Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Совершенствование выявления и экспертной оценки побочных явлений после вакцинации

На правах рукописи '7

ЗАТОЛОЧИНА КАРИНА ЭДУАРДОВНА

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ВЫЯВЛЕНИЯ И ЭКСПЕРТНОЙ ОЦЕНКИ ПОБОЧНЫХ ЯВЛЕНИЙ ПОСЛЕ ВАКЦИНАЦИИ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2014

2 ОКТ 2014

005552841

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России

Романов Борис Константинович

Леонова Марина Васильевна

Колбин Алексей Сергеевич

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «30» октября 2014 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д212.203.18 при Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д.61, ГБУЗ ГКБ № 64 ДМЗ).

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научной библиотеке) РУДН по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6.

Диссертация и автореферат диссертации размещены на сайте: www.rudn.ru Автореферат разослан « » Ср] 2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Г.К. Киякбаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Вакцинопрофилактика вносит существенный вклад в достижение таких целей общественного здравоохранения, как снижение детской смертности, увеличение продолжительности и улучшение качества жизни всех возрастных групп населения [WHO, 2009; Plotkin S. et al., 2008].

Наряду с высочайшими требованиями, предъявляемыми к безопасности вакцин, данная группа иммунобиологических лекарственных препаратов способна вызывать нежелательные реакции (HP). [Таточенко В.К., Озерецковский H.A., 2009, 2011; Медуницин Н.В., 2004; Харит С.М., 2001]. При этом с увеличением объема и спектра применяемых вакцин, на фоне снижения заболеваемости управляемыми инфекциями и смертности от них, растет регистрация нежелательных реакций и осложнений после прививок, а внимание общественности смещается в сторону как истинных, так и мнимых «побочных эффектов» вакцин [CDC, 2002; Duelos Р., 2005; Харит С.М., 2001]. В тоже время, неблагоприятные события, возникающие очень редко, с частотой меньше 1:10.000, могут быть выявлены только после внедрения препарата в широкую медицинскую практику, что связано с определенными ограничениями клинических испытаний [Таточенко В.К., Озерецковский H.A., 2011; Aronson J.K., 2006; Duelos P., 2005].

Выявление, оценка, понимание и предотвращение неблагоприятных событий после иммунизации являются неотъемлемыми компонентами деятельности в области вакцинопрофилактики [WHO, 2001, 2012, 2013]. При этом ключевые различия между вакцинами и фармацевтическими лекарственными средствами обуславливают необходимость проведения специального наблюдения за нежелательными реакциями после вакцинации [Aronson J.K., 2006; Strom B.L., 2005; WHO, 2013].

Фармаконадзор вакцин в России в настоящее время осуществляется с помощью двух методов исследования: метода спонтанных сообщений и метода стимулированных сообщений. Метод спонтанных сообщений является основным методом в работе служб фармаконадзора как вакцин, так и «низкомолекулярных» фармацевтических лекарственных средств, в большинстве стран мира [Астахова A.B., Лепахин В.К., 2008; Strom B.L., 2005, 2012]. В тоже время в России данный метод для выявления нежелательных реакций после вакцинации относительно новый [Стуров

Н.В., 2009]. Проведение мониторинга безопасности вакцин с помощью метода стимулированных сообщений (внеочередных донесений), в основе которого лежит акцентирование внимания медицинских работников на информации о поствакцинальных осложнениях (ПВО), осуществляется в России на протяжении многих лет [Методические указания МУ 3.3.1.1123-02 «Мониторинг поствакцинальных осложнений и их профилактика»]. Несмотря на схожесть данных методов, имеется и ряд отличий, которые могут влиять как на эффективность выявления HP, так и на подходы к экспертизе клинических случаев в поствакцинальном периоде.

До настоящего времени исследований направленных на повышение эффективности выявления и оптимизацию подходов к экспертизе побочных явлений после иммунизации, с целью совершенствования системы мониторинга и расследования HP после вакцинации в условиях реформирования системы фармаконадзора вакцин в России не проводилось. Это предопределило выбор темы, формулировку основной цели и задач данного исследования.

Степень научной разработанности темы. Вопросы безопасности применения вакцин освещены в научных работах многих ведущих российских и зарубежных ученых (Брагинская В.П., Алексина С.Г., Таточенко В.К., Озерецковский H.A., Федоров A.M., Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., Костинов М.П., Харит С.М., Лакоткина Е.А., Черняева Т.В., Скрипченко Н.В., Медуницин Н.В., Edwards K.M., Henderson D.A., Howson С.Р., Jouanguy E„ Kroger L.. Miller E., Plotkin S.A., Sutter R.W., Vennemann M. и др.) Однако, число российских работ затрагивающих вопросы мониторинга и экспертизы HP после применения вакцин, как самостоятельного объекта изучения, ограниченно (Озерецковский H.A., Таточенко В.К., Вундцетгель H.H.) и касается исключительно мониторинга и экспертизы ПВО. В тоже время, исследования эффективности методов выявления и экспертной оценки HP после вакцинации широко представлены зарубежными авторами (Aronson J.K., Edwards K.M., Halsey N., Iskander J.K., Lankinen К., Letourneau M., Neal A.H., Scheifele D.W., Strom B.L., Verstraeten Т., Zanoni G. и др.).

