Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Особенности клинико-лабораторного обследования и ведения больных сифилисом в сочетании с вирусными гепатитами и туберкулезом

На правах рукописи

Афонин Александр Вячеславович

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ И ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ СИФИЛИСОМ В СОЧЕТАНИИ С ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ И ТУБЕРКУЛЕЗОМ

14 00 11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1111111111111

ООЗ165Э2В

Москва 2008

Работа выполнена в отделе дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им М Ф Владимирского, КВД г Балашиха и КВД г Электросталь

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук, профессор Молочков Владимир Алексеевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Бутов Юрий Сергеевич

доктор медицинских наук, профессор Ломоносов Константин Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Лосева Ольга Казимировна

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится «_»_200 г в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208 040 10 при Московской медицинской академии им. И.М Сеченова по адресу. 119991, г. Москва, ул Трубецкая, д 8, стр 2

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Московской медицинской академии им И М Сеченова по адресу 117998, г Москва, Нахимовский пр , д 49

Автореферат разослан «_»_200 г

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Светлана Ильинична Эрдес

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген

БЛПР - биологически ложноположительные реакции

ИППП - инфекции, передающиеся половым путем

ИФА - иммуноферментный анализ

КЛ - кардиолипин

КП - коэффициент позитивности

МИС - моноинфекция сифилиса

МКАТ - моноклональные антитела

НТТ - нетрепонемный тест

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РМП - реакция микропреципитации

РПГА - реакция пассивной гемагглютинации

РСК - реакция связывания комплемента

СИС - смешанная инфекция сифилиса

СМЖ - спинномозговая жидкость

СП - секрет простаты

СФЖ - сексуальная формула женщин

СФМ - сексуальная формула мужчин

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭТ - эякулят

ВВЕДЕНИЕ 1. Актуальность проблемы

Общие механизмы распространения заболеваний, передаваемых половым путем (ИППП) часто ведут к одновременному инфицированию больного несколькими возбудителями бактериальной и вирусной природы (Дмитриев ГА, 1986, Родионов АН, 1997, Скрипкин ЮК и др., 2001, Молочков В А, 2001) Эти инфекции часто сочетаются друг с другом, взаимно утяжеляя картину заболевания, а также затрудняя клинико-лабораторное обследование и лечение больных (Ндикурийо Венан, 1996, Терновская О А , 1997, Дмитриев Г А , Глазко И И, 2007) Высокие темпы распространения таких заболеваний, с тенденцией к охвату все более значительных групп населения диктуют необходимость коренного пересмотра комплекса мер по предупреждению, выявлению и лечению смешанных социально-значимых инфекций (Терновская О А , 1997, Нестеров А С , 2001, Уа^ве В ее а1, 2002)

Высокий уровень заболеваемости сифилисом и другими ИППП в России 90-х годов прошлого столетия выявил значительные проблемы в клинико-лабораторной диагностике и лечении пациентов Основополагающие методы обследования на сифилис (КСР, РИТ) по основным критериям чувствительность, специфичность, воспроизводимость, пропускная способность и др в настоящее время не соответствуют современным задачам сифилидологии, а субъективизм и «человеческий фактор» при проведении лабораторных исследований является во многих случаях причиной недостоверных диагнозов, особенно при сочетанных инфекциях, что, в свою очередь, приводит к назначению неадекватной терапии, рецидивам заболевания и так называемой «серорезистентности» (Лосева ОК, 1997, Дмитриев ГА, 1999, 2001, 2004, Аковбян В А, 2001, Фриго Н В , 2001, Петухова И И , 2002)

Наряду с сифилисом и урогенитальными ИППП, в России отмечен существенный рост такой социально значимой инфекции, как туберкулез (Голышевская В И, 2002, Кучеров А Л, 2003), которым, по данным ВОЗ, в мире страдает около 2,5 миллиардов Количество ежегодно заболевающих туберкулезом составляет 10-12 миллионов, а умерших - 4 - 5 миллионов человек (\¥е1т1оск Н е1 а1, 2004) Туберкулез не ликвидирован даже в социально благополучных, развитых странах

Вирусные гепатиты играют одну из основных ролей в формировании хронических поражений печени, таких как хронический гепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярный рак По данным ВОЗ, в мире насчитывается от 170 до 200 млн человек, имеющих иммунологические маркеры гепатитов В и С и каждый 33-й житель планеты является носителем этих вирусов (Чернышева Л М, 2003) С учетом роста заболеваемости и распространением наркомании, проблема профилактики, диагностики и лечения парентеральных вирусных гепатитов, а также вирусов В и С, возможно

передаваемых половым путем, становится одной из ведущих в инфекционной патологии в России (Ивашкин В Т , 2001, Омариева Э Я , 2004)

Проблема диагностики сочетанных ИППП, вызванных ассоциациями бактериальных и вирусных патогенных возбудителей, весьма актуальна и решается с помощью многочисленных методов лабораторной диагностики Так, за рубежом широкое распространение получили высокотехнологические методы обследования пациентов на основе ИФА и его модификаций, важным преимуществом которых является возможность получения достоверных результатов по целому спектру возбудителей Одновременное первичное обследование пациентов с подозрением на сочетанные сифилис, гепатиты, туберкулез и урогенитальные инфекции с помощью ИФА позволит произвести скрининг значительных групп населения в эпидемических очагах Количественный учет результатов, быстрота выполнения анализа, объективная интерпретация данных позволяют использовать этот метод в практическом здравоохранении

Важной и нерешенной задачей является оптимизация терапевтического подхода при смешанной инфекционной патологии сифилис, туберкулез, гепатиты При этом следует учитывать, что лечение заболеваний, обусловленных присутствием одновременно нескольких патогенных возбудителей, должно проводиться с учетом взаимодействия препаратов, не являющихся антагонистами, под строгим и регулярным наблюдением специалистов соответствующего профиля (дерматовенеролог, фтизиатр, гепатолог и др), а в силу длительного применения сильнодействующих лекарственных препаратов, весьма целесообразным является строгий лабораторный контроль за функционированием органов и систем организма больного (Писклакова Т П и др , 2000, Сабаев МИ и др , 2004)

Таким образом, создание и внедрение научно обоснованного алгоритма обследования и ведения пациентов с сифилисом в сочетании с туберкулезом и гепатитом является насущной необходимостью в сопредельных областях медицины - дерматовенерологии и инфектологии

2. Цель исследования

Разработка алгоритма клинико-лабораторного обследования и ведения больных сифилисом в сочетании с социально значимыми бактериально-вирусными инфекциями туберкулезом и вирусными гепатитами (В, С)

3. Задачи исследования

1 Провести анализ эпидемиологической ситуации по сифилису и другим социально значимым бактериально-вирусным инфекциям (вирусным гепатитам, туберкулезу) в Московской области на примере Балашихинского района и г Электросталь

2 Изучить особенности клинического течения сифилиса в сочетании с туберкулезом и вирусными гепатитами В и С

3 Изучить особенности динамики серологических показателей у больных сифилисом в сочетании с туберкулезом и вирусными гепатитами В иС

4 Разработать алгоритм обследования и лечения больных сифилисом в сочетании с туберкулезом и вирусными гепатитами В и С

5 Провести анализ отдаленных результатов (3 года) лечения больных сифилисом в сочетании с туберкулезом и вирусными гепатитами

6 Определить возможные причины серорезистентности при лечении сифилиса в условиях неблагоприятной эпидемиологической обстановки по таким социально значимым инфекциям, как туберкулез и вирусные гепатиты

4. Научная новизна

Впервые-

1 Изучены социально-эпидемиологические характеристики смешанных социально значимых инфекций (сифилис, туберкулез, вирусные гепатиты (В и С)),

2 Изучено течение сифилиса при его сочетании с вирусными гепатитами и туберкулезом,

3 Предложен алгоритм обследования больных сифилисом с учетом одновременного наличия гепатита, туберкулеза или обеих инфекций с помощью ИФА,

4 Определены клинико-лабораторные критерии диагностики сифилиса при его сочетании с туберкулезом и вирусными гепатитами,

5 Проведено сравнительное изучение концентрации пенициллина в плазме крови и спинномозговой жидкости больных сифилисом в сочетании с туберкулезом и вирусными гепатитами при лечении бензатинбензилпенициллином и прокаин-пенициллином, а также концентрация цефтриаксона в плазме крови и ликворе при лечении сифилиса в сочетании с вирусными гепатитами (В и С) и туберкулезом,

6 Разработаны протоколы лечения сифилиса при его сочетании с вирусными гепатитами (В и С) и туберкулезом

5. Основные положения, выносимые на защиту

1 Значительный уровень заболеваемости вирусными гепатитами В, С и туберкулезом, а также увеличение в связи с этим доли сифилиса, протекающего как смешанная инфекция приводит к взаимному отягощению течения каждого заболевания, что существенно сказывается на характере клинических проявлений (увеличение числа скрытого сифилиса), результатах серологических реакций (увеличение частоты серорезистентности), что диктует необходимость разработки нового диагностического алгоритма и тактики ведения таких больных, а именно в обязательный алгоритм обследования должен входить ИФА, как основной высокочувствительный и высокоспецифичный диагностический тест, отличающийся простотой,

удобством, автоматизированным учетом результатов и высокой пропускной способностью

2 Пациентов с сифилисом, страдающих вирусными гепатитами и/или туберкулезом, следует вести совместно с фтизиатром и/или гепатологом и одновременно с предпочтительным назначением пенициллинов средней дюрантности (прокаин-пенициллин) и цефтриаксона, обеспечивающих трепонемоцидную концентрацию в сыворотке крови и ликворе, назначать терапию, направленную на лечение вирусных гепатитов и/или туберкулеза, что снижает частоту развития серорезистентности и сокращает экономические затраты, связанные с проведением дополнительного лечения

3 Клинико-серологическими критериями эффективности лечения следует признать негативацию или снижение титров РМП (RPR и др ) в 4 раза и тенденцию к снижению титров ИФА в течение 1-1,5 года после окончания полноценного курса специфической терапии

6. Практическая значимость и внедрение результатов исследования

1 Установлено, что в настоящее время сифилитическая инфекция в 12,6 % случаев протекает в ассоциации с туберкулезом и вирусными гепатитами В, С

2 На основе изучения эпидемиологии сифилиса и его сочетания с туберкулезом и вирусным гепатитом, а также клинического, биохимического, рентгенологического, ультразвукового, серологического исследования, анкетирования пациентов разработан комплекс клинико-лабораторного обследования, тактики ведения и методов лечения больных сифилисом с туберкулезом и вирусными гепатитами

