Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Роль белков теплового шока и антител к ним, полиморфизма PPAR-гамма рецептора в патогенезе эндокринной офтальмопатии

005538835

На правах рукописи

Ссркин Дмитрий Михайлович

РОЛЬ БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА И АНТИТЕЛ К НИМ, ПОЛИМОРФИЗМА РРАКу РЕЦЕПТОРА В ПАТОГЕНЕЗЕ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ

14.03.03 - Патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г і ноя 2шз

Чита -2013

005538835

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель

Доктор медицинских наук Серебрякова Ольга Владимировна Официальные оппоненты:

Цыбиков Намжил Нанзатович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздрава России, заведующий кафедрой патологической физиологии.

Хамнуева Лариса Юрьевна - доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО "Иркутский государственный медицинский университет" Минздрава России, заведующая кафедрой эндокринологии и клинической фармакологии.

Ведущая организация ГБОУ ВПО "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздрава России, г. Красноярск.

Защита диссертации состоится "17" декабря 2013 г. в 9-00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автореферат разослан ^ " ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д208. 118. 01

д.м.н., профессор

И.Н. Гаймоленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) -самостоятельное заболевание, которое характеризуется прогрессирующим иммуномедиаторным воспалением в зкстраокулярных мышцах и ретробульбарной клетчатке (Бровкина А.Ф., 2008; Петунина H.A. и др., 2012). Аутоагрессия в ретробульбарном пространстве способствует утолщению глазодвигательных мышц с возможным нарушением их функции, а также ведет к увеличению в объеме орбитальной клетчатки, это приводит к основным клиническим проявлениям ЭОП: экзофтальму, диплопии, фиксации глазного яблока (Бровкина А.Ф., 2008). Заболеваемость ЭОП достигает 0,8-1,2% в популяции (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2008; Бровкина А.В, 2008).

В настоящее время единой общепризнанной концепции развития ЭОП не существует. Существует теория формирования ЭОП на основе антигенспецифических механизмов с одновременной инфильтраций тканей орбиты иммуннокомпетентными клетками (Suryanarayan R.S., 2006; Петунина H.A. и др., 2012). Цитокины, синтезированные иммунными клетками, индуцируют экспрессию комплекса гистосовместимости II класса и белкоЕ теплового шока (БТШ) (Бровкина А.Ф., 2008). При ЭОП на орбитальных фибробластах и в глазодвигательных мышцах выявляется экспрессия БТШ 70 (Бровкина А.Ф., 2008).

Внеклеточный БТШ 70 способен связываться с антигенами и участвовать в их переносе к антигенпрезентирующим клеткам для кросс-презентации, при этом активируются обе ветви иммунной системы -клеточная и гуморальная (Евдонин A.JL, Медведева Н.Д., 2009; Мар-гулис Б.А., Гужова И.В., 2009). БТШ 90 взаимодействует с суперсемейством рецепторов стероидных гормонов, обеспечивает эффективное связываение субстратов с рецепторами и последующий перенос субстрат-рецепторного комплекса в ядро (Панасенко О.О. и др., 2003).

Рецептор PPARy участвует в регуляции множества процессов в организме: адипогенез, развитие органов и регуляция энергетического гомеос-таза организма (Себко Т.В. и др., 2009, 2013; Бондарь И.А. и др., 2013).

В настоящее время важная роль в развитии эндокринной офтальмо-патии отводится адипогенезу: орбитальные фибробласты и преадипо-циты при активации PPARy дифференцируются в зрелые адипоциты, что способствует увеличению объема орбитальной клетчатки (Lehmann G.M. et al., 2008). В ретробульбарной ткани у пациентов с ЭОП экспрессия гена PPARy значительно превышает контрольные показатели (Lantz М. et al., 2005). Значение PPARy в патогенезе ЭОП подтверж-

дается клиническими и экспериментальными работами: агонисты и антагонисты PPARy влияли на течение заболевания (Петунина Н.А. и др., 2012).

Несмотря на активное изучение, многие звенья патогенеза ЭОП до настоящего времени детально не изучены. Поэтому представляет интерес комплексное изучения развития ЭОП с определением роли белков теплового шока, антител к ним, полиморфизмов PPARy в сочетании с оценкой изменений структур орбиты.

Цель исследования. Изучить роль белков теплового шока (БТШ 90, БТШ 70) и антител к белку теплового шока 70 (АТ БТШ 70), вклад генетических факторов (Prol2Ala PPARy и С143 IT PPARy) и особенностей рентгенологической характеристики структур орбит в формировании эндокринной офтальмопатии.

Задачи исследования:

1. Оценить особенности рентгенологической картины структур орбиты у пациентов с эндокринной офтальмопатией при различных формах и фазах заболевания.

2. Изучить сывороточное содержание белков теплового шока (БТШ 70, БТЩ 90) и антител к ним (АТ БТШ 70) в указанных группах пациентов.

3. Оценить вклад генетических факторов (полиморфизмов Pro 12Ala и С143 IT PPARy) в развитие эндокринной офтальмопатии.

4. Разработать модель прогнозирования возникновения эндокринной офтальмопатии.

Научная новизна. Дана подробная рентгенологическая характеристика различных форм и фаз активности ЭОП на основании толщины прямых глазодвигательных мышц, их рентгеновской плотности, величины КТ-проптоза и характеристики орбитальной клетчатки. Впервые установлена стадийность поражения глазодвигательных мышц в развитии заболевания.

Приоритетным направлением в работе явилось исследование роли сывороточных БТШ 90, БТШ 70 и АТ БТШ 70 при различных формах и фазах активности ЭОП. Показаны возможности использования данных показателей в диагностике ЭОП. Установлено, что при ЭОП содержание сывороточного БТШ 90 снижается на 35,6 %. Впервые найдены различия в содержании БТШ 90 при различных формах ЭОП. Выявлена отрицательная корреляционная связь между содержанием БТШ 90 и формами ЭОП (г=-0,37, р<0,05). При отечной форме ЭОП содержание БТШ 70 и АТ БТШ 70 превышало показатели при тиреотоксическом экзофтальме и эндокринной миопатии. Показатели БТШ 90, БТШ 70 и АТ БТШ 70 могут использоваться в дифференциальной диагностике

форм заболевания. Обнаружено, что активность ЭОП не сказывается на показателях белков теплового шока (БТШ 90, БТШ 70) и антител к белку теплового шока 70.