В диссертации приведены результаты изучения существующих методов выявления и подходов к экспертизе HP, определены основные направления по

повышению их эффективности, что будет способствовать совершенствованию работы системы мониторинга и расследования НР после вакцинации.

Цель исследования. Совершенствование выявления и экспертной оценки нежелательных реакций и осложнений после вакцинации на основании результатов сравнительного анализа данных, полученных существующими методами регистрации нежелательных реакций на вакцины.

Задачи исследования:

1. Изучить характер, качество и информативность данных, содержащихся в спонтанных сообщениях, стимулированных сообщениях и медицинской документации о ИР после применения вакцин.

2. Изучить особенности систематизации и оценки спонтанных и стимулированных сообщений о НР после вакцинации.

3. Сравнить эффективность выявления НР после применения вакцин с помощью метода спонтанных и метода стимулированных сообщений, и информативность данных методов для оценки клинических случаев в поствакцинальном периоде.

4. На основании полученных результатов и их анализа подготовить рекомендации по повышению качества и количества предоставляемой информации и по оптимизации процедуры оценки НР после вакцинации.

Методология и методы исследования. Методологической основой послужили современные концепции фармакоэпидемиологических исследований. Для решения поставленных задач использовались следующие методы исследования: ретроспективный, фармакоэпидемиологический, описательный.

Научная новизна. Впервые проведен сравнительный анализ и оценены особенности информации, содержащиеся в спонтанных и стимулированных сообщениях о НР после применения вакцин.

Впервые установлена высокая эффективность выявления серьезных НР (55,8%) и поствакцинальных осложнений (61,0%) с помощью метода стимулированных сообщений. Установлено, что значительное число серьезных НР по данным стимулированных сообщений проявлялись развитием абсцессов в месте введения препарата (31,7%), развитием лимфаденитов (39,8%) и оститов (12,2%) после БЦЖ вакцинации.

Впервые установлена недостаточная эффективность выявления НР после вакцинации (п=686), в особенности серьезных НР (17,3%) и ПВО (10,6%), с помощью метода спонтанных сообщений. Установлено, что значительное число серьезных НР по данным спонтанных сообщений проявлялись развитием общих расстройств и нарушений в месте введения вакцины (37,0%), реакциями гиперчувствительности (36,1%) и неврологическими нарушениями (21,8%).

Впервые выявлена низкая информативность данных, полученных с помощью метода спонтанных сообщений, что в значительной степени затрудняет проведение экспертизы случаев и однозначную оценку причинно-следственной связи НР с примененной вакциной.

Впервые установлена высокая информативность данных, полученные с помощью метода стимулированных сообщений, позволяющая в подавляющем большинстве случаев (99,8%) сформулировать однозначное заключение о наличие или отсутствие связи НР/осложнения с примененной вакциной.

Впервые разработаны рекомендации направленные на повышение качества и количества предоставляемой информации о НР после применения вакцин и оптимизацию экспертной оценки НР после вакцинации.

Научно-практическое значение работы. Проведенное исследование позволило выявить организационные и информационные недостатки, которые неблагоприятно отражаются на работе по проведению фармаконадзора вакцин.

Предложены рекомендации по улучшению качества и количества поступающей информации о НР после вакцинации.

Разработана и предложена расширенная форма бланка карты-извещения о НР после применения вакцин, которая позволит повысить информативность спонтанных сообщений для последующей экспертизы и оценки степени достоверности причинно-следственной связи между примененной вакциной и развившимся клиническим событием.

Внедрение результатов работы. В ходе проведенных исследований, разработаны Методические рекомендации «Методы выявления и экспертной оценки поствакцинальных осложнений», которые включены в «Руководство по экспертизе лекарственных средств» том 3 ФГБУ «НЦЭСМП». Рекомендации предназначены для органов и учреждений здравоохранения РФ и направлены на совершенствование

научной экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных средств на пострегистрационном этапе.

Результаты настоящего исследования используются в деятельности Центра экспертизы безопасности лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (Акт внедрения утвержден Генеральным директором ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России профессором Мироновым А.Н.).

Материалы диссертации используются при чтении лекций на проводимых в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России образовательных семинарах для всех субъектов обращения лекарственных средств (Акт внедрения утвержден Генеральным директором ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России профессором Мироновым А.Н.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Метод спонтанных сообщений в России в настоящее время не может рассматриваться как полноценный источник сведений о НР, возникающих после применения вакцин.

2. Метод стимулированных сообщений обеспечивает получение наиболее полных сведений как об общем числе НР при применении вакцин, так и о числе серьезных НР и поствакцинальных осложнений.

3. По данным, полученным с помощью метода спонтанных сообщений, в большинстве случаев не представляется возможным сформулировать однозначное заключение о связи серьезной НР с примененной вакциной.

4. Данные, полученные с помощью метода стимулированных сообщений, обеспечивают более полную и качественную информацию для проведения экспертизы случаев НР и осложнений после вакцинации.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на первой научно-практической конференции молодых учёных ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России «Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здравоохранения России» (Москва, 2012 г.). На второй научно-практической конференции молодых учёных «Научные подходы к повышению качества экспертизы лекарственных средств: реалии и перспективы»

(Москва, 2013 г.). Апробация работы проведена на межсекционном заседании Ученого совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России.

