. Частота развития ЭОП при БГ составляет 25-50% (Бровкина А.Ф., 2008, \Viersinga IV.М., 2007). Несвоевременное и неквалифицированное лечение ведет к снижению зрительных функций и инвалидизации больного. Известно, что нарушение функции щитовидной железы оказывает отрицательный эффект на течение ЭОП и сегодня необходимость компенсации тиреотоксикоза не вызывает сомнений (ВаПсйепа £ а\. 2008, А'мк Д е/ а!., 2001). Вместе с тем, при выборе способа лечения ЭОП не всегда учитывается состояние органа зрения. К настоящему моменту не установлены факторы, влияющие на исходы клинического течения ЭОП после оперативного лечения БГ. Остается открытым вопрос о радикальности хирургического лечения БГ у пациентов с ЭОП, так как выбор хирурга должен предупредить возможность рецидива тиреотоксикоза с одной стороны, и значительно уменьшить риск послеоперационных осложнений с другой. Не уточнена роль тиреоидных антител в патогенезе и клиническом течении ЭОП. В этой связи представлялось актуальным провести проспективное и ретроспективное исследования течения ЭОП у пациентов с БГ, получивших хирургическое лечение, рассмотреть отдаленные результаты исхода ЭОП, уточнить связь тиреоидных антител с ключевыми характеристиками ЭОП - активностью и тяжестью, обобщить накопленный опыт ведения данной категории больных и разработать критерии прогноза исхода ЭОП в послеоперационном периоде.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЦЕЛЬ: Провести проспективный и ретроспективный анализ клинического течения ЭОП после хирургического лечения БГ, разработать критерии прогнозирования исхода ЭОП в послеоперационном периоде.

ЗАДАЧИ:

1. Провести проспективный анализ клинического течения ЭОП у больных БГ в зависимости от радикальности хирургического лечения.

2. Провести ретроспективный анализ клинического течения ЭОП после хирургического лечения БГ в разные сроки наблюдения.

3. Проанализировать динамику тяжести и активности ЭОП в зависимости от функциональных параметров щитовидной железы.

4. Оценить влияние способа проведения тиреостатической терапии до оперативного вмешательства на течение ЭОП.

5. Исследовать динамику тяжести и активности ЭОП в зависимости от иммунологических показателей.

6. Идентифицировать факторы риска прогрессирования ЭОП после хирургического лечения БГ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Установлено, что радикальность оперативного лечения (тиреоидэктомия) улучшает клиническое течение ЭОП у пациентов с БГ, способствуя более быстрому снижению активности воспаления и выраженности клинических проявлений, а также повышают качество жизни по визуальным и косметическим признакам.

2. Доказана роль функциональных нарушений щитовидной железы (продолжительный некомпенсированный гипотиреоз и рецидив тиреотоксикоза) в клиническом течении ЭОП у пациентов с БГ.

3. Установлено влияние АТ к рТТГ на активность и тяжесть ЭОП, что может определять их значимость в патогенезе ЭОП.

4. Установлены факторы, влияющие на исходы клинического течения ЭОП после оперативного лечения БГ: некомпенсированный послеоперационный гипотиреоз, персистенция АТ к рТТГ >15 ТЛ/1, неадекватный объем оперативного вмешательства (резекция щитовидной железы), курение, ожирение.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Даны рекомендации по выбору адекватного объема хирургического лечения, медикаментозной коррекции гипотиреоза после оперативного лечения БГ. Обосновано преимущество проведения тиреостатической терапии у пациентов с БГ и ЭОП по схеме «блокируй и замещай». Определена и обоснована кратность ежегодных визитов к офтальмологу и эндокринологу. Идентифицированы факторы риска прогрессирования ЭОП у пациентов с БГ после хирургического лечения, которые следует учитывать в послеоперационном периоде.

Апробация результатов исследования проведена на:

• научно-практической нейроофтальмологической конференции (Москва, 2008),

• конкурсе молодых ученых (г. Москва, 2008г), - вручен диплом лауреату

• Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (г Москва, 2009г.)

• научно-практической конференции ФГУ ЭНЦ (г. Москва, в 20Юг).

Публикации: по теме диссертации опубликовано и подготовлено к печати 10 научных работ, из них 3 в рецензируемых отечественных научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы, 19 рисунков. Список литературы содержит 101 источник.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Для проведения исследования были сформированы две группы больных БГ и ЭОП (101 пациент/202 глаза): группа проспективного наблюдения - 56 пациентов/112 глаз (45 женщин, 11 мужчин) и группа ретроспективного наблюдения - 45 пациентов/90 глаз (37 женщин, 8 мужчин). Ретроспективный анализ позволил судить об отдаленных исходах ЭОП (более года) после хирургического лечения БГ. Проспективное наблюдение позволило рассмотреть клиническое течение ЭОП в течение ближайших 12 месяцев после операции. Пациенты проспективной группы были осмотрены офтальмологом и эндокринологом до хирургического лечения и в динамике через 6 и 12 месяцев после операции. У пациентов ретроспективной группы продолжительность времени от момента хирургического лечения щитовидной железы до осмотра составила до 240 месяцев. Все больные были осмотрены эндокринологом и офтальмологом однократно. В ходе динамического наблюдения из проспективного исследования выбыли по разным причинам 13 человек (необходимость проведения лечения ЭОП).

Постановку диагноза БГ и контроль лечения проводили на базе ФГУЭНЦ.

Определяли уровни ТТГ, свТ4, свТЗ методом усиленной люминесценции с использованием автоматического анализатора "Vitros" ("Johnson and Johnson"). Границы нормы для базального уровня ТТГ составляет 0,25 - 3,5 мЕд/л, свТ4 - 9,0-20,0 пмоль/л, свТЗ -4,26-8,1 пмоль/л.

AT к рТТГ определяли радиорецепторным методом с использованием свиного рецептора ТТГ (ТРАК) на наборах Brahms (Германия). Нормативные границы для определения AT к рТТГ: до 1 (IU/1) - отрицательный результат, 1-1,5 (IU/1) серая зона, более 1,5 (IU/1) - положительный результат.

УЗИ щитовидной железы проводилось на ультразвуковом сканере Aloka 5500 с использованием линейного датчика с переменной частотой 7,5-10 МГц. Использовался стандартный набор программ для поверхностных тканей, а также режим доплеровского исследования.

На этапе планирования хирургического лечения проводили тиреостатическую терапию тиреотоксикоза, в послеоперационном периоде, заместительную терапию гипотиреоза.

Офтальмологи ческае_исследования_проводились_в

офтальмологическом отделении ЦКБ РАН.