Впервые обнаружена связь генетических полиморфизмов PPARy с развитием ЭОП. В изучаемой группе чаще встречались гомозиготные генотипы Pro/Pro и Ala/Ala полиморфизма Prol2Ala PPARy, С/С и Т/Т С1431Т PPARy, чем гетерозиготные варианты данных полиморфизмов. При ЭОП чаще обнаруживаются аллели Ala полиморфизма Pro 12Ala PPARy и Cys С1431Т PPARy.

Найдены полиморфизмы PPARy, модифицирующие риск развития ЭОП. Гомозиготное состояние Ala/Ala полиморфизма Pro 12Ala PPARy ассоциировано с повышенным в 1,73 раза риском формирования эндокринной офтальмопатии, а гетерозиготное состояние Cys/Thr полиморфизма С1431Т PPARy способствует сниженному в 1,64 раза риску формирования этой патологии.

При проведении бинарной логистической регрессии установлено, что в возникновении ЭОП основную роль играет полиморфизм С1431Т PPARy.

Теоретическая и практическая значимость работы. В результате проведенного исследования установлен характер и последовательность рентгенологических изменений структур орбиты при различных формах и фазах активности ЭОП.

Установлена роль системы белков теплового шока (БТШ 90, БТШ 70, AT БТШ 70) в развитии различных форм и фаз активности ЭОП.

Показана необходимость проведения комплексного исследования структур орбит, изучения системы белков теплового шока (БТШ 90, БТШ 70, AT БТШ 70) для диагностики различных форм заболевания.

Создана система прогнозирования развития ЭОП. На основании полученных данных предложен способ индивидуального назначения системной пульс-терапии глюкокортикостероидами пациентам с эндокринной офтальмопатией (заявка на изобретение № 2012118140 от 03.05.2012 г., решение о выдаче патента от 29.07.2013 г.)

Полученные данные позволяют оптимизировать подходы к наблюдению и лечению пациентов.

Внедрение результатов в практику. Данные исследования используются в учебном процессе на кафедрах патологической физиологии, госпитальной терапии и эндокринологии, офтальмологии, терапии ФПК и ППС, внутренних болезней стоматологического и педиатрического факультетов Читинской государственной медицинской академии.

Результаты настоящего исследования внедрены в практическую работу эндокринологического и офтальмологического отделений ГУЗ Краевой клинической больницы г. Чита, отделения нефроэндокринологии НУЗ Дорожной клинической больницы станции Чита-2 ОАО "РЖД".

Апробация работы. Результаты исследования доложены на совместном заседании кафедр нормальной, патологической физиологии, госпитальной терапии и эндокринологии, офтальмологии, на IX региональной межвузовской научно-практической конференции молодых ученых "Медицина завтрашнего дня", 21-24 апреля 2010 г. (г. Чита); на И Международной научно-практической конференции "Экология. Здоровье. Спорт" 2010 г. (г. Чита); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Итоги эпидемии гриппа А Н1/Ш", 26-27 октября 2010 г. (г. Чита); на 45-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых "Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации" 2011 г. (г. Тюмень); на X региональной межвузовской научно-практической конференции молодых ученых "Медицина завтрашнего дня", 20-23 апреля 2011 г. (г. Чита); на научно-практической конференции к 30-летнему юбилею открытия краевой (областной) клинической больницы 2011 г. (г. Чита); на 44-й научно-практической конференции, посвященной 70-летию образования Курганского областного госпиталя для ветеранов войн 2011 г. (г. Курган); на XI региональной межвузовской научно-практической конференции молодых ученых "Медицина завтрашнего дня", 25-28 апреля 2012 г. (г. Чита); на I съезде терапевтов Забайкальского края 14-15 марта 2013 г. (г. Чита); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию Читинской государственной медицинской академии 17 -18 октября 2013 г. (г. Чита).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобр-науки РФ для публикации результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Работа поддержана грантами Президента Российской Федерации МД-64495.2010.7 и МД-4448.2013.7.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами, 6 рисунками и состоит из введения, четырех глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы включает 68 работ отечественных и 114 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Рентгенологическая характеристика структур орбиты (ретробульбар-ной клетчатки, глазодвигательных мышц, величины проптоза) при ЗОП позволяет диагностировать не только форму заболевания, но и его активность.

2. При развитии ЭОП обнаруживается изменения в системе белков теплового шока, отражающие форму заболевания: при отягощении ЭОП от тиреотоксического экзофтальма, через отечную форму до эндокринной миопатии происходит уменьшение концентрации сывороточного БТШ 90; концентрация БТШ 70 и AT БТШ 70 достигает максимальных значений при отечной форме ЭОП. Активность заболевания не отражается на сывороточном уровне БТШ 90, БТШ 70 и AT БТШ 70.

3. С развитием эндокринной офтальмоиатии ассоциированы полиморфизмы Рго12А1а и С1431Т PPARy. Наличие гетерозиготного генотипа Cys/Thr полиморфизма С1431Т PPARy обладает прогностической значимостью в возникновении заболевания.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика обследованных больных В процессе выполнения работы обследовано 132 человека, из них 96 больных ЭОП, и 36 здоровых лиц (группа контроля); возраст составил от 18 до 71 года (медиана возраста 48 [33; 55] лет). Мужчин включено в исследование 25 (18,9%), женщин 107 (81,1%). Группы были сопоставимы по полу и возрасту. Оценивали функцию щитовидной железы, активность и форму ЭОП.

Компьютерная томография (KT) орбит проводилась с применением аппарата Siemens SOMATOM Emotion DUO (Германия). В протоколе KT орбиты оценка толщины глазодвигательных мышц осуществлялась для верхней, нижней, латеральной и медиальной прямых мышц глаза на аксиальной проекции. Рентгеновская плотность всех прямых глазодвигательных мышц, а также ретробульбарной клетчатки оценивалась в единицах Хаунсвилда (HU). Также производилось определение расстояния между задним полюсом глазного яблока и межскуловой линией. Определение вышеуказанных показателей осуществляли для каждой орбиты в связи с имеющимися случаями разных форм и фаз активности ЭОП на обоих глазах.