Личный вклад автора. Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи. Личный вклад автора является определяющим, заключается в его непосредственном участии на всех этапах работы и составляет более 80 %.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 198 источников, из которых 147 на иностранном языке. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы и 3 рисунка.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Проведенное исследование было спланировано как ретроспективное фармакоэпидемиологическое описательное исследование.

Проведен ретроспективный анализ стимулированных сообщений (СтС), актов расследования осложнений после вакцинации и медицинской документации о НР, поступивших в отечественную базу данных стимулированных сообщений ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, и спонтанных сообщений (СС), поступивших в базу данных АИС Росздравнадзор, за период с 1 января 2008 года по 31 декабря 2011 года включительно.

Критерием включения в анализ являлось наличие среди подозреваемых в развитии НР лекарственных препаратов одной или нескольких вакцин, соответствующих разделу J07 «Вакцины» АТХ классификации.

На первом этапе исследования для изучения характера и особенностей информации, а также сравнительной оценки эффективности выявления НР с помощью существующих методов были отобраны все сообщения, акты расследования осложнений после вакцинации и медицинская документация о НР после применения вакцин, которые поступили в две базы данных с 2008 по 2010

годы. Данный период выбран в связи с тем, что Приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 26.08.2010 г. № 757н был изменен порядок проведения мониторинга безопасности лекарственных препаратов и в том числе вакцин, и возложен исключительно на Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. Проведенные преобразования в системе мониторинга могли в значительной степени повлиять на поступление информации в последующие годы как в одну, так и в другую базу данных, а включение данных, поступивших после 2010 года, в первый этап исследования могло привести к искажению его результатов.

В ходе исследования оценивались динамика поступления сообщений о НР при применении вакцин за указанные годы, источники информации о НР, поступление сообщений о НР по регионам Российской Федерации (РФ). Изучалась структура подозреваемых вакцин. При анализе числа подозреваемых препаратов в одном сообщении учитывались вакцины отнесенные отправителем как в раздел карты-извещения «Лекарственное средство, предположительно вызвавшее НР», так и в другие разделы карты. Подозреваемые вакцины были классифицированы в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок (НКПП) и календарем профилактических прививок по эпидемическим показаниям.

Серьезность побочных явлений после вакцинации определялась в соответствии со следующими критериями: летальный исход, врожденные аномалии или пороки развития, НР представляющие собой угрозу жизни, требующие госпитализации или приведшие к стойкой утрате трудоспособности и (или) инвалидности [Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»].

При анализе клинической картины применялась модифицированная нами классификация НР в соответствии с поражением органов и систем органов Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA®.

На втором этапе исследования проводилась оценка качества и информативности данных, содержащихся в спонтанных и стимулированных сообщениях, и в медицинской документации, а также изучались подходы к оценке клинических случаев в поствакцинальном периоде. Для спонтанных сообщений была проведена оценки степени достоверности причинно-следственной связи между применением подозреваемой вакцины и развитием НР с использованием

рекомендованного ВОЗ опросника [\УНО, 2005]. Категории причинно-следственной связи были определены в соответствие с рекомендациями ВОЗ [Ш10,2000].

С целью сравнения основных принципов, применяемых при анализе и оценке спонтанных и стимулированных сообщений о НР на вакцины, в исследование за период с 2008 по 2011 годы были отобраны «сообщения-дубликаты» - сообщения, касающиеся одних и тех же привитых, поступившие одновременно в обе базы данных.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы 51аи5иса 6.0. Описательная статистика была выполнена для всех анализируемых показателей, в зависимости от типа переменной: при анализе качественных показателей определялась доля (в процентах), при анализе количественных переменных - среднее арифметическое, минимальное и максимальное значение, медиана. Сравнительный анализ качественных переменных проводился с помощью критерия х2 Пирсона и х2 с поправкой Йетса. Различия считались достоверными при значении р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем исследовании был проведен анализ 2841 сообщения о НР после применения вакцин, из которых 2155 сообщений поступили в базу данных стимулированных сообщений ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП», 686 сообщений поступили в базу данных спонтанных сообщений АИС Росздравнадзор.

В 2155 (100%) сообщениях, поступивших в базу данных СтС, содержались данные о 3505 случаях развития НР. В 686 (100%) сообщениях, поступивших в базу СС, содержались данные о 686 случаях развития НР. Число сообщений, касающихся одного вакцинированного и пришедших в обе базы данных за исследуемый период («сообщения-дубликаты»), составило 41 сообщение.

Установлена положительная динамика поступления сообщений в базу СС (1 сообщение в 2008 г., 125 - в 2009 г., 560 - в 2010 г.), которая в большей степени связана со случаями НР после применения вакцин, входящих в календарь прививок по эпидемическим показаниям. Так, значительное увеличение репортирования в 2010 году, произошло за счет поступившей информации о НР после применения вакцины

для профилактики клещевого энцефалита (456 сообщений - 81,4% от числа сообщений за 2010 год). Наличие только одного сообщения в 2008 году в базе СС связано с формированием в это время электронной системы отчетности и началом работы электронной базы данных СС.

