Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оптимизация методов антенатальной профилактики врожденного сифилиса

Направахрукописи

Гюсан Ольга Алексеевна

ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ АНТЕНАТАЛЬНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ВРОЖДЕННОГО СИФИЛИСА

14.00.01. - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Краснодар -2004

Работа выполнена в Ставропольской государственной медицинской академии.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук профессор

Аксененко Виктор Алексеевич.

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: доктор медицинских наук профессор

Чеботарев Вячеслав Владимирович.

ОФИ ЦИАЛ ЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук профессор

Федорович Олег Казимирович;

доктор медицинских наук профессор Крыжановская Ирина Олеговна.

Ведущая организация: Ростовский научно - исследователь-

ский институт акушерства и педиатрии.

Защита состоится «_»_2004 г. в_час.

На заседании диссертационного совета К 208. 038. 02 Кубанской Государственной медицинской академии 350063, Краснодар, ул. Седина,

4).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Кубанской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

профессор И. И. Куценко

Актуальность проблемы.

В России продолжается неблагополучная эпидемиологическая ситуация с инфекциями, передаваемыми половым путем. В структуре инфекций, передающихся половым путем сифилис составляет 21 -23%, особенно среди женщин в возрасте 18-29 лет [Л.И. Тихонова, 1999; К.К. Борисенко, 2000; R. Dencheva, 2000]. К 2005 году прогнозируется дальнейший рост заболеваемости сифилисом [Н.К. Привалова, Л.И. Тихонова, 2000].

В связи со значительным распространением данной инфекции в популяции идет очевидная тенденция к увеличению числа беременных, больных сифилисом и росту врожденного сифилиса [К.К. Бори-сенко, 1998; Л.И. Тихонова, 2003; D. Wilkinson, 1997; P. Sanchez, 1997]. Перинатальные потери от беременных, с данной инфекцией, в 7 раз выше средних показателей перинатальной смертности. Более 23% беременностей имеют неблагоприятный исход - рождение детей с врожденным сифилисом (12 - 12,8%) и антенатальная гибель плода (10 - 10,7%). Медицинскими абортами и выкидышами заканчивают свою беременность около 65% женщин с данной патологией [Т.М. Шувалова, 1999; Л.И. Тихонова, 1999; В .А. Аковбян, 2000; М. Gens, 2000]. Все это приводит к увеличению репродуктивных потерь. Наличие сифилитической инфекции в 80% случаях способствует развитию хронической фетоплацентарной недостаточности, что увеличивает перинатальную заболеваемость и смертность. Лечение основного заболевания существенно влияет на развитие плацентарной недостаточности [В.Н. Серов, 2000]. Решающим фактором в антенатальной профилактике врожденного сифилиса является полноценное специфическое лечение беременной женщины [Материалы Росссийской ассоциации специалистов перинатальной медицины, 2002; O.K. Лосева, 2003].

Основными антибиотиками в лечении сифилиса остаются препараты пенициллина. Современная пенициллинотерапия сифилиса основывается на том, что пенициллин, начиная с концентрации 0,018 м кг/мл, имеет достаточную активность против бледной трепанемы. Однако, для получения надежного терапевтического эффекта ее следует повышать в 5 - 20 раз [СМ. Навашин и И.П. Фомина, 1982]. Пиковая концентрация обеспечивает лучшее проникновение антибиотика в клетки и ткани пораженных органов. Необходимо поддерживать концентрацию пенициллина не менее 0,018 мкг/мл во всех жидкостях организма, включая ликвор, в течении 10 — ^0 суток для перекрытия 10-15 циклов развития Тг. pallidum [К.ДОВкМММЮяамодвт., 1997;

I библиотека У

1 Sttm

СТ. Павлов и соавт., 1985; И.И. Мавров, 1989; Ю.К. Скрипкин и со-авт., 1985].

Фармакокинетика пенициллинов у беременных отличается от небеременных. Это связано с функциональными изменениями, происходящими в организме беременной женщины и в плацентарном комплексе в различные сроки гестации, которые влияют на адсобцию, распространение, метаболизм, экскрецию антибиотиков. У данной категории больных усовершенствование схем лечения происходило без изучения и учета особенностей фармакокинетики, что возможно является одной из причин неудач в лечении. Полноценность специфического лечения, основанная на хороших фармакокинетических характеристиках, позволит излишне не пролонгировать антибиотикотерапию и обеспечить профилактику врожденного сифилиса у ребенка и санацию самой беременной одновременно. Эффект от лечения определяется в первые его дни, первым курсом лечения [O.K. Лосева, Н.В. Ки-таева, 2003].

На сегодня не рекомендуются использовать дюрантные препараты пенициллина для специфического лечения беременных ни на ранних, ни на поздних сроках гестации [O.K. Лосева, Н.В. Китаева, 2003; В.В. Чеботарев, О.В. Гаевская, 2001]. О клинической эффективности препаратов средней дюрантности (новокаиновой соли бензилпеницил-лина и прокаин - пенициллина) сообщают как отечественные, так и зарубежные исследователи [К.К. Борисенко, 1999; Н.Ю. Бычкова, 2002; О.В. Доля, 2001; П. Брохлест, 2000; P. Thin, 1997; CDC, 2002]. В литературе имеются данные о фармакокинетике пенициллинов, но без учета сроков гестации. В ЦНИКВИ проведены лишь теоретические расчеты, которые подтверждают достаточную концентрацию пенициллина при использовании препаратов средней дюрантности в ам-ниотической жидкости, органах и тканях плода [К.К. Борисенко и со-авт., 1997; O.K. Лосева и соавт., 2001,2003].

В связи с отсутствием объективных данных о влиянии гестаци-онного процесса на фармакокинетику пенициллинов средней дюрант-ности и соответственно на их клиническую эффективность при лечении сифилиса у беременных и антенатальную профилактику врожденного сифилиса, нами определены цели и задачи исследования.

Цель исследования: снижение репродуктивных потерь и перинатальной заболеваемости за счет повышения эффективности лечения беременных, больных сифилисом в результате фармакокинетически обоснованной оптимизации лечебной тактики.

Задачи исследования.

1. Провести анализ течения, исходов беременностей и сроков негативации серологических реакций, как оценку эффективности лечения беременных, получивших терапию пенициллинами средней дюрантности (новокаиновой солью бензилпенициллина и прокаин -пенициллином).

2. Изучить влияние гестационного процесса на фармакокинети-ку пенициллина в сыворотке крови и особенности его трансплацентарного перехода при лечении новокаиновой солью бензилпеницил-лина и прокаин - пенициллином.