Изучения белка теплового шока 70, 90 и антител к белку теплового шока 70 в сыворотке крови осуществляли с помощью наборов для иммуноферментного анализа "ВСМ Diagnostics" (США). Определение концентрации субстратов проводили согласно инструкции к наборам.

Методы исследования полиморфизма PPARy. Для молекулярно-генетического исследования были отобраны точечные мутации гена PPARy: Рго12А1а, С1431Т. Для получения образцов ДНК использовалась кровь обследуемых и здоровых лиц. Выделение ДНК проводилось с помощью набора "Минипреп", версия с магнитными частицами, реактивы "Литех" (Москва). Определение генетических полиморфизмов проводили согласно стандартным протоколам, разработанным и рекомендованным "Литех".

Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программы Statistica 6,1. Перед началом анализа вариационные ряды тестировались на нормальность, при помощи критериев Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка, ДАгостино. При проведении описательной статистики для данных с нормальным распределением вычисляли среднюю и стандартное отклонение; остальные данные представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (25; 75). Для сравнения выборок использовались критерии Манна-Уитни, Крускала-Уол-лиса. Качественные признаки анализировались при помощи критерия хи-квадрат Ос2). Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента корреляции Спирмена. Вычислялось отношение шансов (ОШ), относительный риск (ОР) развития ЭОП и 95% доверительные интервалы (ДИ) для данных показателей в группе носителей различных вариантов исследуемых генов. Для выявления зависимости между аллельными вариантами и различными генотипами изучаемых мутаций и развитием ЭОП, использовали метод бинарной логистической регрессии. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Для определения частот аллельных вариантов генов применялись закон и формула Харди-Вайнберга.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Рентгенологическая характеристика эндокринной офталь-мопатии.

В протоколах KT у лиц с ЭОП обнаружено утолщение всех прямых глазодвигательных мышц по сравнению с лицами контрольной группы: верхней прямой мышцы (ВПМ) на 44,8% (р=0,001), нижней прямой мышцы (НПМ) на 51,6% (р<0,001), латеральной прямой мышцы (ЛПМ) на 60% (р<0,001) и медиальной прямой мышцы (МПМ) - на 58,5% (р<0,001). При ЭОП отмечается уменьшение величины КТ-проптоза в 2,1 раза по сравнению с контролем (р<0,001).

При различных формах ЭОП обнаружено различие в толщине прямых глазодвигательных мышц и в величине КТ-проптоза. Толщина ВПМ

при тиреотоксическом экзофтальме составляла 104% (р=0,21) от контрольного значения, при отечном экзофтальме - 182% (р<0,001), а при эндокринной миопатии - 160% (р=0,053) (Таблица 1).

Таблица 1

Толщина глазодвигательных мышц и величина КТ-проптоза у пациентов с различными формами ЭОП, Ме [25;75].

Показатель Орбиты в контрольной группе (п=28) Орбиты лиц с ЭОП (п=104) Р

Тнреогок-сический экзофтальм (п=48) Отечная форма ЭОП (п=46) Эндокринная миопатия (п=Ю)

Толщша ВПМ, мм 4,8 [4,5; 5,1] 5 [4,23; 7,7] pl =0,21 р2 <0,001 рЗ=0,14 8,75 [7,3; 9,6] pl <0,001 р3=0,389 7,7 [4,3; 9,7] pl=ü,053 р<0,001

Толщша НПМ, мм 4,55 [4; 5] 5 [4,45; 7,45] р1=0,11 р2<0,001 рЗ=0,25 8,7 [7,4; 9,7] pl<0,001 р3=0,023 6,5 [4,8; 7,6] pl =0,014 р<0,001

Толщина ЛПМ, мм 2,5 [2,1; 3,4] 3,8 [2,6; 4] pl =0,002 р2<0,001 рЗ=0,77 4,5 [3,4; 5,2] pl <0,001 р3=0,038 3,8 [2,4; 4] pl =0,078 р<0,001

Толщша МПМ, мм 2,65 [2,1; 3,6] 4 [3,4; 4,2] pl <0,001 р2<0,001 рЗ=0,011 5 [4,2; 6,1] р1<0,001 р3=0,341 4,4 [4; 4,6] pl <0,001 р<0,001

КТ-проптоз, мм 10,35 [9; 11] 4,95 [3,95; 6] pl<0,001 р2=0,18 p3=fl,036 5,6 [3,6; 7,2] pl <0,001 рЗ=0,149 6,2 [4,4; 8,2] pl <0,001 р<0,001

Примечание: п - число наблюдений, р - статистическая значимость различий между группами, р1 - статистическая значимость различий по сравнению с контролем, р2 - статистическая значимость различий по сравнению с отечной формой ЭОП, рЗ - статистическая значимость различий по сравнению с эндокринной миопатией.

Толщина НПМ при тиреотоксическом экзофтальме превышала показатели здоровых лиц на 9,8% (р=0,11), при отечной форме ЭОП на 91,2% (р<0,001), при последней стадии ЭОП - на 42,8% (р=0,014) (Таблица 1). Наиболее "тонкой" среди глазодвигательных мыши как у здо-

ровых лиц, так и при различных формах ЭОП оказалась - ЛПМ. Её поперечный размер составлял от 2,5 мм в контроле, увеличиваясь до 3,8 мм при тиреотоксическом экзофтальме (р=0,002) и эндокринной миопатии (р=0,078), и до 4,5 мм при отечном экзофтальме (р<0,001) (Таблица 1).

Толщина МПМ при отечном экзофтальме была наибольшей: 187% от показателей контроля (р<0,001), на 25% превышала значения при тиреотоксическом экзофтальме (р<0,001) и на 13,6% - значения при эндокринной миопатии (р=0,341) (Таблица 1).

Степень уменьшения КТ-проптоза при тиреотоксическом экзофталь-. ме, отечной форме и эндокринной миопатии от значения у здоровых лиц составили 52,2% (р<0,001), 45,9% (р<0,001) и 40,1% (р<0,001) соответственно (Таблица 1).