Основное число СС поступило из региональных центров фармаконадзора в субъектах РФ и составило 75,5% сообщений, 23,6% сообщений поступили от фармацевтических компаний. Все 2155 (100%) сообщений, пришедшие в базу СтС, поступили из управлений Роспотребнадзора в субъектах РФ. Основными отправителями первичной информации как в одну, так и в другую базу данных являлись поликлиники, больницы и врачи (таблица 1).

Таблица 1 - Отправители первичной информации

Отправитель Число случаев Р

СС (%) СтС (%)

Поликлиника 264 (38,5) 1834 (52,3) <0,001

Больница 225 (32,8) 1287 (36,7) 0,0506

Врач 109(15,9) 384(11,0) <0,05

Пациент 17(2,5) 0 -

Неизвестно 71 (10,3) 0 -

Всего: 686(100) 3505 (100,0) -

Несмотря на такое преимущество метода СС как поступление сообщений от всех субъектов обращения лекарственных средств, информация от фармацевтических компаний и пациентов составила лишь четверть сообщений.

При анализе поступления СС о НР из регионов РФ установлено, что информация сообщалась из 43 регионов. В базу данных СтС информация сообщалась из 77 регионов РФ. При анализе поступления СтС из регионов Центрального и Северо-Западного федеральных округов за 2010 год на 100 тыс. населения выявлена значительная разница в показателе количества поступивших сообщений и установлено, что по некоторым регионам данный показатель отличался более чем в 20 раз (таблица 2).

Регион Число сообщенных Показатель репортирования на

случаев в 2010 г. 100.000 населения

Центральный федеральный округ

Москва 67 0,589

Ярославская область 16 1,250

Смоленская область 9 0,906

Московская область 45 0,641

Владимирская область 1 0,069

Тульская область 1 0,064

Северо-Западный федеральный округ

Санкт-Петербург 61 1,262

Вологодская область 3 0,248

Ленинградская область 1 0,059

Примечание: * - в анализ включены только вакцины НКПП.

По данным базы СС подозреваемые препараты были представлены 22 группировочными названиями вакцин; суммарное число подозреваемых препаратов, указанных в СС, составило 714 вакцин (таблица 3). Значительное число СС содержало информацию о развитии НР после применения вакцины для профилактики клещевого энцефалита, суммарная доля от общего числа подозреваемых препаратов на которую составила 64,3%.

По данным базы СтС подозреваемые препараты были представлены 17 группировочными названиями вакцин; суммарное число подозреваемых препаратов, указанных в сообщениях, составило 3829 вакцин (таблица 3). Значительное число СтС содержало информацию о развитии НР после применения вакцины для профилактики туберкулеза и клещевого энцефалита - 1610 (42,0%) и 1366 (35,7%) подозреваемых препаратов соответственно. Число сообщений о НР после применения вакцины для профилактики туберкулеза в 2008,2009 и 2010 году составило 498, 658 и 454 сообщений соответственно.

Таблица 3 - Структура подозреваемых вакцин по данным двух баз

Препарат Спонтанные сообщений Стимулированные сообщения

Суммарно е число препарато в(%) Основной подозреваемы й препарат (%) Суммарно е число препарато в(%) Основной подозреваемы й препарат(%)

Вакцина для профилактики клещевого энцефалита 459 (64,3)* 459 (67,6) 1366 (35,7)* 1366(40,0)

Вакцина для профилактики дифтерии, коклюша и столбняка 57 (8,0)** 30 (4,2)* 56 (8,2) 30 (4,4) 280 (7,3)** 4(0,1)* 279 (8,2) 4(0,1)

Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная]

Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная]+Азоксимер а бромид 25 (3,5)* 25 (3,7) 26 (0,7)* 26 (0,8)

Вакцина для профилактики полиомиелита 21 (2,9)* 1 (0,15) 182 (4,8)* 6 (0,2)

Вакцина для профилактики ветряной оспы 19(2,7) 18(2,5) 14 (2,0)** 19 (2,8) 18 (2,7) 7 (1,0) 0 0 112(2,9)** 0 0 2(0,1)

Вакцина против вируса папилломы человека

Вакцина для профилактики бешенства

Вакцина для профилактики кори, краснухи и паротита 14(2,0) 14(2,1) 0 0

Вакцина для профилактики вирусного гепатита В, дифтерии, коклюша и столбняка 10(1,4)** 9 (1,3) 26 (0,7)** 26 (0,8)

Вакцина для профилактики вирусного гепатита В 8(1,1)** б (0,9) 49(1,3)** 18(0,5)

Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций 8(1,1) 1 (0,1)* 8 (1,2) 1 (0,15) 4 (0,1) 1610 (42,0)* 4(0,1) 1610(47,1)

Вакцина для профилактики туберкулеза

Анатоксин столбнячный 7(1,0)** 6 (0,9) 76 (2,0)** 6(0,2)

Другие вакцины 23 (3,2) 20 (2,9) 94 (2,4) 72 (2,1)

Всего: 714(100) 679(100) 3829(100) 3419(100)

Примечание: * - р<0,05 при сравнении суммарного числа препаратов в СС и СтС; ** -р>0,05 при сравнении суммарного числа препаратов в СС и СтС.