3 Предложенный алгоритм ведения больных СИС, заключающийся в увеличении доз, кратности введения антибиотиков и комплексное применение антивирусных и противотуберкулезных средств, продемонстрировал высокую эффективность терапии сифилиса

Диссертационная работа выполнена в соответствии с основными направлениями научных исследований отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ и кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА и является фрагментом темы «Совершенствование методов диагностики и лечения инфекций передаваемых половым путем, опухолей кожи, тяжелых системных заболеваний» (№ госрегистрации 01 200 118798)

7. Апробация работы

Основные положения работы доложены на научно-практических конференциях ММА им ИМ Сеченова «Терапия социально-значимых заболеваний в дерматовенерологии» (Москва, 2001 - 2006), Международной научно-практической конференции «Здоровье в XXI веке» (Москва - Тула,

2002), конференции «Актуальные проблемы дерматоонкологии» (Москва -Тула, 2002), Международной конференции «Социальные и клинические проблемы сексологии и сесксопатологии» (М, 2002, 2003), научно-практической конференции «Актуальные проблемы уретрогенных инфекций, передаваемых половым путем» (2003), ХП междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии наука и практика» (М, 2007), научно-практической конференции дерматовенерологов Центрального Федерального округа РФ «Современная диагностика и лечение урогенитального хламидиоза» (М, 2007), УП Всероссийская научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания Диагностика Терапия и профилактика» (М, 2007)

8. Публикации

По теме диссертации опубликовано 44 печатных работы, в том числе 1 учебное пособие.

9. Структура работы

Диссертация изложена на 202 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, заключения, практических рекомендаций и списка литературы, иллюстрирована 91 таблицами и 7 рисунками Список литературы включает 260 источников, из которых 156 отечественных и 104 иностранных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В период с 1997 по 2006 г под нашим наблюдением находился 4521 человек (табл 1)

Таблица 1

Краткая характеристика обследованных

Группы больных Общее количество (п=4521) из них

Сифилис (основная группа) 1069 больных

Сифилис (группа сравнения) 1451 больной (1244 чел в г Электросталь, 207 чел в г Балашиха)

Половые контакты 420 чел (277 заболевших сифилисом, вошли в основную группу)

Вирусный гепатит 486 больных

Туберкулез 1095 больных

Обследовано и пролечено, согласно разработанным нами алгоритмам, 1069 больных сифилисом, 498 мужчин и 571 женщин в возрасте от 14 до 60 лет, из которых у 639 был сифилис в виде моноинфекции (МИС - группа), у 430 - в виде смешанной инфекции (СИС - группа)

Группу сравнения составляли 207 больных, состоявших на учете в КВД г Балашиха, которые по разным причинам не были обследованы и не получали лечения по поводу сифилиса по разработанным нами алгоритмам обследования и лечения, и 1244 больных сифилисом, состоявших на учете в КВД г Электросталь, ближайшего соседа г Балашиха (где контингент больных по социальному и демографическому показателю примерно одинаковый)

Обследованы 420 половых контактов 122 больных сифилисом (58 мужчин и 64 женщины) - 200 мужчин и 220 женщин в возрасте от 15 до 56 лет (г Балашиха), из которых 277 заболевших вошли в основную группу

С целью изучения влияния вирусных гепатитов и туберкулеза на возникновение биологически ложноположительных РМП с помощью ИФА при сифилисе было обследовано 486 больных вирусным гепатитом в возрасте от 21 до 43 лет (235 мужчин и 251 женщина) (табл 2)

Таблица 2

Распределение больных вирусным гепатитом по полу

Тип гепатита А В С АВ ABC ВС Неясной этиологии (п=10)

(п=131) (п=162) (п=Ю8) (п=21) (п=28) (п=26)

м ж м ж м ж м ж м ж м ж м ж

Число больных 69 62 95 67 35 73 10 11 12 16 9 17 5 5

Под наблюдением также находились 1095 больных туберкулезом в возрасте от 21 года до 67 лет (603 мужчины и 492 женщины) (табл 3)

Таблица 3

Распределение больных туберкулезом по полу

Форма туберкулёза Легочный туберкулез (п=51) Внелегочный туберкулез

Туберкулезный спондилит (п=316) Туберкулёз ный артрит (п=248) Мочеполовой туберкулез (п=386) Туберкулёз лимфоузлов (п=94)

м м ж м ж м ж м ж

Число больных (п=1095) 51 169 147 142 106 203 183 38 56

У всех больных МИС и СИС группы было проведено сравнительное изучение клинических проявлений сифилитической инфекции Для сравнительного изучения спинномозговой жидкости больных с моно- и смешанной сифилитической инфекцией из группы больных сифилисом (1069 больных) было обследовано 124 пациента в возрасте от 26 до 49 лет, которые были разделены на 6 групп (табл 4)

Таблица 4

Распределение по полу больных с моно- и смешанной сифилитической инфекцией, у которых проводили изучение спинномозговой жидкости

Группа Заболевание Пол Число больных Всего

1 Моноинфекция сифилиса м 10 19

ж 9

2 Сифилис + внелегочный туберкулез м 7 12

ж 5

3 Сифилис + вирусный гепатит м 10 21

ж И

4 Вирусный гепатит м 12 22

ж 10

5 Сифилис + вирусный гепатит и туберкулез м 7 11

ж 4

6 Внелегочный туберкулез м 28 39

ж 11

Всего 124

Лечение сифилиса проводилось в соответствии с методическими рекомендациям по лечению и профилактике сифилиса, а также приказом МЗ РФ от 25 07 2003 г № 327 «Об утверждении протокола ведения больных «Сифилис»

Нами было проведено сравнительное изучение эффективности прокаин-пенициллина, бензатинбензилпенициллина и цефтриаксона у больных сифилисом, страдающих вирусными гепатитами и туберкулезом

Для изучения концентрации пенициллина и цефтриаксона в сыворотке крови и ликворе было обследовано 8 пациентов с МИС и 127 пациентов с СИС при внутримышечном введении 2,4 млн ЕД бензатинбензилпенициллина, 8 пациентов с МИС и 142 с СИС при внутримышечном введении 1,2 млн ЕД прокаин-пенициллина, 8 пациентов с МИС и 72 пациента с СИС при внутримышечном введении 1,0 цефтриаксона, 8 пациентов с МИС и 13 пациентов с СИС при внутримышечном введении 2,0 цефтриаксона

Определение концентрации препаратов производилось с помощью жидкостного хроматографа Agilent 1200 senes (USA)

Все больные были обследованы

- для диагностики сифилиса методом ИФА с определением в сыворотке крови Ig М, Ig G с использованием тест-системы РекомбиБест антипаллидум ЗАО «Вектор Бест»

- для диагностики вирусного гепатита В, С методом ИФА с определением в сыворотке крови Ig М, Ig G (определение вируса гепатита В осуществлялось при помощи диагностической иммуноферментной тест-системы «Вектогеп В HBs-антиген», определение вируса гепатита С осуществлялось с помощью диагностической иммуноферментной тест-системы РекомбиБест анти-ВГС)

- для диагностики туберкулеза ИФА с определением в сыворотке крови Ig М, Ig G (циркулирующие противотуберкулезные антитела определяли в тест-системе «Антитуб Москва», в которой в качестве антител использовали суспензию гамма-облученной биомассы Н 37 RW)

- Пробу Манту выполняли согласно приказу МЗ РФ от 21 03 2003 г № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в РФ»

Всем больным было произведено биохимическое исследование крови определение АлАТ и АсАТ при помощи биохимического анализатора «МАРС» (Южная Корея), наборов «Диаком» и полуавтоматического анализатора для клинической химии «Visual», Вю Мепеих (Франция)

УЗИ печени всем больным проводилось с помощью аппаратов ультразвукового исследования «Toshiba» SSH-90A (Япония) и GE RT50 (США)

Для выявления туберкулезной инфекции всем больным производилось флюорографическое исследование

Сравнительное изучение сексуального поведения 575 пациентов МИС и СИС групп (340 мужчин и 235 женщин) изучались с помощью анкеты «Сексуальная формула мужчины и женщины» (Васильченко В Г, 1990)

Результаты исследования были обработаны методами вариационной статистики с использованием критериев t и $

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Эпидемиологическая ситуация

В ходе исследования установлено, что с 1997 по 2006 год в Московской области было зарегистрировано 83 611 случаев сифилиса В Балашихинском районе Московской области с 1997 по 2006 г было зарегистрировано 1549 больных сифилисом, причем с 1997 г на фоне снижения заболеваемости сифилисом отмечалась тенденция к увеличению удельного веса скрытых форм этой инфекции

В ходе эпидемиологического исследования было установлено, что, начиная с 1997 года, в Московской области отмечается увеличение удельного веса больных сифилисом, протекающим в виде смешанной инфекции с туберкулезом и/или вирусными гепатитами в 2,3 раза (с 5,4 % в 1997 г до 12,6 % в 2006 г)

Заболеваемость туберкулезом в Московской области с 1997 по 2006 год, напротив, имела тенденцию к повышению Количество лиц, впервые взятых на учет по туберкулезу, выросло на 10 %, однако с 2002 по 2005 г отмечалось некоторое снижение интенсивного показателя заболеваемости с 58,84 до 52,20 (на 100 000 населения)

Интенсивный показатель (на 1000 чел) заболеваемости вирусным гепатитом В в Московской области с 1997 по 2006 г увеличился с 1,5 до 5,55, а вирусным гепатитом С - с 4,2 до 16,98

Из 1069 больных, вошедших в наше исследование, сифилитическая инфекция протекала как смешанная у 430 (40,2 %) Средняя длительность инкубации сифилиса была равна 4 неделям. У больных МИС (59,8 %) длительность инкубационного периода в среднем составила 4,4 ± 0,3 недели (от 2,5 до 6,3 недель), СИС - 3,3 ± 0,2 недели (от 2,3 до 5,1 недель, р<0,05), причем наиболее коротким он был у больных с активным туберкулезом (3,1 ± 0,1 недели, р<0,05) Присутствие в организме вируса гепатита В также укорачивало инкубационный период до 3,7 ± 0,2 недели (р>0,05)

Как следует из таблицы 5, у больных с МИС преобладали одиночные, язвенные шанкры, в то время как у пациентов с СИС шанкры чаще были эрозивными и множественными Сифилитический лимфаденит и полиаденит чаще наблюдали при МИС, чем при СИС, а экстрагенитальные шанкры при СИС У больных МИС группы чаще встречались узелковые и розеолезные высыпания Сифилитическая алопеция чаще наблюдалась при СИС.