Все пациенты осматривались совместно с зав. отд. офтальмологии д.м.н. В.Г. Лихванцевой. Признаки ЭОП верифицированы в соответствии с международными стандартами диагностики по протоколу EUGOGO (Bartalena L. et al. 2008). Каждую орбиту оценивали отдельно. Офтальмологический осмотр включал: сбор жалоб, анамнестических данных клиническую оценку симптомов ЭОП, которая основывалась на анализе 42 симптомов и признаков исходно и в динамике на каждом визите. Наличие диплопии оценивали по шкале Гормана (Gorman С.А, 1998). Активность и тяжесть верифицировали соответственно рекомендациям EUGOGO (Bartalena L. et al. 2008). Активность ЭОП оценивали по шкале клинической активности (CAS). Активную стадию определяли при CAS 23 баллам (Mounts М.Р. et al. 1997), а тяжесть по классификации NOSPECS (Werner S. С. 1977), выделяя легкую, среднюю и тяжелую степень тяжести (Bartalena L. et al. 2008). Пациенту с легкой тяжестью присваивали - 0 баллов, пациенту с средне-тяжелой формой - 1 балл, с тяжелой формой ЭОП - 2 балла. В каждой анализируемой группе на основании этих показателей тяжести высчитывали средне-групповой показатель, который и служил экспертным критерием.

Па11иентам выполнялось: визометрия, тонометрия, компьютерная периметрия, офтальмоскопия, оценка функционально-секреторного слезного аппарата глаза, биомикроскопия переднего отдела глаза, биомикроскопия хрусталика и стекловидного тела с помощью щелевой лампы, обратная и прямая офтальмоскопия, оценка качества жизни по шкале GO-QOL (Terwee C.B. et al. 1998). Данные опросника выражались в процентах по двум подшкалам-оценка зрительных функций и оценка внешнего вида. Наилучший результат составлял 100% по каждой из подшкал отдельно. В каждой исследуемой группе вычислялся средний показатель (%) для проведения сравнительного анализа

Клинические результаты сопоставляли с данными МСКТ. В ряде случаев результаты МСКТ дублировали эхографическими исследованиями орбиты (п=27 пациентов). Последние проводили на современном ультразвуковом приборе с функциями пространственного анализа Voluson 730 Pro. Глубина сканирования - 8 см позволяла визуализировать структуры орбиты у вершины. МСКТ орбит проводили в отделении рентгенодиагностики и интервенционной радиологии ФГУ ЭНЦ (заведующий д.м.н. Ремизов О.В.) на аппарате SIEMENS SOMATOM Emotion 16 с толщиной срезов от 0,6 до 10 мм (Германия). Каждую орбиту оценивали в 3-х проекциях: аксиальной, короналыюй, сагиттальной.

Пациенты ретроспективной и проспективной групп не различались по возрасту, полу. В группе ретроспективного наблюдения преобладали неактивные формы заболевания (70%), а также большее количество легких форм ЭОП (28%), что можно объяснить более длительным анамнезом БГ и ЭОП, длительным периодом наблюдения после хирургического лечения. Накануне оперативного вмешательства в группе проспективного наблюдения преобладали активные формы ЭОП по CAS (82%). 80% пациентов имели среднюю степень тяжести ЭОП, 18% тяжелую степень тяжести.

Качество жизни пациентов в двух группах наблюдения по шкале GOQOL существенно не отличалась друг от друга.

Методы лечения

Лечение БГ проводилось в терапевтическом отделении ФГУ ЭНЦ (заведующая отделением проф. Трошина Е.А.). Для достижения эутиреоза использовали две схемы: монотерапия тиреостатиками, «блокируй-замещай» с использованием как тиреостатиков, так и левотироксина.

Оперативное лечение щитовидной железы проводили в основном в хирургическом отделении ФГУ ЭНЦ (заведующий отделением проф., д.м.н. Кузнецов Н.С.). Распределение по объему оперативного вмешательства среди пациентов представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Частота использования различных видов хирургического

вмешательства на щитовидной железе

Объем хирургического Абсолютное %

вмешательства число пациентов

• Субтотальная резекция щитовидной железы 17 16,8

• Предельно-субтотальная резекция щитовидной 25 24,6

железы 59 58,6

• Тиреоидэктомия.

Всего 101 100,0

В лечении ЭОП использовали стандартные методы, рекомендованные EUGOGO в зависимости от степени тяжести и активности процесса [Bartalena L. et al. 2008].

Статистические методы анализа

Компьютерный анализ результатов настоящего исследования проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики, включая корреляционный анализ и анализ таблиц сопряженности, а также различные типы межгруппового сравнения распределений изучаемых показателей.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Клиническое течение эндокринной офтальмоиатии после хирургического лечения болезни Грейвса

Анализ проспективной группы показал, что из 56-ти пациентов ухудшение течения ЭОП за период наблюдения имело 8 пациентов (14,3%). Из них, четырем пациентам была проведена резекции щитовидной железы (50%), троим - предельно-субтотальная резекция щитовидной железы (37,5%), одному - тиреоидэктомия (12,5%). После тиреоидэктомии имел место переход неактивной ЭОП в активную на 6

месяце (2 визите), с дальнейшим снижением активности к 12 месяцам. Шесть пациентов с активной средне-тяжелой и тяжелой ЭОП после тиреоидэктомии имели стабильное состояние со стороны глаз. Пациентам с ухудшением течения ЭОП была проведена терапия глюкокортикоидами и в дальнейшем эти пациенты выбыли из динамического наблюдения.

Учитывая полученные данные, результаты хирургического лечения были проанализированы с учетом радикальности оперативного лечения, адекватности заместительной терапии левотироксином, показателей тиреоидного аутоиммунитета и состояния органа зрения.

1.1. Проспективный анализ клинического течения эндокринной офтальмопатии у больных болезнью Грейвса в зависимости от радикальности хирургического лечения

В зависимости от объема хирургического вмешательства пациенты были рандомизированы на три группы: 1 группа - лица, перенесшие субтотальную резекцию (8 пациента/16 глаз), II группа - предельно-субтотальную резекцию (10 пациентов/20 глаз), III группа -тиреоидэктомию (25 пациентов/50 глаз). Накануне операции 50% пациентов I группы находились в медикаментозном эутиреозе, 71% пациентов II группы и 56% пациентов III группы имели субкомпенсацию тиреотоксикоза на фоне приема тиреостатиков. Практически всем пациентам в послеоперационном периоде назначали заместительную терапию левотироксином на следующий день после операции.

После оперативного лечения в общей группе отмечалось значительное уменьшение жалоб, за исключением внешнего вида и диплопии, а также значительное уменьшение частоты выявления глазных симптомов, особенно Розенбаха, Бостона, Кохера уже к шестому месяцу наблюдения и дальнейшее снижение к году наблюдения. Однако частота выявления симптома Мебиуса (нарушение двигательной активности ЭОМ) практически не изменилась, что в совокупности с диплопией свидетельствует о возможном развитии фиброза.