Наибольшее число сообщений о НР на вакцину для профилактики туберкулеза объясняется в первую очередь особой схемой регистрации осложнений (или подозрений на осложнение) БЦЖ-вакцинации, которая возложена дополнительно и на фтизиатрическую службу, и закреплена приказом МЗ РФ № 109 от 21 марта 2003 г. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в

Российской Федерации». Практически абсолютное отсутствие в базе АИС Росздравнадзор сообщений о развитии НР, предположительно связанных с применением вакцины для профилактики туберкулеза (1 сообщение), может быть связано с тем, что осложнения БЦЖ-вакцинадии отсрочены, со временем развития до 1,5 лет.

Значительное число случаев развития НР при применении вакцины для профилактики клещевого энцефалита как в одной, так и в другой базе данных отражают работу систем мониторинга при проведении массовой кампании иммунизации в эндемичных по клещевому энцефалиту территориях. С этим обстоятельством также связано преобладание в базе СС (66,7%) среди подозреваемых препаратов вакцин, входящих в календарь прививок по эпидемическим показаниям.

По данным метода СС низким (26,0%) оказалось число сообщений, где в качестве подозреваемого препарата выступает вакцина (или несколько вакцин), входящая в категорию вакцин НКПП (рисунок 1).

База спонтанных сообщений База стимулированные сообщений

■ Вакцины календаря прививок по эпидемическим показаниям

■ Вакцины НКПП

■ Вакцины, не входящие в календари

Рисунок 1. Структура вакцин по отношению к действующим календарям прививок

В тоже время, доля вакцин из данной категории среди подозреваемых препаратов по информации метода СтС составила 59,4%. Метод СС оказался более эффективным в выявлении НР при применении вакцин не входящих в действующие на территории РФ календари прививок, а данная категория вакцин составила 7,3% (52 подозреваемых препарата) от общего числа подозреваемых препаратов (рисунок 1).

Большая часть СС содержали данные о развитии несерьезных НР - 567 (82,7%) сообщений, 1ГЗ них 90,4% случаев характеризовались общими расстройствами и нарушениями в месте введения препарата. Данные о развитии серьезных НР содержались в 119 (17,3%) сообщениях, из них в 73 (10,6%) содержалась информация о НР, относящихся к перечню ПВО, подлежащих обязательной регистрации и расследованию. По данным базы СтС информация о развитии серьезных НР содержалась в документащш по 1956 (55,8%) случаям, информация о несерьезных НР - в документации по 1549 (44,2%) случаям, информация о НР, относящихся к перечню ПВО содержалась в 2139 (61,0%) случаях.

Как в одной, так и в другой базе данных преобладали НР связанные с общими расстройствами и нарушениями в месте введешш вакцины (таблица 4). По данным СС серьезные НР в 37,0% случаев характеризовались общими расстройствами и нарушениями в месте введения вакцины, в 36,1% случаев - реакциями гиперчувствителыюсти (таблица 4). По данным СтС среди случаев серьезных НР связанных с общими расстройствами и нарушением в месте введения вакцины (35,8%) подавляющее большинство составили абсцессы в месте введения препарата — 31,7% (доля от случаев серьезных НР).

Таблица 4 — Клиническая картина НР

Виды нарушений Спонтанные сообщения Стимулирован сообщеши

НР (% от общего числа сообщений) СНР (% от 'гасла сообщений о СНР) НР (% от общего числа сообщений) СНР (% от числа сообщений о СНР)

Общие расстройства и нарушения в месте введения 557(81,2)* 44 (37,0) 2214(63,2)* 701 (35,8)

Нарушения костно-мышечной системы и соединительной ткани 53 (7,7)** 3 (2,5)*** 240 (6,8)** 240 (12,3)***

Нарушения иммунной системы 46 (6,7)** 43 (36,1) 238 (6,8)** 206(10,5)

Неврологические нарушения 29 (4,2)* 26(21,8) 51 (1,5)* 48 (2,5)

Нарушения органов пищеварения 25 (3,6) 8 (6,7) 2(0,1) 2(0,1)

Поражение кожи и подкожных тканей 17(2,5) 10 (8,4) 0 0

Сердечно-сосудистые нарушения 13(1,9) 11 (9,2) 10(0,3) 10(0,5)

Продолжение таблицы 4

Нарушения дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения 11(1,6) 4 (3,4) 7 (0,2) 7 (0,4)

Нарушения органа зрения и его придаточного аппарата 8(1,2) 1 (0,8) 0 0

Гематологические нарушения и нарушения лимфатической системы 6 (0,9)* 6 (5,0)*** 786 (22,4)* 786 (40,2)***

Нарушения психики 4 (0,6) 3 (2,5) 0 0

Доброкачественные, злокачественные новообразования 4 (0,6) 4(3,4) 1 (<0Д) 1 (0,05)

Нарушения мочеполовой системы и молочных желез 3 (0,4) 2(1,7) 0 0

Инфекционные и паразитарные заболевания 1 (0,1) 0 15(0,4) 15 (0,8)

Нарушения органа слуха 1 (0,1) 1 (0,8) 0 0

Изменение результатов лабораторных и инструментальных исследований 1 (0,1) 1 (0,8) 0 0

Врожденные, наследственные и генетические нарушения 0 0 1 (<0,1) 1 (0,05)

Неэффективность 7(1,0) 0 0 0

Всего: 786 (-) 167 (-) 3565 (-) 2107 (-)

Примечание: * - р<0,05 при сравнении общего числа НР спонтанных и стимулированных сообщений; **-р>0,05 при сравнении общего числа НР спонтанных и стимулированных сообщений; *** -р<0,001 при сравнении числа серьезных ОТ в спонтанных сообщениях и стимулированных сообщениях.