3. Определить на основании полученных данных наиболее совершенные специфические антибактериальные методы антенатальной профилактики и лечения врожденного сифилиса.

4. Изучить характер патоморфологических изменений в последе при сифилисе и оценить влияние специфической терапии пенициллинами средней дюрантности на состояние плацентарного комплекса.

5. Оптимизировать лечение беременных с сифилисной инфекцией на основании клинических, серологических, фармакокинетических и гистологических результатов.

Научная новизна исследования.

1. Впервые изучено влияние гестационного процесса детально на фармакокинетику пенициллинов средней дюрантности при лечении сифилиса у беременных.

2. Впервые с целью оценки эффективности лечения «внутриутробного» пациента изучены особенности трансплацентарного перехода пенициллина при лечении новокаиновой солью бензилпенициллина и прокаин - пенициллином.

3. Впервые совершенствование методов антенатальной профилактики сифилиса пенициллинами средней дюрантности проводилось комплексно с учетом данных клинических, серологических, фармакокинетических и патогистологических исследований.

4. Впервые установлено, что для лечения и профилактики врожденного сифилиса, особенно при позднем его выявлении и начале лечения, предпочтительнее использовать прокаин - пенициллин из-за лучших его фармакокинетических характеристик, чем новокаиновую соль бензилпенициллина.

Практическая значимость работы.

На основании результатов данного исследования выработан фармакокинетически обоснованный подход к лечению беременных,

больных сифилисом. Полноценное этиотропное лечение обеспечивает эффективную антенатальную охрану плода. Своевременно проведенная комплексная терапия сифилиса у беременных позволяет увеличить количество благоприятных исходов беременности, снизить перинатальную заболеваемость и смертность.

Внедрение результатов работы в практику.

Разработанные предложения на основе полученных результатов исследования внедрены в практику работы в Ставропольском краевом клиническом перинатальном центре, Карачаево - Черкесском республиканском перинатальном центре, Ставропольском краевом клиническом кожновенерологическом диспансере, используются в учебных программах кафедр кожных и венерических заболеваний и акушерства и гинекологии СГМА.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Беременность у женщин, больных сифилисом, часто приобретает патологический характер и приводит к неблагоприятным исходам (замершая беременность, антенатальная гибель плода, врожденный сифилис, преждевременные роды, развитие ХФПН, СЗРП, хронической гипоксии плода). Своевременное полноценное лечение сифилиса у беременных пенициллинами средней дюрантности (новокаиновой солью бензилпенициллина и прокаин - пенициллином) приводит к снижению репродуктивных потерь и перинатальной патологии.

2. Гестационный процесс влияет на фармакокинетику пеницил-линов средней дюрантности. В результате, прокаин - пенициллин обладает преимуществом, так как создает более высокие концентрации пенициллина в сыворотке крови, чем новокаиновая соль бензилпени-циллина. Максимальная концентрация пенициллина при прокаин -пенициллине в первой половине беременности превышает в 2,8 раза таковую во второй половине. Минимальные концентрации практически одинаковы. Новокаиновая соль бензилпенициллина ведет себя более стабильно.

3. Изучение фармакокинетики пенициллина в околоплодных водах в различные сроки гестации при лечении препаратами средней дюрантности позволяет отдать предпочтение прокаин - пенициллину. При лечении данным препаратом концентрация и ИДАЖ пенициллина второй половине беременности выше, чем у новокаиновой соли бен-зилпенициллина. Это имеет важное значение для антенатальной профилактики врожденного сифилиса при позднем инфицировании беременной сифилисом.

4. При гистологическом исследовании плацент родильниц с сифилисом выявлены изменения, которые можно разделить на 3 группы: виллузиты, васкулиты, нарушение созревания и дифференцировки ворсин. После проведенного специфического лечения препаратами пенициллина средней дюрантности в большинстве случаев воспалительная реакция полностью купируется или имеет слабо выраженный характер, но сохраняются склеротические изменения в структурно -функциональных элементах плаценты, которые проявляются ХФПН.

5. Лечение беременных с сифилисом должно быть комплексным и включать в себя правильно подобранный антибиотик и терапию, направленную на поддержание фетоплацентарного комплекса.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на заседании проблемной комиссии Ставропольской государственной медицинской академии, на заседании кафедры акушерства и гинекологии СГМА (18 ноября 2004 г.), на научно - практических конференциях Ассоциации акушеров-гинекологов, дерматовенерологов Ставропольского края.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 работ, методические рекомендации.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 159 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 23 таблицами, 35 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 153 отечественный источник и 67 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования.

Обследовано 140 беременных и родильниц, больных сифилисом, которым проведена клинико - серологическая оценка лечения препаратами средней дюрантности. Из них 105 беременных проводили лечение новокаиновой солью бензилпенициллина, 35 - прокаин - пенициллином. Беременные были разделены на группы по срокам гестации согласно получения специфического (до 20 недель) и профилактического (после 20 недель) лечения. Больные проходили обследование и лечение в Ставропольском краевом клиническом кожно - венерологическом диспансере, в Ставропольском краевом клиническом перинатальном центре и в гинекологическом отделении краевой клинической больницы. Сроки наблюдения за больными составили от 2-х до 3-х лет. Эффективность проведенной терапии оценивали на основании

скорости негативации классических серологических реакций (КСР), а также исходов беременностей у женщин, больных сифилисом. Сроки негативации прослеживали после лечения через 3,6,12 месяцев, затем 1,5 и 2 года. - 1

Всем беременным лечение проводили согласно Методическим указаниям по лечению и профилактике сифилиса МЗ РФ [М., 1999]. Новокаиновую соль бензилпенициллина внутримышечно в разовой дозе 600 000 ЕД каждые 12 часов в течении 10 или 20 дней в зависимости от стадии сифилиса получили 105 пациенток. Лечение прокаин - пенициллином 1,2 млн ЕД внутримышечно ежедневно в течении 10 или 20 дней в зависимости от стадии сифилиса - 35 беременных. Продолжительность заболевания у пациенток вторичным рецидивным и ранним скрытым сифилисом не превышала 1 года.