При обследовании половых контактов (420 человек) 122 больных сифилисом у 277 (66 %) были выявлены положительные значения РМП и ИФА

В группе заболевших после сексуальных контактов с больными сифилисом значительно чаще по сравнению с группой не заболевших, в качестве сопутствующей инфекции выявлялись туберкулез, вирусные

гепатиты В, С, ВС, сочетание гепатита и туберкулеза (4,0, 14,8, 1,1 % соответственно, р<0,05)

Полученные данные позволяют предполагать, что туберкулез и вирусный гепатит могут рассматриваться в качестве факторов, способствующих инфицированию бледной трепонемой

Таблица 5

Сравнительная характеристика проявлений сифилиса в МИС и СИС группах

Клинические проявления Группы

МИС (п=639) СИС (п=430)

% абс % абс

Эрозивные шанкры 39 249 67* 286

Язвенные шанкры 61 390 33* 142

Множественные шанкры 24 153 36 154

Экстрагенитальные шанкры 12 77 18 77

Осложненные шанкры (баланопостит, фимоз, парафимоз) 4 26 13* 55

Регионарный лимфаденит 23 147 18 77

Полиаденит 28,5 182 19 81

Сифилитическая розеола 53 339 33* 142

Узелковые сифилиды 46 294 31 132

Сифилитическая алопеция 8 51 14 60

* - достоверность различия (р<0,05)

С целью изучения особенностей изменения СМЖ у больных с моноинфекцией сифилиса и смешанной сифилитической инфекцией, что является маркером активности и тяжести инфекционного процесса, было обследовано 124 пациентов в возрасте от 26 до 49 лет Больные были разделены на 6 групп (табл 4, 6)

Из 19 больных с МИС только у 1 (5,3 %) были патологические изменения в спинномозговой жидкости, из 39 больных внелегочным туберкулезом у 2 (5,1 %), а среди 22 больных вирусными гепатитами изменения в ликворе не наблюдались

В то же время в группе больных сифилисом и туберкулезом патологические изменения в ликворе наблюдались в 25,0 % случаев, среди больных сифилисом и гепатитом - в 23,1 %, среди больных сифилисом, туберкулезом и гепатитом - в 33,3 %, причем изменения в спинномозговой жидкости отмечались у больных ранними формами сифилиса

Таблица 6

Результаты исследования спинномозговой жидкости больных МИС и СИС

Показатель Группа

1 2 3 4 5 6

Положительная РМП 17 12 21 - 11 0

Положительный результат ИФА Мв 17 12 21 - 11 0

Цитоз до 12 (п=1) до 25 (п=3) до 25 (п=6) - до 25 (п=2) до 12 (п=2)

Содержание хлоридов, ммоль/л <115 (п=1) < 112 (п=3) <110 (п=6) - < 112 (п=2)

Концентрация белка, г/л незначительное повышение (п=1) до 0,6 (п=3) до 0,6 (п=6) - до 0,6 (п=2) до 0,6 (п=2)

Следовательно, у больных с моноинфекцией сифилиса, асимптомный менингит, как фактор более тяжелого течения сифилиса выявляется значительно реже (в среднем 3,5 %) или отсутствует, в то время как у больных сифилисом, одновременно страдающих вирусными гепатитами и/или туберкулезом, эта патология возникает значительно чаще (в среднем 27,1 %), в тч на ранних стадиях сифилиса Сочетание сифилиса с туберкулезной инфекцией дает признаки асимптомного менингита чаще, чем сочетание сифилиса с вирусными гепатитами (16,6 и 7,6 % случаев, р<0,05, соответственно)

Нами было обследовано 486 пациентов с различными вирусными гепатитами Диагноз гепатита был подтвержден клинически, а также результатами серологических методов и УЗИ (диффузные изменения печени и гепато- спленомегалия) У 27 больных были выявлены положительные серологические реакции РМП (1 20 - М20) и только у 2 (7,4 %) из 27 был установлен диагноз скрытого сифилиса

Отрицательные результаты ИФА £ М, в на сифилис, полученные при обследовании остальных 25 больных (5,1 %), а также данные их анамнеза позволили нам интерпретировать результаты РМП как биологически ложноположительные Указанная группа пациентов была подразделена на подгруппы по виду возбудителя (табл 7)

Таким образом, при серологическом исследовании крови больных вирусными гепатитами в 5,1 % случаев определялись БЛПР (РМП) на сифилис

Больные с внелегочными формами туберкулеза (п=1044) были обследованы на сифилис В группе больных со спондилитами РМП была положительной в 5 случаях (1,6 %), с титром 1 40 - 1 80

В группе больных туберкулезным артритом РМП была положительной у 8 пациентов (3,2 %) 3 мужчин и 5 женщин, с титром 1 40 - 1 80

Таблица 7

Тип гепатита

Показатель А В С AB ВС ABC Неясной этиологии (п=10)

(п=131) (п=162) (п=108) (п=21) (п=26) (п=28)

Положительная РМП 3 6 2 1 1 3 9

Положительный

результат ИФА Ig IMG 0 0 0 0 0 0 0

АсАТ, МЕ/л (N - 14 - 47) 51,6-78,4 56,4-81,4 58,4-84,4 64,5 70,3 60,5-80,6 60,3

АлАТ, МЕ/л (N - 7 - 53) 66,2-88,6 58,0-101,0 58,5-101,8 98,5 86,5 68,0-101,0 86,5

В группе больных с мочеполовым туберкулезом РМП была положительной в 11 случаях (2,8 %) - у 5 мужчин и 6 женщин, с титром 1 40 -1 80

Среди больных с туберкулезом лимфатических узлов РМП была положительной у 5 пациентов (5,3 %) 2 мужчин и 3 женщин, с титром 1 40 -1 80

Таким образом, при серологическом исследовании крови больных внелегочным туберкулезом в 2,8 % случаев определялись БЛПР (РМП) на сифилис

Особенности комплексной терапии сифилиса и сочетанных инфекций (сифилис, туберкулез, гепатиты)

С целью оптимизации методов лечения больных с МИС и СИС нами было проведено изучение концентрации пенициллина и цефтриаксона в сыворотке крови и ликворе при внутримышечном применении бензатинбензилпенициллина, прокаин-пенициллина и цефтриаксона у больных МИС и СИС групп

Концентрация пенициллина в крови в МИС группе после введения бензатинбензилпенициллина в целом соответствует показателям фармакокинетики, определяемым ранее другими исследователями (Федоро-

ва Л Д, 1996) Трепонемоцидная концентрация в МИС группе, максимальная через 1 ч, держится в течение 336 ч (14 суток) наблюдения, постепенно снижаясь, в то время как в СИС группе (сифилис, вирусные гепатиты) уровень максимальной концентрации пенициллина в сыворотке крови достигается через 6 ч после введения и держится в течение 72 ч (3 суток) и далее постепенно снижается, будучи в целом выше, чем у больных МИС, не имеющих гепатита

У больных сифилисом и туберкулезом уровень антибиотика нарастает примерно так же, как и у больных МИС группы, однако, снижается быстрее

Концентрация пенициллина в ликворе у больных МИС группы не достигала уровня минимальной подавляющей концентрации в течение 72 ч (3 суток)

Трепонемоцидная концентрация пенициллина у больных МИС группы в сыворотке крови и ликворе после введения в/м 1,2 млн ед прокаин-пенициллина достигалась через 6 ч и держалась в течение суток

В СИС группе у больных гепатитом трепонемоцидная концентрация пенициллина в сыворотке крови и ликворе после введения прокаин-пенициллина достигалась через 12 ч и стабильно сохранялась в течение суток У больных СИС группы с туберкулезом концентрация антибиотика в сыворотке крови и ликворе достигала максимума через 12 ч, после чего происходило ее постепенное снижение в течение суток с сохранением трепонемоцидной концентрации

При в/м введении 1,0 цефтриаксона трепонемоцидная концентрация достигалась через 1 ч в ликворе и сыворотке крови у больных МИС группы и у больных СИС группы с гепатитом В ликворе и сыворотке крови у больных СИС группы, страдающих туберкулезом она достигалась через 6 ч

Полученные данные свидетельствуют о том, что больным со смешанной инфекцией (сифилис, туберкулез, вирусные гепатиты) предпочтительнее назначение пенициллинов средней дюрантности (прокаин-пенициллин) и цефалоспоринов (цефтриаксон), которые хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и быстро создают трепонемоцидную концентрацию в сыворотке крови и ликворе

Для сравнения эффективности прокаин-пенициллина, бензатинбензилпенициллина и цефтриаксона при лечении сифилиса в сочетании с вирусными гепатитами применяли прокаин-пенициллин в соответствии с методическими рекомендациям по лечению и профилактике сифилиса, а также приказом МЗ РФ от 25 07.2003 г. № 327 «Об утверждении протокола ведения больных «Сифилис»

Больные были распределены на 3 подгруппы (табл 8) Из 205 больных 88 было пролечено прокаин-пенициллином, 76 бензатинбензилпенициллином и 41 цефтриаксоном Эффективность лечения сифилиса оценивали по срокам исчезновения клинических проявлений инфекции и изменению результатов серологических реакций - РМП

Среди 88 пациентов, пролеченных прокаин-пенициллином, положительные серологические реакции РМП сохранялись более года у 3 больных (3,4 %)

Таблица 8

Распределение больных сифилисом в сочетании с вирусными гепатитами по применению различных антибиотиков

Число больных Препарат

Прокаин-пенициллин Бензатинбензил пенициллин Цефтриаксон

Сифилис в сочетании с вирусными гепатитами 88 76 41

Среди 76 больных, пролеченных бензатинбензилпенициллином, положительные серологические реакции РМП сохранялись более года у 5 пациентов (6,6 %)

Среди 41 больного, пролеченных цефтриаксоном, положительные серологические реакции РМП сохранялись более года у 2 пациентов (2,9 %)

Таким образом, при сочетании сифилиса с вирусными гепатитами более эффективно и целесообразно лечение проводить пенициллинами средней дюрантности (прокаин-пенициллин) и цефтриаксоном Это позволяет ускорить исчезновение клинических проявлений, снизить риск возникновения асимптомных менингитов и удельный вес больных с серорезистентностью

Также было проведено сравнительное изучение применения прокаин-пенициллина, бензатинбензилпенициллина и цефтриаксона у больных сифилисом, страдающих туберкулезом