Значительные отличия базы СС и базы СтС выявлены в отношении удельного веса серьезных НР со стороны крови и лимфатической системы, а также серьезных НР со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани, которые по информации базы СтС составили 40,2% и 12,3% (доля от числа случаев серьезных НР) соответственно (таблица 4). Указанные различия связаны с тем, что основное число вышеописанных НР приходилось на осложнения вакцинации БЦЖ. Так за анализируемый период зарегистрировано 778 случаев развития лимфаденита и 239 случаев развития БЦЖ-остита, что составляет 39,8% и 12,2% от числа случаев серьезных НР на все вакцины соответственно.

Все НР после применения вакцины для профилактики туберкулеза, которые составили 46,3% от общего числа СтС, были систематизированы согласно классификации осложнений БЦЖ-вакцинации рекомендуемой ВОЗ. Из них доля сообщений о локальных поражениях и регионарных лимфаденитах составила 84,5%,

о диссеминированной БЦЖ-инфекция без летального исхода 15,5%. Серьезные НР после вакцинации БЦЖ составили 70,9% от числа серьезных НР на все вакцины.

Данные о развитии летального исхода в поствакцинальном периоде содержались в 3 (0,4%) СС. В случае развития инсульта с последующим легальным исходом после применения вакцины для профилактики гриппа связь с вакцинацией была отвергнута отправителем информации. В 2 сообщениях (о развитии гнойного отита на фоне острого лимфобластного лейкоза и постгипоксической энцефалопатии) СД ПСС была расценена как «возможная», что подтверждает временную связь, но не исключает интеркуррентное заболевание, явившееся причиной летального исхода в поствакцинальном периоде.

За анализируемый период в базу СтС поступили 10 (0,3%) сообщений о летальном исходе в поствакцинальном периоде. В 4 (0,1%) СтС в качестве НР был указан «Синдром внезапной смерти», остальные 6 случаев содержали информацию об интеркуррентных заболеваниях, совпавших по времени с вакцинацией, из них 3 случая были связаны с врожденной патологией. После проведения детального расследования специалистами ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» во всех случаях связь с вакцинацией была отвергнута, а диагноз поствакцинального осложнения был снят.

Качество информации и оценка СД ПСС между НР и примененной вакциной по данным СС. Все 686 сообщений поступили в базу данных в электронном формате и представлены в соответствии со стандартной формой карты-извещения. Полностью были заполнены 519 (75,7%), частично заполнены - 78 (11,3%) карт-извещений. В последних отсутствовала информация о серии препарата, торговом названии вакцины, введенной дозе. В 89 (13,0%) картах-извещениях отсутствовали основные данные, необходимые для проведения экспертизы и установления СД ПСС.

В 495 (72,1%) сообщениях был заполнен раздел «Дополнительная информация», однако содержащиеся в нем сведения в большей части лишь дублировали информацию основных разделов карты-извещения, а данные для проведения дифференциальной диагностики НР с интеркуррентными заболеваниями в поствакциналыюм периоде были представлены в ограниченном числе сообщений (таблица 5).

Категории данных Число сообщений % от числа сообщений с заполненным разделом / % от общего числа сообщений

Клиническое течение НР* 71 14,3/10,3

Сопутствующие заболевания* 35 7,1/5,1

Прививочный анамнез* 31 6,3/4,5

Режим и условия хранения препарата* 28 5,7/4,1

Результаты лабораторных исследований* 24 4,8/3,5

Результаты специальных методов исследования* 12 2,4/1,7

Перенесенные заболевания* 12 2,4/1,7

Примечание: * - данные, которые могут быть заполнены только в разделе «Дополнительная информация» карты-извещения.

Обращает внимание отсутствие в стандартной форме карты-извещения разделов, касающихся условий и режима хранения вакцины, которые являются необходимыми для данной группы лекарственных препаратов. В результате, только в 28 (4,1%) сообщениях были указаны данные сведения. Информация о повторном развитии НР при повторном назначении вакцины (ёесИаИегще/гесЬаПег^е) во всех сообщениях не указывалась или указывалось, что повторно ЛС не назначалось.

Результаты оценки СД ПСС спонтанных сообщений представлены в таблице 6.