Диагноз первичного сифилиса установлен у 27 (19,3%) больных, вторичного свежего - у 22 (15,7%), вторичного рецидивного - у 24 (17,1%), раннего скрытого - у 67 (47,9%). Большинство беременных женщин - 54 человека (38,6%) были в возрасте от 21 до 25 лет. Удельный вес беременных подросткового возраста составлял 5,7%. По семейному положению преобладали незамужние женщины - 70 человек (50%), в первом браке состояли 49 (35%), во втором - 10 (7,1%), в не-регистрированных брачных отношениях - 11 (7,9%). Из 140 обследуемых женщин, на учет по беременности в женскую консультацию стало в первом триместре - 32 человека (22,9%), во втором - 54 (38,6%), в третьем - 27 (19,3%), не состояло на учете - 27 (19,3%). Первой беременность была у 58 (41,4%) женщин, у стольких же - в анамнезе были медицинские аборты или самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках, у 12 (8,6%) имело место искусственное прерывание беременности на поздних сроках, 10 (7,1%) являлись многорожавшими. Сопутствующие инфекции, передающиеся половым путем, наблюдались у 61% обследованных, из них бактериальный вагиноз диагностирован у 20%, кандидоз - у 19%, трихомониаз -у 10%, генитальный герпес - у 1,2%, хламидиоз - у 12%. Распределение инфекций в группах, которые мы изучали были равнозначны.

Исследование фармакокинетики пенициллина изучили у 40 беременных, из которых оказались с сифилисом первичным серопози-тивным 6 (15%), со вторичным свежим - 9 (22,5%), со вторичным рецидивным - 3 (7,5%), со скрытым ранним - 22 (55%). Среди них в возрасте от 16 до 20 лет было 11 пациенток, 21-25 лет - 13,26 - 30 лет -7, 31-35 лет - 8,36 - 40 лет -1. Масса тела колебалась от 50 до 70 кг.

Для определения концентрации пенициллина в сыворотке крови и околоплодных водах беременные, больные сифилисом, были разделены на 4 группы:

1 группа - беременные со сроком гестации 4-20 недель, которые получали лечение новокаиновой солью бензилпенициллина.

2 группа - беременные со сроком гестации 21-40 недель, которые получали лечение новокаиновой солью бензилпенициллина.

3 группа - беременные со сроком гестации 4-20 недель, получавшие лечение прокаин - пенициллином.

4 группа - беременные со сроком гестации 21-40 недель, получавшие лечение прокаин - пенициллином.

Все беременные проходили общий осмотр венерологом, консультацию окулистом, терапевтом, оториноларингологом. Им проводились специальные акушерские методы исследования (измерение высоты стояния дна матки, окружности живота, аускультация сердцебиения, бактериоскопическое и бактериологическое исследование содержимого влагалища, шейки матки, уретры на инфекции, передающиеся половым путем), общий анализ крови (3 раза в течении беременности), серологические исследования крови на сифилис КСР, РИТ, РИФ.

Для антенатальной диагностики состояния плода применялись следующие методы исследования:

- ультразвуковое исследование при сроках гестации 16, 24 - 28, 32 - 33, 38 - 40 недель (для диагностики СЗРП, врожденных аномалий развития, состояния плаценты и угрозы прерывания беременности);

- ультразвуковая доплерография после 18 недель беременности (для оценки состояния маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока);

- антенатальная непрямая кардиотокография плода после 32 недель беременности (для диагностики хронической гипоксии плода).

Фармакокннетический метод исследования.

Забор крови в объеме 5 мл производили из кубитальной вены через 30 мин, 1, 2, 3, 6, 12 часов после инъекции новокаиновой соли бензилпенициллина и через 1, 2, 3, 6, 12, 24 часа после инъекции про-каин - пенициллина. Амниотическую жидкость получали в асептических условиях во время проведения медицинских абортов при сроке гестации 8-12 недель (под контролем УЗИ), путем влагалищного ам-ниоцентеза, проводимого по медицинским показаниям в сроки 20 - 24 недели, диагностического трансабдоминального амниоцентеза после

34 недель и при программированных родах путем плановой амниото-мии. Околоплодные воды получали однократно от каждой больной на 5-15 сутки лечения препаратом через 12 часов (при новокаиновой соли бензилпенициллина) и через 24 часа (при прокаин - пенициллине). Дня сравнения концентрации пенициллина в сыворотке крови матери и околоплодных водах плода были взяты у всех беременных через 30 минут и 12 часов после инъекции новокаиновой соли бензилпе-нициллина и через 1 и 24 часа после инъекции прокаин - пенициллина. Всего проведено 320 исследований концентраций пенициллина в сыворотке крови и 40 в амниотической жидкости.

Концентрацию пенициллина в сыворотке крови и околоплодных водах определялась в мкг/мл. Из фармакокинетических параметров акцентировано внимание на максимальной и минимальной концентрации пенициллина в сыворотке крови женщин и содержание пенициллина в околоплодных водах плода перед очередным введением препарата. Используя эти показатели, вычислили индекс диффузии пенициллина в амниотическую жидкость (ИДАЖ) - отношение концентрации антибиотика в амниотической жидкости к его максимальному содержанию в крови матери.

Для определения концентрации пенициллина в сыворотке крови и околоплодных водах при лечении новокаиновой солью бензилпени-циллина и прокаин - пенициллина руководствовались разработанными отделом микробиологии ЦНИКВИ документами: «Модифицированная методика определения концентрации пенициллина в сыворотке крови больных сифилисом» [1986] и «Способ выявления минимальной трепонемацидной концентрации пенициллина» [1989]. В их основу положен микробиологический метод диффузии пенициллина в агар предложенный С. М. Навашиным и И. П. Фоминой [1982]. В качестве тест - культуры использовали штамм Staphylococcus aureus 209 Р и тест - микроб Micrococcus lutea ATCC 9341 (порог чувствительности метода соответственно 0,1 мкг/мл и 0,01 мкг/мл).

Гистологический метод исследования.

Гистологическое исследование последов новорожденных, родившихся от больных сифилисом матерей, проводили на базе лаборатории кафедры патологической анатомии США. Материал был разделен на 2 группы: 1-ю (20 человек) группу составили последы беременных с сифилисом, получавших лечение препаратами пенициллина средней дюрантности (новокаиновой солью бензилпенициллина и прокаин - пенициллином); во 2-ю (20 человек) группу вошли последы

беременных, которым не проводилось какого - либо лечения сифилитической инфекции. Для проведения гистологического исследования брали кусочки ткани плаценты в количестве 6-8 размерами 1 х 1 х 0,5 см из центральной, парацентральной и краевой зон с таким расчетом, чтобы кусочек был с одной стороны покрыт хориальной оболочкой, а с другой - децидуальной пластинкой. Плацентарная ткань бралась сразу после родов.

Статистическую обработку данных, полученных при фармако-кинетическом исследовании, учитывая их ненормальное распределение в совокупности и небольшой объем выборки, обрабатывали с помощью непараметрического метода. Статистическую значимость различий между группами определяли с помощью критерия Уилкоксона (для сравнения двух зависимых, то есть связанных групп) [С. Гланц, 1999; О.Ю. Реброва, 2002]. Результаты считали достоверными при р<0,05.

Проспективному анализу была подвергнута следующая документация: истории родов, обменные карты, истории развития новорожденных, истории болезней беременных, больных сифилисом. В каждом случае была составлена индивидуальная карта наблюдения.

Для всех показателей, полученных у женщин в изучаемых группах, определяли средние значения (М), а также стандартную ошибку доли (т), стандартное отклонение (ст).

Для оценки степени достоверности различий между значениями использовался простой критерий Стьюдента (t). Различия между показателями считали достоверными при р<0,05. Статистическую обработку полученных данных проводили на компьютере PENTIUM III с использованием программы «Primer Biostatistic 4.03. for Windows».

Результаты собственных исследований.

По анализу результатов лечения 140 беременных, больных сифилисом, можно утверждать, что использование прокаин- пенициллина и новокаиновой соли бензилпенициллина приводит к быстрой негативации КСР. Негативация в сроки до года отмечена у 57,1 ±8,4% женщин, получавших лечение прокаин - пенициллином и у 43,8±8,4% - новокаиновой солью бензилпенициллина (р>0,05). Замедленная негативация КСР наблюдалась у 42,8±8,4% больных в первом случае и у 56,2+4,8% - во втором (р>0,05). Наконец, серорезистентности не отмечалось при терапии прокаин - пенициллином, а при новокаиновой соли бензилпенициллина она установлена в 9,5%±2,9% (р<0,001) при

лечении вторичного рецидивного, скрытого раннего и первичного се-ропозитивного (рис. 1).

Рис. 1. Показатели негативации КСР у больных, леченных прокаин - пенициллином (разовая доза 1,2 млн МЕ) и новокаиновой солью бензилпенициллина в процентах (разовая доза 600 000 ЕД),(р>0,05)

Проведение специфического и профилактического лечения беременных предотвратило развитие врожденного сифилиса во всех случаях вне зависимости от сроков начала лечения и стадии сифилиса. Неблагоприятный исход беременностей у больных сифилисом (антенатальная гибель плода, врожденный сифилис) при терапии новокаиновой солью бензилпенициллина и прокаин - пенициллином связан с поздним началом специфического лечения, формой сифилиса и отсутствием профилактического лечения.

При специфическом лечении прокаин - пенициллином наблюдался 1 (5,6±3,9%) случай антенатальной гибели плода с признаками сифилиса в сроки 31 неделя, при новокаиновой соли бензилпенициллина - 3 (3,7±1,8%) в 26, 32 - 34 недели. Зарегистрировано рождение 5 (6,2 ± 2,3%) детей с врожденным сифилисом, матери которых получали специфическое лечение последним препаратом. Терапия проводилась после 20 недель беременности в результате чего, мог возникнуть неблагоприятный исход. Все матери вышеуказанных детей болели вторичным рецидивным сифилисом. Таким образом, использование

препаратов средней дюрантности при своевременно (до 20 недель) проведенном специфическом лечении обеспечивает надежную антенатальную профилактику врожденного сифилиса.

' Своевременное и полноценное лечение сифилиса у беременных не всегда способно предотвратить формирование ХФПН. Тяжелые формы плацентарной недостаточности установлены у беременных, которые поздно начали лечение. При лечении прокаин - пенициллином ХФПН развивается реже, чем при назначении новокаиновой соли бензилпенициллина (р<0,05), СЗРП регистрируется в меньшем проценте случаев при лечении также первым препаратом (р<0,01) (рис. 2). Достоверной разницы в частоте встречаемости хронической гипоксии плода нет (р>0,05). Сравнение других осложнений беременности и родов не дает достоверности различий, за исключением гестоза (12,4+3,2%; 5,7±3,9%; р<0,01) (рис. 2). Это можно объяснить тем, что плацентарная недостаточность различного генеза, сопровождающаяся структурными изменениями плаценты и повышением проницаемости плацентарного барьера, является как бы первичным звеном в развитии гестоза [И.С. Сидорова, 2003]. Учитывая, что при лечении прокаин -пенициллином ХФПН формируется реже, чем при новокаиновой соли бензилпенициллина, возможно, поэтому гестоз возникает в меньшем проценте случаев. Таким образом, специфическая терапия положительно влияет на состояние фетоплацентарного комплекса, но не гарантирует полную его нормализацию.

■ Новокаиновая соль бензилпенициллин г Прокаин - пенициллин

Рис. 2. Частота встречаемости (в процентах) ХФПН, СЗРП, гестоза у беременных, леченных новокаиновой солью бензилпенициллина и прокаин - пенициллином (за 100% взято число женщин родивших живых детей)

ХФПН (р<0,05)

СЗРП (р<0.01)

Гестоз (Р<0,01)

Нами установлено, что своевременно начатая (до 20 недель) специфическая терапия препаратами средней дюрантности позволяет сохранить ребенка и обеспечить его здоровье. Именно правильно подобранное специфическое лечение обеспечивает благоприятный исход беременности. Специфическое лечение новокаиновой солью бензил-пенициллина получили 24 (32,4%) беременные, но не прошли профилактическое лечение и родили новорожденных без клинических и серологических признаков инфекции. Специфическую терапию прокаин - пенициллином получили 5 (29,4%) женщин, и также не прошли курс профилактического лечения и родили здоровых детей. На основании этого следует, что к нему следует подходить избирательно, с учетом формы сифилиса, сроков начала специфического лечения, выбора антибиотика, осуществлять звуковой контроль. УЗИ следует назначать в конце первого триместра, во втором - в 16-20 недель, в третьем триместре - в 33 и 36 - 38 недель. Это дает возможность оценить эффективность специфической терапии и прогнозировать течение и исход беременности.

Изучение фармакокинетики препаратов средней дюрантности дает основание говорить, что они отвечают требованиям, которые предъявляются к антибиотикам для лечения сифилиса у беременных и плода. Однако, учитывая индивидуальные фармакокинетические особенности, предпочтение следует отдать прокаин - пенициллину.