В активную фазу ЭОП обнаружена большая толщина всех прямых глазодвигательных мышц по сравнению с неактивной фазой: ВПМ - на 33% (р<0,001), НПМ - на 24,6% (р=0,02), ЛМП - на 23,9% (р<0,001) и МПМ на 24,6% (р<0,001).

Активность заболевания не оказывала значимого влияния на величину КТ-проптоза (р=0,45).

Помимо изменения размеров структур орбиты, при ЭОП обнаружено повышение рентгеновской плотности глазодвигательных мышц и ретробульбарной клетчатки. У пациентов с ЭОП отмечено повышение рентгеновской плотности ВПМ на 55,5% (р=0,005), НПМ на 85,7% (р<0,001), ЛМП на 70,7% (р<0,001), МПМ на 73,3% (р<0,001) и ретробульбарной клетчатки - на 22,9% (р<0,001).

Рентгеновская плотность ретробульбарной клетчатки увеличивалась при изменении формы ЭОП с тиреотоксического экзофтальма, через отечную форму до эндокринной миопатии на 21,1% (р<0,001), 23,7% (р<0,001) и 25,4% (р<0,001) соответственно по сравнению с контролем (Таблица 2). Аналогичным образом изменялась рентгеновская плотность ВПМ, увеличиваясь на 42,2% (р=0,023), 57,7% (р=0,011) и 122,2% (р=0,028) соответственно (Таблица 2). Максимальные значения рентгеновской плотности НПМ и МПМ обнаружены при отечной форме ЭОП: 185% (р<0,001) и 173% (р<0,001) от контрольных значений. При этом отличия рентгеновской плотности НПМ при тиреотоксическом экзофтальме и МПМ при эндокринной миопатии от показателей в группе здоровых лиц не были достоверны (р>0,05) (Таблица 2). В то же время показатель рентгеновской плотности НПМ при эндокринной миопатии и МПМ при тиреотоксическом экзофтальме превышал контроль в 1,76 (р=0,012) и в 1,55 раз (р=0,007) (Таблица 2).

В отличии от всех других глазодвигательных мышц, рентгеновская плотность ЛПМ была максимальной при тиреотоксическом экзофтальме и уменьшалась через отечную стадию ЭОП до эндокринной миопа-тии, и составляла 175,6% (р=0,005), 173,2% (р<0,001) и 153,6% (р=0,055) от контрольных цифр (Таблица 2).

Таблица 2

Рентгеновская плотность глазодвигательных мышц и ретробульбарной клетчатки у пациентов с различными формами ЭОП, Ме [25;75].

Показатель Орбиты в контрольной группе (п=28) Орбиты лиц с ЭОП (п-104) Р

Тиреоток-сичсский экзофтальм (п=48) Отечная форма ЭОП (п=46) Эндокринная миопатия (п=10)

Рентгеновская плотносгь впм, ни 22,5 [10; 30] 32 [28; 44] р1 =0,023 р2=0,91 рЗ=0,41 35,5 [23; 46] pl =0,011 р3=0,34 50 [19; 54] pl =0,028 р=0,004

Рентгеновская плотность нпм, ни 21 [10; 27,3] 28 [22;37] р1 =0,552 р2=0,016 рЗ =0,247 39 [26; 59] pl <0,001 рЗ=0,62 37 [27; 40] pl=0,012 р=0,006

Рентгеновская плотность лпм, ни 20,5 [11,5; 30] 36 [23; 42,5] р! =0,005 р2=0,43 р3=ю,63 35,5 [30; 47,5] pl <0,001 р3=0,32 31,5 [28; 35] pl =0,055 р=0,002

Рентгеновская плотность мпм, ни 22,5 [10; 31] 35 [26; 48] р! =0,007 р2=0,29 рЗ=0,197 39 [28; 50] pl <0,001 рЗ=0,015 26 [19; 33] pl=0,48 р=0,001

Рентгеновская плотность ретробульбарной клетчатки, ни -118 [-125;-110] -93 [-106; -89] р1<0,001 р2=0,027 рЗ=0,004 -90 [-95; -78] pl <0,001 рЗ=0,16 -88 [-89,5; -75] pl <0,001 р<0,001

Примечание: п - число наблюдений, р - статистическая значимость различий между группами, р1 - статистическая значимость различий по сравнению с контролем, р2 - статистическая значимость различий по сравнению с отечной формой ЭОП, рЗ - статистическая значимость различий по сравнению с эндокринной миопатией.

Влияние активности заболевания на рентгеновскую плотность структур орбиты выражалось в ее повышении для НПМ на 39,3% (р=0,025) по сравнению с неактивной фазой. Изменение рентгеновской плотности ВПМ, ЛПМ, МПМ и при разных фазах заболевания обнаружено не было (р>0,05).

Белки теплового шока 70, 90 и антитела к белку теплового шока 70 при различных формах и фазах активности эндокринной офтальмопатии.

В исследуемой когорте пациентов обращает на себя внимание пониженный на 35,6% уровень БТШ 90 (р<0,01), изменений уровня БТШ 70 и АТ БТШ 70 нами не обнаружено (р>0,05).

При сравнении содержания БТШ 90, БТШ 70 и АТ БТШ 70 у пациентов с различными формами ЭОП и контрольной группами выявлены статистически значимые отличия (Таблица 3).

Таблица 3

Содержание БТШ 70, БТШ 90, АТ БТШ 70 в сыворотке крови у пациентов с различными формами ЭОП, Ме [25;75].

Показатель Пациенты с ЭОП (п=80) Контрольная группа (п=33)

Тиреотоксический экзофтальм (п=39) Отечная форма ЭОП (п=29) Эндокринная миопатия (п=12)

БТШ90, нг/мл ** 103,3 [40,8; 200,5] р2<0,001 рЗ<0,001 35,6 [20,3; 46,0] р1 <0,001 р2=0,042 19,2 [16,6; 29,8] pl <0,001 63,3 [43,4; 102,7]

БТШ 70, нг/мл * 0,34 [0,12; 0,86] рЗ=0,04 0,74 [0,28; 1,42] р2=0,026 0,22 [0,14; 0,68] 0,39 [0,29; 0,99]

АТБТШ70, нг/мл * 473,1 [229,9; 1048] рЗ=0,028 737,9 [583,8; 1048] р1 =0,041 584,6 [482,8; 859,6] 527,9 [205,4; 970,5]

Примечание: п - число наблюдений, * - р<0,05 статистическая значимость различий между группами, ** - р<0,001 статистическая значимость различий между группами, р1 - статистическая значимость различий по сравнению с контролем, р2 - статистическая значимость различий по сравнению с эндокринной миопатией, рЗ - статистическая значимость различий по сравнению с отечной формой ЭОП.

Содержание БТШ 90 при тиреотоксическом экзофтальме было наибольшим и демонстрировало тенденцию к превышению контрольных значения на 63,1% (р>0,05), в 2,9 раза было больше содержания при

отечной форме ЭОП (р<0,001) и в 5,4 раза было больше содержания БТШ 90 при эндокринной миопатии (р<0,001) (Таблица 3).

Содержание БТШ 70 при тиреотоксическом экзофтальме демонстрировало тенденцию к снижению по сравнению с контролем: составило 85,7% от контрольных значений (р>0,05), было в 2,2 раза меньше аналогичного показателя при отечной форме ЭОП (р=0,04) и превышало на 52,7% значения содержания БТШ 70 при эндокринной миопатии (р>0,05) (Таблица 3).

Концентрация AT БТШ 70 в сыворотке крови при тиреотоксическом экзофтальме была наименьшей и составила 89,6% от контрольных значений (р>0,05), 80,9% от значения соответствующего показателя при миопатической форме ЭОП (р>0,05) и 64,1% от значений, характерных для отечного экзофтальма (р=0,028) (Таблица 3).

При проведении корреляционного анализа обнаружена слабая отрицательная связь (г=-0,37) между формой ЭОП и содержанием БТШ 90 в сыворотке крови (р<0,05).

Фаза ЭОП не оказывала влияние на содержание БТШ 90, БТШ 70 и AT БТШ 70 в сыворотке крови (р>0,05).

Значение полиморфизмов Рго12А1а и С1431Т рецептора PPARy в развитии эндокринной офтальмопатии.

В нашем исследовании распространенность генотипов мутации PPARy (Pro 12Ala) в контрольной группе: нормальная гомозигота (Pro/ Pro) -77,8%, гетерозигота (Pro/Ala) - 22,2%, мутантная гомозигота (Ala/ Ala) не встречалась (Таблица 4). Частота аллели Pro в контрольной группе составила 88,9%, частота аллели Ala - 11,1% (Таблица 4).

В группе пациентов с ЭОП чаще встречались гомозиготные генотипы Pro/Pro и Ala/Ala и мутантный аллель Ala, а в контрольной группе гетерозиготный генотип Pro/Ala и нормальный аллель Pro (Таблица 4).

Распространенность генотипов мутации PPARy (С 143IT) в контрольной группе: нормальная гомозигота (Cys/Cys) -57,7%, гетерозигота (Cys/Thr) - 25%, мутантная гомозигота (Thr/Thr) - 17,3% (Таблица 4). Частота аллели Cys в контрольной группе составила 66,7%, частота аллели Thr - 33,3% (Таблица 4).

В группе пациентов с ЭОП чаще встречались гомозиготные генотипы Cys/Cys и Thr/Thr и нормальный аллель Cys, а в контрольной группе - гетерозиготный генотип Cys/Thr и мутантный аллель Thr (Таблица 4).

Таблица 4

Распространенность генотипов и аллелей мутации РРАИу (Рго12А1а и С1431Т) в исследуемой и контрольной группах.

Пациенты с ЭОП (п=52) Контрольная группа (п= 36) X2 Р

Нормальная гомозигота (Pro/Pro) 41 (78,8%) 28 (77,8%) 6,035 0,049

Гетерозигота (Pro/Ala) 8 (15,4%) 8 (22,2%)

Мутантная гомозигота (Ala/Ala) 3 (5,8%) -

Pro-аллель (р) 90 (86,5%) 64 (88,9%) 15,062 <0,001

Ala-аллель (q) 14(13,5%) 8 (11,1%)

Нормальная гомозигота (Cys/Cys) 30 (57,7%) 15(41,7%) 28,34 <0,001

Гетерозигота (Cys/Thr) 13 (25%) 18(50%)

Мутан тная гомозигота (Thr/Thr) 9 (17,3%) 3 (8,3%)

Cys-аллель (р) 73 (70,2%) 48 (66,7%) 15,06 <0,001

Thr-аллель (q) 31 (29,8%) 24 (33,3%)

Примечание: р - статистическая значимость различий между группами

У носителей аллели Pro вычисляли ОР развития заболевания: ОР = 0,92 (95% ДИ, 0,65 - 1,29), ОШ составило 0,8 (95% ДИ, 0,32 - 2,03) (Рисунок 1 и рисунок 2).

Рассчитывался ОР развития ЭОП в группе носительства патологической аллели Ala в 1,09 раза выше (95% ДИ, 0,77 - 1,53), чем среди лиц с нормальным аллельным вариантом, ОШ равно 1,24 (95% ДИ, 0,49 -3,14) (Рисунок 1 и рисунок 2).

У лиц с гомозиготным Pro/Pro генотипом ОР развития ЭОП составил: ОР = 0,96 (95%) ДИ, 0,65 - 1,42) по сравнению с носителями А1а-аллели, при ОШ = 0,9 (95% ДИ, 0,33 - 2,46) (Рисунок 1 и рисунок 2).

Находили ОР формирования ЭОП в группе гетерозиготного генотипа Pro/Ala, ОР = 0,82 (95% ДИ, 0,48 - 1,38), чем среди лиц с гомозиготными вариантами генотипа, ОШ = 0,64 (95% ДИ, 0,21-1,89) (Рисунок 1 и рисунок 2).

Лица, являющиеся мутантными гомозиготами Ala/Ala имели следующий ОР возникновения ЭОП: ОР = 1,73 (95% ДИ, 1,45 - 2,08), чем носители Pro/Pro и Pro/Ala, ОШ = 5,16 (95% ДИ, 0,26 - 103,04) (Рисунок 1 и рисунок 2).

Статистически значимое повышение риска развития ЭОП имели лишь лица являющиеся мутантными гомозиготами мутации Рго12А1а (Рисунок 1 и рисунок 2).

I

SÉ

g 2 а >s л

s 0 77 Г0'82

8 0,65 ' 0,65

x 0,48

5

0 -I-1--1--1-—I--

Pro-аллель А1а-аллель Pro/Pro Pro/Ala Ala/Ala

Примечание: * - p<0,05 статистическая значимость различий по сравнению с контролем.

Рисунок 2

Отношение шансов развития ЭОП в зависимости от аллелей и генотипа мутации PPARy (Рго12А1а)

1000 у----------------------------------------------------------------------------------{

93

0 100-------нэг,о4

х

ф 10----------

1 5,16

I .2,03 I .2,46 1;89

| 1--Р-fe--h*-ki4--

О 1 0,32 °'4У 1 0,33 0j21 о,26

0,1 J-I---------1-----t-----1---i

Pro-аллель А1а-аллель Pro/Pro Pro/Ala Ala/Ala

Рассчитывался OP развития ЭОП в группе носительства нормальной аллели Cys в 1,07 раза выше (95% ДИ, 0,81 - 1,41), чем среди лиц с мутантным аллельным вариантом, ОШ =1,18 (95% ДИ, 0,62 - 2,25) (Рисунок 3 и рисунок 4).

Вычисляли ОР возникновения ЭОП у лиц-носителей мутантной аллели Thr по сравнению с носителями нормальной аллели: ОР = 0,93 (95% ДИ, 0,71 - 1,23), при ОШ = 0,85 (95% ДИ, 0,45 - 1,62) (Рисунок 3 и рисунок 4).

Для нормальных гомозигот Cys/Cys мутации С1431Т гена PPARy высчитывали ОР возникновения ЭОП: ОР = 1,3 (95% ДИ, 0,9] - 1,86), ОШ = 1,9 (95% ДИ, 0,81 - 4,52) (Рисунок 3 и рисунок 4).

Рисунок

Относительный риск развития ЭОП в зависимости от аллелей и генотипа мутации РРДКу (Рго12А1а)

2,08

1,29 1,53 ■ 1,09 1 ¡52 1,38 * •1,73 1,45

■ 0,92 0,65 -i-- 0,77 -1- ^,96 0,65 --1- • 0,82 0,48 -1--

Pro-аллель А1а-аллель Pro/Pro Pro/Ala Ala/Ala

i

■ VWjV

,2,03 .2,46 5,16

К» Г 0 49 °<64 1 0,32 1 0,33 ---1--1--1--'--1- 0,26 -

Pro-аллель А1а-аллель Pro/Pro Pro/Ala Ala/Ala

Находили ОР развития ЭОП в группе гетерозиготного генотипа Cys/ Ihr, ОР = 0,61 (95% ДИ, 0,39 - 0,96), чем среди лиц с гомозиготными вариантами генотипа, ОШ = 0,33 (95% ДИ, 0,13 - 0,82) (Рисунок 3 и рисунок 4). Таким образом, гетерозиготный генотип Cys/Thr мутации PPARy (С 143IT) можно расценивать в качестве протективного фактора от развития ЭОП (Рисунок 3 и рисунок 4).

У лиц, являющихся мутантными гомозиготами Thr/Thr, повышен риск развития ЭОП: ОР = 1,33 (95% ДИ, 0,91 - 1,94), при ОІП = 2,3 (95% ДИ, 0,58 - 9,18) (Рисунок 3 и рисунок 4).

Рисунок 3

Относительный риск развития ЭОП в зависимости от аллелей и генотипа мутации PPARy (С 1431 Г)

1,86 1 ,9 4

¡1,41 .1,23 ■ 1,3 ■1,33

® 0,81 --1- Г 0,9 3 ! 0,71 -1-- 0,91 --1- і 0,9ь І 0,61* 1 0,39 -1- 0,91

Cys-аллель Thr-аллель Cys/Cys

Cys/Thr

Thr/Thr

Примечание: * - р<0,05 статистическая значимость различий по сравнению с контролем.

Рисунок 4

Отношение шансов развития ЭОП в зависимости от аллелей и генотипа мутации PPARy (С1431Т)

10

0,1

2,25 •1,18 1,62 4,52 ■ 1,9 9.18 і ' 2,3

■ 0,85 0,81 0,82

0.625 0,58

0,45

■0,33

---1—-- -1- 0,13 —:-1- -

Cys-аллель Thr-аллель Cys/Cys Cys/Thr Thr/Thr

Примечание: * - р<0,05 статистическая значимость различий по сравнению с контролем.

Выявлены генотипы изменяющие риск развития ЭОП. Генотип Ala/ Ala Pro 12Ala PPARy способствует повышению риска развития заболевания, а генотип Cys/Thr С1431Т PPARy - способствует его снижению. Различные аллели полиморфизмов Рго12А1а и С1431Т PPARy не влияют на риск развития ЭОП.

Прогнозирование возникновения ЭОП в зависимости от генетических полиморфизмов PPARy.

Для нахождения факторов прогноза возникновения ЭОП была проведена бинарная логистическая регрессия, оценивалось влияние 6 факторов: аллели Pro и Ala, гетерозиготный генотип Pro/Ala полиморфизма Pro 12Ala PPARy и аллели Cys и Thr, гетерозиготный генотип Cys/Thr полиморфизма С1431Т PPARy.

Вклад факторов, включенных в модель, составляет 64,8%, причем положительная предсказующая ценность 75%. Свободный член и коэффициент регрессии в многофакторной модели прогнозирования развития ЭОП представлены в таблице 5.

При построении итогового уравнения бинарной логистической регрессии итоговые потери составили 56,631, х2=5,8068 для 1 степени свободы, при уровне значимости р-~=0,0159, что свидетельствует о достаточно высокой достоверности данной математической модели.

Таблица 5

Свободный член и коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования развития ЭОП в зависимости от полиморфизмов PPARy.

Шаг Показатель Оценка 95% ДИ Р %2 Валь да р-Вальда

1 ВО 0,7732 0,2067; 1,3397 0,0080 7,3629 0,0067

2 Cys/Thr -1,0986 -2,0176; -0,1797 0,0197 5,6486 0,0175

Примечание: ВО - свободный член, Суэ/ТЬг - при наличие гетерозиготного генотипа полиморфизма С1431Т РРАКу принят равным 1.

Итоговое уравнения вероятности развития ЭОП: 1

Р - | + 1.о98бт-о.7732 > гДе Р * вероятность развития ЭОПг х - принимает значение 1 при наличии гетерозиготного генотипа Суэ/ТЬг полиморфизма С1431Т PPARy.

выводы

1. У пациентов с ЭОП при переходе от одной формы заболевания к другой в патологический процесс вовлекаются новые глазодвигательные мышцы. При переходе от тиреотокеического экзофтальма, через отечную форму ЭОП до эндокринной миопатии обнаруживается повышение рентгеновской плотности орбитальной клетчатки.

2. У пациентов с ЭОП отмечается сниженный уровень сывороточного БТШ 90 особенно при миопатичсской форме заболевания. Содержание БТШ 90 снижается при переходе от тиреотоксического экзофтальма, через отечную форму ЭОП до эндокринной миопатии. Максимальная концентрация БТШ 70 и ЛТ БТШ 70 обнаружена в стадию отечного экзофтальма. Активность ЭОП не сказывается на уровне БТШ 90, БТШ 70 и AT БТШ 70 в сыворотке крови.

3. При ЭОП чаще встречаются следующие генотипы: нормальная (Pro/ Pro) и мутантная (Ala/Ala) гомозиготы, мутантнач аллель Ala полиморфизма Pro 12Ala PPARy, нормальная (Cys/Cys) и мутантная (Thr/'Thr) гомозиготы, нормальная аллель Cys полиморфизма С143IT PPARy.

4. Относительный риск развития ЭОП повышается 1,73 раза у мутант-ных гомозигот (Ala/Ala) полиморфизма Pro 12А1а PPARy. Относительный риск возникновения ЭОП снижается в 1,64 у гетерозигот (Cys/ Thr) полиморфизма С143IT PPARy.

5. Создана модель прогнозирования риска возникновения ЭОП, согласно которой основным прогностическим фактором в формировании заболевания является генотип С1431Т PPARy.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики ЭОП могут использоваться следующие рубежные значения толщины глазодвигательных мышц: ВПМ и НПМ- более 4,8 мм, ЛПМ - свыше 3,3 мм, МПМ - превышает 3,6 мм, величина КТ-проптоза - менее 7,6 мм, рентгеновская плотность экстраокулярных мышц свыше +29 HU и ретробульбарной клетчатки более -105 HU Тиреотоксический экзофтальм характеризуется толщиной МПМ менее 4,1 мм, рентгеновской плотностью орбитальной клетчатки менее -101 HU. Толщина НПМ свыше 7,5 мм и ЛПМ больше 3,7 мм соответствует отечной стадии ЭОП. В пользу эндокринной миопатии свидетельствует рентгеновская плотность ретробульбарной клетчатки больше -84 HU. Для активной фазы ЭОП характерны следующие рубежные значения толщины глазодвигательных мышц: ВПМ - свыше 7,7 мм, НПМ - толще 6,8 мм, ЛПМ - превышает 4 мм и МПМ -свыше 4,2 мм. Рентгеновская плотность НПМ свыше 33 HU свиде-

тельствует об активной фазе заболевания.

2. Определение содержания БТШ 90 в крови позволяет осуществлять специфический подбор терапии пациентам с ЭОП и проводить дифференциальную диагностику форм заболевания. При необходимости для уточнения формы ЭОП можно оценивать содержание БТШ 70 и АТ БТШ 70. В качестве одного из критериев для диагностики ЭОП может использоваться уровень сывороточного БТШ 90 менее 52 нг/мл. Для тиреоток-сического экзофтальма характерно содержание БТШ 90 в крови более 43,4 нг/мл. Отечная форма ЭОП характеризуется концентрацией БТШ 90 от 25 нг/мл до 43,4 нг/мл, содержанием БТШ 70 свыше 0,86 нг/мл и уровнем АТ БТШ 70 больше 815,9 нг/мл. Значение сывороточного БТШ 90 менее 25 нг/мл характерно для эндокринной миопатии.

3. В случае носительства мутантного гомозиготного генотипа Ala/Ala полиморфизма Prol2Ala PPARy у пациентов с аутоиммунной патологией щитовидной железы необходимо регулярное активное обследование на предмет ранней и своевременной диагностики ЭОП.

4. Определение полиморфизма С1431Т PPARy у лиц с аутоиммунной патологией щитовидной железы позволяет выделить когорту носителей гомозиготных генотипов Cys/Cys и Thr/Thr с повышенным риском развития ЭОП по сравнению с носителями гетерозиготного состояния Cys/ Thr, нуждающихся в регулярном динамическом наблюдении.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи, опубликованные в научных рецензируемых журналах, определенных ВАК:

1. Серкин, Д.М. Клиническая характеристика эндокринной оф-тальмопатин в Забайкалье / Д.М. Серкнн, О.В. Серебрякова, В.И. Просяник // Вестн. Новоснб. гос. университета. Сер. Биология, клин, медицина. - 2011. - Т.9, вып. 1. - С. 168-171.

2. Рентгенологическая характеристика эндокринной офтальмо-патии в условиях Забайкалья / Д.М. Серкин [и др.] // Кубанский науч. мед. вестник. - 2011. - №1. - С. 145-148.

3. Оптическая когерентная томография в диагностике нейро-патии у больных с эндокринной офтальмопатиен / С.В. Харин-цева, В.В. Харинцев, О.В. Серебрякова, Д.М. Серкин // Бгол. СО РАМН. - 2011. - №6 (82). - С. 97-99.

4. Система сывороточных белков теплового шока при эндокринной офтальмопатии [Электронный ресурс] / Д.М. Серкин

[и др.] // Забайк. мед. вестник. - 2013. - № 1. - С. 57-61. - Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv (18 апр. 2013). Работы, опубликованные в прочих изданиях:

5. Иванов, A.B. Применение магнитотерапии при эндокринной офталь-

мопатии / A.B. Иванов, Д.М. Серкин // Медицина завтрашнего дня : материалы IX регион, междунар. науч.-практ. конф. молодых ученых (Чита, 21-24 апр. 2010 г.). - Чита : РИЦ ЧГМА, 2010. - С. 10-11.