Таблица 6 - Результаты оценки СД ПСС спонтанных сообщений

Оценка связи «связано/не связано» СД ПСС ВОЗ Общее число случаев НР (%) Число случаев СНР (% от числа случаев СНР)

Связано Определенная 21 (3,1) 0(0)

Возможны другие причины Вероятная 454 (66,2) 64 (53,8)

Возможная 94 (13,7) 50 (42,0)

Не связано Сомнительная 10(1,5) 1 (0,8)

Условная 12(1,7) 2(1,7)

Нельзя оценить Неклассифицируемая 95 (13,8) 2(1,7)

Несмотря на то, что основная часть (75,7%), пришедших карт-извещений в базу спонтанных сообщений была заполнена полностью в соответствии с рекомендуемой формой, однозначную оценку о наличии или отсутствии причинно-следственной связи с вакцинацией удалось выставить только в 6,3% случаев (таблица 6). В сообщениях о развитии серьезных НР однозначная оценка связи оказалась еще более

затруднительной - ПСС однозначно определить удалось только в 2,5% случаев (таблица 6).

В 73 (10,6%) сообщениях, содержащих информацию о серьезных НР, относящихся к перечню ПВО, только в одном случае была дана однозначная оценка ПСС, а СД ПСС была расценена следующим образом: «вероятная» - в 50 случаях, «возможная» - в 22 случаях, «сомнительная» - в 1 случае.

Несмотря на то, что СД ПСС в 53,8% сообщений о серьезных НР была расценена как «вероятная», данные сообщения касались только случаев общих расстройств и нарушений в месте введения вакцины, а также реакций гиперчувствительности. Сообщения о НР со стороны других органов и систем, оказались наиболее сложными в дифференциальной диагностике, а СД ПСС по имеющимся данным были расценены как «возможная», что не исключает любой другой, помимо вакцины, причины развития клинического события.

Необходимость однозначной оценки случаев серьезных НР, особенно подозрительных на ПВО, обусловлена существующей социальной поддержкой граждан, дающей право на получение государственной денежной компенсации в случае подтверждения связи клинического события с примененной вакциной.

Трудности в определении СД ПСС и невозможность однозначного заключения о наличии или отсутствии связи между вакцинацией и НР вызваны преимущественно неполноценностью данных, присылаемых в базу спонтанных сообщений для проведения экспертизы.

Качество информации и оценка СД ПСС между НР и примененной вакциной по данным СтС и медицинской документации. При анализе качества поступившей информации установлено, что помимо 2155 (100%) первичных сообщений (внеочередных донесений) в ГИСК им. Л.А. Тарасевича и ФГБУ «НЦЭСМП» по 2142 (99,4%) сообщениям были присланы «Акты расследования осложнений после вакцинации».

Во всех 2142 присланных актах расследования были представлены данные о введенном препарате/препаратах, состоянии здоровья привитого, данные прививочного анамнеза, данные о динамике клинического течения НР. В каждом акте был представлен заключительный диагноз, выставленный на месте госпитализации (или амбулаторно) и расследования случая, а также заключение комиссии

специалистов о причинах осложнения. Во всех актах о НР после применения БЦЖ-вакцины имелись заключения врача-фтизиатра, входящего в состав комиссии по расследованию осложнений. Все акты были полностью заполнены в соответствии с рекомендованной формой. Во всех актах в разделе «Сведения о препарате» были указаны условия, температурный режим хранения вакцины, число привитых данной серией препарата, а также данные о наличии или отсутствии у привитых необычных реакций на вакцинацию.

Для 403 (18,7%) сообщений о серьезных НР по запросу была прислана дополнительно медицинская документация: копии историй болезни или выписные эпикризы. По 10 случаям летальных исходов была запрошена и поступила дополнительная медицинская документация.

Вся документация поступала на бумажных носителях, что в определенной степени усложняло ее обработку.

Оценка СД ПСС поступивших стимулированных сообщений проводилась на основании клинических, лабораторных и эпидемиологических данных, по материалам Актов расследования ПВО и медицинской документации. Данный комплексный подход позволил дать однозначные заключения о наличии или отсутствии связи клинического события с вакцинацией в 99,8% случаев (таблица 7). Кроме того, была проведена дифференциальная диагностика ПВО и поствакцинальных реакций по результатам которой 50,1% случаев были расценены как ПВО.

Таблица 7 - Результаты оценки СД ПСС стимулированных сообщений

сдпсс Число случаев (% от общего числа случаев)

Связано ПВО 1756 (50,1)

ПВ реакция 1533 (43,7)

Не связано Интеркуррентное заболевание 211 (6,0)

Нельзя оценить Расследование не завершено 5 (0,2)

Анализ «сообщений-дубликатов». Заключения в отношении СД ПСС по 41 «сообщению-дубликату», поступившему одновременно в обе базы данных, представлены в таблице 8.

Осложнения № случая Заключения о СД ПСС Число случаев

СС СтС

Реакции гиперчувствительности 1-9 Вероятная Связано 10

10 Возможная Связано

Местные осложнения 11-34 Вероятная Связано 25

35 Не подлежит классификации Связано

Неврологические осложнения 36-37 Возможная Связано 4

38 Возможная Недостаточно данных

39 Возможная Не связано

Со стороны лимфатической системы 40 Возможная Связано 1

Со стороны сердечнососудистой системы 41 Возможная Не связано 1

В 33 (80,5%) случаях, где по данным СтС была однозначно подтверждена связь НР с примененной вакциной, по данным СС СД ПСС расценена как «вероятная». Указанные 33 случая, оцененные с высокой СД ПСС, касались только реакций гиперчувствительности и местных осложнений. В остальных 8 (19,5%) случаях по данным спонтанных сообщений СД ПСС расценена как «возможная» или «неклассифицируемая». В тоже время по информации СтС для тех же 8 случаев в 7 были даны однозначные заключения: в 5 случаях подтверждающие, в 2 случаях отвергающие связь с вакцинацией; в 1 случае, в связи с недостаточностью данных, заключение отсутствовало.