Проспективные данные позволили выявить прямую корреляцию между объемом хирургического вмешательства, с одной стороны, и активностью и тяжестью ЭОП, с другой стороны. Статистические различия по тяжести ЭОП выявлены уже к 6 месяцам наблюдения между I и III группами (таблица 2): группа тиреоидэктомии отличалась более высокой частотой выявления легких форм (р~0,00256) и более низкой частотой обнаружения тяжелых форм ЭОП (0 и 12%,

соответственно). Уже в первое полугодие прослеживался переход пациентов со средней степенью тяжести ЭОП в группу легкого течения. Аналогичный переход в группе субтотальной резекции происходил только к году после операции (более замедленная регрессия).

Таблица 2.

Динамика изменения тяжести ЭОП (средне-групповой показатель) у пациентов в зависимости от объема оперативного лечения

Визиты Группы сравнения Степень достоверности различий:р

I II III

Средне-групповой показатель тяжести ЭОП (М±<г)

1 визит 1 ±0,8 1.2±0,4 1.0±0,5 I-II р= 0.164 н/д II-III/?=0,115 н/д I -III р= н/д

2 визит 1 0.9±0,5 0.7±0,6** I -И /з=0,38 н/д 11-111/7=0,192 н/д I -III /7=0,0001***

3 визит 0.8±0,4 0.8±0,3 0.6±0,5*** I-II /7= н/д II-III /7=0,099 н/д I -III р=0,15 н/д

Динамика 1-2 визиты н/д /з=0,043* р=0,007**

Динамика 1-3 визиты р=0,378 н/д /7=0,001** /з=0,0001***

Примечание: степень достоверности различий между группами: *- р<0,05, **- р<0,01, *** - р<0,001, н/д - не достоверно. I - группа лиц, перенесших субтотальную резекцию,

11 - группа лиц, перенесших предельно-субтотальную резекцию, III - группа лиц, перенесших тиреоидэктомию. I визит - данные до оперативного лечения, 2 визит - через 6 месяцев после оперативного лечения, 3 визит - через 12 месяцев после оперативного лечения.

Тенденция к более быстрой регрессии активности ЭОП в группе тиреоидэктомии, наметившаяся в раннем периоде после операции, проявилась достоверными различиями в поздние сроки наблюдения (к

12 месяцам, /7=0,01275). Все пациенты (100% случаев) группы тиреоидэктомии достигли ремиссии ЭОП к 1 году после операции в отличие от группы предельно-субтотальной резекции, в которой в 15% случаях активность сохранялась (таблица 3).

Таблица 3

Динамика выявления активных форм (%) у пациентов в зависимости от объема оперативного лечения

Визиты Группы сравнения

I | II III

Частота выявления активных форм % (CAS

1 визит 25% 30% 52%

2 визит 50 % 20% 1,6%

3 визит 0% 15% 0%

Динамика 1-2 визит р=0,106 н/д р=0,58 н/д р=0,0001***

Динамика 1-3 визит р=0,002** р=0,259 р=00001***

Примечание: I - группа лиц, перенесших субтотапъную резекцию, II - группа лиц, перенесших предельно-субтотальную резекцию, III - группа лиц, перенесших тиреоидэктомию. 1 визит - данные до оперативного лечения, 2 визит - через 6 месяцев после оперативного лечения, 3 визит - через 12 месяцев после оперативного лечения. Степень достоверности различий между группами: *- р<0,05, **- р<0,01, *** -р<0,001, н/д — не достоверно

Достоверность этих различий особенно наглядно проявлялась в визуально-косметических характеристиках пациентов. Установлено, что в III группе имело место более быстрое и клинически значимое восстановление объема движения глазного яблока кверху по сравнению с lu II группами (р<0,001 и р<0,05, соответственно). Несмотря на то, что разница средних показателей экзофтальма в I и 111 группе на конечном визите статистически оказалась не достоверной, обращал на себя внимание тот факт, что в группе I выстояние глаза в орбите продолжало нарастать на протяжении всех 12 месяцев наблюдения. В это же время в группе III экзофтальм снижался в среднем на 1,2 мм. Разница в средних показателях экзофтальма на 1 -м и 3 визите в группах II и III оказалась достоверной (р^),01). Динамика регрессии экзофтальма в группе субтотальной резекции оказалось клинически менее значимой (-0,2мм) по сравнению с той, что наблюдали в группе тиреоидэктомии (-1,2 мм).

Эти данные имели подтверждение и на субъективном уровне: в группе тиреоидэктомии качество жизни достоверно повысилось в ранние сроки (6 месяцев) после операции, оно продолжало оставаться на этом уровне, как по оценке зрительных функций, так и косметической реабилитации к году наблюдения. В группе предельно-субтотальной резекции у пациентов, напротив, имел место рост

зрительных дисфункций на фоне медленного и незначительного восстановления исходного косметического статуса.

Что касается послеоперационных осложнений, то достоверной разницы между группами получено не было. Нарушение кальциевого обмена на ранних сроках наблюдения выявлялось достоверно чаще после тиреоидэктомии, по сравнению с субтотальной и предельно-субтотальной резекцией щитовидной железы с восстановлением функций к 12 месяцам. Частота осложнений в виде пареза возвратного нерва статистически не различалась в трех группах, хотя чаще выявлялась в группе предельно-субтотальной резекции и тиреоидэктомии.

1.2. Ретроспективный анализ клинического течения эндокринной офтальмопатии у больных болезнью Грейвса после хирургического лечения в разные сроки наблюдения

Группа ретроспективного наблюдения была разделена на три подгруппы: 1-17 пациентов (34 глаза), обратившихся в течение 6 месяцев после хирургического лечения; 2-17 пациентов (34 глаза), обратившихся в срок от 6 до 12 месяцев после хирургического лечения; 3-11 пациентов (22 глаза), обратившихся через 12 и более месяцев после хирургического лечения. Состав групп был однороден по возрасту, полу, числу курильщиков.

Пациенты находились в основном в медикаментозном эутиреозе (94%, 82%, 73%, соответственно). Субклинический тиреотоксикоз выявлен в 1 случае (6%) к 12 месяцам после операции и еще у 1 пациента (9% случаев) в более отдаленные сроки наблюдения. Субклинический гипотиреоз выявлялся чаще (6%, 11,8%, 18%, соответственно).

Офтальмологическое обследование ретроспективной группы показало, что через 6 месяцев после операции выявлено 35% пациентов с активными формами ЭОП, к 12 месяцам после операции примерно у каждого четвертого пациента (23,5%) и у каждого третьего (36,3%) в более отдаленные сроки выявлялась активность патологического процесса в орбите.

Таким образом, установлено, что в отдаленные сроки наблюдения (1-10 лет) также выявляются лица с активной формой ЭОП (рисунок 1). Детальный анализ показал, что во всех случаях активных форм ЭОП имел место либо рецидив БГ, либо продолжительный гипотиреоз.

группа до 6 группа 6-12 группа более месяцев месяцев 12 месяцев

I активность по СА5 (диапазон значений)

Рисунок 1. Распределение показателей активности в группах ретроспективного наблюдения.

Анализ тяжести ЭОП у лиц, перенесших хирургическое лечение БГ, показал, что, у пациентов с анамнезом наблюдения более 6 месяцев преобладала средняя степень тяжести ЭОГ1 (р=0,007) и уменьшалась частота выявления тяжелых и легких форм ЭОП, не достигая степени статистической достоверности (таблица 4).

Таблица 4

Распределение по степени тяжести ЭОП в ретроспективной группе в разные сроки наблюдения

Тяжесть ЭОП Группы Степень достоверности различий:р

1 группа 2 группа 3 группа

Легкая степень тяжести 13 (38,2%) 6(17,6%) 6 (27,3 %) 1-2 /7=0,058н/д 1-3 р=0,398 н/д 2-3 /7=0,396 н/д

Средняя степень тяжести ЭОП 14(41,2%) 25 (73,5%) 12(54,5%) 1-2 /7=0,007** 1-3 р=0,333 н/д 2-3 /7=0,150 н/д

Тяжелое течение ЭОП 7 (20,6%) 3 (8,8%) 4(11,8%) 1-2 /7= н/д 1-3 /7=0,382 н/д 2-3 р=0,719 н/д

Примечание: степень достоверности различий между группами **- р<0,01, н/д - не достоверно. 1 - группа наблюдения до 6 месяцев, 2 -группа наблюдения 6-12 месяцев 3 -группа наблюдения более 12 месяцев.

1.3. Влияние способа проведения тиреостатнческой терапии до хирургического лечения на течение эндокринной офталыиопатии у пациентов с болезнью Грейвса

Для оценки значения способа проведения тиреостатнческой терапии до хирургического лечения выделили две группы пациентов: 1 группу составили 21 пациент (42 глаза), получавшие монотерапию тиреостатиками, 2 группу составили 35 пациентов (70 глаз), получавших лечение по схеме «блокируй и замещай». Результаты лечения прослежены в динамике в течение 12 месяцев после оперативного лечения. Группы больных статистически не отличались друг от друга по полу и по возрасту. Медикаментозный эутиреоз до оперативного лечения наблюдался только у 14,3% пациентов 1 группы и у 54,3% - 2 группы (/7=0,0002); субклинический тиреотоксикоз - у 85,7% пациентов 1 группы и у 40% - 2 группы (р=0,097), медикаментозный гипотиреоз отсутствовал у пациентов 1 группы и выявлен у 5,7% пациентов 2 группы (р=0,015), что свидетельствует о преимуществе схемы «блокируй и замещай» для консервативного лечения пациентов БГ и ЭОП.

Исходно средние показатели активности по CAS у пациентов двух групп не имели достоверных отличий (р=0,418), частота активных форм была достоверно выше в 1 группе (/7=0,008). К 6-ти месяцам наблюдения средний показатель активности по CAS и частота обнаружения активных форм ЭОП во 2 группе были достоверно ниже аналогичных показателей в 1 группе (/7=0,0015 и /7=0,019, соответственно). Однако к году преимущества схемы «блокируй и замещай» перед монотерапией тиреостатиками исчезали, активных форм ЭОП в обеих группах практически не осталось.

Сравнительный анализ другой характеристики ЭОП - тяжести показал, что применение схемы «блокируй и замещай» ассоциируется с более быстрым переходом пациентов со средней тяжестью и тяжелыми формами ЭОП в легкие формы заболевания (через 6 месяцев -/7=0,00003), чем в группе сравнения - монотерапии (через 6 месяцев -/7=0,058) Снижение амплитуды воспаления и тяжести заболевания во второй группе клинически проявлялось более быстрым нивелированием отеков век (р=0,0007), уменьшением ретракции век (/7=0,019) и экзофтальма (/7=0,05) по сравнению с группой, в которой использовали монотерапию. Субъективно это существенно повышало качество зрительного комфорта (визуальная часть качества жизни) (/7=0,045).

Таким образом, при использовании схемы «блокируй и замещай» у пациентов с БГ отмечается более благоприятное течение ЭОП по сравнению с монотерапией тиреостатиками, что позволяет рекомендовать именно ее для компенсации тиреотоксикоза у больных с синхронным проявлением ЭОП и БГ.

1.4. Влияине компенсации послеоперационного гипотиреоза на течение эндокринной офтальмопатии

Для выполнения этой задачи мы объединили пациентов проспективной и ретроспективной групп и проанализировали показатели активности и тяжести ЭОП в группах лиц с разной компенсацией послеоперационного гипотиреоза независимо от времени, прошедшего от момента хирургического лечения БГ.

Установлено, что в группе пациентов с субклиническим гипотиреозом превалирует более тяжелое течение ЭОП (рисунок 2). Средний показатель тяжести ЭОП и частота выявления тяжелых форм была достоверно выше, а легких - достоверно ниже в группе с субклиническим послеоперационным гипотиреозом (таблица 5).

□ тяжелое течение

средняя степень

тяжести

■ легкая степень

тяжести

/»,.,1=0.002 ры „=0,0001 I II П(

группы наблюдения

Примечание: / - группа с субклипическим послеоперационным гипотиреозом; II -группа с субклиническим медикаментозным тиреотоксикозом, III - группа с медикаментозным эутиреозом.

Рисунок 2. Частота выявления различных форм тяжести в группах разной компенсации послеоперационного гипотиреоза.

Таблгща 5

Распределение показателей тяжести и активности ЭОП

в зависимости от степени компенсации гипотиреоза _ после хирургического лечения _

Показатели Группы Степень достоверности различий р

I 14 глаз II 6 глаз III 70 глаз

Средний показатель тяжести (M±ff) 1,6±0,5 0,7±0,5 0,6±0,6 I-Нр=0,001** II-111/7=0,07н/д 1-111/7=0,000***

Активные формы % 85,7 66,7 8,5 I-11/7=0,36 н/д II-111/7=0,003** 1-111/7=0,000***

Средний балл CAS (М±сг) 3,9±1,9 2,3±1,8 0,9±1 I-11/7=0,34 н/д II-111/7=0,003** I-IIIp=0,000***

Диапазон баллов CAS 1-7 0-4 0-4 -

Примечание: Степень достоверности различий между группами *-р<0,05, **- р<0,01, ***

- р<0,001, и/д - не достоверно. 1 - группа с субклиническгш послеоперационным гипотиреозом; II

- группа с субппиническим медикаментозным тиреотоксикозом, III - группа с медикаментозным эутиреозом.