Для воздействия на Tr. pallidum важна пиковая (максимальная) концентрация, способствующая проникновению пенициллина в ткани и органы, а также терапевтическая концентрация перед следующей инъекцией, которая достаточно бы превышала трепонемоцидную. Пиковая концентрация пенициллина в сыворотке крови в первой половине беременности при прокаин - пенициллине (7,14±1,36 мкг/мл) в 2,8 раза больше, чем при новокаиновой соли бензилпенициллина (2,52+0,8 мкг/мл, р<0,05) и достигаются через 1 час после введения (рис. 3).

Рис. 3. Средние фармакокинетические профили пенициллина (в мкг/мл) в сыворотке крови у беременных при введении 600 тыс. ЕД новокаиновой соли бензилпенициллина и 1,2 млн. МБ прокаин -пенициллина в первой половине беременности

Пиковая концентрация пенициллина при лечении прокаин - пенициллином (3,53±1,45 мкг/мл) во второй половине беременности в 15 раза больше, чем при новокаиновой соли бензилпенициллина (2,41 ±1,4 мкг/мл, р<0,05), но достигается она через 3 часа (рис. 4).

Рис. 4. Средние фармакокинетические профили пенициллина (в мкг/мл) в сыворотке крови у беременных при введении 600 тыс. ЕД новокаиновой соли бензилпенициллина и 1,2 млн МЕ прокаин- пенициллина во второй половине беременности

Максимальная концентрация пенициллина после введения про-каин - пенициллина превышает минимальный трепонемоцидный уровень в 396 раз в первой половине беременности, в 196 раз - во второй, после введения новокаиновой соли бензилпенициллина - в 140 и 134 раз соответственно. Максимальные концентрация после инъекции прокаин - пенициллина в первой половине беременности в 2 раза выше, чем во второй (7,14+1,36 мкг/мл и 3,53+1,45 мкг/мл, р<0,05). После инъекции новокаиновой соли бензилпенициллина - они практически одинаковы (2,52±0,8 мкг/мл и 2,41 ±1,4 мкг/мл, р>0,05).

Минимальные концентрации пенициллина после инъекции про-каин - пенициллина в первой и второй половине беременности мало отличаются друг от друга (1,42±0,98 мкг/мл и 1,47±1,24 мкг/мл, р>0,05). Аналогично после инъекции новокаиновой соли бензилпенициллина (1,1 ±0,84 мкг/мл и 1,15+0,65 мкг/мл, р>0,05). Однако, по сравнению с МТУ (минимальный трепонемоцидный уровень) минимальная концентрация в сыворотке крови при применении прокаин -пенициллина превосходит его в 79 - 82 раза, а при инъекциях новокаиновой соли бензилпенициллина - в 61 - 64 раза (р<0,05). Таким образом, терапевтическая эффективность при лечении беременных выше у прокаин - пенициллина.

При диффузии пенициллина в околоплодные воды его уровень концентрации в них уменьшается. При лечении прокаин - пенициллином - в 1,5 раза в первой половине, во второй половине - разница не выражена, при новокаиновой соли бензилпенициллина - в 1,3 раза в первой половине, во второй - в 1,5 раз. Средние концентрации пенициллина в околоплодных водах в сроки гестации 4-20 недель после инъекции прокаин - пенициллина (0,98+0,55 мкг/мл) и новокаиновой соли бензилпенициллина (0,87±0,82 мкг/мл, р>0,05) практически одинаковы (рис. 5). В сроки 21-40 недель - различаются в 2 раза (1,44±0,94 мкг/мл и 0,77+0,94 мкг/мл, р<0,05) (рис. 6). ИДАЖ при лечении прокаин - пенициллином составляет в первой половине 13,7±1,09 %, во второй - 44±1,55% (р<0,01), при новокаиновой соли бензилпенициллина - 34,5±1,5% - в сроки 4-20 недель, 32± 1,48% - в сроки 21-40 недель (р>0,05).

Рис. 5. Средние показатели концентрации пенициллина (в мкг/мл) в амниотической жидкости в первой половине беременности при назначении новокаиновой соли бензилпенициллина и прокаин-пенициллина, (р>0,05)

■новокаиновая соль бензилпенициллина □прокаин-пенициллин

Рис. 6. Средние показатели концентрации пенициллина (в мкг/мл) в амниотической жидкости во второй половине беременности при назначении новокаиновой соли бензилпенициллина и прокаин-пенициллина, (р<0,05)

Невысокий индекс диффузии пенициллина в амниотическую жидкость (13,7±1,09%) при терапии прокаин - пенициллином создает достаточную концентрацию антибиотика для лечения плода из - за высоких цифр максимальных концентраций пенициллина в сыворотке крови в первой половине беременности. Средние показатели концентрации пенициллина в амниотической жидкости при введении прока-

ин - пенициллина и новокаиновой соли бензилпенициллина в сроки гестации 4-20 недель достоверно не отличаются друг от друга, чего нельзя сказать о второй половине беременности. В вышеуказанном обстоятельстве состоит преимущество лечения прокаин - пенициллином беременных с сифилисом при позднем его выявлении и длительности существования более 6 месяцев.

Средняя концентрация пенициллина в амниотической жидкости при применении прокаин - пенициллина превосходит МТУ в 1-й половине беременности в 54 раза, во 2-й - в 80 раз, при новокаиновой соли бензилпенициллина - в 48 и 43 раза соответственно. Следовательно, терапевтическая эффективность при лечении внутриутробного пациента от сифилисной инфекции выше у прокаин - пенициллина.

Данные патогистологических исследований плацент от рожениц, имеющих сифилитическую инфекцию показывают, что наиболее выраженные изменения возникают в ворсинах плаценты. Их можно разделить на 3 группы: а) виллузиты, б) васкулиты со склонностью к облитерации сосудов, в) нарушение созревания и дифференцировки ворсин. После проведенного специфического лечения препаратами пенициллина средней дюрантности в 85% случаев воспалительная реакция полностью купируется или имеет слабо выраженный характер, могут сохранятся склеротические изменения как следствие перенесенного воспаления, и проявляться хронической фетоплацентарной недостаточностью. Учитывая вышесказанное, прокаин - пенициллин и ново-каиновая соль бензилпенициллина являются эффективными антибиотиками для лечения и профилактики врожденного сифилиса. Однако, специфическое лечение обязательно нуждается в поддерживающем курсе терапии фетоплацентарной недостаточности. Его следует назначать сразу вместе с началом специфического лечения, а затем в «критические» сроки.

Выводы

1. Наиболее частым осложнением беременности при сифилис-ной инфекции является ХФПН. При лечении прокаин - пенициллином ХФПН, СЗРП встречается достоверно реже, чем при лечении новокаиновой солью бензилпенициллина.

2. Прокаин - пенициллин создает в сыворотке крови более высокую пиковую концентрацию как в первой, так и во второй половине беременности, чем новокаиновая соль бензилпенициллина. Минимальные концентрации пенициллина при лечении прокаин - пенициллином превосходят минимальный трепонемацидный уровень (МТУ) в

79 - 82 раза, а при новокаиновой соли бензилпенициллина в 61 - 64 раза. В амниотической жидкости концентрация пенициллина при терапии первым антибиотиком в 54 и 82 раза превышает МТУ, а при новокаиновой соли в 48 и 43 раза соответственно срокам гестации.

3. При позднем (после 20 недель) выявлении и начале лечения сифилиса у беременных предпочтительнее использовать прокаин - пенициллин. Он создает во второй половине беременности достоверно более высокие концентрации антибиотика в сыворотке крови и околоплодных водах, чем новокаиновая соль бензилпенициллина. Это обстоятельство имеет важное значение для антенатальной профилактики врожденного сифилиса, особенно при инфицировании в поздние сроки гестации.

4. Патогистологическое исследование последа при сифилисе показывает, что наиболее выраженные изменения развиваются в ворсинах плаценты в виде виллузитов, васкулитов, нарушения созревания и дифференцировки ворсин. После специфической терапии пеницил-линами средней дюрантности купируется воспалительная реакция, но сохраняются склеротические изменения в структурно - функциональных элементах плаценты, что приводит к формированию ХФПН.

5. Терапия сифилиса у беременных требует комплексного подхода. Она должна включать в себя полноценное (специфическое и профилактическое) антибактериальное лечение препаратами средней дюрантности (прокаин-пенициллином или новокаиновой солью бен-зилпенициллина) и курсы лечения фетоплацентарной недостаточности.

6. Полноценная терапия сифилитической инфекции у беременных прокаин - пенициллином или новокаиновой солью бензилпени-циллина снижает репродуктивные потери за счет уменьшения количества неблагоприятных исходов беременности и родов.

Практические рекомендации

1. При позднем выявлении сифилиса и длительности его течения более 6 месяцев специфическое лечение у беременных следует проводить прокаин - пеницилиином. Дозы и продолжительность лечения согласно Методическим указаниям «Лечение и профилактика сифилиса» [М., 1999].

2. При своевременно начатом (до 20 недель) специфическом лечении прокаин - пенициллином к проведению профилактического лечения следует подходить индивидуально. Отсутствие клинических, ультразвуковых признаков ХФПН и положительная динамика негати-

вации серологических реакций позволяет профилактическое лечение не проводить.

3. Терапия сифилиса у беременных должна быть комплексной, включающая полноценное лечение пенициллинами средней дюрант-ности и курсы лечения фетоплацентарной недостаточности. Их следует проводить вместе с началом специфического лечения и в «критические сроки» 24-27и32-35 недель (при легкой степени тяжести -амбулаторно, при тяжелой - в условиях стационара).

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Зубенко Н.В., Гюсан О.А., Клочкова СВ. Сифилис и беременность: эпидемиологические аспекты на Ставрополье. - Материалы X итоговой научной конференции молодых ученых и студентов. -Ставрополь, 2002. - С. 165 - 166.

2. Гюсан О.А., Чеботарев В.В. Концентрация пенициллина в сыворотке крови больных сифилисом во второй половине беременности при лечении новокаиновой солью бензилпенициллина. - Материалы научно-практической конференции-Самара, 2002.- С. 119- 120.

3. Гюсан О.А., Чеботарева Н.В. Клиническая эффективность лечения беременных, больных сифилисом, новокаиновой солью бен-зилпенициллина. - Материалы 1-го Российского конгресса дерматовенерологов. - С-Пб., 2003. - С. 53.

4. Гужвиева О.Д., Гюсан О.А. Исходы беременности больных сифилисом, пролеченных новокаиновой солью бензилпенициллина. -Материалы конференции. - Казань, 2003.- С. 23 -24.

5. Тюсан О.А., Чеботарев В.В. Концентрация пенициллина в сыворотке крови беременных больных сифилисом во второй половине беременности при лечении прокаин - пенициллином фирмы «Биохе-ми». - Вестник последипломного медицинского образования. - М., 2003; №1:69-70.

6. Клочкова СВ., Гюсан О. А. Перинатальные аспекты сифилиса. - Материалы XI итоговой научно-практической конференции молодых ученых и студентов.- Ставрополь, 2003. - С. 29.

7. Аксененко В.А., Гюсан О.А., Клочкова СВ: Клиническая эффективность антенатальной профилактики врожденного сифилиса пенициллинами средней дюрантности (прокаин - пенициллином и новокаиновой солью бензилпенициллина).- Материалы 6-го Российского форума «Мать и дитя».- М., 2004. - С 11 - 12.

8. Аксененко В.А., Гюсан О А, Клочкова СВ., Ильчук Н.Е. Оптимизация методов лечения беременных с сифилитической инфекцией. - Материалы 6-го Российского форума «Мать и дитя». - М., 2004.-С. 11.

9. Чеботарев В.В., Иванисова О.П., Гюсан ОА, Чеботарева Н.В. Фармакокинетическое обоснование алгоритма лечения больных сифилисом. - Материалы научно - практической конференции. - М., 2004.-С. 212-213.

Гюсан Ольга Алексеевна

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЛР № 020326 от 20 января 1997 г.

Сдано в набор 26.11.04. Подписано в печать 26.11.04. Формат 60x84 '/,6 Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 1,3. Уч.-изд. л. 1,5. Заказ 1699. Тираж 100 экз.

Ставропольская государственная медицинская академия, 355024, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.

í J 2 6 3 6 9

Актуальность темы. Число беременных, больных сифилисом за последние 4 года возросло в 2 раза. Сегодня их удельный вес составляет 10 -12% в общей структуре больных сифилисом [41, 150]. Показатель заболеваемости врожденным сифилисом на 100 ООО детского населения был равен 2,8 в 1998 году по сравнению с 0,004 в 1990 году. В 1998 году в России было зарегистрировано 837 детей с врожденным сифилисом, в 1999 году - 743 [108]. Перинатальные потери от беременных, больных сифилисом, в 7 раз выше средних показателей перинатальной смертности. Более 23% беременностей имеют неблагоприятный исход - рождение детей с врожденным сифилисом (12 - 12,8%) и антенатальной гибелью плода (10 -10,7%) [145, 129, 5, 169]. Наличие сифилитической инфекции в 80% случаях приводит к развитию хронической фетоплацентарной недостаточности, что увеличивает перинатальную заболеваемость и смертность. Лечение основного заболевания существенно влияет на развитие плацентарной недостаточности [123]. Решающим фактором в антенатальной профилактике врожденного сифилиса является полноценное специфическое лечение беременной женщины [108, 80].

Для специфической терапии сифилиса у беременных в настоящее время используют препараты пенициллина различной степени дюрантно-сти. Концентрация пенициллина в крови 0,018 мкг/мл оказывает трепоне-мацидное действие. Однако для получения надежного терапевтического эффекта следует повышать эту концентрацию в 5 - 20 раз [93, 80]. Более высокий уровень пенициллина в сыворотке матери обеспечивает лучшее х проникновение антибиотика в клетки, ткани и жидкости организма. Необходимо поддержание трепонемацидной концентрации в течение 15-30 суток для перекрытия 10-15 циклов развития Tr. pallidum [13].

Физиологические изменения при беременности оказывают влияние на особенности всасывания, распределения и выведения из организма антибиотиков. Проникновение антибиотиков к плоду зависит от многих факторов: срока беременности, состояния плаценты, маточноплацентарного кровотока, от концентрации препарата в крови матери, наличия экстрагени-тальных заболеваний [2, 10, 73, 91]. Более высокая концентрация пенициллина в сыворотке матери обеспечивает более высокий уровень пенициллина в тканях и органах плода [78].

Плацента - особый орган при беременности, который играет главную регулирующую роль при проникновении антибиотиков к плоду. Хроническая фетоплацентарная недостаточность, развивающаяся под воздействием инфекции, уменьшает диффузию лекарственных препаратов вследствие дистрофических и некробиотических процессов в ней [122]. При возникновении ХФПН необходимо прибегнуть к фармакологической коррекции метаболических нарушений в плаценте [1, 110].

Расчеты концентрации препаратов пенициллинового ряда у беременных и плода производятся на основе данных С.М. Навашина и И.П. Фоминой (1982). Авторы полагают, что концентрация антибиотика в феталь-ной крови, в частности водорастворимого пенициллина, составляет 10 — 50% от его уровня в материнской крови, в органах и тканях плода — 20 — 40% от его уровня в фетальноп крови [71, 93]. Уровень бензил пенициллина в крови плода остается 15 - 40% , другие антибиотики поступают к плоду в меньших концентрациях (10% от введенной матери дозы) [2].

В соответствии с проведенными расчетами и оценкой клинических данных лечение препаратами средней дюрантности (новокаиновой солью бензилпенициллина, прокаин-пенициллином) признаны высокоэффективными, но окончательные выводы следует делать после фармако-кинетических исследований данных препаратов у беременных, больных сифилисом [21, 37, 79].

На основе исследований О.В. Гаевской и В.В.Чеботарева (2001, 2002) установили 100-процентную антенатальную профилактику сифилиса при использовании натриевой соли бензилпенициллина и неэффективность лечения беременных экстенциллином и ретарпеном ни в первой, ни во второй половине беременности. Данные М.А. Ивановой (2000) также свидетельствуют, что при лечении пенициллином патология плаценты наблюдается реже, чем при использовании бензатин-бензилпенициллина. Проведя анализ осложнений беременности и родов у женщин, перенесших сифилитическую инфекцию, ЕЛО. Овчинникова (2002) рекомендует лечение водорастворимыми солями пенициллина или препаратами средней дюрант-ности. В связи с большой вероятностью развития хронической фетопла-центарной недостаточности у таких беременных, им следует назначать 3 курса профилактического лечения ХФПН.

Постоянно происходит совершенствование методов специфического лечения беременных. Данная проблема может быть решена при комплексной (клинической, фармакокинетической, патогистологической) оценке каждой методики терапии. Полноценность специфического лечения, основанная на хороших фармакокинетических характеристиках, позволит излишне не продлевать антибиотикотерапию, но обеспечить профилактику врожденного сифилиса у ребенка и санацию самой беременной одновременно. Нельзя забывать, что эффект от лечения определяется в первые его дни, первым курсом лечения и лишь в незначительной степени повторным [80,213].

В связи с отсутствием объективных данных о влиянии гестациониого процесса на фармакокинетику пенициллинов средней дюрантности и соответственно на их клиническую эффективность при лечении сифилиса у беременных и антенатальную профилактику врожденного сифилиса, определены цели и задачи исследования.

Цель настоящего исследования - снижение репродуктивных потерь, частоты перинатальной патологии за счет повышения эффективности лечения беременных, больных сифилисом, в результате фармакокинетически обоснованной оптимизации лечебной тактики.

Для достижения цели были поставлены нижеследующие задачи: 1. Провести анализ течения и исходов беременностей, сроков негатива-ции серологических реакций и оценить эффективность лечения беременных, получивших терапию новокаиновой солью бензилпенициллина и прокаин - пенициллином.

2. Изучить влияние гестационного процесса на фармакокинетику пенициллина в сыворотке крови и особенности его трансплацентарного перехода при лечении препаратами средней дюрантности (новокаиновой солыо бензилпенициллина и прокаин - пенициллином).

3. Определить на основании полученных данных наиболее совершенные антибактериальные методы антенатальной профилактики и лечения врожденного сифилиса.

4. Оценить характер патоморфологических изменений в последе при сифилисе и влияние специфической терапии пенициллинами средней дюрантности на состояние плацентарного комплекса.

5. Оптимизировать лечение беременных с сифилисной инфекцией на основании клинических, серологических, фармакокинетических и гистологических результатов.

Научная новизна

1. Впервые изучено влияние гестационного процесса детально на фармакокинетику пенициллинов средней дюрантности при лечении сифилитической инфекции у беременных.

2. Впервые с целью оценки эффективности лечения «внутриутробного» пациента изучены особенности трансплацентарного перехода пенициллина при лечении новокаиновой солью бензилпенициллина и прокаин - пенициллином.

3. Впервые совершенствование методов антенатальной профилактики сифилиса пенициллинами средней дюрантности проводилось комплексно с учетом данных клинических, серологических, фармакокинетических и патогистологических исследований.

4. Впервые установлено, что для лечения и профилактики врожденного сифилиса, особенно при позднем его выявлении и начале лечения, предпочтительнее использовать прокаин - пенициллин из-за лучших его фармакокинетических характеристик, чем новокаиновую соль бензилпе-нициллина.

Практическая значимость работы

На основании результатов данного исследования выработан фармако-кинетически обоснованный подход к лечению беременных, больных сифилисом. Полноценное этиотропное лечение обеспечивает эффективную антенатальную охрану плода. Своевременно проведенная комплексная терапия сифилиса у беременных позволяет увеличить количество благоприятных исходов беременности, снизить перинатальную заболеваемость и смертность.

Апробация материалов исследования.

Основные положения диссертации обсуждены на заседании акушеров — гинекологов (18 ноября, 2004 г), на заседании филиала Российской ассоциации дерматовенерологов (20 мая, 2004 г).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Беременность у женщин, больных сифилисом, часто приобретает патологический характер и приводит к неблагоприятным исходам (замершая беременность, антенатальная гибель плода, врожденный сифилис, преждевременные роды, развитие ХФПН, СЗРП, хронической гипоксии плода). Своевременное полноценное лечение сифилиса у беременных пенициллинами средней дюрантности (новокаиновой солью бензилпенициллина и прокаин - пенициллином) приводит к снижению репродуктивных потерь и перинатальной патологии.

2. Гестационный процесс влияет на фармакокинетику пенициллинов средней дюрантности. В результате прокаин - пенициллин обладает преимуществом, так как создает более высокие концентрации пенициллина в сыворотке крови, чем новокаиновая соль бензилпенициллина. Максимальная концентрация пенициллина при лечении прокаин - пенициллином в первой половине беременности превышает в 2,8 раза таковую во второй половине. Минимальные концентрации практически одинаковы. Новокаиновая соль бензилпенициллина ведет себя более стабильно. 3. Изучение фармакокинетики пенициллина в околоплодных водах в различные сроки гестации при лечении препаратами средней дюрантности позволяет отдать предпочтение прокаин - пенициллину. При лечении данным препаратом концентрация и ИДАЖ пенициллина во второй половине беременности выше, чем у новокаиновой соли бензилпенициллина. Это имеет важное значение при позднем инфицировании беременной сифилисом.

4. При гистологическом исследовании плацент родильниц с сифилисом выявлены изменения, которые можно разделить на 3 группы: виллузиты, васкулиты, нарушение созревания и дифференцировки ворсин. После проведенного специфического лечения препаратами пенициллина средней дюрантности в большинстве случаев воспалительная реакция полностью купируется или имеет слабо выраженный характер, но сохраняются склеротические изменения в структурно - функциональных элементах плаценты, которые проявляются ХФПН.

5. Лечение беременных с сифилисом должно быть комплексным и включать в себя правильно подобранный антибиотик и терапию, направленную на поддержание фетоплацентарного комплекса.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 9 научных работ и методические рекомендации.

Внедрение результатов в практику

Разработанные предложения на основе полученных результатов исследования внедрены в практику работы в Ставропольском краевом клиническом перинатальном центре, Карачаево - Черкесском республиканском перинатальном центре, Ставропольском краевом клиническом кожновенеро-логическом диспансере, используются в учебных программах кафедр кожных и венерических заболеваний, акушерства и гинекологии СГМА.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 154 страницах компьютерного текста, иллюст рирована 23 таблицами, 35 рисунками и состоит из введения, обзора лите ратуры, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, прак тических рекомендаций. Указатель литературы включает 153 отечествен ных источника и 67 зарубежных источников.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частым осложнением беременности при сифилитической инфекции является ХФПН. При лечении прокаин - пенициллином ХФПН, СЗРП встречается достоверно реже, чем при лечении новокаиновой солью бензилпенициллина.

2. Прокаин - пенициллин создает в сыворотке крови более высокую пиковую концентрацию как в первой, так и во второй половине беременности, чем новокаиновая соль бензилпенициллина. Минимальные концентрации пенициллина при лечении прокаин - пенициллином превосходят минимальный трепонемацидный уровень (МТУ) в 79 - 82 раза, а при новокаиновой соли бензилпенициллина - 61 - 64 раза. В амниотической жидкости концентрация пенициллина при терапии первым антибиотиком в 54- 82 раза превышает МТУ, а при новокаиновой соли в 48 и 43 раза соответственно срокам гестации.

3. При позднем (после 20 недель) выявлении и начале лечения сифилиса у беременных предпочтительнее использовать прокаин — пенициллин. Он создает во второй половине беременности достоверно более высокие концентрации антибиотика в сыворотке крови и околоплодных водах, чем новокаиновая соль бензилпенициллина Это имеет важное значение для антенатальной профилактики врожденного сифилиса, особенно при инфицировании в поздние сроки гестации.

4. Патогистологическое исследование последа при сифилисе показывает, что наиболее выраженные изменения развиваются в ворсинах плаценты в виде виллузитов, васкулитов, нарушения созревания и дифференцировки ворсин. После специфической терапии пенициллинами средней дюрантно-сти купируется воспалительная реакция, но сохраняются склеротические изменения в структурно - функциональных элементах плаценты, что приводит к формированию ХФПН.

5. Терапия сифилиса у беременных требует комплексного подхода. Она должна включать полноценное (специфическое и профилактическое) антибактериальное лечение препаратами средней дюрантности (прокаин-пенициллином или новокаиновой солью бензилпенициллина) и курсы лечения фетоплацентарной недостаточности.

6. Полноценная терапия сифилитической инфекции у беременных прока-ин — пенициллином или новокаиновой солью бензилпенициллина снижает репродуктивные потери за счет уменьшения количества неблагоприятных исходов беременности и родов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При позднем выявлении сифилиса и длительности его течения более 6 месяцев специфическое лечение у беременных следует проводить про-каин - пенициллином. Дозы и продолжительность лечения согласно Методическим указаниям «Лечение и профилактика сифилиса» [М.,1999].

2. При своевременно начатом (до 20 недель) специфическом лечении про-каин - пенициллином к проведению профилактического лечения следует подходить индивидуально. Отсутствие клинических, ультразвуковых признаков ХПФН и положительная динамика негативации серологических реакций позволяют профилактическое лечение не проводить.

3. Терапия сифилиса у беременных должна быть комплексной, включающей полноценное лечение пенициллинами средней дюрантности и курсы лечения фетоплацентарной недостаточности. Их следует проводить вместе с началом специфического лечения и в «критические сроки» 24 — 27 и 32 — 35 недель (при легкой степени тяжести - ам-булаторно, при тяжелой - в стационаре).