Для сравнения эффективности прокаин-пенициллина, бензатинбензилпенициллина и цефтриаксона при лечении сифилиса в сочетании с туберкулезом применяли прокаин-пенициллин в соответствии с методическими рекомендациям по лечению и профилактике сифилиса, а также приказом МЗ РФ от 25 07 2003 г № 327 «Об утверждении протокола ведения больных «Сифилис», одновременно с противотуберкулезной терапией (изониазид, рифампицин, фтивазид,канамицин, фторхинолоны, ПАСК)

Больные были распределены на 3 подгруппы (табл 9) Из 90 больных 38 было пролечено прокаин-пенициллином, 34 бензатинбензилпенициллином и 18 цефтриаксоном

Эффективность лечения сифилиса оценивали по срокам исчезновения клинических проявлений инфекции и изменению результатов серологических реакций (РМП)

Среди 38 пациентов, пролеченных прокаин-пенициллином, положительные серологические реакции (РМП) сохранялись более года у 2 больных (5,3 %)

Таблица 9

Распределение больных сифилисом в сочетании с туберкулезом по применению различных антибиотиков

Число больных Препарат

Прокаин-пенициллин Бензатинбензил пенициллин Цефтриаксон

Сифилис в сочетании с туберкулезом 38 34 18

Среди 34 больных, пролеченных бензатинбензилпенициллином, положительные серологические реакции РМП сохранялись более года у 3 пациентов (8,8 %)

Среди 18 больных, пролеченных цефтриаксоном, стойкие положительные серологические реакции РМП сохранялись более года у 1 пациента (5,6 %)

Следовательно, при сочетании сифилиса с туберкулезом также более эффективно применение пенициллинов средней дюрантности (прокаин-пенициллин) и цефтриаксона Это позволяет ускорить исчезновение клинических проявлений, снизить риск возникновения асимптомных менингитов, поскольку указанные препараты обеспечивают проникновение антибиотика через гематоэнцефалический барьер, и снизить частоту «серорезистентности»

При анализе средней концентрации антибиотика в сыворотке крови было выявлено, что при применении прокаин-пенициллина у больных, страдающих сифилисом в сочетании с туберкулезом через 12 ч она была на 24,6 % ниже, чем в группе МИС, а к моменту окончания наблюдения (24 ч после инъекции) - на 27,3 %

При использовании цефтриаксона в дозе 1,0 внутримышечно через 1 ч после инъекции среднее значение концентрации антибиотика у больных, страдающих сифилисом в сочетании с туберкулезом было на 11,4 % ниже, чем в МИС группе, а к моменту окончания наблюдения (24 ч после инъекции) - на 21,5 %

Увеличение дозы цефтриаксона до 2,0 приводило к повышению концентрации антибиотика в сыворотке крови на 30 - 35 % во всех группах пациентов Однако, через 1 час после введения препарата среднее значение его концентрации у больных, страдающих сифилисом в сочетании с туберкулезом было на 21,5 % ниже, чем в МИС группе, а к моменту

окончания наблюдения (24 ч после инъекции) - на 26,1 % ниже, чем в МИС группе

Учитывая более низкий уровень средней концентрации пенициллина у больных с сифилисом и туберкулезом было решено исследовать эффективность терапии при проведении дополнительного лечения как прокаин-пенициллином, так и цефтриаксоном Для повышения эффективности лечения при сниженной концентрации антибиотика в плазме крови дополнительное лечение было решено проводить путем увеличения продолжительности курса терапии по сравнению со стандартным, рекомендованным приказом МЗ РФ от 27 07 2003 г № 327 «Об утверждении протокола ведения больных «Сифилис» Для этого необходимо рассчитать количество дополнительных инъекций, которое должно быть прямо пропорционально степени снижения концентрации изучаемого антибиотика в плазме крови у больных сифилисом в сочетании с туберкулезом в группе СИС по отношению к концентрации препарата у больных с МИС и обратно пропорционально величине разовой дозы препарата Другими словами, чем ниже концентрация антибиотика в плазме крови больных сифилисом в сочетании с туберкулезом по сравнению с больными МИС группы, тем более продолжительным должен быть курс лечения, и чем выше разовая доза антибиотика, тем меньшее количество дополнительных инъекций потребуется Математически данная зависимость выражалась следующей формулой

дг — Дстдид+(сУ1ИС-сСИс)/с'МИС><Реганд ДОП — п '

"разовая

где N,,„„ - количество дополнительных инъекций, Demand — курсовая доза антибиотика Dразовая — разовая доза антибиотика

Сиис - средняя концентрация антибиотика в группе МИС Сенс - средняя концентрация антибиотика в группе СИС

Исходя из вышеизложенного, расчетное количество дополнительных инъекций при первичном сифилисе составило 3, при вторичном и скрытом -4

Таким образом, в ходе исследования был разработан следующий алгоритм лечения больных со смешанно протекающей сифилитической инфекцией

1 При сочетании сифилис + вирусный гепатит + туберкулез целесообразно проводить лечение одновременно всех вышеперечисленных инфекций Это позволит существенно улучшить эффективность лечения, состояние больных, снизить число рецидивов и уровень серорезистентности

2 Лечение больных сифилисом, одновременно страдающих вирусными гепатитами и/или туберкулезом, следует проводить прокаин-пенициллином в дозе 1,2 млн ЕД в/м как основным трепонемоцидным антибиотиком или цефтриаксоном в дозе 1,0 в/м, поскольку они хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, а, как показало исследование, при сочетанной инфекции даже при ранних формах сифилиса

значительно повышается вероятность возникновения асимптомного менингита

Дюрантные пенициллины (ретарпен и экстенциллин) не проникают через гематоэнцефалический барьер, не создают трепонемоцидную концентрацию в ликворе и не показаны при смешанной инфекции сифилиса с туберкулезом и вирусным гепатитом

Отдаленные результаты лечения больных сифилисом в виде моно-и смешанной инфекции

Были изучены отдаленные результаты лечения 1069 больных сифилисом, (639 с моноинфекцией сифилиса (МИС - группа) и 430 со смешанной сифилитической инфекцией (СИС - группа), которых обследовали и лечили согласно предложенным алгоритмам в период с 1997 по 2006 г Для сравнения были взяты результаты обследования больных контрольной группы в КВД г Балашиха и КВД г Электросталь, которые по разным причинам получали только противосифилитическую антибиотикотерапию

Удельный вес больных с негативацией РМП составил в группе МИС и СИС был примерно одинаковым и составил 97 % и 96,4 % соответственно В целом по обеим группам этот показатель составил 96,7%

В контрольной группе из 207 больных, состоящих на учете в КВД г Балашиха, и 1244 больных КВД г Электросталь, которые получали только противосифилитическую антибиотикотерапию, через 1 год удельный вес негативных результатов РМП после проведенного лечения составил 94,7 и 94,4 % соответственно В таблице 10 представлена динамика серологических реакций РМП и ИФА у наблюдаемых больных в течение 3 лет после окончания лечения

Таблица 10

Удельный вес пациентов с отсутствием негативации РМП после лечения

Группы больных Удельный вес больных с серорезистентностью

абс %

МИС группа (п=639) 19 3,0

СИС группа (п=430) 15 3,5

Группа сравнения КВД г Балашиха (п=207) 11 5,3

Группа сравнения КВД г Электросталь (п=1244) 70 5,6

У 11 из 207 (группа сравнения, КВД г Балашиха) отмечали серорезистентность (отсутствие негативации и снижения титров в РМП) При дополнительном обследовании этих больных у 4 из них были обнаружены

вирусный гепатит В у 1 женщины, вирусный гепатит ВС у 1 женщины, вирусный гепатит С - у 1 мужчины и туберкулез легких - у 1 мужчины После дополнительной антибиотикотерапии по поводу сифилиса согласно приказу МЗ РФ от 25 06 2003 № 327 «Об утверждении протокола ведения больных «Сифилис» и назначения специфического противотуберкулезного и противовирусного лечения у 4 больных наблюдались следующие изменения результатов серологических реакций У 1 мужчины со вторичным сифилисом и легочным туберкулезом наблюдали снижение титров в РМП с 1 120 до 1 40, изменение КП в ИФА ^ Е М, в с 3,85 до 2,04, у 1 женщины с первичным сифилисом и гепатитом В изменение титра РМП с 1 120 до 1 20 и изменение КП в ИФА £ М, О с 3,62 до 1,65 У 2 больных женщины со вторичным сифилисом и вирусным гепатитом ВС и мужчины со скрытым ранним сифилисом и гепатитом С, изменений серологических реакций не наблюдали

Из 7 больных контрольной группы (КВД г Балашиха) после завершения первого курса дополнительной антибиотикотерапии у 2 по истечении 3 месяцев наблюдалась негативация серологических реакций (РМП)

Таким образом, изменения результатов РМП после дополнительного лечения мы наблюдали у 4 из 11 больных В конечном счете, удельный вес больных с серорезистентностью в контрольной группе (КВД г Балашиха), в том числе и после дополнительного лечения, составил 5,3 %

При наблюдении за 7 пациентами через 1, 2 и 3 года негативации серологических реакций (РМП и ИФА ^ Мв) не отмечалось

Из 19 больных ранним сифилисом (2,97 %) с серорезистентностью МИС группы (639 больных) при назначении дополнительной антибиотикотерапии изменения титров в РМП с 1 120 до 1 -40 и КП в ИФА ^ МО с 3,04 до 2,25 у 1 мужчины со вторичным сифилисом, женщины со скрытым ранним (РМП с 1 120 до 1 20, КП в ИФА 1% I М, в с 2,65 до 1,28) и мужчины с вторичным сифилисом (РМП с 1 120 до 1 40 и КП в ИФА X М, в с 3,9 до 1,05) Результаты наблюдения оставшихся 13 больных с серорезистентностью из группы МИС представлены в таблице 11

Из 11 пациентов с ранним сифилисом (2,6 %) СИС группы (430 человек) с серорезистентностью после назначения дополнительной антибиотикотерапии изменения результатов серологических реакций наблюдали у одного мужчины со вторичным сифилисом, страдающего туберкулезом легких (РМП с 1 120 до 1 20, КП в ИФА ^ I М, в с 3,8 до 1,35)

Таким образом, применение дополнительного лечения - удлинение курса на 3 инъекции при первичном и на 4 при вторичном и скрытом сифилисе) или увеличение дозы цефтриаксона позволяет улучшить результаты терапии

Ближайшие и отдаленные результаты лечения больных сифилисом указывают, что выработанный нами алгоритм (протокол) лечения сифилитической инфекции, протекающей в настоящее время в значительном

проценте случаев в ассоциации с вирусными гепатитами и туберкулезом, достоверно приводит к уменьшению случаев серорезистентности до 3 %, в то время как при обычной методике (группа сравнения) частота серорезистентности составляет 5,3 - 5,6 %

Таблица 11

Результаты исследования РМП и ИФА£ М, в (КП) больных с МИС и серорезистентностью после проведения дополнительного лечения

№ п/п Диагноз КП/РМП 3 месяца 6 месяцев 1 год 2 года 3 года

1 Первичный 1,32 1,35 1,25 1,27 1,23 н/д*)

сифилис 1 64 1 64 1 40 1 40 140

2 Первичный 2,07 2,13 1,95 2,03 н/д н/д

сифилис 1 120 1 120 1 120 1 120

3 Вторичный 2,35 2,03 2,10 1,98 н/д н/д

сифилис 1 40 1 40 1 40 1 32

4 Вторичный 1,35 1,28 1,35 1,31 1,05 1,15

сифилис 1 120 1 120 1 120 1 80 1 120 1 80

5 Вторичный 1,27 1,27 1,29 1,20 1,25 1,30

сифилис 1 40 1 40 1 40 1 80 1 40 1 80

6 Вторичный 1,20 1,15 1,13 1,20 1,12 н/д

сифилис 1 120 1 120 1 120 1 120 1 80

7 Вторичный 3,05 2,90 2,85 1,98 1,73 1,25

сифилис 1 120 1 120 1 120 1 120 1 80 1 80

Скрытый 1,95 1,95 1,80 1,75 1,36 1,13

О ранний 1 120 1 120 1 80 1 80 1 80 1 80

9 Скрытый 2,02 2,03 2,05 2,11 1,70 0,95

ранний 1 80 1 80 1 80 1 80 1 40 1 80

10 Скрытый 2,98 2,85 2,71 2,55 2,13 1,34

ранний 1 120 1 120 1 120 1 120 1 120 1 120

11 Скрытый 1,86 2,05 2,03 1,85 1,38 1,02

ранний 1 120 1 120 1 120 1 120 1 80 1 80

12 Скрытый 1,58 1,72 1,70 1,55 1,25 1,25

ранний 1 32 1 40 1 40 1 32 1 40 1 32

13 Скрытый 2,14 2,00 2,10 1,80 1,20 н/д

ранний 1 80 1 80 1 120 1.80 1 80

- нет данных

Результаты наблюдения 11 больных СИС группы с серорезистентностью представлены в таблице 12

Назначение лечения больным сифилисом возможно лишь при комплексном исследовании сыворотки крови пациентов, обратившихся к венерологу, включающего РМП (RPR и др ), ИФА на сифилис, гепатит и туберкулез - определение Ig Е M и G

Таблица 12

Результаты наблюдения больных СИС группы с серорезистентностью после проведения дополнительного лечения

№ п/п Диагноз КП/РМП 3 месяца 6 месяцев 1 год 2 года 3 года

1 Первичный сифилис 1,32 1,30 1,35 1,28 1,15 н/д

1 40 1 40 1 40 1 35 1 35

2 Первичный сифилис 2,07 1,95 1,80 1,73 1,20 н/д

1 80 1 80 1 80 1 80 1 80

3 Вторичный сифилис 1,19 1,19 1,25 1,13 н/д н/д

1 120 1 120 1 120 1 120

4 Вторичный сифилис 2,25 2,31 2,15 1,90 н/д н/д

1 160 1 160 1 160 1 160

5 Вторичный сифилис 2,35 2,35 2,48 1,65 1,60 1,05

1 80 1 80 1 80 1 80 1 80 1 40

6 Вторичный сифилис 3,55 3,20 3,40 1,95 1,30 н/д

1 120 1 120 1 120 1 120 1 120

7 Скрытый ранний 1,48 1,45 1,45 1,40 н/д н/д

1 32 1 32 1 32 1 32

8 Скрытый ранний 2,45 2,43 2,05 2,00 1,15 1,04

1 80 1 80

9 Скрытый ранний 2,60 2,50 2,55 1,20 1,13 н/д

1 120 1 120 1 120 1 120 1 80

10 Скрытый ранний 3,04 2,90 3,00 2,83 2,50 1,85

1 40 1 40 1 40 1 40 1 40 1 40

11 Скрытый ранний 0,90 1,03 1,05 0,85 н/д н/д

1 80 1 80 1 80 1 80

Результаты комплексного клинико-лабораторного обследования и ведения больных сифилисом и сочетанных с ним туберкулеза и/или гепатита свидетельствуют о том, что из 1069 больных различными формами сифилиса, подтвержденными клиническими и лабораторными исследованиями в течение 3 лет полное излечение (отсутствие клинических проявлений и негативация серологических реакций (РМП)) наступили у 1030 (96,4 %) больных, однако специфические реакции (ИФА) оставались положительными с тенденцией к негативации (КП, титр) У оставшихся 39

больных сохранялась стойкая положительная серореакция в течение 3 лет, что требовало дальнейшей дополнительной терапии другими препаратами

Дополнительное лечение (увеличение дозы и удлинение курса лечения) прокаин-пенициллином получили 36 пациентов, цефтриаксоном - 47 больных сифилисом в сочетании с туберкулезом 32 пациентам применяли цефтриаксон в дозе 2,0 Анализ эффективности проведенной терапии показал следующее

- Из 36 больных, получавших дополнительное лечение прокаин-пенициллином (3 инъекции при первичном сифилисе и 5 при вторичном и скрытом сифилисе) положительные тесты РМП более года сохранялись у 1 (2,7 %), ИФА Е Мв - у всех пациентов

- Из 32 больных, получавших лечение цефтриаксоном в дозе 2,0 внутримышечно № 14 положительные результаты РМП более года сохранялись у 1 пациента (3,1 %), ИФА 1% X МО - в 100 % случаев

- Из 47 больных с сифилисом и туберкулезом, получавших дополнительное лечение цефтриаксоном положительные серологические реакции РМП более года сохранялись у 1 пациента (2,1 %), ИФА ^ 2 МО - у всех пациентов

выводы

1 Эпидемиологическими исследованиями (1997 - 2006 г) установлена выраженная тенденция к снижению в Московской области (Балашихинский район и г Электросталь) заболеваемости сифилисом с преобладанием в его структуре скрытых форм и резком увеличении (в 2,3 раза) сочетанных сифило-туберкулезно-гепатитных инфекций

2 Продемонстрирована необходимость тщательного комплексного клинико-лабораторного обследования пациентов, обращающихся в кожно-венерологические и другие лечебно-профилактические учреждения с применением методов иммуноферментного анализа и его вариантов с количественным определением антител к возбудителям сифилиса, туберкулеза и вирусных гепатитов (В и С) которые, как установлено, повышают восприимчивость к заражению сифилисом, снижают терапевтический эффект, а также являются возможным фактором развития серорезистентности

3 При сравнительном анализе значительной группы больных отмечены клинические особенности течения сифилиса в сочетании с гепатитами и/или туберкулезом

- наличие туберкулеза и/или вирусного гепатита увеличивает восприимчивость к сифилису (среди обследованных контактов, заболевших сифилисом, страдающих туберкулезом было 10,6 %, среди не заболевших -1,4 %, вирусный гепатитом среди заболевших - 18,1 %, среди не заболевших - 3,6 %);

- укорочение инкубационного периода,

- наличие почти у половины больных множественных шанкров, в т ч в области ануса, ротовой полости и гениталий,

- при сочетанных инфекциях происходит взаимное отягощение течения каждого из заболеваний и значительно чаще, чем при моноинфекции отмечается нарушение гемотканевых барьеров гематоэнцефалического с явлениями асимптомного менингита, причем при сочетании сифилиса с туберкулезом частота последнего составила 16,6 %, что достоверно (р<0,05) выше, чем при сочетании сифилиса с вирусными гепатитами (7,6 %)

4 На основании исследования концентрации пенициллина и цефтриаксона в сыворотке крови и ликворе при внутримышечном введении антибиотиков, а также изучения отдаленных результатов терапии (клинико-лабораторные данные) впервые установлена эффективность применения прокаин-пенициллина и цефтриаксона Доза цефтриаксона должна быть увеличена до 2,0 или курс терапии удлинен на 3 инъекции (всего на курс -13), при вторичном и скрытом сифилисе - на 4, всего - 24 инъекции Курс терапии прокаин-пенициллином (1,2 млн Ед) при первичном сифилисе должен составлять 17 инъекций (на 3 больше), при вторичном и скрытом - 24 инъекции (на 4 больше), для достижения наилучшего эффекта необходим комплекс этиотропной противотуберкулезной и/или противовирусной терапии

5 Оценка эффективности терапии инфекционного заболевания после окончания лечебных мероприятий должна осуществляться комплексом клинико-лабораторных исследований, включающих определение степени элиминации патогенного возбудителя (Тг pallidum) РМП и ее варианты, ИФА и его варианты, с учетом негативации неспецифических реакций или их снижения в 4 раза (на 2 разведения) в течение 1-1,5 лет, что свидетельствует об излеченности или положительной динамике процесса, тогда как специфические реакции могут оставаться положительными (наблюдается, как правило, лишь тенденция к негативации) более продолжительное, а иногда и весьма значительное время

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При разработке алгоритма клинико-лабораториого обследования больных сифилисом с учетом эпидемиологической обстановки по заболеваемости вирусными гепатитами и туберкулезом мы пришли к выводу, что первичное одновременное обследование пациентов с подозрением на сочетанные инфекции сифилис, вирусные гепатиты, и туберкулез целесообразно проводить с помощью ИФА, что позволит произвести обследование значительных групп населения в эпидемических очагах и будет способствовать назначению оптимальной терапии Количественный учет результатов, быстрота выполнения анализа, объективная интерпретация данных позволяют использовать эту методологию в практическом здравоохранении

Обнаружение инфекций методом ИФА не исключает использование подтверждающих тестов на туберкулез, вирусные гепатиты, а также инструментальных методов обследования (УЗИ и др), то есть, предпочтителен комплексный подход в диагностике

В ходе нашего исследования было установлено, что 25,3 % больных, обратившихся в кожно-венерологический диспансер по поводу сифилитической инфекции, лечили без учета наличия туберкулеза и/или вирусных гепатитов