Более высокие показатели активности по шкале CAS (средний балл), больший процент активных форм заболевания выявлялись чаще в группе с субклиническим гипотиреозом по сравнению с группой субклинического медикаментозного тиреотоксикоза после операции, однако достоверность различий между частотой выявления активных форм отсутствовала. Группа с медикаментозным эутиреозом после операции имела статистически меньшее количество активных форм ЭОП (/7=0,000), меньший уровень показателей активности (р=0,000).

Результаты исследования подтвердили важную роль коррекции послеоперационного гипотиреоза в клиническом течении ЭОП.

2. Клиническое течение эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса в зависимости от показателей тиреоидного аутоиммунитета

Проведение многофакторного корреляционного анализа до оперативного лечения БГ показало, что активность, оцененная по шкале CAS, положительно коррелирует с уровнем антител к ТГ (г=0,67033; />=0,0001), уровнем AT к рТТГ (г=0,36626; /7=0,0002) и в меньшей степени с уровнем антител к ТПО (г=0,43898; р= 0,0007). Тяжесть также

положительно коррелирует с уровнем антител к ТГ (г=0,34015; />=0,0157), уровнем AT к рТТГ (г=0,32065; р=0,0258).

Для проведения статистического анализа после хирургического лечения объединили проспективную и ретроспективную группы (101 пациент/202 глаза). Показатели антител к ТГ, ТПО, рецептору ТТГ анализировали в объединенной хирургической группе с разной степенью активности и тяжести ЭОП, а также в динамике в течение года в проспективной группе. Пациенты объединенной группы были разделены по степени активности ЭОП на 3 группы: / группа - CAS 0-2 балла (53 пациента), H группа - CAS 3-4 балла (31 пациент), III группа - CAS 5-7 баллов (17 пациентов).

Частота обнаружения положительных антител к тиреоидным антигенам, в частности к рецептору ТТГ была достоверно выше у пациентов в активную фазу заболевания (таблица 6). Уровень AT к рТТГ также был достоверно выше в активную фазу заболевания до и после оперативного лечения. Положительная корреляция уровня AT к рТТГ с амплитудой воспаления в орбите (оценка активности по CAS) подтверждается клиническими проявлениями ЭОП в разных группах активности в динамике.

Таблица б

Динамика уровня AT к рТТГ (IU/L) в разные сроки наблюдения среди пациентов с БГ и разной активностью ЭОП по CAS

Срок наблюдения Активность по CAS Степень достоверности различий: р

I группа CAS <3 II группа CAS 3-4 III группа CAS 5-7

Антитела к рТТГ средний уровень(Ш/Ь) (M±ff)

1 визит 13,2±15,6 21,7±20 46,5±42 I-Й р=0,009** II-III /7=0,009** I-III /7=0,0006**

2 визит 7,2±11 10±11 17,4±14 I-11-/7=0,0348 н/д II-111/7=0,142 н/д I-III /7=0,017 *

3 визит 5,6±10 5,2±9 17,2±15 I-II р=0,889 н/д II-III /7=0,013* I-III /7=0,0451 *

Количество глаз 40 26 20 -

Примечание: Степень достоверности различий между группами *- р<0,05, **- р<0,01, *** -р<0,001, н/д - не достоверно. I визит - до оперативного лечения, 2 визит - через 6 мес, 3 визит через 12 мес после оперативного лечения.

Для анализа взаимосвязи тяжести ЭОП и уровня антител объединенную группу разделили по степени тяжести ЭОП. Легкая степень тяжести - 32 глаза, средняя степень тяжести - 129 глаз, тяжелое течение - 41 глаз. Частота обнаружения положительных антител к тиреоидным антигенам, в частности, к рецептору ТТГ была достоверно выше у пациентов с тяжелым течением ЭОП. В группе легкого течения отмечался статистически достоверно меньший уровень средне-группового титра AT к рТТГ (р=0,0001; р=0,0002). Средне-групповые показатели качества жизни пациентов также достоверно отличались в группах наблюдения (р=0,0001, /7=0,0002). Положительная корреляция уровня AT к рТТГ с тяжестью ЭОП подтверждается выраженностью клинических симптомов ЭОП.

Динамику иммунологических показателей анализировали в группе проспективного наблюдения после субтотальной резекции (I группа), после предельно-субтотальной резекции (II группа) и после тиреоидэктомии (III группа).

Средний показатель титра AT к рТТГ в группах I-II-III до операции статистически не различался. Все виды хирургического лечения сопровождались снижением титра AT к рТТГ. Обращает на себя внимание тот факт, что к 6-му месяцу наблюдения индекс динамики титра AT к рТТГ в группе III достоверно отличался от аналогичных показателей в двух других анализируемых группах (р<0,05, j9<0,001). К этому же сроку в группе субтотальной резекции титр антител снижался намного медленнее по сравнению с исходным показателем, что, скорее всего, было связано с наличием остаточной ткани щитовидной железы, поддерживающей аутоиммунное воспаление в организме. Сравнение динамики титров AT к рТТГ во всех трех хирургических группах, показало, что увеличение объема оперативного вмешательства приводит к более быстрому снижению уровня AT к рТТГ, что сопровождается уменьшением активности ЭОП. Так, через 6 месяцев после тиреоидэктомии только в 1,6% случаев сохранялась активность ЭОП. К этому же сроку в группе предельно-субтотальной резекции у каждого пятого пациента, а в группе субтотальной резекции у каждого второго пациента (50%) выявлялась активность заболевания. К концу 1 года наблюдения в группах I и III признаки активности ЭОП не выявлялись, в то время, как в группе II в 15% случаев сохранялась активность ЭОП по CAS.

Снижение уровня AT к рТТГ после тиреоидэктомии сопровождалось уменьшением клинических проявлений ЭОП и

переходу тяжелых форм в средне-тяжелые и легкие. Более того, в течение первого полугодия в этой группе имело место снижение частоты обнаружения тяжелых форм ЭОП с 14% до 6%, в то время как в группе предельно-субтотальной резекции аналогичный показатель продолжал оставаться на уровне все тех же 15%, а средне-групповой показатель тяжести оставался на уровне 0,8 баллов в группе предельно-субтотальной и субтотальной резекции.

Изучение влияния способа проведения тиреостатической терапии до хирургического лечения на уровень тиреоидных и рецепторных антител не показало статистически достоверной разницы средне-групповых показателей титра антител к ТГ и ТПО между группами монотерапии и «блокируй-замещай». Однако, в группе «блокируй-замещай» отмечалось клинически значимое снижение титра АТ к рТТГ к 6-ти месяцам наблюдения (/>=0,0004), с последующим выравниванием титра к году наблюдения. Это способствовало также и снижению средне-групповых показателей активности и тяжести ЭОП к 6-му месяцу наблюдения с последующим достижением более низкого уровня АТ к рТТГ в группе «блокируй-замещай», несмотря на более низкие исходные средние показатели активности и тяжести в группе монотерапии.

Динамика средне-групповых показателей активности ЭОП » а Динамика средне-групповых показателей степени тяжести ЭОП \ 2 '"* ............. 1 «1 визит •'■,4г.?* II 1 б

Примечание: Визит 1 - до оперативного лечения: визит 2 - через 6 мес: визит 3 через 12 мес. / -группа лечения монотерапией; II — группа лечения по схеме «блокнруй-замещаи».

Рисунок 2 а,б. Динамика средне-групповых показателей активности и тяжести ЭОП в зависимости от способа проведения тиреостатической терапии до хирургического лечения

4. Факторы риска прогрессировали» эндокринной офтальмопатии после хирургического лечения болезни Грейвса

Многофакторный анализ данных показал, что ИМТ > 30кг/м2 положительно коррелирует с активностью ЭОП по шкале CAS (г=0,34834; /7=0,0002) и тяжестью ЭОП (г=0,28030; /7=0,0028).

В этой связи объединенную группу больных разделили на две группы: I группа - с ожирением (ИМТ >30кг/м2) - 21 пациентов/42 глаза; II группа- без ожирения (ИМТ < 30кг/м2) - 80 пациентов/160 глаз.

В группе I достоверно чаще встречаются тяжелые формы ЭОП (с=0,0001) и средне-групповой показатель тяжести был выше, чем в группе II (р=0,0043). Несмотря на то, что диапазон баллов по CAS одинаков в двух группах (0-7 баллов), средний показатель активности в баллах по CAS оказался достоверно выше в группе с ожирением (3,2±2/2,1±1,6 соответственно) -/>=0,016.

При углубленном анализе ранговых показателей было выявлено, что в группе с ожирением отмечается большая частота высокоактивных форм (CAS>4) (Х=\2,2, р=0,002); большая частота тяжелых форм (^=14,6, /7=0,001). В качестве подтверждения была проанализирована проспективная группа наблюдения в динамике. Через 1 год наблюдения в группе пациентов с ожирением сохранялись те же тенденции: большая частота высокоактивных форм ЭОП (CAS>4) (X =12,8, /7=0,001), чем в группе без ожирения; большая частота тяжелых форм ЭОП (^=12,9, /7=0,002).

Для изучения роли курения, объединенную группу больных разделили на две группы: I группа - курящие - 40 пациентов/80 глаз; II группа- не курящие - 61 пациент/122 глаза. В группе I достоверно чаще встречаются тяжелые формы ЭОП (/>=0,002) и средне-групповой показатель тяжести выше, чем в группе II (р=0,003). Несмотря на то, что диапазон баллов по CAS не отличается в двух группах, количество активных форм у курящих лиц было достоверно больше (р=0,007), а средний показатель активности в баллах по CAS достоверно выше 07=0,003).

При углубленном анализе ранговых показателей было выявлено, что среди курящих лиц чаще встречаются высокоактивные формы (CAS>4) ЭОП 0^=14,8, />=0,001); большая частота тяжелых форм ОН 7,7,/>=0,01).

При анализе проспективной группы (56 больных) в динамике через 1 год наблюдения в группе курящих пациентов сохранялись те же тенденции: большая частота высокоактивных форм (CAS>4) ЭОП СНЗ.З, /7=0,001) и тяжелых форм ЭОП 0Н,99, Р=0,02), чем у некурящих лиц.

При детальном изучении случаев повышения активности по CAS и увеличение степени тяжести ЭОП после хирургического лечения БГ с использованием различных статистических методик были выделены наиболее значимые факторы, ассоциированные с ухудшением течения ЭОП (таблица 7).

Таблш/а 7.

Факторы, ассоциированные с ухудшением течения ЭОП после оперативного лечения БГ

Показатель RR 95%ДИ Р

Послеоперационный некомпенсированный гипотиреоз 5,8 2,6-12,7 <0,001

Персистенция антител к рТТГ а 5 01/1 5,4 1,8-15,9 <0,01

Неадекватный объем операции (субтотальная резекция щитовидной железы) 4,5 1,8-11,3 <0,01

Курение 6,9 1,6-29,5 <0,01

Ожирение 9,5 3,7-24,1 <0,001

ВЫВОДЫ

1. Радикальное оперативное лечение (тиреоидэктомия) улучшает клиническое течение эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса, способствуя более быстрому снижению активности по CAS (р=0,0001) и тяжести по NOSPECS (р=0,007) и существенному повышению качества жизни по визуальным (р=0,0001) и косметическим признакам (р=0,0001).

2. В послеоперационном периоде факторами риска реактивации и/или прогрессирования эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса являются продолжительный некомпенсированный гипотиреоз и рецидив тиреотоксикоза, развивающийся на фоне нерадикально выполненной операции на щитовидной железе.

3. Терапия по схеме «блокируй и замещай» предпочтительнее монотерапии тиреостатиками; преимущества проявляются в более быстрой ремиссии активности (£>=0,0015) и понижении тяжести эндокринной офтальмопатии (/?=0,01) после хирургического лечения болезнью Грейвса.

4. С активностью эндокринной офтальмопатии по CAS положительно коррелируют AT к рТТГ (г=0,3663; ¿>=0,0002), антитела к ТГ (/-=0,6703; />=0,0001) и в меньшей степени антитела к ТПО (г=0,4389;

р=0,0007), с^ тяжестью эндокринной офтальмопатии по МОЗРЕСБ положительно коррелируют АТ к рТТГ (г=0,3206; />=0,0258), антитела к ТГ (/-=0,3401; р=0,0157), что определяет их значимость в патогенезе эндокринной офтальмопатии.

5. Факторами, ассоциированными с ухудшением течения эндокринной офтальмопатии после оперативного лечения болезнью Грейвса, являются некомпенсированный послеоперационный гипотиреоз (Ш1=5,8; /><0,001), персистенция АТ к рТТГ а 5 Ш/1 (1111=5,4; р<0,01), неадекватный объем оперативного вмешательства (резекция щитовидной железы) (1111=4,5; р<0,01), курение (Ш1=6,9; р<0,01), ожирение (Ю1=9,5;р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оперативное лечение болезни Грейвса с синхронными проявлением эндокринной офтальмопатии рекомендуется выполнять в объеме тиреоидэктомии с целью профилактики реактивации и прогрессирования эндокринной офтальмопатии в послеоперационном периоде.

2. Тиреостатическую терапию у пациентов с болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией предпочтительнее проводить по схеме «блокируй и замещай».

3. Всем пациентам с болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией необходима обязательная ранняя (с 1 дня после операции) медикаментозная коррекция послеоперационного гипотиреоза и профилактика эпизодов продолжительного гипотиреоза и рецидивов тиреотоксикоза в послеоперационном периоде путем определения уровня ТТГ не менее одного раза в год

4. Пациентам с болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией настоятельно рекомендовать отказаться от курения, а также рекомендовать снижение веса.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

•Оптическая нейропатия: диагностика и лечение / К.И. Табеева, И.М. Беловалова, Н.Ю. Свириденко // Проблемы эндокринологии. -2008.-Т. 54,-№6. -С. 38-43.

•Способ верификации активности эндокринной офтальмопатии. Актуальные вопросы нейроофтальмологии / В.Г. Лихванцева,

С.И. Харлап, Н.Ю. Свириденко, М.В. Мельникова, М.С. Шеремета, К.И. Табеева // Материалы X научно-практической нейроофтальмологической конференции: Тезисы. - М., 2008. - С. 56-58.

•По материалам Швейцарского симпозиума «Тиреоид-ассоциированная офтальмопатия» / Н.Ю. Свириденко, К.И. Табеева, М.С. Шеремета // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. -2008.-Т. 4. -№1. - С 3-6.

•Клинико-инструментальные особенности оптической нейропатии у больных с ЭОП / К.И. Табеева, И.М. Беловалова- ВНПК Молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии»: Тезисы докладов. - М., 2008г.

•Клинико-рентгенологические взаимоотношения при эндокринной офтальмопатии / М.С. Шеремета, Н.Ю. Свириденко, О.В. Ремизов, В.Г. Лихванцева, И.М. Беловалова, А.И. Бухман, К.И. Табеева // Клиническая и экспериментальная эндокринология. - 2009. - Т 5 - №1. -С. 53-57.

•Orbital multispiral computed tomography foe evaluation of the activity and the severity of Grave's orbitopathy / N. Sviridenko, O. Remizov, I. Belovalova, K. Tabeeva, M. Sheremeta // Acta medica Portuguesa. - 2009.

- N4. - P. 84-85.

•Клинико-рентгенологические характеристики при эндокринной офтальмопатии / Н.Ю. Свириденко, В.Г. Лихванцева, И.М. Беловалова, О.В. Ремизов, А.И. Бухман, К.И. Табеева, М.С. Шеремета -Всероссийский конгресс «Современные технологии в эндокринологии»: Тезисы докладов. - М., 2009. - С. 58.

•Определение срока хирургического вмешательства, направленного на коррекцию экзофтальма и ширины глазной щели, у пациентов с аутоиммунной орбитопатией при болезни Грейвса / В.Г. Лихванцева,

A.Ю. Салихов, К.И. Табееева, М.С. Шеремета // Современные хирургические технологии,- М -2009.С-89-92.

•Влияние вида лечения диффузного токсического зоба на клиническое течение эндокринной офтальмопатии / К.И. Табеева,

B.Г. Лихванцева // Медицинский вестник МВД. - 2010. - № 3. - С. 1722.

•Проспективный анализ клинического течения эндокринной офтальмопатии в зависимости от радикальности хирургического лечения пациентов с болезнью Грейвса / В.Г. Лихванцева, Н.Ю. Свириденко, К.И. Табеева // Медицинский вестник МВД. - 2010.

- №4 в печати.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТ к рТТГ антитела к рецептору тиреотропного гормона

БГ болезнь Грейвса

ИМТ индекс массы тела

МСКТ мультиспиральная компьютерная томография

ОН оптическая нейропатия

свТ4 свободный тироксин

свТЗ свободный тршюдтиротт

ТГ тиреоглобулин

ТПО тиреопероксидаза

ТТГ тиреотропный гормон

УЗИ ультразвуковое исследование

ЭОМ экстраокулярные мышцы

ЭОП эндокринная офтальмопатия

ЕивОСО Европейская группа по изучению

офтальмопатии Грейвса

водоь шкала по оценке качества жизни пациентов

с офтальмопатией Грейвса

¡ЧОБРЕСв классификация тяжести ЭОП

Подписано в печать20.05. ю Формат 60x84/16 Бумага офисная «ЗуекзСору». Тираж 100 экз. Заказ № 476 Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) является одной из сложных патологий в эндокринологии и офтальмологии. Частота развития ЭОП при болезни Грейвса (БГ) составляет около 50%. Несвоевременное и неквалифицированное лечение ведет к снижению зрительных функций и инвалидизации больных. Известно, что нарушение функции щитовидной железы оказывает отрицательный эффект на течение ЭОП, и сегодня необходимость компенсации тиреотоксикоза не вызывает сомнений. Вместе с тем, при выборе способа лечения БГ не всегда учитывается состояние органа зрения. К настоящему моменту не установлены факторы, влияющие на исходы клинического течения ЭОП после оперативного лечения БГ. Остается открытым вопрос о радикальности хирургического лечения БГ у пациентов с ЭОП, так как выбор хирурга должен предупредить возможность рецидива тиреотоксикоза с минимальным риском послеоперационных осложнений. Не уточнена роль тиреоидных антител в патогенезе и клиническом течении ЭОП. В этой связи представляется актуальным вопрос проведения проспективного и ретроспективного исследования течения ЭОП у пациентов с БГ, получивших хирургическое лечение, рассмотреть отдаленные результаты исхода ЭОП, уточнить связь тиреоидных антител с ключевыми характеристиками ЭОП — активностью и тяжестью, обобщить накопленный опыт ведения данной категории больных и разработать критерии прогноза ЭОП в послеоперационном периоде.

Цель: провести проспективный и ретроспективный анализ клинического течения ЭОП после хирургического лечения БГ, разработать критерии прогнозирования исхода ЭОП в послеоперационном периоде.

Задачи:

1. Провести проспективный анализ клинического течения ЭОП у больных БГ в зависимости от радикальности хирургического лечения.

2. Провести ретроспективный анализ клинического течения ЭОП после хирургического лечения БГ в разные сроки наблюдения.

3. Проанализировать динамику тяжести и активности ЭОП в зависимости от функциональной активности щитовидной железы.

4. Оценить влияние способа проведения тиреостатической терапии до оперативного вмешательства на течение ЭОП.

5. Исследовать динамику тяжести и активности ЭОП в зависимости от иммунологических показателей.

6. Идентифицировать факторы риска прогрессирования ЭОП после хирургического лечении БГ.

Научная новизна

Установлено, что радикальность оперативного лечения (тиреоидэктомия) улучшает клиническое течение ЭОП у пациентов с БГ, способствуя более быстрому снижению активности воспаления и выраженности клинических проявлений, а также повышают качество жизни по визуальным и косметическим признакам.

Доказана роль функциональных нарушений щитовидной железы (продолжительный некомпенсированный гипотиреоз и рецидив тиреотоксикоза) в клиническом течении ЭОП у пациентов с БГ.

Установлено влияние АТ к рТТГ на активность и тяжесть ЭОП, что может определять их значимость в патогенезе ЭОП.

Установлены факторы, влияющие на исходы клинического течения ЭОП после оперативного лечения БГ: некомпенсированный послеоперационный гипотиреоз, персистенция АТ к рТТГ >15 ТЛ/1, неадекватный объем оперативного вмешательства (резекция щитовидной железы), курение, ожирение.

Практическая значимость

Даны рекомендации по выбору адекватного объема хирургического лечения, медикаментозной коррекции гипотиреоза после оперативного лечения БГ. Обосновано преимущество проведения тиреостатической терапии у пациентов с БГ и ЭОП по схеме «блокируй и замещай». Определена и обоснована кратность ежегодных визитов к офтальмологу и эндокринологу. Идентифицированы факторы риска прогрессирования ЭОП у пациентов с БГ после хирургического лечения, которые следует учитывать в послеоперационном периоде.

Апробация работы проведена на научно-практической конференции ФГУ Эндокринологического научного центра 15.01.2010г.

Материалы диссертации доложены на конкурсе молодых ученых (г.Москва, 2008г) - вручен диплом лауреату, на X научно-практической нейроофтальмологической конференции (г.Москва, 2008г); на

Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (г.Москва, 2009г).

Публикации:

• Оптическая нейропатия: диагностика и лечение / К.И. Табеева, И.М. Беловалова, Н.Ю. Свириденко // Проблемы эндокринологии.-2008.~ Т. 54. -№6.- С. 38-43.

• Способ верификации активности эндокринной офтальмопатии. Актуальные вопросы нейроофтальмологии / В.Г. Лихванцева, С.И. Харлап, Н.Ю. Свириденко, М.В. Мельникова, М.С. Шеремета, К.И. Табеева // Материалы X научно-практической нейроофтальмологической конференции: Тезисы. М., 2008.- С. 56-58.

• По материалам Швейцарского симпозиума «Тиреоид-ассоциированная офтальмопатия» / Н.Ю. Свириденко, К.И. Табеева, М.С. Шеремета // Клиническая и экспериментальная тиреоидология.-2008.- Т. 4. -№1.- С 3-6.

• Клинико-инструментальные особенности оптической нейропатии у больных с ЭОП / К.И. Табеева, И.М. Беловалова- ВНПК молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии»: Тезисы докладов. М., 2008.

• Клинико-рентгенологические взаимоотношения при эндокринной офтальмопатии / М.С. Шеремета, Н.Ю. Свириденко, О.В. Ремизов, В.Г. Лихванцева, И.М. Беловалова, А.И. Бухман, К.И. Табеева // Клиническая и экспериментальная эндокринология.-2009.- Т 5 - №1.- С. 53-57.

• Orbital multispiral computed tomography for evaluation of the activity and the severity of Grave's orbitopathy / N. Sviridenko, O. Remizov, I. Belovalova, K. Tabeeva, M. Sheremeta // Acta medica Portuguesa.-2009.- №4.-P.-84-85.

• Клинико-рентгенологические характеристики при эндокринной офтальмопатии / Н.Ю. Свириденко, В.Г. Лихванцева, И.М. Беловалова, О.В. Ремизов, А.И. Бухман, К.И. Табеева, М.С. Шеремета - Всероссийский конгресс «Современные технологии в эндокринологии» : Тезисы докладов. М. - 2009. С-58.

• Определение срока хирургического вмешательства, направленного на коррекцию экзофтальма и ширины глазной щели, у пациентов с аутоиммунной орбитопатией при болезни Грейвса / В.Г. Лихванцева, А.Ю. Салихов, К.И. Табееева, М.С. Шеремета // Современные хирургические технологии.- М. -2009. С-89-92.

• Влияние вида лечения диффузного токсического зоба на клиническое течение эндокринной офтальмопатии / К.И. Табеева, В.Г. Лихванцева // Медицинский вестник МВД - 2010 - № 3.С-17-22.

• Проспективный анализ клинического течения эндокринной офтальмопатии в зависимости от радикальности хирургического лечения пациентов с болезнью Грейвса / В.Г. Лихванцева, Н.Ю. Свириденко, К.И. Табеева // Медицинский вестник МВД- 2010.- №4 подписано в печать.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследований», 4-х глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения собственных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 19 рисунками, 32 таблицами.

выводы

1. Радикальное оперативное лечение (тиреоидэктомия) улучшает клиническое течение эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса, способствуя более быстрому снижению активности по CAS (р=0,0001) и тяжести по NOSPECS (р=0,007) и существенному повышению качества жизни по визуальным (р=0,0001) и косметическим признакам

0=0,0001).

2. В послеоперационном периоде факторами риска реактивации и/или прогрессирования эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса являются продолжительный некомпенсированный гипотиреоз и рецидив тиреотоксикоза, развивающийся на фоне нерадикально выполненной операции на щитовидной железе.

3. Терапия по схеме «блокируй и замещай» предпочтительнее монотерапии тиреостатиками; преимущества проявляются в более быстрой ремиссии активности (£>=0,0015) и понижении тяжести эндокринной офтальмопатии (р=0,01) после хирургического лечения болезни Грейвса.

4. С активностью эндокринной офтальмопатии по CAS положительно коррелируют AT к рТТГ (г=0,3663; £>=0,0002), антитела к ТГ (г=0,6703; р=0,0001) и в меньшей степени антитела к ТПО (г=0,4389;

7=0,0007), с тяжестью эндокринной офтальмопатии по NOSPECS положительно коррелируют AT к рТТГ (/-=0,3206; р=0,0258), антитела к ТГ (г=0,3401; р=0,0157), что определяет их значимость в патогенезе эндокринной офтальмопатии.

5. Факторами, ассоциированными с ухудшением течения эндокринной офтальмопатии после оперативного лечения болезни Грейвса, являются некомпенсированный послеоперационный гипотиреоз (RR=5,8; /?<0,001), персистенция AT к рТТГ >15 ХЛ/1 (RR=5,4; /?<0,01), неадекватный объем оперативного вмешательства (резекция щитовидной железы) (RR=4,5; /?<0,01), курение (RR=6,9; /?<0,01), ожирение (RR=9,5; /?<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оперативное лечение болезни Грейвса с синхронными проявлением эндокринной офтальмопатии рекомендуется выполнять в объеме тиреоидэктомии с целью профилактики реактивации и прогрессирования эндокринной офтальмопатии в послеоперационном периоде.

2. Тиреостатическую терапию у пациентов с болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией предпочтительнее проводить по схеме «блокируй и замещай».

3. Всем пациентам с болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией необходима обязательная ранняя (с 1 дня после операции) медикаментозная коррекция послеоперационного гипотиреоза и профилактика эпизодов продолжительного гипотиреоза и рецидивов тиреотоксикоза в послеоперационном периоде путем определения уровня ТТГ не менее одного раза в год.

4. Персистенция высокого титра антител к рТТГ (> 15 ХЛ/1) является фактором риска прогрессирования ЭОП у пациентов с болезнью Грейвса.

5. Пациентам с болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией настоятельно рекомендовать отказаться от курения, а также рекомендовать снижение веса.