Таким образом, можно констатировать, что заключения, выставляемые по информации, содержащейся в спонтанных сообщениях с использованием СД ПСС, рекомендованных ВОЗ, в ряде случаев могут не отражать действительное наличие или отсутствие связи между примененной вакциной и развившимся клиническим событием. Случаи, где степень достоверности расценена как «возможная», фактически остаются без однозначного заключения, что в значительной степени связано с недостатком данных для окончательной оценки.

ВЫВОДЫ

1. Подавляющее большинство спонтанных сообщений о НР после применения

вакцин представляли собой случаи несерьезных НР (82,7%), из которых 90,4%

случаев характеризовались общими расстройствами и нарушениями в месте введения

21

препарата, которые развились после применения вакцин календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям. Серьезные НР (17,3%, 119 сообщений) в 37,0% случаев характеризовались общими расстройствами и нарушениями в месте введения вакцины, 36,1% случаев - реакциями гиперчувствительности, в 21,8% случаев - неврологическими нарушениями. Нежелательные реакции, относящиеся к перечню ПВО и подлежащие обязательной регистрации и расследованию, составили 10,6% (73 сообщения) случаев.

2. Наибольшее число извещений (61,0%, 2139 сообщений), полученных с помощью метода стимулированных сообщений, касалось НР, относящихся к перечню ПВО, которые развились после применения вакцин Национального календаря профилактических прививок. Серьезные НР (55,8%, 1956 случаев) в 31,7% случаев характеризовались развитии абсцессов в месте введения препарата, в 39,8% -развитием лимфаденитов и в 12,2% - развитием оститов после БЦЖ вакцинации.

3. Однозначная оценка наличия или отсутствия связи НР с примененной вакциной по данным метода спонтанных сообщений выставлена в 6,3% сообщений, что связано с неполнотой информации, содержащейся в стандартных формах карт-извещений для проведения экспертизы.

4. Данные, полученные с помощью метода стимулированных сообщений, позволили выставить однозначную оценку наличия или отсутствия связи НР/осложнения с примененной вакциной в 99,8% случаев, что обусловлено, в том числе, использованием первичной медицинской документации.

5. Оба функционирующие в стране метода показали недостаточную эффективность в выявлении НР после вакцинации и не обеспечивают выполнение полноценного государственного статистического учета ПВО.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая неполноту информации, содержащейся в стандартных формах карт-извещений спонтанного сообщения для проведения экспертизы, рекомендуется дополнение стандартной формы бланка следующими информационными блоками:

- «Условия и температурный режим хранения и транспортирования препарата»;

- «Динамика клинического течения НР»:

- «Данные объективного обследования»;

- «Данные дополнительных методов исследования»;

- «Анамнестические данные»;

- «Прививочный анамнез».

2. Учитывая недостаточную сообщаемость в базы данных о HP при применении вакцин, рекомендуется как совершенствование обучающих программ, так и предоставление более широкой информации работникам здравоохранения по вопросам фармаконадзора вакцин.

3. Для получения всесторонней информации о HP после вакцинации рекомендуется привлечение к репортированию и активное информирование широких слоев населения о существующей системе мониторинга безопасности вакцин.

4. Для осуществления более точной оценки СД ПСС спонтанных сообщений при развитии серьезных HP рекомендуется установить порядок предоставления дополнительной медицинской документации (например, выписных эпикризов, включающих результаты лабораторных и специальных методов исследования).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Затолочина, К.Э. Роль внутриутробной инфекции в развитии патологии в поствакцинальном периоде у детей первого года жизни / К.Э. Затолочина // Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здравоохранения России: материалы первой научно-практической конференции молодых ученых. - М.: ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, 2012. - С. 41-43.

2. Затолочина, К.Э. Зарубежные системы мониторинга безопасности вакцин / К.Э. Затолочина, И.И. Снегирева, H.A. Озерецковский и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2013. - №4 (71). - С. 89-94.

3. Затолочина, К.Э. Особенности методов выявления нежелательных реакций на вакцинацию / К.Э. Затолочина, И.И. Снегирева, H.A. Озерецковский и др. // Врач-аспирант. - 2013. - №6 (61). - С. 96-103.

4. Затолочина, К.Э. Экспертная оценка нежелательных реакций на вакцины при их применении в широкой медицинской практике / К.Э. Затолочина, И.И. Снегирева, H.A. Озерецковский и др. // Врач-аспирант. - 2013. - №5.3 (60). - С. 419-425.

5. Озерецковский, H.A. Национальный календарь профилактических прививок — основа системы иммунопрофилактики инфекционных болезней / H.A. Озерецковский, К.Э. Затолочина, С.Г. Алексина // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2013. -№4(71).-С. 82-89.

6. Озерецковский, H.A. