Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Современная антибиотикотерапия сифилиса пенициллинами на основании фармакокинетических исследований

ииЗД598Ю

На правах рукописи

ЧЕБОТАРЁВА Наталья Вячеславовна

СОВРЕМЕННАЯ АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ СИФИЛИСА ПЕНИЦИЛЛИНАМИ НА ОСНОВАНИИ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

14 00 11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2007 г

1 7 г/дп 2007

003059810

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» и ГУЗ «Ставропольский краевой клинический кожно-венерологический диспансер»

Научные консультанты: доктор медицинских наук

Кубанов Алексей Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор Батурин Владимир Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Фриго Наталия Владиславовна

доктор медицинских наук, профессор Халдин Алексей Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор Баткаев Эдуард Алексеевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский

государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится 20 июня 2007 г в 12 часов на заседании диссертационного совета Д-208 115 01 при ФГУ «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический института Росздрава» по адресу 107076 г Москва, ул Короленко, д 3,корп 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ЦНИКВИ Росздрава»

Автореферат разослан » 2007 года

Ученый секретарь д иссертацио нно го совета, кандидат

медицинских наук Иванова Наталья Константиновна

2

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Проблема сифилитической инфекции до настоящего времени сохраняет актуальность в связи с ее последствиями Это не только экономический, моральный ущерб, но и поражение внутренних органов, нервной системы, органа зрения, наступающих как вследствие нерационального лечения, так и до его начала [Кубанова А А , 2005, Иванов О JI, Ломоносов К М , 2002, Потекаев Н С и соавт , 2004, Прохоренков В И , 2002, Kaisez R , 1991] Это сифилис у беременных, врожденный сифилис и многое другое [Кунгуров Н В и соавт, 2006, Ходосевич Е В , 2004, Клочкова С В , 2006] Конец XX века ознаменовался эпидемией сифилиса в России в 1991 г показатель заболеваемости составлял 7,2 на 100 тыс населения, в 1997 г — 277,3 (пик заболеваемости), в 2005 г - 68,8 Несмотря на тенденцию к снижению заболеваемости сифилисом, тем не менее показатель превышает исходный в 9,6 раза Увеличивается число лиц со скрытым ранним сифилисом в 2005 г его удельный вес составил 45,8 % [Иванова М А , Лосева О К, 2005] Скрытый ранний сифилис коварен по своим последствиям для пациента, а также в эпидемиологическом отношении Кроме того, его диагностика и лечение представляют определенные трудности [Фриго Н В , 2001]

Остается неблагополучной и заболеваемость врожденным сифилисом она составляла 0,004 на 100 тыс детского населения в 1990г , возросла до 2,8 в 1998 г и остается высокой - 1,5 в 2005 г.

С появлением на Российском фармацевтическом рынке бенза-тин-бензилпенициллина, прокаин-пенициллина, появилась возможность амбулаторного лечения больных сифилисом, что экономически целесообразно Увеличение разовой дозы натриевой соли бензилпе-нициллина до 1 млн ЕД, удлинение интервала введения (6 часов), возможность терапии в стационаре новокаиновой солью бензилпени-циллина отвечало и требованию комплаентности Все указанное должно было способствовать повышению эффективности специфической терапии больных сифилисом, ибо препараты пенициллиново-го ряда остаются основными для данной категории пациентов Однако, более чем 10-ти летний опыт лечения больных сифилисом по существующим методикам показал иное На фоне внедрения новых схем увеличились случаи неудач терапии клинические, серологические рецидивы, рождение детей с врожденным сифилисом Особую проблему представляет отсутствие негативации КСР (РМП) в уста-

новленные нормативным документом сроки, в основном, при лечении бензатин-бензилпенициллином больных сифилисом с давностью инфекции более 6 мес [Мыскин В С и соавт, 2003, Юцковский А Д и соавт, 2001] Ее последствия ранний нейросифилис, поражение сердечно-сосудистой системы, возникновение случаев скрытого раннего врожденного сифилиса [Молочков В А и соавт, 1999, Смирнова Т С и соавт, 2004, Рубцов А Б и соавт, 2005]

Внедрение новых схем лечения беременных, больных сифилисом, происходило без изучения фармакокинетики в сыворотке крови новых препаратов пенициллинового ряда в различные сроки гестации и содержания пенициллина в амниотической жидкости, что привело к негативным последствиям антенатальной профилактики врожденного сифилиса

По существующим нормативным документам снятие больных с учета происходит через 6 месяцев после стойкой негативации КСР (РМП), независимо от формы сифилиса В тоже время серологические рецидивы у ряда больных возникают спустя 1 - 1,5 года и более после снятия с учета Данные лица выпадают из поля зрения врачей и могут быть выявлены лишь случайно, что требует индивидуализации сроков диспансерного наблюдения

Изучение динамики негативации КСР (РМП) при назначении различных пенициллинов показало, что она наступает, в зависимости от используемых препаратов и формы сифилиса, в разное время Это требует индивидуализации объема дополнительного лечения, ориентированного на время установления неудач терапии и срока начала дополнительного лечения

Все указанное определило цель и задачи исследования Цель исследования повысить эффективность лечения больных ранними формами сифилиса, в том числе беременных женщин, на основании фармакоэпидемиологических исследований и изучения фармакокинетики препаратов пенициллинового ряда Задачи исследования

1 Провести фармакоэпидемиологический (ретроспективный и проспективный) анализ эффективности специфической терапии больных ранними формами сифилиса за 25-ти летний период с определением причин неудач лечения по нормативным схемам

2 Изучить эффективность лечения пенициллинами беременных, больных сифилисом

3 Провести фармакокинетические исследования по оценке

концентраций пенициллина в сыворотке крови, амниотической жидкости в первой и второй половине беременности при лечении различными препаратами пенициллинового ряда

4 Изучить у больных сифилисом фармакокинетику в сыворотке крови натриевой соли бензилпенициллина, бициллинов-3 и 5, прокаин-пенициллина и новокаиновой соли бензилпенициллина, сопоставив у двух последних антибиотиков действующие концентрации в сыворотке крови и спинномозговой жидкости

5 Оптимизировать антибиотикотерапию больных ранними формами сифилиса на основании оценки клинико-серологической эффективности медикаментозного лечения и полученных данных по фармакокинетике препаратов пенициллина

6 Обосновать зависимость динамики негативации КСР (РМП) от используемых пенициллинов, формы сифилиса, установить сроки начала дополнительной антибиотикотерапии и индивидуализировать ее объем с учетом времени назначения при отсутствии негативации КСР (РМП)

7 Определить продолжительность диспансерного наблюдения за больными в зависимости от формы сифилиса

Основные положения, выносимые на защиту

1 Антибиотикотерапия бензатин-бензилпенициллином за последние 10 лет привела к увеличению числа неудач в лечении больных сифилисом, возникновению врожденного сифилиса, внутриутробной гибели плода

2 Бензатин-бензилпенициллин должен быть исключен из схем лечения беременных, больных сифилисом, что научно обосновано результатами исследования фармакокинетики пенициллинов в различные сроки гестации

Антенатальная профилактика врожденного сифилиса во все сроки гестации обеспечивается путем лечения беременных натриевой солью бензилпенициллина и прокаин-пенициллином Новокаи-новую соль бензилпенициллина целесообразно назначать в стационаре в первой половине беременности при первичном и вторичном сифилисе с давностью заболевания до 6 мес

3 Применение для лечения сифилиса бензатин-бензил-пенициллина и бициллина — 3 не обеспечивает в сыворотке крови концентрации пенициллина, достаточной для элиминации возбудителя (при назначении бензатин-бензилпенициллина концентрация пенициллина превышает МПК препарата по отношению к Tr pallidum пе-

ред очередной инъекцией всего в 2,8 раза, бициллина-3 - в 3,9 раза)

Самое высокое превышение (в 33,3 раза) в сыворотке крови МПК пенициллина для Tr pallidum перед очередной инъекцией обеспечивается назначением натриевой соли бензилпенициллина, на втором месте находится прокаин-пенициллин (превышение в 30,6 раза), на третьем - новокаиновая соль бензилпенициллина (превышение в 18,3 раза), на четвертом - бициллин-5 (превышение в 10,6 раза)

Прокаин-пенициллин имеет преимущества перед новокаиновой солью бензилпенициллина по превышению перед очередной инъекцией МПК для Tr pallidum как в сыворотке крови (в 1,7 раза), так и в СМЖ в процессе курсовой терапии (в 1 -е сутки в 2,3 раза, на 5-е - в 1,6 раза)

4 Результаты фармакокинетических исследований позволяют научно обосновать показания к назначению различных групп пени-циллинов в зависимости от формы сифилиса

- натриевую соль бензилпенициллина следует назначать лицам с любыми формами сифилиса, находящимся в стационаре по социальным и медицинским показаниям,

- бензатин-бензилпенициллином рекомендуется лечить амбу-латорно больным первичным сифилисом, больных вторичным сифилисом - при невозможности ежедневного посещения врача амбу-латорно и только с давностью заболевания до 6 мес,

- бициллин-3 необходимо исключить из схем лечения сифилиса, бициллин-5 - назначать при первичном сифилисе (альтернативный препарат),

- новокаиновой солью бензилпенициллина следует лечить в стационаре больным первичным и вторичным сифилисом с давностью заболевания до 6 мес,

- прокаин-пенициллин является препаратом выбора для терапии больных сифилисом в амбулаторных условиях при всех ранних формах инфекции

5 При лечении больных первичным сифилисом и больных вторичным сифилисом с давностью инфекции до 6 мес натриевой солью бензилпенициллина, следует учитывать необходимость снижения титра КСР (РМП) в 4 раза через 6 мес после окончания специфической терапии, негативацию - к 1 году после ее окончания, при вторичном сифилисе с давностью инфекции более 6 мес и скрытом раннем сифилисе - снижение титра КСР (РМП) в 4 раза к 1 году, не-

гативацию - к 1,5 годам после окончания лечения Отсутствии нега-тивации в указанные сроки следует считать неудачей терапии

6 Объем дополнительного лечения лиц с сохраняющимися после терапии положительными результатами КСР (РМП) определяется сроками его начала при назначении терапии до 2-х лет от начала заболевания лечение следует проводить по схеме скрытого раннего сифилиса, при сроке назначения лечения в 2 и более лет от начала заболевания терапию следует проводить по схеме скрытого позднего сифилиса

7 При определении сроков диспансерного наблюдения необходимо учитывать форму заболевания Сроки наблюдения при этом должны составлять у больных первичным сифилисом - 6 месяцев после стойкой негативации КСР (РМП), у больных вторичным свежим сифилисом - 1 год, у больных вторичным рецидивным и скрытым ранним сифилисом -2 года

Научная новизна

Впервые

- фармакоэпидемиологический анализ специфической терапии больных сифилисом за 25-ти летний период, установил взаимосвязь увеличения числа неудач лечения больных сифилисом, в том числе беременных, с внедрением в амбулаторную практику с 1995 г бензатин-бензилпенициллина,

- изучена концентрация пенициллина в сыворотке крови и амниотической жидкости при назначении всех антибиотиков этого ряда у беременных в различные сроки гестации, что явилось научным обоснованием исключения бензатин-бензилпенициллина из схем лечения беременных, нашедшим отражение в Приказе МЗ РФ №327 от 25 07 2003 г Препараты выбора в терапии данного контингента - натриевая соль бензилпенициллина и прокаин-пенициллин,

- установлены более низкие концентрации пенициллина в СМЖ и сыворотке крови и более низкое превышение МПК для Тг pallidum в обеих средах при назначении новокаиновой соли бензилпенициллина в сравнении с прокаин-пенициллином Стабильность концентрации пенициллина в СМЖ в процессе всего периода лечения дает преимущество в профилактике нейросифилиса прокаин-пе-нициллину и имеет научную новизну,

- изучение фармакокинетики бициллина-3 и 5 в сыворотке крови показало, что бициллин-3 следует исключить из методик специфической терапии больных сифилисом, а бициллин-5 рассматри-

вать как альтернативный препарат для лечения лиц с первичным периодом сифилиса;

- разработаны показания к назначению различных групп пенициллина больным сифилисом в зависимости от клинических форм инфекции, основанные на полученных данных фармакоэпи-демиологического, фармакокинетического и клинико-фармаколо-гического анализа,

- обоснованы новые сроки начала дополнительной терапии больных сифилисом, леченных натриевой солью бензилпеницилли-на, в зависимости от формы инфекции,

- фармакоэпидемиологический анализ терапии пациентов с отсутствием негативации КСР (РМП) научно обосновал подходы к выбору схем дополнительного лечения в зависимости от времени установления отсутствия негативации серологических реакций и начала терапии до двух лет и более двух лет,

- рекомендованы новые сроки диспансерного наблюдения за пациентами после стойкой негативации КСР (РМП) в зависимости от формы сифилиса, позволяющие своевременно выявить лиц с неудачами терапии (клинические и серологические рецидивы)

Практическая значимость работы

На основании комплексной фармакоэпидемиологической, фармакинетической и клинико-фармакологической оценки разработана и успешно апробирована современная терапия препаратами пенициллинового ряда больных различными формами сифилиса, в том числе беременных Полноценное специфическое лечение позволяет повысить его эффективность, уменьшить число лиц с неудачами терапии и потенциально принести значительные клинико-экономические преимущества

Рациональное лечение беременных, больных сифилисом, способствует профилактике врожденного сифилиса, увеличивает количество благоприятных исходов беременности, снижает антенатальную смертность

Изменение сроков установления излеченности больных сифилисом в зависимости от используемых пенициллинов, способствует своевременному проведению лечения, а методика дополнительной терапии пациентов при отсутствии негативации КСР (РМП) в срок 2 и более лет после окончания специфического лечения повышает ее эффективность в сравнении с раннее использовавшейся (схема раннего скрытого сифилиса), предупреждая последствия сохранения

положительными серореакций

Продление периода диспансерного наблюдения после стойкой негативации КСР (РМП) в зависимости от формы сифилиса позволяет своевременно выявить и пролечить пациентов с неудачами терапии, предотвратить распространение инфекции Реализация результатов исследования

Разработанные предложения, основанные на полученных результатах исследования, внедрены в практику работы ГУЗ «Ставропольский и Краснодарский краевые клинические кожновенерологи-ческие диспансеры», ГУЗ «Кабардино-Балкарский республиканский кожновенерологический диспансер», «Карачаево-Черкесский республиканский кожновенерологический диспансер», ГУЗ «Астраханский областной кожновенерологический диспансер», «Благовещенский областной кожновенерологический диспансер» в виде практических рекомендаций Они используются в учебных программах для студентов на факультетах последипломного образования в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия», «Омская государственная медицинская академия», «Новосибирский государственный медицинский университет», «Ростовский государственный медицинский университет»

На основании проведенных исследований прекращено лечение беременных, больных сифилисом, бензатин-бензилпеницил-лином (Приказ МЗ РФ от 25 июля 2003 г № 327 «Об утверждении протокола ведения больных «сифилис»)

Методология фармакоэпидемиологических и фармакокинети-ческих исследований внедрена в научную работу ФГУ «Уральского НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии Росздрава» в виде инструктивного письма Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях конференции, посвященной 45-летию кафедры кожных и венерических болезней (Тверь, 2001), научно-практических конференциях «Новые препараты в практике дерматовенеролога» (Москва, 2001,2002), «Актуал вопр дерматовене-рол » (Красноярск, 2002), «Терапия социально-значимых заболеваний» (Москва, 2004),«VIII Всерос конф дерматовенерологов» (Москва, 2004), «Всеросс научно-практич конф с международным участием» (Новосибирск, 2005), научно-практич конф «Санкт-Петербургские чтения» (Санкт-Петербург, 2005), на Первом Росс.

конгрессе дерматовенерол (Москва, 2003), на IX Всеросс съезде дерматовенерол (Москва, 2005), на Санкт-Петербургской международной школе перинатальной медицины (Санкт-Петербург, 2005), на совместном заседании филиала Российского общества дерматовенерологов и ассоциации акушеров-гинекологов (Ставрополь,

2005), общества дерматовенерологов и фармакологов (Ставрополь,

2006), научно-координационном совете Ставропольской государственной медицинской академии (2006), X Всеросс конф дерматовенерологов (Москва, 2006), первом Сибирском съезде акушеров-гинекологов, дерматовенерологов и урологов с международным участием (Новосибирск, 2007)

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы Материал изложен на 232 страницах компьютерного текста, содержит 72 таблицы, 27 рисунков Список литературы включает 276 источников, в том числе 201 работа отечественных и 75 работ иностранных авторов

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 51 научной работе

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования 1. Протокол исследования.

1 1 Описание исследования

В ретроспективном и проспективном открытом рандомизированном исследовании изучена эффективность специфического лечения больных сифилисом в Ставропольском крае за период 19782003 г г по нормативным документам, используемым в эти годы (клинико-серологические данные)

Исследована фармакокинетика пенициллинов в сыворотке крови, амниотической жидкости в различные сроки беременности, в спинномозговой жидкости При определении концентрации пенициллина в различных жидкостях организма руководствовались разработанными отделом микробиологии ЦНИКВИ документами «Модифицированная методика определения концентрации пенициллина в сыворотке крови больных сифилисом» (Протокол №2 от 12 марта 1986 г) и «Способ выявления минимальной трепонемоцидной концентрации пенициллина» (Протокол №9 от 26 июля 1989 г, ЦНИКВИ)

Разработаны показания к назначению различных групп пени-циллинов в зависимости от формы сифилиса, новые сроки установления неудачи терапии по негативации КСР (РМП) при использовании натриевой соли бензилпенициллина, объем дополнительной терапии при начале лечения в пределах до 2 лет и более после выявления данного факта, сроки диспансерного наблюдения пациентов в зависимости от формы сифилиса

1 2 Характеристика больных, участвующих в исследовании В проспективное рандомизированное исследование включено 1039 больных ранними формами сифилиса Из них 108 человек лечились новокаиновой солью бензилпенициллина, 209 - прокаин-пенициллином У данного контингента проведена фармакоэпидемио-логическая оценка эффективности специфической терапии (клинико-серологические данные)

С отсутствием негативации КСР (РМП) в установленные нормативными документами сроки было 152 пациента В первой группе из 100 человек отсутствие негативации серологических реакций выявлено в сроки от 1 года до 1,5 лет после окончания курса специфической терапии, дополнительное лечение им проведено по схеме раннего скрытого сифилиса (натриевая соль бензилпенициллина по 1 млн ЕД в/м 6 раз в сутки 20 дней)

Вторую группу из 52 пациентов составили лица, у которых отсутствие негативации КСР (РМП) установили в сроки 2 года и более после окончания терапии Подгруппа 2 1 (28 чел ) получила дополнительное лечение по схеме раннего скрытого сифилиса, подгруппа 2 2 (24 чел ) - по схеме скрытого позднего сифилиса (1 -й курс - натриевая соль бензилпенициллина по 1млн ЕД в/м 6 раз в сутки 28 дней, после 2-х недельного перерыва- 2-й курс длительностью 14 дней) Эффективность терапии оценивали по негативации КСР (РМП) в течение 2-х лет после завершения дополнительного лечения Фармакоэпидемиологическая оценка эффективности лечения (клинико-серологическая) беременных и антенатальной профилактики врожденного сифилиса проведена у 260 женщин Среди них было 50 беременных, получивших лечение натриевой солью бензилпенициллина по 1 млн ЕД в/м, 50 беременных, пролечены бенза-тин-бензилпенициллином, 105 беременных получили лечение новокаиновой солью бензилпенициллина, 55 -прокаин-пенициллином

Группы больных, участвующих в фармакокинетических исследованиях (310 чел ) отражены в табл 1, 2.

Таблица 1

Группы больных сифилисом, участвующих в фармакокинетических исследованиях

№ п/п Название, разовая доза препарата, кратность введения Исследуемый материал Время взятия материала Число больных

1 Новокаиновая соль бензилпенициллина 600 ООО ЕД, в/м, однократно Сыворотка крови Через 30 мин, 1 час, 2,3, 6, 12 часов после инъекции 20

2 Новокаиновая соль бензилпенициллина 600 ООО ЕД, два раза/ сут Сыворотка крови Через 12 часов после 2, 10, 20, 40 инъекций (1,5, 10, 20 сутки лечения) 11

3 Новокаиновая соль бензилпенициллина 600 000 ЕД, в/м, два раза/сут Сыворотка крови + ликвор Через 12 часов после 2, 10, 20 инъекций (1,5, 10 сутки лечения) 9

Прокаин-пенициллин 1 200 000 МЕ, в/м однократно Сыворотка крови Через 30 мин, 1 час, 2,3, 6, 12, 18, 24 часа после инъекции 20

4 Прокаин-пенициллин 1 200 000 МЕ, в/м, один раз/сут Сыворотка крови Через 24 часа после 1, 5, 10,20 инъекций (1,5, 10,20 сутки лечения) 11

Прокаин-пенициллин 1 200 000 МЕ, в/м, один раз/сут Сыворотка крови + ликвор Через 24 часа после 1,5, 10 инъекций (1,5, 10 сутки лечения) 9

5 Натриевая соль бензилпенициллина 1 млн ЕД в/м 2 раза/сут Сыворотка крови Через 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 час, 3, 6 часов 20

6 Бензатин-бензилпенициллин 2,4 тыс МЕ в/м 1 раз в 7 дней Сыворотка крови Через 1 час, 3, 6 часов, на 2, 4, 8 сутки 20

7 Бициллин-3 1,8 тыс ЕД в/м 2 раза в неделю Сыворотка крови Через 1 час, 3,6,24, 48, 72 часа 10

Бициллин-5 1,5 млн ЕД в/м 1 раз в 5 дней Через 1 час, 3,6,24,48,72,120 часов 10

Таблица 2

Группы беременных, больных сифилисом, участвующих в фармакокинетических исследованиях

№ п/п Название, разовая доза, кратность введения препарата Исследуемый материал Время взятия материала Число больных

1 Натриевая соль бензилпенициллина, 1 ООО ООО ЕД, в/м однократно Сыворотка крови (СК) СК - через 30, 45мин, 1, 3,6 часов после инъекции 40

СК + околоплодные воды (ОВ) ОВ - через 6 часов после инъекции 30

2 Бензатин-бензилпенициллин (экстенциллин) 2 400 ООО МЕ, в/м однократно Сыворотка крови СК - через 1, 3, 6 часов после инъекции, на 2,4, 6, 8, сутки 30

СК + околоплодные воды ОВ - на 8 сутки после инъекции 30

3 Новокаиновая соль бензилпенициллина 600 ООО ЕД, в/м однократно Сыворотка крови + околоплодные воды СК - через 30 мин, 1, 2, 3, 6, 12 час после инъекции ОВ - через 12 часов после инъекции 20

4 Прокаин-пенициллин 1 200 000 МЕ, в/м однократно Сыворотка крови + околоплодные воды СК-через 1,2,3, 6, 12, 24 часа после инъекции ОВ - через 24 часа после инъекции 20

Ретроспективно изучены возможные причины неудач лечения за период 1978-2003 г г у 1353 больных сифилисом

1 3 Методы статистической обработки полученных данных Полученные цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики Достоверность различий между изучаемыми показателями (р) определяли с учетом числа наблюдений (п) и величины (t) по таблице Стьюдента Различия как достоверные расценивали при t > 2,1, р < 0,05 Статистическую значимость различий между группами устанавливали также с помощью непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни Результаты считали достоверными при U < 82, pU < 0,05 Математическую обработку проводили на компьютере Compaq DeskPro Series с помощью пакета прикладных программ Microsoft Offis 97 (Word, Exel)

Результаты исследований 1. Фармакоэпидемиологическая оценка результатов лечения больных сифилисом.

Ретроспективный анализ эффективности лечения по нормативным схемам 1353 больных ранними формами сифилиса за 25-ти летний период установил тенденцию к увеличению числа неудач терапии начиная с 1995 года Так, если за 16-ти летний период (1978-1994 г.г ) зафиксировано всего 163 подобных случая клинических рецидивов - 16, серологических - 69 и отсутствовала негатива-ция КСР у 78, то лишь за три последующие года (1995-1998 г г) - 147 (клинических рецидивов -30, серологических - 41, отсутствовала негативация КСР у 76) Подобную ситуацию нельзя объяснить лишь увеличившейся заболеваемостью сифилисом, ибо на ее пике в Ставропольском крае (в 1996 г показатель составил 236 на 100 тыс населения) было 147 случаев неудач (1995-1998 г г), а за период 19992001 г г., когда заболеваемость уменьшилась в 1,97 раза число неудач достигло 265, т е выросло в 1,8 раза, оставаясь стабильно высоким в последние годы 2002 год - 256 неудач, 2003 год - 261

Анализ неудач терапии за период 1978-1988 г г показал, что пациенты, леченные по Инструкциям 1976 и 1981 г г хронически перемежающимся методом не всегда могли выдержать длительные сроки терапии, нарушая интервалы между курсами, а асоциальные лица, злоупотребляющие алкоголем, уклонялись от проведения специфической терапии

Положительную роль в снижении неудач терапии имел пере-

ход в 1988 году на однокурсовой метод лечения при назначении натриевой соли бензилпенициллина 147 больным, положительным КСР сохранялся всего у 6,1 % лиц, серорецидивы были лишь у 2,7 % Данная стабильность продолжалась до 1995 года

С 1995 года был внедрен в амбулаторную практику бензатин-бензилпенициллин, резко изменивший ситуацию Фармакоэпидемио-логический анализ результатов лечения больных сифилисом пени-циллинами за период 1995 - 2002 г г показал, что неудачи чаще возникали у лиц, получивших лечение бензатин- бензилпенициллином из общего числа больных с неудачами терапии им пролечено 60% пациентов с клиническими рецидивами, 48,8% - с серологическими Если с отсутствием негативации КСР за период 3-х лет (1999-2001) было 212 человек, то в 2002г - 204, в 2003 г - 205 Вторичный сифилис с давностью свыше 6 мес и скрытый ранний установлен у 90,6 % лиц В связи с указанным, в лечении данной категории больных стали использовать антибиотики средней дюрантности

Проведенный проспективный фармакоэпидемиологический анализ антибиотикотерапии 108 больных новокаиновой солью бензилпенициллина и 209 прокаин-пенициллином установил преимущества последнего При назначении прокаин-пенициллина негативация КСР к 1,5 годам после окончания лечения при всех формах сифилиса наступала достоверно чаще (на 10 %, р<0,01), чем при лечении новокаиновой солью бензилпенициллина, на 15,7 % чаще происходила негативация у больных вторичным сифилисом с давностью более 6 мес и скрытым ранним (р<0,05) На 10,5 % чаще при лечении новокаиновой солью бензилпенициллина отмечено отсутствие негативации КСР у больных указанными формами сифилиса (р<0,05)

Установлена взаимосвязь динамики негативации КСР с назначаемыми по нормативным документам пенициллинами и формой сифилиса, что требует индивидуализации сроков установления неэффективности терапии При лечении натриевой солью бензилпенициллина больных первичным и вторичным сифилисом с давностью до 6 мес снижение титра серореакций в 4 раза следует учитывать ни к 1 году после окончания лечения, а к 6 мес, дальнейшую динамику негативации к 1 году и при отсутствии полной негативации к этому сроку устанавливать неудачу терапии При вторичном сифилисе с давностью более 6 мес и скрытом раннем - соответственно к 1 году и 1,5 годам

Существующая в Методических указаниях 1999 г схема до-

полнительного лечения последней категории лиц, неучитывающая сроков его начала, недостаточно эффективна. Так, дополнительное лечение пациентов с сохранившимися положительными КСР, установленными к 1,5 годам после окончания терапии (1-гр.), по схеме раннего скрытого сифилиса, приводила к негативации КСР у 32% лиц; зафиксированной к 2-м и более годам после окончания лечения - у 25% (2.1). Иным был результат терапии последней категории пациентов, пролеченных по схеме скрытого позднего сифилиса (2.2): негативация КСР происходила у 45% лиц (р<0,01) [рис. 1 ].

Указанное свидетельетвуег о необходимости изменения методики лечения пациентов с сохраняющимися положительными серореакциями, зафиксированными в 2 года и позже после окончания терапии.

12 12 12

Примечание: п 1-я группа

□ подгруппа 2.1

□ подгруппа 2.2

1. негативация КСР

2. прежняя интенсивность реакций

Рис. 1. Негативации КСР или её отсутствие к 2-м годам диспансерного наблюдения у пациентов после дополнительного лечения

Фармакоэпидемиологический анализ результатов антибиоти-котерапии пенициллинами за 1999-2003 г г по г Ставрополю показал, что серорецидивы наступали через 1-1,5 года после окончания лечения, а у лиц с ранним скрытым сифилисом — через 1,5 — 2,5 года Учитывая, что согласно нормативным документам снятие с учета пациентов разрешено спустя 6 мес после стойкой негативации КСР, а серорецидивы могут наступить через 1 год или более, возникает необходимость пересмотра сроков диспансерного наблюдения, ибо эта категория лиц может быть выявлена лишь случайно, представляя опасность в эпидемиологическом отношении и в прогнозе течения инфекции у них

2. Результаты изучения фармакокинетики препаратов пе-нпциллинового ряда.

С целью выяснения причин неудач лечения больных сифилисом некоторыми пенициллинами, исследована фармакокинетика всех препаратов пенициллинового ряда При изучении индивидуальных концентраций пенициллина в сыворотке крови у больных сифилисом после в/м инъекции бензатин-бензилпенициллина оказалось, что на 8-е сутки они превышали МПКдля Tr pallidum всего от 1,6 до 4,4 раза Пиковая концентрация пенициллина наступала через 3 часа после инъекции, ее средний показатель составлял 0,19±0,05 мкг/мл, превышая трепонемоцидный в 10,6 раза В дальнейшем концентрация медленно снижалась, превышая МПК для Тг pallidum перед очередным введением препарата всего в 2,8 раза, что не может полноценно санировать больного от инфекции

При изучении фармакокинетики пенициллина после в/м инъекции натриевой соли бензилпенициллина самая низкая индивидуальная концентрация пенициллина в сыворотке крови в 18,3 раза превосходила МПК для Tr pallidum Пиковая концентрация наступала через 30 мин, а ее средний показатель составлял 0,19±0,05 мкг/мл, превосходя МПК для Tr pallidum в 538,9 раза Перед очередной инъекцией препарата, концентрация пенициллина была выше МПК для Tr pallidum в 33,3 раза Таким образом, разовая доза натриевой соли бензилпенициллина 1 млн ЕД, вводимая с интервалом 6 часов, создавала достаточные концентрации пенициллина в сыворотке крови и эта схема оптимальна в лечении больных ранними формами сифилиса

При назначении новокаиновон соли бензилпенициллина пиковая концентрация пенициллина в сыворотке крови наступала к 217

м часам, превышая МПК для Tr pallidum в 64,4 раза, при назначении прокаин-пенициллина в этот срок - в 81,1 раза Спустя 2 часа концентрация пенициллина при лечении новокаиновой солью бензил-пенициллина постепенно снижалась, превышая МПК для Tr pallidum перед очередной инъекцией в 18,3 раза Средняя концентрация пенициллина при назначении прокаин-пенициллина достигала максимума к 12 часам, превышая трепонемоцидную в 88,9 раза, что выше, чем при назначении новокаиновой соли бензилпенициллина в 1,4 раза Затем происходило постепенное ее понижение перед очередной инъекцией концентрация пенициллина превышала МПК для Tr pallidum в 30,6 раза, что в 1,7 раза выше, чем у новокаиновой соли бензилпенициллина

Что касается индивидуальных концентраций, то самый низкий уровень в сыворотке крови перед очередным введением новокаиновой соли бензилпенициллина был 0,1 мкг/мл, что лишь в 5,6 раза выше МПК для Tr pallidum У больных, леченных прокаин-пенициллином, самая низкая индивидуальная концентрация пенициллина перед очередной инъекцией составляла 0,3 мкг/мл, что в 16,7 раза выше МПК для Tr pallidum и в 3 раза выше, чем при назначении новокаиновой соли бензилпенициллина Этим можно объяснить более высокую эффективность лечения больных прокаин-пенициллином

При изучении средней концентрации пенициллина в сыворотке крови в процессе лечения (1-5-10-20 сутки) установлено, что у пациентов, получавших новокаиновую соль бензилпенициллина происходило ее значительное повышение (в 3,6 раза) к 10 дню в сравнении с исходной По отношению к МПК для Tr pallidum превышение составляло в 76,7 раза К 20 дню концентрация резко снижалась, превышая МПК для Tr pallidum в 23,3 раза

У больных, леченных прокаин-пенициллином, максимальный подъем концентрации препарата происходил на 5-е сутки, превышая МПК для Tr pallidum в 36,1 раза, затем наблюдалось постепенное снижение, превышение МПК составило к 20-му дню в 26,1 раза Обращала на себя внимание стабильность концентрации пенициллина на всем протяжении лечения прокаин-пенициллином, а также более высокая исходная концентрация (первые сутки) в сравнении с новокаиновой солью бензилпенициллина, что также дает преимущество назначению прокаин-пенициллина

Изучение концентрации пенициллина в СМЖ показало, что самая низкая индивидуальная концентрация при лечении новокаи-

новой солью бензилпенициллина была в 1 -й день после ее инъекции, но превышала МПК для Tr pallidum в 11,1 раза, при лечении прока-ин-пенициллином - в 27,8 раза После первых суток средняя концентрация пенициллина в СМЖ превышала МПК для Tr pallidum при лечении прокаин-пенициллином в 31,7 раза, новокаиновой солью бензилпенициллина - в 13,9 раза, что меньше в 2,3 раза, на 5-е сутки соответственно в 35 и 22,2 раза (меньше в 1,6 раза) Лишь на 10-е сутки превышение составило при лечении прокаин-пенициллином в 35,6 раза, новокаиновой солью бензилпенициллина - в 53,9 раза Это можно объяснить высоким уровнем концентрации пенициллина на 10-й день в сыворотке крови Высокий показатель концентрации пенициллина при лечении прокаин-пенициллином с 1-го дня его назначения, стабильность концентрации в течении всего периода лечения, можно считать важным фактором предупреждения развития нейросифилиса или санации СМЖ при ее патологии

В Протоколе ведения больных «сифилис» (2003) разрешено использовать в амбулаторной практике отечественные бициллины-3 и 5, хотя развернутых клинических и фармакокинетических исследований по их эффективности в последние 15-20 лет не проводили

Сравнительный анализ фармакокинетики пенициллина в сыворотке крови после инъекции бициллина-3 и 5 показал, что при лечении бициллином-3 индивидуальные концентрации перед очередной инъекцией у 5 из 10 лиц были в пределах 0,04 - 0,06 мкг/мл, превышая МПК для Tr pallidum всего в 2,2 - 3,3 раза, что явно недостаточно для элиминации возбудителя После инъекции бицил-лина-5 минимальная индивидуальная концентрация (0,16 мкг/мл) превышала трепонемоцидный уровень перед очередной инъекцией в 8,9 раза Средний максимальный уровень концентрации пенициллина в первой группе достигался к 3-м часам после инъекции и превышал трепонемоцидный в 77,8 раза, при назначении бициллина-5 в этот срок показатель был аналогичным, но максимальный уровень наступал к 6 часам, превышая трепонемоцидный в 79,4 раза Через 48 часов при лечении бициллином-3 происходило резкое снижение (в 6,4 раза) концентрации пенициллина в сыворотке крови (до 0,07±0,01 мкг/мл), превышая МПК для Tr pallidum перед очередным введением всего в 3,9 раза

При лечении бициллином-5 снижение концентрации наступало также через 48 часов, но было менее выраженным (в 1,6 раза), а перед очередной инъекцией показатель уровня пенициллина

(0,19±0,02 мкг/мл) превышал трепонемоидный в 10,6 раза

Таким образом, бициллин-5 с учетом индивидуальных минимальных концентраций, превышающих трепонемоцидную в 8,9 раза, менее выраженного снижения концентрации пенициллина в сыворотке крови и, наконец, средней концентрации, превышающей МПК для Tr pallidum перед очередной инъекцией в 10,6 раза, может быть использован в амбулаторном лечении больных первичным периодом сифилиса как альтернативный препарат Бициллин-3 следует исключить из схем специфического лечения

3. Результаты фармакоэпидемиологических и фармако-кинетичееких исследований, проведённых у беременных, больных сифилисом, при лечении препаратами пенициллина.

Важную медико-социальную проблему составляет лечение беременных, больных сифилисом и антенатальная профилактика врожденного сифилиса

Установлена поздняя обращаемость беременных в женскую консультацию 40-42% получили лечение в 1-й половине гестации, 43,8-60% - во 2-ой В структуре различных форм сифилиса превалировал вторичный сифилис с давностью заболевания более 6 мес и скрытый ранний сифилис (60-78%), что снижало эффективность терапии, особенно при назначении бензатин-бензилпенициллина отмечался высокий процент отсутствия негативации КСР (РМП) и низкий процент рождения здоровых детей в сравнении с другими изучаемыми пенициллинами (р<0,01) - рис 2,3

Фармакоэпидемиология антибиотикотерапии пенициллинами выявила преимущества назначения беременным, больным сифилисом, натриевой соли бензилпенициллина в стационаре и прокаин-пенициллина амбулаторно

С целью выяснения возможной причины установленного факта, изучена фармакокинетика в сыворотке крови и амниотической жидкости используемых пенициллинов

На рис 4 отражены средние показатели концентрации пенициллина в сыворотке крови, в различные сроки гестации, после в/м введения натриевой соли бензилпенициллина Оказалось, что они были значительно выше у беременных со сроком гестации 21 - 40 недель, чем у беременных со сроком гестации 4-20 недель (р<0,01)

Перед очередной инъекцией у беременных женщин средние значения концентраций пенициллина в сыворотке крови значительно превышали трепонемоцидный уровень в первой половине гестации в

16,1 раза, во второй - в 20 раз, что достаточно для полноценной специфической терапии инфицированного плода и антенатальной профилактики врожденного сифилиса. Определение концентрации пенициллина в околоплодных водах показало, что в первой половине беременности она составила в среднем 1,3=Ы),14 мкг/мл, превышая МГТК для Tr. pallidum в 72,2 раза, во второй - 2,б±0,16 мкг/мл, превышая МПК в 144,4 раза, что выше в 2 раза (р<0,01).

Натриевая сонь бензиппенициллина > '//ы.Ш-j ï . : . ' ■■■

- я " ■ : \

П рока и н - пени ц ил л и и 3,6

V ■3ŒS

Новокаимовая соль &енэилленициллина 9,5 -

• * -I' - • /acw j ~ 1 ■' — -А

Бенэатик-бензил пенициллин 28

—:- ,• ' "' Л'V-v ■ - ■ ■

0 10 20 30 40

Рис.2, Отсутствие негативации 1ССР (РМП) у беременных, пролеченных иенициллинами (р<0,01)

96,7- 94,8 90,2 -

S5

Ш

9,S 5,2 3,3

Рождение здорового ревенка Неудачи лечения

H Натриевая саль бензил пенициллина

□ Проканн-пенншшнш

□ Новокаиновая соль бензилпенициллина О Бешатин-бегоилпенициллин

Рис. 3. Рождение детей без клинических и серологических признаков сифилиса и неудачи лечения пенициллинами (из числа женщин сохранивших беременность)

21

■' •...... беременные со сроком 4-20 недель

" ^ беременные со сроком 21-40 недель

Рис. 4. Средние показатели концентрации пенициллина в сыворотке крови беременных женщин со сроком гестации 4-20 недель и 21-40 недель после е/м введения 1 млн ЕД натриевой соли бензилпенициллина

Таким образом, проведенные исследования показали, что терапия беременных натриевой солью бензилпенициллина, независимо от сроков гестации, обеспечивала полноценную антенатальную профилактику врожденного сифилиса или лечение инфицированного плода.

Иная ситуация наблюдалась при назначении беременным, больным сифилисом, бензатин-бензил пенициллина. У беременных со сроком гестации 8 — 12 недель средняя концентрация пенициллина в околоплодных водах составляла 0,03±0,01 мкг/мл, превышая МПК для Тг, pallidum всего в 1,7 раза. Низкий уровень концентрации был связан с низким средним уровнем показателя в сыворотке крови - 0,026±0,02 мкг/мл, что превышало трепонемоцид-ный лишь в 1,5 раза. В сроки беременности 20-26 недель средняя концентрация пенициллина в околоплодных водах составляла 0,055±0,03 мкг/мл, превышая трепонемоцидную в 3,1 раза, а в сыворотке крови (0,05±0,02 мкг/мл) - в 2,8 раза, что является недостаточным для лечения беременных и внутриутробной профилактики сифилиса [рис.5].

бензнлпенициллина бензил пенициллин

■ срок беременности 20-26 недель ■ срок беременности 8-12 недель

Рис. 3. Средние показатели концентрации пенициллина {мкг/мл) в амниотической жидкости при лечении беременных натриевой солью бензилпенициллина и бензатнн-беншл-пенициллнном

Изучена фармакокинетика новокаиновой соли бензилпени-циллина и прокаин-пенициллина в сыворотке крови и амниотиче-ской жидкости в различные сроки гестации. Средняя максимальная концентрация пенициллина в сыворотке крови после инъекции про-каин-пенициллина в первой половине беременности в 2 раза выше, чем во второй (7,14±1,36 мкг/мл и 3,53±1,45 мкг/мл, р<0,05). После инъекции отечественного препарата они практически одинаковы (2,52±0,81 мкг/мл и 2,41 ±1,41 мкг/мл, р>0,05).

Средний уровень концентрации пенициллина в амниотиче-ской жидкости при применении п рока и н-пенициллин а превосходил трепонемоцидный в первой половине беременности в 54,4 раза, во второй - в 80 раз. При использовании новокаиновой соли бензилпе-нициллина- в 48,3 и 42,8 раза соответственно.

Таким образом, проведённый кл и н и ко -фар м а ко л о ги чес к и й анализ позволяет рекомендовать новые показания для лечения больных в зависимости от формы сифилиса различными антибио-

тиками пенициллинового ряда, в том числе беременных Выполнение данного алгоритма способствует антенатальной профилактике врожденного сифилиса, снижению числа лиц с отсутствием негати-вации КСР (РМП), клиническими и серологическими рецидивами, профилактике нейро- и висцерального сифилиса

На нормализацию эпидобстановки и на предупреждение тяжелых осложнений сифилитической инфекции направлена индивидуализация схем дополнительного лечения лиц с отсутствием нега-тивации КСР (РМП) и изменение сроков диспансерного наблюдения с учетом формы сифилиса

Все указанное приводит к медико-социальной реабилитации пациентов и к снижению экономических затрат на ликвидацию последствий нерационально леченных больных

' ВЫВОДЫ

1 Анализ клинических и фармакоэпидемиологических результатов лечения больных сифилисом препаратами пенициллина показал, что стартовая антибиотикотерапия ранних форм сифилиса бензатин-бензилпенициллином увеличивает частоту неудач терапии в сравнении с другими пенициллинами Из общего числа больных с давностью сифилиса 6 и более месяцев данным препаратом пролечено 60% пациентов с клиническими рецидивами, 48,8% - с серологическими, 35,5% - с отсутствием негативации КСР

2 Фармакоэпидемиологический анализ лечения беременных и антенатальной профилактики врожденного сифилиса выявил наилучшие результаты терапии натриевой солью бензилпенициллина нега-тивация КСР наблюдалась у 98% беременных, рождение здорового ребенка — в 96,7% случаях При лечении прокаин-пенициллином показатели составили соответственно 96,4% и 94,8%, при лечении новокаиновой солью бензилпенициллина - 91,5% и 90,2%, при лечении бензатин-бензилпенициллином - 72% и 55% (р < 0,05 - 0,01)

3 При лечении больных сифилисом беременных бензатин-бензилпенициллином установлены низкие концентрации пенициллина перед очередной инъекцией препарата (в первой половине гес-тации в сыворотке крови отмечено превышение МПК для Tr pallidum всего лишь в 1,5 раза, в амниотической жидкости - в 1,7 раза, во второй половине гестации соответственно в 2,8 и в 3,1 раза), что свидетельствует о недопустимости использования данного антибиотика для лечения беременных, больных сифилисом

Наиболее высокое превышение концентрации пенициллина (среди препаратов пенициллинового ряда) по отношению к МПК для Tr pallidum, выявлено при лечении беременных, больных сифилисом, натриевой солью бензилпенициллина В сыворотке крови в первой половине беременности превышение составляло в 16,1 раза, во второй - в 20 раз, в амниотической жидкости соответственно в 72,2 и в 144 раза (р<0,01)

Прокаин-пенициллин по фармакокинетическим показателям имеет преимущество перед новокаиновой солью бензилпенициллина в лечении этой группы больных Средняя концентрация пенициллина в сыворотке крови при его назначении превосходила таковую при лечении новокаиновой солью бензилпенициллина в первой половине беременности в 2,8 раза, во второй - в 1,5 раза (р<0,05) Самая низкая индивидуальная концентрация пенициллина в сыворотке крови при назначении прокаин-пенициллина выше МПК для Tr pallidum в первой половине гестации в 22,2 раза, во второй - в 25,6 раза, при назначении новокаиновой соли бензилпенициллина соответственно лишь в 6,7 ив 13,3 раза Средняя концентрация пенициллина в околоплодных водах выше при лечении прокаин-пенициллином во второй половине беременности в 1,9 раза в сравнении с новокаиновой солью бензилпенициллина (р<0,01) Последний антибиотик можно назначать в первой половине гестации и при давности сифилиса до 6 мес

4 Изучение фармакокинетики препаратов пенициллинового ряда выявило причины неэффективности лечения сифилиса и позволило расставить антибиотики в порядке приоритетности их применения для терапии сифилитической инфекции следующим образом. наиболее эффективной является натриевая соль бензилпенициллина, при назначении которой концентрация пенициллина в сыворотке крови превышала МПК для Tr pallidum перед очередной инъекцией в 33,3 раза На втором месте - прокаин-пенициллин (концентрация в сыворотке крови выше МПК в 30,6 раза), менее эффективна новокаиновая соль бензилпенициллина (превышение в 18,3 раза) Самые низкие концентрации пенициллина в сыворотке крови установлены у дюрантных препаратов при лечении бицил-лином-5 превышение МПК составляло в 10,6 раза, бициллином-3 -в 3,9 раза, бензатин-бензилпенициллином - всего в 2,8 раза

Преимущество прокаин-пенициллина в сравнении с новокаиновой солью бензилпенициллина в лечении больных сифилисом

обусловлено особенностями его фармакокинетики Минимальная индивидуальная концентрация пенициллина в сыворотке крови при назначении прокаин-пенициллина была выше МПК для Tr pallidum в 16,7 раза, новокаиновой соли бензилпенициллина - лишь в 5,6 раза В СМЖ соответственно в 27,8 раза ив 11,1 раза

В динамике лечения (1-20 сутки) отмечена стабильность концентрации пенициллина как в сыворотке крови, так и в СМЖ на всем протяжении терапии прокаин-пенициллином и резкое падение концентрации пенициллина (в 3,3 раза) в сыворотке крови к 20 дню в сравнении с 10-м при применении новокаиновой соли бензилпенициллина Все указанное объясняет более низкую эффективность лечения больных с давностью инфекции более 6 мес новокаиновой солью бензилпенициллина

5 На основании клинико-фармакологического сопоставления рекомендуется следующий порядок назначения препаратов пени-циллинового ряда в зависимости от форм сифилиса

- прокаин-пенициллин является препаратом выбора для пациентов в амбулаторных условиях при всех ранних формах сифилиса,

- бензатин-бензилпенициллин рекомендуется назначать ам-булаторно больным первичным сифилисом, больным вторичным сифилисом - при невозможности ежедневного посещения врача ам-булаторно и только с давностью заболевания до 6 мес,

- бициллин-5 следует считать альтернативным препаратом для лечения лиц с первичным сифилисом амбулаторно,

- бициллин-3 необходимо исключить из схем специфической терапии сифилитической инфекции,

- новокаиновая соль бензилпенициллина назначается в стационаре больным первичным и вторичным сифилисом с давностью заболевания менее 6 мес ( при отсутствии алопеции, лейкодермы, пустулезного сифилида),

- натриевая соль бензилпенициллина назначается в стационаре при госпитализации пациентов по социальным и другим показаниям при всех ранних формах сифилиса

6 С целью профилактики последствий неудач терапии необходима коррекция сроков установления негативации КСР (РМП) в зависимости от используемых пенициллинов и формы сифилиса Отсутствие 4-х кратного снижения титров КСР (РМП) у больных сифилисом с давностью инфекции до 6 мес после окончания лечения натриевой солью бензилпенициллина, а также сохранение по-

ложительного КСР (РМП) к 1 году после окончания терапии позволяет констатировать неудачу лечения

Отсутствие 4-х кратного снижения титров КСР (РМП) у больных сифилисом с давностью инфекции 6 мес и более, а также отсутствие негативации КСР (РМП) к 1,5 годам после окончания лечения свидетельствует о неудаче терапии

Объем дополнительного лечения лиц с сохранившимися положительными КСР (РМП) зависит от сроков его начала при назначении лечения в сроки до 2-х лет с момента возникновения заболевания лечение следует проводить по схеме скрытого раннего сифилиса, при назначении терапии в срок более 2-х лет от начала заболевания - по схеме скрытого позднего сифилиса Эффективность в последнем случае выше на 20,8% (р<0,05) в сравнении с лечением этой категории лиц по существующей методике

7 Возникновение клинических, клинико-серологических рецидивов через 1 - 1,5 и более лет после снятия с учета, требует изменения сроков диспансерного наблюдения с целью своевременного выявления неудач лечения и предупреждения распространения инфекции

Сроки наблюдения при этом должны составлять у больных первичным сифилисом - 6 мес после стойкой негативации КСР (РМП), у больных вторичным сифилисом с давностью заболевания до 6 мес - один год, у больных вторичным сифилисом с давностью заболевания более 6 мес и скрытым ранним сифилисом - 2 года

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Кпинико-серологическая оценка эффективности лечения больных ранними формами сифилиса препаратами пенициллиново-го ряда в соответствии с нормативными документами и фармакоки-нетические исследования обосновали предлагаемые новые показания к специфической терапии различными пенициллинами в зависимости от формы инфекции

- натриевую соль бензилпенициллина следует назначать лицам всеми формами инфекции, находящимся в стационаре по социальным и медицинским показаниям, социально-неадаптированным пациентам, имеющим тяжелые сопутствующие заболевания, осложнения беременности, при проведении дополнительного лечения, —бензатин-бензилпенициллин - больным при амбулаторном лечении первичного сифилиса, больным вторичным сифилисом -

при невозможности в силу определенных причин (вахтовый метод работы, командировки и т д ) ежедневно посещать врача на период курса терапии и только с давностью инфекции до 6 мес,

- бициллин-3 следует исключить из схем лечения больных ранними формами сифилиса, бициллин-5 - альтернативный препарат для лиц с первичным периодом инфекции,

- новокаиновую соль бензилпенициллина назначать в стационаре больным с первичным и вторичным сифилисом с давностью до 6 мес (при отсутствии алопеции, лейкодермы, пустулезного сифилида),

- прокаин-пенициллин - препарат выбора в амбулаторном лечении пациентов при всех ранних формах сифилиса, проведении дополнительной терапии

2 В амбулаторном лечении беременных, больных ранними формами сифилиса, препарат выбора - прокаин-пенициллин, обеспечивающий полноценную терапию беременных и антенатальную профилактику врожденного сифилиса При лечении беременных в стационаре (осложнения беременности и др ) следует назначать натриевую соль бензилпенициллина, имеющую наивысшую пиковую концентрацию антибиотика (среди других пенициллинов) в сыворотке крови и амниотической жидкости Новокаиновой солью бензилпенициллина можно лечить беременных, без осложнений течения беременности, в первой половине гестации, при давности инфекции до 6 мес

3 При лечении больных первичным и вторичным сифилисом с давностью заболевания до 6 мес натриевой солью бензилпенициллина следует расценивать как неудачу терапии отсутствие снижения титра КСР (РМП) в 4 раза к 6 мес после начала лечения и отсутствие их негативации к 1 году диспансерного наблюдения после окончания терапии При лечении больных вторичным сифилисом с давностью заболевания более 6 мес и больных скрытым ранним сифилисом следует расценивать как неудачу терапии отсутствие снижения титра КСР (РМП) в 4 раза к 1 году и отсутствие их негативации к 1,5 годам диспансерного наблюдения после окончания лечения При лечении другими пенициллинами — согласно нормативному документу

4 Объем дополнительного лечения лиц с отсутствием негативации КСР (РМП) зависит от сроков его начала при назначении лечения в пределах до 2-х лет с момента начала заболевания дополнительное лечение следует проводить по схеме раннего скрытого

сифилиса, при назначении лечения в срок более 2-х лет с момента начала заболевания дополнительное лечение следует проводить по схеме позднего скрытого сифилиса Оптимальным является терапия в стационаре натриевой солью бензилпенициллина, допустимо амбулаторное лечение прокаин-пенициллином

5 Сроки диспансерного наблюдения после стойкой негатива-ции КСР (РМП) должны составлять

- у больных первичным сифилисом - 6 мес,

- вторичным свежим - 1 год,

- вторичным рецидивным, скрытым ранним - 2 года

Увеличение сроков диспансерного наблюдения за больными,

перенесшими сифилис, позволяет своевременно выявить лиц с неудачами терапии, предотвратить развитие висцеральной патологии, нейросифилиса, прервать эпидемиологическую цепочку

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Чеботарев В В К вопросу о совершенствовании схем лечения больных сифилисом /Чеботарев В В , Земцов М А., Беляева Н В // Материалы конф фармацевтов, хирургов, акушеров-гинекологов, стоматологов, центра Госсанэпиднадзора Ставрополь, 22-25 сентября 1998 г - С 83-84

2 Чеботарев В В Причины роста и распространения инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) Экология и здоровье человека / Чеботарев В В , Беляева Н В // Мат-лы межрегиональной научно-практич конф - Ставрополь , 1998 - С 207-209.

3 Чеботарев В В Современные аспекты сифилитической инфекции / Чеботарев В В , Беляева Н В , Земцов М А , Павлик Л В , ГаевскаяОВ //Тез докл научно-практич конф М, 1999 - С. 64-65

4 Чеботарев В В Основные направления в лечении больных сифилисом в XX столетии / Чеботарев В В , Павлик Л В , Беляева Н В , Земцов М А // Росс журнал кож и вен болезней -1999 -№3 -С 47-51

5 Чеботарев В В Итоги 5-ти летнего использования в лечении больных сифилисом азитромицина и бензатин-бензилпеницил-лина- достижения и нерешенные проблемы / Чеботарев В В , Павлик Л В , Беляева Н В , Земцов М А // Росс журнал кож и вен болезней, 1999 -№3 -С 51-57

6 Чеботарев В В К вопросу о целесообразности неспецифи-

ческой терапии больных сифилисом / Чеботарев В В , Семенова В Г , Земцов М А // Тез научно-практич конф , посвящ 75-летию дермато-венерол службы Самарской области - Самара, 1999 - С 170-171

7 Чеботарев В В Лечение и профилактика сифилиса / Чеботарев В В , Земцов М А , Лукьяненко Н В // Методические указания - Ставрополь, 1999 - 21 с

8 Чеботарев В В К вопросу об излеченности больных сифилисом / Чеботарев В В , Лукьяненко Н В // «Здоровье и болезнь как состояние человека»- Ставрополь, 2000 - С 72-74

9 Чеботарев В В Отечественная и зарубежная тактика обследования беременных на сифилис / Чеботарев В В , Земцов М А , Лукьяненко Н В , Гаевская О В // Актуап вопр дерматолог , микологии и инфекций, передаваемых половым путем Мат-лы межрег конф - Благовещенск, 2000 - С 244-245

10 Чеботарев В В К выходу «Методических рекомендаций» №98 (273) от 28 12 98 г «Лечение и профилактика сифилиса» / Чеботарев В В , Земцов М А , Павлик Л П , Лукьяненко Н В // Росс журнал кож и вен болезней -2000 - №2 -С 61-64

11. Чеботарев В В К вопросу о ресуперинфекции / Чеботарев В.В , Павлик Л В , Чеботарева Н В // Росс журнал кож и вен болезней -2001 -№2 -С 50-53

12 Чеботарев В В Клиника, диагностика, лечение и профилактика врожденного сифилиса / Чеботарев В В , Земцов М А , Гаевская О В , Чеботарева Н В // Методические рекомендации -Ставрополь, 2001 -21 с

13 Чеботарев В В Клинические проявления врожденного сифилиса / Чеботарев В В , Чеботарева Н В // Актуал вопр эксперимент. и клинич. медицины - Тверь, 2001 -С 115-118

14. Чеботарев В В Возможные причины серорезистентности при лечении больных сифилисом экстенциллином / Чеботарев В В , Гаевская О В , Чеботарева Н В // Мат-лы научно-практич конф «Новые препараты в практике дермато-венеролога» 20-21 ноября 2001г - М , 2001 - С 126-127

15. Чеботарев В В Врожденный сифилис и его профилактика Под общей редакцией проф В В Чеботарева / Чеботарев В В , Гаевская О В , Чеботарева Н В // Монография Ставропольское кн изд-во -2002 - 134с

16 Базиков И А Получение очищенного ультраозвученного

трепонемного антигена / Базиков И А , Тюменцева Н С , Афанасьев Е Н , Чеботарёва Н В // Росс журнал кож и вен болезней - 2002 -№1 - С 43-45

17 Чеботарев В В О биоэквивалентности ретарпена и эстен-циллина / Чеботарев В В , Гаевская О В , Чеботарева Н В // Росс журнал кож и вен. болезней - 2002 - №7 -С 55-56

18 Чеботарев В В Актуальные проблемы нейросифилиса /Чеботарев В В , Павлик Л В , Гужвиева О Д , Чеботарева Н В // Росс журнал кож и вен болезней - 2002 - №4 -С 69-71

19 Чеботарева Н В Эпидемиологическое (синдромное) лечение пациентов с клиническими проявлениями И1111П при наличии эрозивно-язвенных изменений на гениталиях / Чеботарева Н В, Левшин И Б , Чеботарев В В , Галкина О.В / Методические рекомендации - Ставрополь, 2003 -7с

20 Сычева Т Г Эффективность лечения больных сифилисом прокаин-пенициллином / Сычева Т Г , Одинец А В , Карлова В В , Чеботарева Н В // Актуал вопр венерол и дерматол - Ставрополь, 2003 - С 71-73

21 Чеботарев В В Фармакокинетические профили пенициллина в сыворотке крови при лечении больных сифилисом различными препаратами пенициллинового ряда / Чеботарев В В , Ивани-сова О П, Чеботарева Н В // Рос журнал кож и вен. болезней -2003 -№3 -С 58-61

22 Чеботарев В В Комментарии к лечению больных сифилисом - СДС, Атланта США 2002 г / Чеботарев В В , Чеботарева Н В , Земцов М А , Павлик Л В // Клинич дерматол и венерол -2003 -№2-С 88-90

23 Чеботарев В В Показания к эпидемиологическому лечению пациентов с клиническими проявлениями ИППП при наличии эрозивно-язвенных изменений на гениталиях / Чеботарев В В , Чеботарева Н В , Галкина О В // Актуал вопр дерматол косметол и ИППП -М„ 2003 -С. 150-151

24 Чеботарев В В Серорезистентивный сифилис - современная актуальная проблема / Чеботарев В В , Павлик Л В , Чеботарева Н В // Клинич дерматол и венеролог -2003 -№3 -С 20-22

25 Гоннова Л Н Использование йодобромных ванн в предупреждении развития серорезистентных форм сифилиса или их лечение / Гоннова Л Н , Спижова Л Г , Чеботарева Н В , Конев В Г //

Актуал вопр венерол и дерматол-Ставрополь, 2003 -С 77-81

26 Сивак В В Сифилис в учреждениях пенитенциарной системы / Сивак В В , Чеботарев В В , Чеботарева Н В //Монография -Под общей редакцией проф Чеботарева В В - Ставрополь -2003 -166с

27. Сивак В В Алгоритм лечения больных сифилисом в учреждениях пенитенциарной системы / Сивак В В , Чеботарев В В , Чеботарева Н В // Методические рекомендации - Краснодар -Майкоп -2003-14с

28 Чеботарев В В. Фармакокинетика новокаиновой соли бен-зилпенициллина и прокаин-пенициллина в разные сроки лечения больных сифилисом / Чеботарев В В , Иванисова О П , Чеботарева Н В // Актуал проблемы уретрогенных инфекций, передаваемых половым путем. Новые лекарственные препараты в дерматовенерол практике Мат-лы научно-практич конф -М , 2003 -С 46-47

29. Чеботарев В В Концентрация пенициллина в ликворе после инъекции препаратов средней дюрантности / Чеботарев В В , Иванисова О П , Чеботарева Н В // Актуал проблемы уретрогенных инфекций, передаваемых половым путем Новые лекарственные препараты в дерматовенерол практике Мат-лы научно-практич конф -М , 2003 -С 120-121.

30 Гюсан О А Клиническая эффективность лечения беременных, больных сифилисом, новокаиновой солью бензилпеницил-лина / Гюсан О.А , Чеботарева Н В // Первый Росс конгресс дерматовенерол. Тез научн работ Т II - 2003 -С 53

31. Чеботарев В В К вопросу о клинических, серологических рецидивах и серорезистентности у больных сифилисом / Чеботарев В В , Павлик Л В., Бельченко Л В , Чеботарева Н В // Дерматовенерология Косметология Сексопатология. Научно-практич журнал.-Днепропетровск -2003 -№1-4 (6) -С 50-56

32 Чеботарев В В Проблемы сифилидологии - возможный путь их решения / Чеботарев В В , Земцов М А , Павлик Л В , Чеботарева Н В. // Первый Росс конгресс дерматовенеролог Тез науч работ ТII, 2003 -С 55-56

33 Чеботарев В В К проблеме адекватности лечения больных ранними формами сифилиса / Чеботарев В В , Чеботарева Н В //Актуал вопр дерматовенерол-Красноярск -2003 -С 352-355

34. Чеботарев В В Фармакокинетическое обоснование алго-

ритма лечения больных сифилисом / Чеботарев В В , Иванисова О П , Гюсан О А , Чеботарева Н В //IV научно-практич конф Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии Сб тез 28-29 сентября 2004г -М -С 212-213

35 Чеботарев В В Серорезистентность у больных сифилисом проблемы и решения /Чеботарев В В , Чеботарева Н В , Шаталова Г Ю. // Росс научно-практич конф дерматовенерол - С-Петербурские дерматол чтения Материалы конф -С-Петербург, 2005.-С 103-104

36 Чеботарев В В Клинико-экономическая эффективность лечения больных прокаин-пенициллином в сравнении с новокаиновой солью пенициллина / Чеботарев В В , Иванисова О П , Чеботарева Н В // Сибирский журнал дерматол и венерол -2005 -№6 - С 92

37 Чеботарев В В Серологические реакции в диагностике сифилиса реальность и перспективы / Чеботарев В В , Земцов М А , Чеботарева Н В // Росс журнал кожных и венерич болезней. -

2005 -№4 - С 7-10

38 Чеботарева Н В Лабораторная диагностика сифилитической инфекциии // В кн Чеботарев В В Актуальные проблемы сифилидологии - Ставрополь - 2005 -278 с - Глава 4 -С 69-89

39 Чеботарев В В Серорезистентность «явление» при сифилисе9 / Чеботарев В В , Павлик Л В , Чеботарева Н В // Росс журнал кож и вен болезней -2006-№ 2 -С. 30-33

40 Чеботарев В В Есть ли обоснование использования азит-ромицина (сумамеда) в лечении и профилактике сифилитической инфекции / Чеботарев В В , Чеботарева Н В , Галкина О.В // Сибирский журнал дерматологии и венерологии -2006 -№7 -С 69-72.

41. Чеботарёв В В О скрытых формах сифилиса / Чеботарев В В , Земцов М А , Чеботарева Н В. // Вест дерматол и венерол -

2006 -№3- С 52-54

42 Чеботарев В В Проблема серорезистентности у больных сифилисом, леченных по современным методикам / Чеботарев В В , Земцов М А , Павлик Л В , Чеботарева Н В // Клинич дерматол и венерол -2006 -№2 -С 101-106

43 Батурин В А Микробиологический метод определения концентрации пенициллина в жидкостях организма при лечении больных сифилисом различными пенициллинами (опыт применения) / Батурин В.А, Чеботарева Н В // Инструктивное письмо -

Ставрополь, 2006 -12с

44. Чеботарев В В Оценка серологического комплекса РМП+РПГА в диагностике сифилиса / Чеботарев В В , Земцов М А , Павлик Л В , Чеботарева Н В // Тез научн работ X Всеросс конф дерматовенерол «Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях» - М , 2006 - С. 76

45. Чеботарева Н В Серорезистентность выбор методики лечения / Чеботарева Н В , Шаталова Г Ю // Тез научн работ X Всеросс конф дерматовенерол «Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях» - М , 2006 - С 70

46 Чеботарева Н В Эпидемия сифилиса и ее угасание старое заболевание новые проблемы // Медицинский вестник Северного Кавказа-2006 -№1 -С 20-24

47 Чеботарева Н В Фармакокинетические исследования, обосновывающие выбор методик лечения больных ранними формами сифилиса // Актуал вопр дерматовенерол Мат-лы научно-практич конф, посвященной 85-летию каф дерматовенерол и 5-летию каф дерматовенерол ФПК и ППС ГОУ ВПО Иркутского ГМУ. - Иркутск, 2006 - С 172-174

48 Чеботарева Н В Фармакокинетика бициллина-3 и 5 в сыворотке крови больных ранними формами сифилиса // Актуал вопр. дерматовенерол Мат-лы научно-практич конф , посвящ 85-летию каф дерматовенерологии ОмГМА - Омск Изд-во ОмГМА, 2006 -С 147-148

49 Чеботарева Н В Фармакоэпидемиологическое и фармако-кинетическое обоснование алгоритма лечения беременных, больных сифилисом // Актуал вопр дерматовенерол • Мат-лы научно-практич конф, посвящ 85-летию каф дерматовенерологии ОмГМА -Омск Изд-во ОмГМА, 2006 -С 149-150

50 Чеботарева Н В Фармакоэпидемиологические исследования у больных ранними формами сифилиса // VI научно-практич конф «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии Диагностика, терапия, профилактика Сб тезисов 28 - 29 сентября М , 2006 - С 283 - 284

51 Чеботарева Н В Фармакоэпидемиологическое и фарма-кокинетическое обоснование алгоритма лечения больных ранними формами сифилиса и диспансеризации// Методические рекомендации - Ставрополь, 2007.-16с

Условные сокращения

ИФА - иммуноферментный анализ КСР - комплекс серологических реакций МПК - минимальная подавляющая концентрация ОВ - околоплодные воды

РИТ - реакция иммобилизации бледных трепонем РИФ - реакция иммунофлгооресценции РМП — реакция микропреципитации РИГА - реакция прямой гемагглютинации СМЖ — спинномозговая жидкость

ЧЕБОТАРЁВА Наталья Вячеславовна

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ЛР № 020326 от 20 января 1997 г.

Сдано в набор 07 05 07 Подписано в печать 07 05 07 Формат 60x84 '/|б Бумага типогр №2 Печать офсетная Гарнитура офсетная Уел печ 2,2 Уч -изд л 2,4 Заказ 1935 Тираж 100 экз

Ставропольская государственная медицинская академия, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310

Актуальность темы. Проблема сифилитической инфекции до настоящего времени сохраняет свою актуальность. Несмотря на то, что сегодня в структуре заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем в РФ, сифилис занимает третье место после трихомониаза и урогенитального хламидиоза, тем не менее сифилитическая инфекция наиболее значимая по своим последствиям. Это не только экономический, моральный ущерб, но и поражение внутренних органов, нервной системы, органа зрения, наступающих как вследствие нерационального лечения, так и до его начала [58: 88; 135; 143; 150; 170: 236 ], Это сифилис у беременных, врождённый сифилис и многое другое [41; 76, 95; 186]. Конец XX века ознаменовался эпидемией сифилиса в России: в благополучном 1991 г. показатель заболеваемости составлял 7,2 на 100 тыс. населения, в 1997 г.- 277,3 (пик заболеваемости), в 2005 г. - 68,8. Несмотря на тенденцию к снижению заболеваемости сифилисом, тем не менее показатель превышает исходный в 9,6 раз. Следует также отметить, что увеличивается число лиц со скрытым ранним сифилисом. В целом по России в 2004 г. его удельный вес составлял 35,6, в 2005 г. - 45,8, т.е. почти половина всех зарегистрированных больных [61]. Скрытый ранний сифилис коварен по своим последствиям для пациента, а также в эпидеf миологическом отношении. Кроме того, его течение представляет определённые трудности [109; 185].Остаётся неблагополучной и заболеваемость врождённым сифилисом: она возросла с 0,004 на 100 тыс. детского населения (1990г.) до 2,8 (1998 г.) и держится высокой - 1,5 в 2005 г..Увеличивается и число беременных, больных сифилисом, у которых лишь при своевременном и рациональном лечении удаётся предотвратить развитие сифилитической инфекции у плода или предотвратить рождение ребёнка с признаками врождённого сифилиса[9; 52; 269].С появлением на Российском фармацевтическом рынке бензатинбензилпенициллина, прокаин-пенициллипа, возникла возможность амбулаторного лечения больных сифилисом, что экономически целесообразно Разработка новых схем лечения сифилитической инфекции натриевой солью бензилпенициллина (разовая доза 1 млн ЕД, интервал 6 часов), возможность терапии в стационаре повокаигювой солью отвечало и требованию компласитности.Всё указанное должно было способствовать повышению эффективности специфической терапии больных сифилисом, ибо препараты пенициллинового ряда, остаются основными для данной категории пациентов. Однако, более чем 10-ти летний опыт лечения больных сифилисом по существующим методикам показал иное. На фоне внедрения новых схем увеличились случаи неудач лечения: клинические, серологические рецидивы рождение детей с врождённым сифилисом.Особую проблему представляет отсутствие негативации КСР (РМП). в основном, при лечении бензатин-бмппдпешщндлшюм больных сифилисом с давностью инфекции более 6 мес [91: 119: 199]. Её последствия: возникновение раннего нейросифилиса (в 11.4-50%). поражение сердечно-сосудистой системы (в 17.5%). рождение детей со скрытым врождённым сифилисом [117; 158; 167].По существующим нормативным документам снятие больных с учёта происходит через 6 месяцев после стойкой негативации КСР (РМП) [137]. В тоже время серологические рецидивы у ряда больных возникают спустя 9 мес- 1 - 1,5 года после снятия с учёта. Данные лица выпадают из поля зрения врачей и могут быть выявлены лишь случайно.Изучение динамики негативации КСР (РМП) при лечении натриевой солью бензилпенициллина. препаратами средней дюрантности показало, что негативация наступает (в зависимости от препаратов) в разное время, особенно у пациентов с длительностью заболевания свыше 6 мес. что требует индивидуализации сроков установления неудач терапии Нуждаются в индивидуальном подходе и схемы дополнительного лечения в зависимости от времени установления неудачи терапии и её начала.Внедрение новых схем лечения беременных, больных сифилисом, происходило без учёта фармакокинетнки новых препаратов пенициллинового ряда в зависимости от сроков беременности и содержания пенициллина в амниотической жидкости, что и предопределило негативные последствия антенатальной профилактики врожденного сифилиса.Всё указанное определило цель и задачи исследования.Задачи исследования.1. Провести фармакозпидемиологический (ретроспективный и проспективный) анализ эффективности специфической терапии больных ранними формами сифилиса за 25-ти летний период с определением причин неудач лечения по нормативным схемам.2. Изучить эффективность лечения пенициллишши беременных, больных сифилисом.3. Провести фармакокинетические исследования по оценке концентраций пенициллина в сыворотке крови, амниотической жидкости в первой и второй половине беременности при лечении различными препаратами пенициллинового ряда.4. Изучить у больных сифилисом фармакокинетику в сыворотке крови натриевой соли бензилпенициллина, бициллинов-3 и 5; прокаин-пенициллина и новокаиновой соли бензилпенициллина. сопоставив у двух последних антибиотиков действующие концентрации в сыворотке крови и спинномозговой жидко5.Оптимизировать антибиотикотерапию больных ранними формами сифилиса на основании оценки клинико-серологической эффективности медикаментозного лечения и полученных данных по фармакок и нетике препаратов пенициллина.6. Обосновать зависимость динамики негативации КСР (РМП) от используемых пенициллинов, формы сифилиса, установить сроки начала дополнительной аигибиотикотераиии и индивидуализировать её объём с учётом времени назначения при отсутствии негативации КСР (РМП).7. Определить продолжительность диспансерного наблюдения за больными а зависимости от формы сифилиса.Основные положения, выносимые на защиту.1. Антибиотикотерапии бензажн-бензил пенициллином за последние 10 лет привела к увеличению числа неудач в лечении больных сифилисом, возникновению врождённого сифилиса, внутриутробной гибели плода.2. Бензатин-бензилпенициллин должен быть исключен из схем лечения беременных, больных сифилисом, что научно обосновано результатами исследования фармакокинетикн пенициллинов в различные сроки гестации.Антенатальная профилактика врождённого сифилиса во все сроки гестации обеспечивается путём лечения беременных натриевой солью бензилпенициллина и прокаин-пенициллином Повокаиновую соль бензилпенициллина целесообразно назначать в стационаре в первой половине беременности при первичном и вторичном сифилисе с давностью заболевания до 6 мес.3. Применение для лечения сифилиса бензатин-бензнлпенициллина и бициллина - 3 не обеспечивает в сыворотке крови концентрации пенициллина, достаточной для элиминации возбудителя (при назначении бензатинбензил пенициллина концентрация пенициллина превышает МПК препарата по отношению к Tr. pallidum перед очередной инъекцией всего в 2.8 раза, бициллина-3 - в 3,9 раза).Самое высокое превышение (в 33.3 раза) в сыворотке крови МПК пенициллина для Тг. pallidum перед очередной инъекцией обеспечивается назначением натриевой соли бензилпенициллина: на втором месте находится прокаинпенициллин (превышение в 30.6 раза); на третьем - новокаиновая соль бензилпенициллина (превышение в 18.3 раза): на четвертом - бициллин-5 (превышение в 10.6 раза) Прокаин-пенициллин имеет преимущества перед новокаиновой солью бензилпенициллина по превышению перед очередной инъекцией МПК для Tr. pallidum как в сыворотке крови (в 1,7 раза), так и в СМЖ в процессе курсовой терапии (в 1 -е сутки в 2,3 раза, на 5-е - в 1,6 раза).4. Результаты фармакокинетических исследований позволяют научно обосновать показания к назначению различных групп пенициллинов в зависимо- натриевую соль бен зил пенициллин а следует назначать лицам с любыми формами сифилиса, находящимся в стационаре по социальным и медицинским - бензатпм-бснчи л пенициллин рекомендуется назначать амбулаторно больным первичным сифилисом, больным вторичным сифилисом - при невозможности ежедневного посещения врача амбулаторно и только с давностью заболевания до 6 мес; - бициллин-3 необходимо исключить из схем лечения сифилиса, бициллин-5 назначать при первичном сифилисе (альтернативный препарат); - новокаиновую соль бензилпенициллина следует назначать в стационаре больным первичным и вторичным сифилисом с давностью заболевания до 6 мес; - прокаин-пенициллин является препаратом выбора для лечения больных сифилисом в амбулаторных условиях при всех ранних формах инфекции.6. Объем дополнительного лечения лиц с Сохраняющимися после терапии положительными результатами КСР (РМП) определяется сроками его начала: при проведении терапии до 2-х лет от начала заболевания лечение следует проводить по схеме скрытого раннего сифилиса, при сроке назначения лечения в 2 и более лет от начала заболевания терапию следует проводить по схеме скрытого позднего сифилиса.7. При определении сроков диспансерного наблюдения следует учитывать форму заболевания Сроки наблюдения при этом должны составлять: у больных первичным сифилисом - 6 месяцев после стойкой негативации КСР (РМП). у больных вторичным снежим ВИфШИООМ - 1 ГОД, у больных вторичным рецидивным и скрытым ранним сифилисом -2 года.Научная новизна.Практическая значимость работы На основании комплексной фармакоэпидемиологической. фармакинетической и клинико-фармакологической оценки разработана и успешно апробирована современная терапия препаратами пеннциллинового ряда больных различными формами сифилиса, в том числе беременных. Полноценное специфическое лечение позволяет повысить его эффективность, уменьшить число лиц с неудачами терапии и потенциально принести значительные клинико-экономические преимущества.Рациональное лечение беременных, больных сифилисом, способствует профилактике врождённого сифилиса, увеличивает количество благоприятных исходов беременности, снижает антенатальную смертность Изменение сроков установления излеченности больных сифилисом в зависимости от используемых пенициллинов способствует своевременному проведению лечения, а методика дополнительной терапии пациентов при отсутствии негативации КСР (РМП) в срок 2 и более лет после окончания специфического лечения повышает её эффективность в сравнении с раннее использовавшейся (схема раннего скрытого сифилиса), предупреждая последствия сохранения положительными серореакций.Продление периода диспансерного наблюдения после стойкой негативации КСР (РМП) в зависимости от формы сифилиса позволяет своевременно выявить и пролечить пациентов с неудачами терапии, предотвратить распространение инфекции.Реализация результатов исследования.Разработанные предложения, основанные на полученных результатах исследования, внедрены в практику работы Ставропольского и Краснодарского краевых клинических кожновенерологических диспансеров. Кабардино-Балкарского республиканского кожновеперологнческого диспансера, Карачаево-Черкесского республиканского ко ж но венерологи чес ко го диспансера. Астраханского областного кожновенерологического диспансера. Благовещенского областного кожновенерологи чес кого диспансера в виде методических рекомендаций. Они используются в учебных программах для студентов на факультетах последипломного образования в Ставропольской. Омской государственных медицинских академиях. Новосибирском. Ростовском. Томском государственных медицинских университетах.На основании проведённых исследовании прекращено лечение беременных, больных сифилисом, бензатин-бензилпенициллииом (Приказ МЗ РФ от 25 июля 2003 г. № 327 ><Об утверждении протокола ведения больных «сифилис»).Методология фармакоэпидемнологических и фармакоки нети чес ких исследований внедрена в научную работу Красноярской государственной медицинской академии. Уральского НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии, в виде инструктивного письма.Апробация материалов исследования.Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях; конференции, посвященной 45-летию кафедры кожных и венерических болезней (Тверь. 2001), научно-практических конференциях «Новые препараты в практике дерматовенеролога» (Москва. 2001,2002). «Актуал. вопр. дерматовенерол.» (Красноярск. 2002). «Терапия социально-значимых заболеваний» (Москва. 2004).«VI11 Всерос. конф. дерматовенерологов» (Москва. 2004), «Всеросс научно-практич. конф. с международным участием» (Новосибирск.2005). научно-практич. конф. «Санкт-Петербурге кие чтения» (Санкт-Петербург, 2005), на Первом Росс, конгрессе дерматове не рол. (Москва. 2003). на IX Всеросс. съезде дерматове не рол. (Москва. 2005). на Санкт-Петербургской международной школе перинатальной медицины (Санкт-Петербург. 2005). на совместном заседании филиала Российского общества дерматовенерологов и ассоциации акушеров-гинекологов (Ставрополь, 2005). общества дерматовенерологов и фармакологов (Ставрополь. 2006). научно-координационном совете Ставропольской государственной медицинской академии (2006). X Всеросс. конф. дерматовенерологов (Москва. 2006), первом Сибирском съезде акуше ров-гинекологов, дерматовенерологов и урологов с международным участием (Новосибирск. 2007).Структура и объём диссертации.Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования. 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендации, списка литературы Материал изложен на 232 страницах компьютерного текста, содержит 72 таблицы. 27 рисунков. Списоклитературы включает 276 источников, в том числе 201 работу отечественных и 75 работ иностранных авторов.Публикации.По материалам диссертации опубликована 51 научная работа, из них 2 монографии, одна глава в монографии. 5 методических рекомендаций. 1 инструктивное письмо.

Выводы t Анализ клинических и формахоэпидсмнологичсских результатов лечения больных сифилисом препаратами пенициллина показал, что стартовая ан-тибиотикотерзния ранних форм сифилиса беизагин-бопидпенишьзлином уае-ЛМЧНМет частоту неудач терапии в сравнении с другими пеницнллниамн, Из общего числа больных с давностью сифилиса 6 и более месяцев данным препаратом пролечено 60% нацистов с клиническими рецидивами. 48,8% - с ссролО' птаеннн, 35.5% - с отсутствием нелпнмшим КСР,

2 Фармакоэпидсмнологнческий анализ лечения беременных и антенатальной профилактики врождённого сифилиса выявил наилучшие результаты терапии натриевой солью бензнлпеннцншши: негативация КСР наблюдалась у 98% беременных, рождение здорового ребенка - в 96,7% случаях При лечении прокаии-пеннцкллииом показатели составили соответственно 96,4% и 94,8%; при лечении новоканновой солью бензилпеннциллнна - 91,5% и 90.2%, при лечении бензатин-беи-импеиици.злииом - 72% и 55% (р < 0,05 - 0,01),

3 При лечении больных снфнлисом беременных бонзотин-бензилпевнцнллниом успнювлеиы низкие концентрации неницнллннв перед очередной инъекцией препарата (в первой половике гестации в сыворотке кроки отмечено превышение МПК для Тг. pallidum всего лишь в 1.5 раза, в омнноти-чеекой жидкости - в 1.7 раза, во второй половине гестации соответственно в 2.8 и в 3,1 роза), что свидетельствует о недопустимости использования данного антибиотика для лечения беременных, больных сифилисом

Наиболее высокое превышение коицигтрацин пенициллина (среди препаратов нсницнллинового ряда) по отношению к МПК для Тг. pallidum, выявлено при лечении беременных, больных снфнлисом, натриевой солью бензнлпенн-цнлднна. В сыворотке крови в первой половине беременности превышение составляло в 16,1 раза, во второй - в 20 раз: в амниотической жидкости соответственно в 72.2 к в 144 раза (р<0.01),

Проканн- пенициллин по фармакокннетнчсскнм показателям имеет преимущество 1Крсд новоканновой солью 6сн*шлпеиинидлнна в лечении этой группы вольных. Средняя концентрации пенициллина и сыворотке кроен при его назначении превосходила таковую при лечении новоквиновой ео.тыо бснзилпенициллнна в первой половине беременности в 2.8 раза, во второй в ] ,5 раза (p<0,Q5) Самая низкая индивидуальная концентрация пенициллина в сыворотке крови при назначении прокаин- пенициллина выше МПК для Тг pallidum п первой половине гестацин в 22,2 разя, во второй - а 25,6 раза; у новоквиновой соли соответственно лишь в 6,7 и в 13,3 раза. Средняя концентрация пенициллина в околоплодных водах выше при лечении прокаин-пенициняином во второй половине беременности в 1.9 роза в сравнении с ново клиновой солью бензилпеннцнллнна |р<0,01) Последний антибиотик можно назначать в первой половине гестацки и при давности сифилиса ло 6 мес.

4. Изучение фармакокинетикн препаратов пени шгллн нового ряда выявило причины неэффективности лечения сифилиса и позволило pacciBBHTb антибиотики в порядке приоритетности их применения для терапии сифилитической инфекции следующим образом наиболее эффективной является натриевая соль бензилпеиншшшия. при назначении которой концентрация пенициллина в сыворотке крови превышала МПК для Тг pallidum перед очередной инмкцией в 33.3 раза На втором месте - прокаии-ненниилдин (концентрация в сыворотке крови выше МПК в 30,6 раза), менее эффективна иовоканновая соль бензнлпе-иишштнна (превышение в I S3 раза) Самые низкие кониетрацнн пенициллина в сыворотке крови установлены у дюратных препаратов: прн лечении бициллином^ превышение МПК составляло в 10,6 раза, бнцнллнном-3 - в 3.9 раза, бснзатнн-бсизилпсннциллнном - всего в 2,8 раза.

Преимущество проканн-пениинллина в сравнении с новокаиновой солью бсизнлленицнллнна в лечении больных сифилисом обусловлено особенностями его фармакокнпетнхи Минимальная индивидуальная концентрация пенициллина в сыворотке крови при назначении прокаии-пеннцнллина была выше M1IK для Тг. pallidum в 16,7 роза, новокаиновой соли бснзилпенициллнна - лишь в 5,6 раза. В СМЖ соответственно в 27.8 раза и в 11.1 раза.

В липамнкс лечения (I 20 сутки) отменой стабильность вйКНТршм пенниилл ниа как в сыворотке крови, ш и в СМЖ на вс£м протяжении терапии прокаин-пеиицнддшюм и резкое падение концентрации пенициллина (в 3,3 роза) в сыворотке кропи к 20 дню в сравнении с 10-м при «трименеиии новокаииовой соли бсшилисннШШЛиня Вс£ указанное объясняет более низкую зффек-тивность лечения больных с давностью инфекции более 6 мес новокаииовой солью бензил, пени нилдина

5. На основании клиннко-фармакологичеекого сопоставления рекомендуется следузоший порядок назначения препаратов пеннинллииового ряда в зависимости от форм сифилиса; прокаип-пеннциллнн является препаратом выбора для пациентов а амбулаторных условиях при всех ранних формах сифилиса. бенэатзш-бсюилиеницнллнн рекомендуется назначать амбулаторзю больным первичным сифилисом; больным вторичным сифилисом - при невозможности ежедневного посещения врача амбудаторно и только с давностью заболевания до 6 мес;

- бициллин-5 следует считать альтернативным препаратом для лечения ли и с первичным сифилисом амбулаторно;

- бициллии-Э необходимо исключить из схем специфической терапии сифилитической инфекции; новоканновая соль бсиИЕлпеннцнллина назначается в стационаре больным первичным ti вторичным сифилисом с давностью заболевания менее б мес ( при отсутствии алопеции, лейкодермы, пустулезного сифилилв); натриевая соль бензил пеннцнллнна назначается в стационаре при госпитализации полней™ по социальным и другим показаниям при всех ранних формах сифилиса.

6, С целью профилактики последствий неудач терапии необходима коррекция сроков установления нсгагнвацин КСР (РМГГ) в зависимости от используемых пенициллине» и формы сифилиса Отсутствие 4-х кратною снижения титров КСР (РМП) у больных сифилисом с давностью инфекции до 6 мес после окончшшя лечения натриевой солью бшиаишшшлнии, а тигаке сохранение положительного КСР (РМП) к I году после окончания терапии позволяет констатировать неудачу лечения

Отсутствие 4-х кратного снижения титров КСР (РМП) у больных сифилисом с данностью инфекций 6 мес и более, а также отсутствие неппнвацнн КСР (РМГ!) к 1.5 годам после окончания лечения свидетельствует о неудаче терапии.

Объем дополнительного лечения лиц. с сохранившимися положительными КСР (РМП). зависит от сроков его начала: при назначении лечения в сроки до 2-х лет с момента возникновения заболевания лечение следует провод|[ть по схеме скрытого раннего сифилиса, при назначении терапии в срок более 2-х лет от иамада заболевании по схеме скрытого позднего сифилиса. Эффективиссть в последнем случае выше на 20,в% (р<0.05) а сравнении с .чеченам этой категории лиц по существующей методике.

7. Возникновение клинических, клиннко-серологическнх рецидивов через I - J .5 и более лет после снятия е учёта, требует тменення сроков лиспансср-iroro наблюдения с целью своевременного выявления неудач лечения н предупреждения распространения инфежцни

Сроки наблюдения при этом должны составлять: у больных первичным сифилисом - 6 мес после стойкой иепггнвацни КСР (РМП), у больных вторич, ным сифилисом с давностью заболевании до 6 мес - один год, у больных вторичным сифилисом с давностью заболевания более & мес и скрипам ранним сифилисом ~ 2 года.