Таким образом, лабораторное обследование лиц, обращающихся в кожно-венерологические учреждения, на наш взгляд, должно осуществляться методом ИФА, с целью одновременного определения антител к сифилису, туберкулезу и вирусным гепатитам В и С

Такой алгоритм обследования с использованием ИФА метода следует рекомендовать для всех лечебно-профилактических учреждений, поликлиник и стационаров Экономические затраты, связанные с проведением указанных реакций, окупятся своевременной и достоверной диагностикой у пациентов со смешанными инфекциями, снижением эпидемиологической напряженности и повышением качества лечения

Следует подчеркнуть необходимость использования в ходе ведения пациентов с целью установления эффективности терапии и положительной динамики сочетанных инфекционных процессов - одних и тех же унифицированных методов диагностики (Приказ № 87) через определенные промежутки времени Снижение титра РМП в 4 раза может свидетельствовать об эффективности терапии, поскольку ИФА, как и другие специфические, высокочувствительные методы детекции длительное время остаются положительными, т е на протяжении нескольких месяцев и даже лет не наблюдается негативации этих серологических тестов, что особенно выражено при сочетанных бактериально-вирусных инфекциях

При сочетании сифилиса с туберкулезом суточную дозу цефтриаксона целесообразно увеличивать до 2,0 или удлинять курс лечения при первичном сифилисе на 3 инъекции (на курс - 13 инъекций), при вторичном и скрытом сифилисе - на 4 инъекции (на курс - 24 инъекции) Прокаин-пенициллин

следует вводить по 1,2 млн Ед/сут, однако также удлинять курс антибиотикотерапии при первичном - на 3 инъекции (на курс - 17 инъекций) при вторичном и скрытом сифилисе - на 4 инъекции (на курс - 24 инъекции)

При сочетании сифилитической инфекции с вирусными гепатитами, необходимо применять этиотропную противовирусную терапию синтетическими нуклеозидами и интерферонами наряду с базисной и симптоматической терапией При этом дозу вводимого антибиотика (цефтриаксона и прокаин-пенициллина) и количество инъекций увеличивать нецелесообразно

Высокая частота асимптомного сифилитического менингита и других клинических проявлений у больных со смешанной инфекцией, наблюдающаяся при ранних формах сифилиса (первичном, вторичном) является основанием для антибиотикотерапии больных препаратами пенициллина средней дюрантности, проникающими через гематоэнцефалический барьер

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Афонин А В , Перецманас Е О Туберкулезная инфекция как одна из причин ложноположительных реакций при сифилисе // Здоровье в XXI веке Сб материалов Междунар науч -практ конф 26 - 27 ноября 2002 г -Москва-Тула, 2002 - С 38-39

2 Афонин А В, Перецманас Е О, Лебедева Е В Ложноположительные реакции на сифилис у больных с внелегочными формами туберкулеза, страдающими хроническим простатитом, сопровождающимися сексуальными нарушениями // Здоровье в XXI веке: Сб материалов Междунар науч -практ конф 27 - 28 ноября 2002 г -Москва - Тула, 2002 - С 39-41

3 Афонин А В , Перецманас Е О , Лебедева Е В Серорезистентность при сифилисе, обусловленная гепатитом различной этиологии // Здоровье в XXI веке Сб материалов Междунар науч -практ конф 27 - 28 ноября 2002 г - Москва - Тула, 2002 - С 41-43

4 Перецманас Е О , Афонин А В Дифференциальная диагностика заболеваний позвоночника // Здоровье в XXI веке Сб материалов Междунар науч -практ конф 27 - 28 ноября 2002 г - Москва - Тула, 2002 - С 175 -176

5 Перецманас Е О, Афонин А В Инвазивные методики в дифференциальной диагностике заболеваний позвоночника // Здоровье в XXI веке Сб материалов Междунар науч -практ конф 27 - 28 ноября 2002 г -Москва - Тула, 2002 - С 176 - 177

6 Афонин А В , Буеверов А О , Перецманас Е О , Лебедева Е В , Драпкина О М Гепатиты различной этиологии как причина серорезистентности при лечении сифилитической инфекции // Иммунопатология, аллергология, инфектология Междунар науч -практ журн -2002 -№ 3 -С 72-74

7 Афонин А В , Драпкина О М, Перецманас Е О Об ассоциации туберкулеза и вирусных гепатитов // Иммунопатология, аллергология, инфектология Междунар науч -практ журн - 2002 - № 4 - С 79-82

8 Афонин А В , Перецманас Е О Дифференциальная диагностика туберкулезного спондилита в условиях специализированного стационара // Пробл.туберкулеза -2002 -№7 -С 30-31

9 Афонин А В, Перецманас Е О Причины возникновения инвалидизирующих форм туберкулезного спондилита // Пробл туберкулеза -2002 -№ 8 -С 6-7

10 Соколов М Э , Перецманас Е О , Алексеев Ю В , Деграве Т В , Афонин А В Диагностические возможности лазерной биофотометрии при туберкулезе позвоночника // Пробл туберкулеза - 2002 - № 9 - С 25-27

11 Перецманас Е О , Афонин А В Симптомокомплекс туберкулезного спондилита//Пробл туберкулеза -2002 -№10 - С 20-22

12 Афонин А В , Перецманас Е О , Смирнова Т А Внелегочный туберкулез и ложноположительные реакции на сифилис // Вестник

последипломного мед образования - 2002 - № 4 - С 27-29

13 Афонин АВ, Молочков В А Влияние гепатитов различной этиологии на серологические реакции, используемые при обследовании на сифилис // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии - М М-Вести,2002 -№6 -С 28-32

14 Афонин А В Ложноположительные реакции на сифилис у больных с хроническим простатитом // ИППП - 2002 - № 5 - С 44-46

15 Афонин А В , Лебедева Е В , Драпкина О М Серорезитентность при лечении сифилитической инфекции и гепатиты различной этиологии // Актуальные проблемы дерматоонкологии Мат науч -практ конф 26 - 27 ноября 2002 г - Москва - Тула, 2002 - С 5 - 7

16 Афонин А В , Лебедева Е В Хронический простатит, осложненный урогентальной инфекцией у больных сифилисом // Актуальные проблемы дерматоонкологии Мат науч -практ конф 26 - 27 ноября 2002 г - Москва -Тула, 2002 - С 7 - 9

17 Афонин АВ, Решетняк ЮА, Перецманас ЕО, Лебедева ЕВ Сексуальные нарушения и ложноположительные реакции на сифилис у больных с внелегочными формами туберкулеза, страдающих хроническим простатитом // Социальные и клинические проблемы сексологии и сесксопатологии Мат Междунар конф - М, 2002 - С 43-45

18 Афонин А В , Буеверов А О , Лебедева Е В , Драпкина О М Связь серорезистентности при лечении сифилитической инфекции с гепатитами различной этиологии / Социальные и клинические проблемы сексологии и сесксопатологии Мат Междунар конф - М, 2002 - С 46-47

19 Дмитриев Г А , Афонин ABO возможной причине возникновения серорезитентности при сифилитической инфекции // Вестн дерматол и венерол -2003 -№2 - С 47-48

20 Афонин А В , Драпкина О М Изучение функции печени у больных хроническим простатитом // Вестн дерматол и венерол - 2003 - № 5 - С 41-42

21 Перецманас Е О , Славинский А А , Афонин А В Тепловизионная диагностика туберкулеза позвоночника и крупных суставов // Пробл туберкулеза -2003 ~№2 -С 22-23

22 Афонин А В , Молочков В А , Буеверов А О Гепатит как причина серорезистентности и ложноположительных реакций при сифилисе // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2003 - № 2 - С 48 -50

23 Афонин А В , Перецманас Е О , Лебедева Е В Сексуальные нарушения у больных с внелегочными формами туберкулеза, страдающих хроническим простатитом // Проблемы туберкулеза и болезней легких -2003 -№ 12 -С 11 - 13

24 Перецманас Е О , Соколов М Э , Лавров В Н , Афонин А В Диагностические возможности лазерной биофотометрии при остеомиелите позвоночника // Вестн последипл мед образования - 2003 - № 2 - С 54 -56

25 Афонин А В Сексуальное поведение больных сифилисом // Социальные и клинические проблемы сексологии и сексопатологии Мат конф, поев 30-летию Федерального научно-методического центра медицинской сексологии и сексопатологии, Москва, 29 - 30 мая 2003 г - М, 2003 - С 15-16

26 Афонин AB Сексуальные нарушения у пациентов с серорезистентностью при лечении сифилиса // Социальные и клинические проблемы сексологии и сесксопатологии Мат конф, поев 30-летию Федерального научно-методического центра медицинской сексологии и сесопатологии, Москва, 29 - 30 мая 2003 г - М, 2003 - С 16-17

27 Афонин А В, Афонина В В Результаты серологического обследования на сифилис у пациенток с аденомиозом // Мат Первого Российского Конгресса дерматовенерологов Санкт-Петербург, 23 - 26 сентября 2003 г СПб, 2003 - Т П - С 26 - 27

28 Афонин А В, Рассказова JIЭ Исследования гуморального иммунитета у пациентов с ЛПР и серорезистентностью // Актуальные проблемы уретерогенных инфекций, передаваемых половым путем Мат науч -практ конф 27 - 28 ноября 2003 г - С 10

29 Афонин А В , Рассказова Л Э Показатели клеточного иммунитета у пациентов с ложноположительными реакциями и серорезистентностью при сифилисе // Актуальные проблемы уретерогенных инфекций, передаваемых половым путем Мат науч-практ конф 27 - 28 ноября 2003 г - С 10-11

30 Афонин А В , Смирнова Т А , Перецманас Е О Микобактерии туберкулеза и ложноположительные реакции при обследовании на сифилис // Росс журн кожных и венерических болезней -2004 -№2 - С 50-51

31 Афонин AB ВИЧ-инфекция и гепатиты различной этиологии // Вестн последипл мед образования - 2004 - № 1 - С 85-87

32 Перецманас Е О , Лавров В Н, Афонин А В Причины появления инвалидизирующих форм остеомиелита позвоночника // Вестн постдипл мед образования -2004 -№2 - С 69-70

33 Перецманас Е О , Афонин А В Симптомокомплекс в диагностике остеомиелита позвоночника // Вестник последипл мед образования - 2004 -№2 -С 70-73

34 Афонин А В , Рюмин Д В Проблема ИППП в некоторых развитых странах эпидемиологическая ситуации, изменение социальных моделей поведения как фактор распространения, методы профилактики // Вестн последипл мед образования - 2004. - № 3 - 4 - С 59-64

35 Афонин А В, Перецманас Е О, Смирнова Т А Ложноположительные пробы на сифилис у больных с внелегочными формами туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезни легких - 2004 -№2 - С 51 -52

36 Молочков В А , Афонин А В, Драпкина О М Особенности эпидемиологии и течения некоторых социально-значимых ИППП в настоящее время // Вестн последипл мед образования - 2005 - № 1 - С 37 -42

37 Афонин А В Комплексное лечение больных с серорезистентностью при сифилисе // Вестник последипломного мед образования - 2005 - № 2 -С 51-53

38 Афонин А В, Топоркова Е Е Сравнительная эффективность бензатинбензилпенициллина, бициллина-3, прокаин-пенициллина у больных сифилисом с сопутствующей урогенитальной инфекцией // Вестн последипл мед образования -2005 -№3-4 - С 59-61

39 Молочков В А , Семенова Т Б , Дмитриев Г А , Топоркова Е Е , Молочков А В , Горюнов В В Обследование и лечение больных сифилисом в сочетании с туберкулезом и вирусными гепатитами В и С Учебное пособие -МОНИКИ им МФ Владимирского -М 2005 -16 с

40 Афонин А В , Перецманас Е О , Топоркова Е Е , Ходаковский Е К Туберкулезная инфекция, как инфекция, передаваемая половым путем // Вестн последипл мед образования -2006 -№3-4 - С 69-71

41 Афонин А В , Топоркова Е Е, Минасян А П ИФА эякулята и секрета простаты у больных сифилисом // Вестн последипл мед образования -2007 -№1 -С 37-39

42 Афонин А В , Молочков В А , Топоркова Е Е , Морозова В И Изучение концентрации пенициллина и цефтриаксона в сыворотке крови и ликворе у больных сифилисом с моно и смешанно-протекающей инфекцией при внутримышечном применении бензатин-бензилпенициллина, прокаин-пенициллина и цефтриаксона//Вестн последипл мед образования -2007 -№ 1 -С 39-42

43 Молочков А В , Афонин А В , Топоркова Е Е , Минасян А П , Пересманас Е О Некоторые особенности клинико-лабораторного течения сифилиса в настоящее время // Альманах клинической медицины Т XV Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии Под общей ред д-ра мед наук Лауреата премии Правительства РФ В И Шуйского -М МОНИКИ, 2007 -С 60-67

44 Молочков В А, Афонин А В Особенности спинномозговой жидкости, сыворотки крови, эякулята и секрета предстательной железы при сифилисе, ассоциирующемся с туберкулезом и вирусным гепатитом // Рос журн кожных и вен болезней - 2007 - № 1 - С 62-66

Формат 60x90/16 Тираж 100 экз Заказ №57

Отпечатано в типографии ООО «Бриз» Московская область, г Королев, ул Ленина, д 5

1. Актуальность проблемы

Общие механизмы распространения заболеваний, передаваемых половым путем (ИППП) часто ведут к одновременному инфицированию больного несколькими возбудителями бактериальной и вирусной природы (Родионов А.Н., 1997; Скрипкин Ю.К. и др., 2001; Молочков В.А., 2001). Поэтому эти инфекции часто сочетаются друг с другом, взаимно утяжеляя картину заболевания, а также затрудняя клинико-лабораторное обследование и лечение больных (Ндикурийо Венан, 1996; Терновская О.А., 1997). Высокие темпы распространения таких заболеваний, с тенденцией к охвату все более значительных групп населения, создают реальную эпидемиологическую угрозу и диктуют необходимость коренного пересмотра комплекса мер по предупреждению, выявлению и лечению смешанных социально-значимых инфекций (Терновская О.А., 1997; Нестеров А.С., 2001; Varghese В. et al., 2002).

Высокий уровень заболеваемости сифилисом и другими ИППП в России 90-х годов прошлого столетия выявил значительные проблемы в клинико-лабораторной диагностике и лечении пациентов. Основополагающие методы обследования на сифилис (КСР, РИТ) по основным критериям: чувствительность, специфичность, воспроизводимость, пропускная способность и др. уже не соответствуют современным задачам сифилидологии, а субъективизм и «человеческий фактор» при проведении лабораторных исследований является во многих случаях причиной недостоверных диагнозов, особенно при сочетанных инфекциях, что, в свою очередь, приводит к назначению неадекватной терапии, рецидивам заболевания и так называемой «серорезистентности» (Лосева O.K., 1997; Дмитриев Г.А, 1999, 2001, 2004; Аковбян В.А., 2001; Фриго Н. В., 2001; Петухова И.И., 2002).

Наряду с сифилисом и урогенитальными ИППП, в России отмечен существенный рост такой социально значимой инфекции, как туберкулез (Голышевская В.И., 2002; Кучеров A.JL, 2003), которым, по данным ВОЗ, в мире страдает около 2,5 миллиардов. Количество ежегодно заболевающих туберкулезом составляет 10-12 миллионов, а умерших — 4 - 5 миллионов человек. Туберкулез не ликвидирован даже в социально благополучных, развитых странах.

Вирусные гепатиты играют основную роль в формировании хронических поражений печени, включая хронический гепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярный рак. По данным ВОЗ, в мире насчитывается от 170 до 200 млн. человек, имеющих иммунологические маркеры гепатитов В и С и каждый 33-й житель планеты является носителем этих вирусов (Чернышева JI.M., 2003). Ежегодно от последствий только парентеральных вирусных гепатитов в мире умирает не менее 2 млн. человек. С учетом роста заболеваемости и распространением наркомании, проблема профилактики, диагностики и лечения парентеральных вирусных гепатитов становится одной из ведущих в инфекционной патологии в России (Ивашкин В.Т., 2001; Омариева Э.Я., 2004).

Проблема достоверной диагностики сочетанных ИППП, вызванных ассоциациями бактериальных и вирусных патогенных возбудителей, весьма актуальна и решается с помощью многочисленных методологий. Так, за рубежом широкое распространение получили высокотехнологические методы обследования пациентов на основе ИФА и его модификаций, важным преимуществом которых является возможность получения достоверных результатов по целому спектру возбудителей (так называемые мультицентрические исследования). Одновременное первичное обследование пациентов с подозрением на сочетанные: сифилис, гепатиты, туберкулез и урогенитальные инфекции с помощью ИФА позволит произвести скрининг значительных групп населения в эпидемических очагах. Количественный учет результатов, быстрота выполнения анализа, объективная интерпретация данных позволяют использовать эту методологию в практическом здравоохранении, что, в конечном итоге, будет способствовать снижению заболеваемости.

В соответствии с приказом МЗ РФ от 26.03.2001 г. № 87, при установлении диагноза сифилиса целесообразно использовать ИФА (специфический диагностический тест), что позволит достоверно устанавливать диагноз, а также оценивать эффективность терапии в более ранние сроки после окончания лечения (Дмитриев Г.А. и др., 2000).

Важной и нерешенной задачей является и оптимизация терапевтического подхода при смешанной инфекционной патологии: сифилис, туберкулез, гепатиты. Лечение заболеваний, обусловленных присутствием одновременно нескольких патогенных возбудителей, должно проводиться с учетом взаимодействия препаратов, не являющихся антагонистами, под строгим и регулярным наблюдением специалистов соответствующего профиля (дерматовенеролог, фтизиатр, гепатолог и др.), а в силу длительного применения сильнодействующих лекарственных препаратов, весьма целесообразным является строгий лабораторный контроль за функционированием органов и систем организма больного (Писклакова Т.П. и др., 2000; Сабаев М.И. и др., 2004).

Таким образом, создание и внедрение научно обоснованного алгоритма обследования и ведения пациентов с сифилисом в сочетании с туберкулезом и гепатитом является одним из приоритетных направлений в современной медицине.

2. Цель исследования

Разработка алгоритма клинико-лабораторного обследования и ведения больных сифилисом в сочетании с социально значимыми бактериально-вирусными инфекциями: туберкулезом и вирусными гепатитами (В, С).

3. Задачи исследования

1. Провести анализ эпидемиологической ситуации по сифилису и другим социально значимым бактериально-вирусным инфекциям (вирусным гепатитам, туберкулезу) в Московской области на примере Балашихинского района и г. Электросталь.

2. Изучить особенности клинического течения сифилиса в сочетании с туберкулезом и вирусными гепатитами В и С.

3. Изучить особенности динамики серологических показателей у больных сифилисом в сочетании с туберкулезом и вирусными гепатитами В и С.

4. Разработать алгоритм обследования и лечения больных сифилисом в сочетании с туберкулезом и вирусными гепатитами В и С.

5. Провести анализ отдаленных результатов (3 года) лечения больных сифилисом в сочетании с туберкулезом и вирусными гепатитами.

6. Определить возможные причины серорезистентности при лечении сифилиса в условиях неблагоприятной эпидемиологической обстановки по таким социально значимым инфекциям, как туберкулез и вирусные гепатиты.

4. Научная новизна

Впервые:

1. Изучены социально-эпидемиологические характеристики смешанных социально значимых инфекций (сифилис, туберкулез, вирусные гепатиты);

2. Изучено течение сифилиса при его сочетании с вирусными гепатитами и туберкулезом;

3. Предложен алгоритм обследования больных сифилисом с учетом одновременного наличия гепатита, туберкулеза или обеих инфекций с помощью ИФА;

4. Определены клинико-лабораторные критерии диагностики сифилиса при его сочетании с туберкулезом и вирусными гепатитами;

5. Проведено сравнительное изучение концентрации пенициллина в плазме крови и спинномозговой жидкости больных сифилисом в сочетании с туберкулезом и вирусными гепатитами при лечении бензатинбензилпенициллином и прокаин-пенициллином, а также концентрация цефтриаксона в плазме крови и ликворе при лечении сифилиса в сочетании с вирусными гепатитами и туберкулезом;

6. Разработаны протоколы лечения сифилиса при его сочетании с вирусными гепатитами и туберкулезом.

5. Основные положения, выносимые на защиту

1. Значительный уровень заболеваемости вирусными гепатитами В, С и туберкулезом, а также увеличение в связи с этим доли сифилиса, протекающего как смешанная инфекция приводит к взаимному отягощению течения каждого заболевания, что существенно сказывается на характере клинических проявлений (увеличение числа скрытого сифилиса), результатах серологических реакций (увеличение частоты серорезистентности), что диктует необходимость разработки нового диагностического алгоритма и тактики ведения таких больных, а именно: в обязательный алгоритм обследования должен входить ИФА, как основной высокочувствительный и высокоспецифичный диагностический тест, отличающийся простотой, удобством, автоматизированным учетом результатов и высокой пропускной способностью.

2. Пациентов с сифилисом, страдающих вирусными гепатитами и/или туберкулезом, следует вести совместно с фтизиатром и/или гепатологом и одновременно с предпочтительным назначением пенициллинов средней дюрантности (прокаин-пенициллин) и цефтриаксона, обеспечивающих проникновение антибиотика через гематоэнцефалический барьер и быстро создающих трепонемоцидную концентрацию в сыворотке крови и ликворе, назначать терапию, направленную на лечение вирусных гепатитов и/или туберкулеза, что снижает частоту развития серорезистентности и сокращает экономические затраты, связанные с дополнительным лечением сифилиса.

3. Клинико-серологическими критериями эффективности лечения следует признать негативацию или снижение титров РМП (RPR и др.) в 4 раза (на 2 разведения) и тенденцию к снижению титров ИФА в течение 1 -1,5 года после окончания полноценного курса специфической терапии, с положительной динамикой инфекционного процесса.

6. Практическая значимость и внедрение результатов исследования

1. Установлено, что в настоящее время сифилитическая инфекция в 12,6 % случаев протекает в ассоциации с туберкулезом и вирусными гепатитами В, С, а также что одним из важнейших факторов возникновения смешанной сифилитической инфекции являются психосоциальные отклонения, изъяны сексуального воспитания.

2. На основе изучения эпидемиологии сифилиса и его сочетания с туберкулезом и вирусным гепатитом, а также клинического, биохимического, рентгенологического, ультразвукового, серологического исследования, анкетирования пациентов разработан оптимальный комплекс клинико-лабораторного обследования, тактики ведения и методов лечения больных, который позволил повысить эффективность терапии, и, во многих случаях, избежать рецидива заболевания.

3. Созданный алгоритм ведения больных СИС, заключающийся в увеличении доз или кратности введения антибиотиков и комплексное применение антивирусных и противотуберкулезных средств, продемонстрировал высокую эффективность терапии сифилиса: более быстрое разрешение клинических проявлений и элиминацию возбудителя (Tr. pallidum), снижение титра или негативацию РМП и тенденцию к негативации в ИФА.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с основными направлениями научных исследований отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ и кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА и является фрагментом темы «Совершенствование методов диагностики и лечения инфекций передаваемых половым путем, опухолей кожи, тяжелых системных заболеваний» (№ госрегистрации 01.200.118798).

7. Апробация работы

Основные положения работы доложены на научно-практических конференциях ММА им. И.М. Сеченова «Терапия социально-значимых заболеваний в дерматовенерологии» (Москва, 2001 - 2006), Международной научно-практической конференции «Здоровье в XXI веке» (Москва - Тула, 2002); конференции «Актуальные проблемы дерматоонкологии» (Москва — Тула, 2002); Международной конференции «Социальные и клинические проблемы сексологии и сесксопатологии» (М., 2002, 2003); научно-практической конференции «Актуальные проблемы уретрогенных инфекций, передаваемых половым путем» (2003); XII междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (М., 2007); научно-практической конференции дерматовенерологов Центрального Федерального округа РФ «Современная диагностика и лечение урогенитального хламидиоза» (М., 2007), VII Всероссийская научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания. Диагностика. Терапия и профилактика» (М., 2007).

S. Публикации

По теме диссертации опубликовано 44 печатных работы, в том числе 1 учебное пособие.

9. Структура работы

Диссертация изложена на 202 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, заключения, практических рекомендаций и списка литературы, иллюстрирована 91 таблицами и 7 рисунками. Список литературы включает 260 источников, из которых 156 отечественных и 104 иностранных авторов.

выводы

1. Эпидемиологическими исследованиями (1997 — 2006 г.) установлена выраженная тенденция к снижению в Московской области (Балашихинский район и г. Электросталь) заболеваемости сифилисом с преобладанием в его структуре скрытых форм и резком увеличении (в 2,3 раза) сочетанных сифило-туберкулезно-гепатитных инфекций.

2. Продемонстрирована необходимость тщательного комплексного клинико-лабораторного обследования пациентов, обращающихся в кожно-венерологические и другие лечебно-профилактические учреждения с применением методов иммуноферментного анализа и его вариантов с количественным определением антител к возбудителям сифилиса, туберкулеза и вирусных гепатитов (В и С) которые, как установлено, повышают восприимчивость к заражению сифилисом, снижают терапевтический эффект, а также являются возможным фактором развития серорезистентности.

3. При сравнительном анализе значительной группы больных отмечены клинические особенности течения сифилиса в сочетании с гепатитами и/или туберкулезом:

- наличие туберкулеза и/или вирусного гепатита увеличивает восприимчивость к сифилису (среди обследованных контактов, заболевших сифилисом, страдающих туберкулезом было 10,6 %, среди не заболевших -1,4 %, вирусный гепатитом среди заболевших - 18,1 %, среди не заболевших -3,6%);

- укорочение инкубационного периода;

- наличие почти у половины больных множественных шанкров, в т.ч. в области ануса, ротовой полости и гениталий;

- при сочетанных инфекциях происходит взаимное отягощение течения каждого из заболеваний и значительно чаще, чем при моноинфекции отмечается нарушение гемотканевых барьеров: гематоэнцефалического с явлениями асимптомного менингита, причем при сочетании сифилиса с туберкулезом частота последнего составила 16,6 %, что достоверно (р<0,05) выше, чем при сочетании сифилиса с вирусными гепатитами (7,6 %).

4. На основании исследования концентрации пенициллина и цефтриаксона в сыворотке крови и ликворе при внутримышечном введении антибиотиков, а также изучения отдаленных результатов терапии (клинико-лабораторные данные) впервые установлена эффективность применения прокаин-пенициллина и цефтриаксона. При первичном сифилисе доза цефтриаксона должна быть увеличена до 2,0 или курс терапии удлинен на 3 инъекции (всего на курс — 13), при вторичном и скрытом сифилисе — на 4 (всего — 14 инъекций). Курс терапии прокаин-пенициллином (1,2 млн. Ед.) при первичном сифилисе должен составлять 13 инъекций (на 3 больше), при вторичном и скрытом — 24 инъекции (на 4 больше). Для достижения наилучшего эффекта необходим комплекс этиотропной противотуберкулезной и/или противовирусной терапии.

5. Оценка эффективности терапии инфекционного заболевания после окончания лечебных мероприятий должна осуществляться комплексом клинико-лабораторных исследований, включающих определение степени элиминации патогенного возбудителя (Tr. pallidum): РМП и ее варианты, ИФА и его варианты, с учетом негативации неспецифических реакций или их снижения в 4 раза (на 2 разведения) в течение 1 — 1,5 лет, что свидетельствует об излеченности или положительной динамике процесса, тогда как специфические реакции могут оставаться положительными (наблюдается, как правило, лишь тенденция к негативации) более продолжительное, а иногда и весьма значительное время.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При разработке алгоритма клинико-лабораторного обследования больных сифилисом с учетом эпидемиологической обстановки по заболеваемости вирусными гепатитами и туберкулезом мы пришли к выводу, что первичное одновременное обследование пациентов с подозрением на сочетанные инфекции: сифилис, вирусные гепатиты, и туберкулез целесообразно проводить с помощью ИФА, что позволит произвести обследование значительных групп населения в эпидемических очагах и будет способствовать их своевременной санации. Количественный учет результатов, быстрота выполнения анализа, объективная интерпретация данных позволяют использовать эту методологию в практическом здравоохранении.

Обнаружение инфекций ИФА методом не исключает использование подтверждающих тестов на туберкулез, вирусные гепатиты, а также инструментальных методов обследования (УЗИ и др.), то есть, предпочтителен комплексный подход в диагностике.

В ходе нашего исследования было установлено, что 25,3 % больных, обратившихся в кожно-венерологический диспансер по поводу сифилитической инфекции, лечили без учета наличия туберкулеза и/или вирусных гепатитов.

Таким образом, лабораторное обследование лиц, обращающихся в кожно-венерологические учреждения, на наш взгляд, должно осуществляться методом ИФА, с целью одновременного определения антител к сифилису, туберкулезу и вирусным гепатитам В и С.

Такой алгоритм обследования с использованием ИФА метода следует рекомендовать для всех лечебно-профилактических учреждений, поликлиник и стационаров. Экономические затраты, связанные с проведением указанных реакций, окупятся своевременной и достоверной диагностикой у пациентов со смешанными инфекциями, снижением эпидемиологической напряженности и повышением качества лечения.

Следует подчеркнуть необходимость использования в ходе ведения пациентов с целью установления эффективности терапии и положительной динамики сочетанных инфекционных процессов - одних и тех же унифицированных методов диагностики (Приказ № 87) через определенные промежутки времени. Снижение титра РМП в 4 раза может свидетельствовать об эффективности терапии, поскольку ИФА, как и другие специфические, высокочувствительные методы детекции длительное время остаются положительными, т.е. на протяжении нескольких месяцев и даже лет не наблюдается негативации этих серологических тестов, что особенно выражено при сочетанных бактериально-вирусных инфекциях.

При сочетании сифилиса с туберкулезом суточную дозу цефтриаксона целесообразно увеличивать до 2,0 или удлинять курс лечения при первичном сифилисе на 3 инъекции (на курс — 13 инъекций), при вторичном и скрытом сифилисе - на 4 инъекции (на курс — 14 инъекций). Прокаин-пенициллин следует вводить по 1,2 млн. Ед/сут, однако также удлинять курс антибиотикотерапии при первичном - на 3 инъекции (на курс - 13 инъекций) при вторичном и скрытом сифилисе — на 4 инъекции (на курс - 24 инъекции).

При сочетании сифилитической инфекции с вирусными гепатитами, необходимо применять этиотропную противовирусную терапшо синтетическими нуклеозидами и интерферонами наряду с базисной и симптоматической терапией. При этом дозу вводимого антибиотика (цефтриаксона и прокаин-пенициллина) и количество инъекций увеличивать нецелесообразно.

Высокая частота асимптомного сифилитического менингита и других клинических проявлений у больных со смешанной инфекцией, наблюдающаяся при ранних формах сифилиса (первичном, вторичном) является основанием для антибиотикотерапии больных препаратами пенициллина средней дюрантности, проникающими через гематоэнцефалический барьер.