6. Серкин, Д.М. Клиническая характеристика эндокринной офтальмо-патии в условиях Забайкалья по материалам отделения эндокринологии ККБ / Д.М. Серкин, О.В. Серебрякова, В.И. Просяник // Экология. Здоровье. Спорт : материалы II междунар. науч.-практ. конф. - Чита : ЧитГУ, 2010. - С. 141-144.

7. Эффективность применения магнитотерапии на область орбит в ком-

плексной терапии эндокринной офтальмоиатии / Д.М. Серкин [и др.] // Экология. Здоровье. Спорт : материалы II междунар. науч.-практ. конф. - Чита : ЧитГУ, 2010. - С. 144-146.

8. Эндокринная офтальмопатия у больных, перенесших грипп A H1/N1 / C.B. Харинцева, О.В. Серебрякова, В.В. Харинцев, Д.М. Серкин // Итоги эпидемии гриппа A H1/N1 : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием ( Чита, 26-27 окт. 2010 г.). - Чита : РИЦ ЧГМА, 2010. - С. 98-99.

9. Изменение глазодвигательных мышц при компьютерной томографии орбит у пациентов с эндокринной офтальмопатией в условиях Забайкалья / В.И. Просяник, О.В. Серебрякова, Д.М. Серкин, В.В. Харинцев // Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации : материалы 45-й Всерос. науч. конф. с междунар. участием студентов и молодых ученых. -Тюмень : Печатник, 2011. - С. 110.

10. Серкин, Д.М. Изменения глазодвигательных мышц при эндокринной офтальмопатии / Д.М. Серкин, A.B. Иванов, В.В. Харинцев // Медицина завтрашнего дня : материалы X регион, межвуз. науч.-практ. конф. молодых ученых (Чита, 20-23 апр. 2011 г.). - Чита : РИЦ ЧГМА, 2011. - С. 38-39.

11. Харинцев, В.В. Диагностика оптической нейропатии у больных с эндокринной офтальмопатией / В.В. Харинцев, Д.М. Серкин // Медицина завтрашнего дня : материалы X регион, межвуз. науч.-практ. конф. молодых ученых ( Чита, 20-23 апр. 2011 г.). - Чита : РИЦ ЧГМА, 2011.- С. 70.

12. Офтальмопатия Грейвса в свете компьютерной томографии / Д.М. Серкин [и др.] // Материалы 44-й науч.-практ. конф., посвящ. 70-летию образования Курганского обл. госпиталя для ветеранов войн. - Курган : РИЦ КГУ, 2011. - С. 93-94.

13. Клинико-рентгенологическая характеристика эндокринной офталь-мопатии по материалам отделения эндокринологии ККБ (город Чита) / Д.М. Серкин [и др.] // Забайк. мед. журнал. : 2011. - №3. - С. 52-53.

14. Серкин, Д.М. Антитела к белку теплового шока 70 при эндокринной офтальмопатии / Д.М. Серкин, A.B. Иванов, В,В. Харшщев // Медицина завтрашнего дня : материалы XI регион, межвуз. науч.-практ. конф. молодых ученых (Чита, 25-28 аир. 2012 г.). - Чита : РИЦ ЧГМА, 2012.- С. 33.

15. Сывороточный белок теплового шока 70 при различных формах эндокринной офтальмопатии / Д.М. Серкин [и др.] // Материалы I съезда терапевтов Забайк. края. - Чита : РИЦ ЧГМА, 2013. - С. 179 - 180.

16. Сывороточный белок теплового шока 70 в различные фазы активности эндокринной офтальмопатии / Д.М. Серкин [и др.] // Материалы I съезда терапевтов Забайк. края. - Чита : РИЦ ЧГМА, 2013. - С. 180- 181.

17. Микроретинометрические показатели у больных эндокринной оф-тальмоиатией / В.В. Харипцев, C.B. Харинцева, О.В. Серебрякова, Д.М. Серкин // Материалы I съезда терапевтов Забайк. края. - Чита: РИЦ ЧГМА, 2013. - С. 193 - 194.

18. Полиморфизм гена PPARG (Pro 12А1а) при эндокринной офтальмопатии /Д.М. Серкин [и др.] // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию Читинской гос. мед. академии (Чита, 17-18 окт. 2013 г.). - Чита : РИЦ ЧГМА, 2013. - Т. 2. - С. 156.

19. Полиморфизм гена PPARG (С 1431Т) при эндокринной офтальмопатии / Д.М. Серкин [и др.] // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию Читинской гос. мед. академии (Чита, 17-18 окт. 2013 г.). - Чита : РИЦ ЧГМА, 2013. - Т. 2. - С. 157.

20. Динамика поля зрения в диагностике оптической нейропатии у больных с эндокринной офтальмопатией / В.В. Харшщев, C.B. Харинцева, О.В. Серебрякова, Д.М. Серкин //Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию Читинской гос. мед. академик (Чита, 17-18 окт. 2013 г.). - Чита : РИЦ ЧГМА, 2013. - Т. 2. - С. 194.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЭОП - эндокринная офтальмопатия

БТШ - белок теплового шока

БТШ 70 - белок теплового шока с молекулярной массой 70 кДа

БТШ 90 - белок теплового шока с молекулярной массой 90 кДа

АТ БТШ 70 - антитела к белку теплового шока молекулярной

массы 70 кДа

КТ - компьютерная томография

Ни - единицы Хаунсвилда

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ВПМ - верхняя прямая глазодвигательная мышца

НПМ - нижняя прямая глазодвигательная мышца

ЛПМ - латеральная прямая глазодвигательная мышца

МПМ - медиальная прямая глазодвигательная мышца

ДИ - доверительный интервал

ОР - относительный риск

ОШ - отношение шансов

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 12.11.2013. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman Формат 60x84 V16. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ № 145/2013.

Отпечатано в редакционно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39-а.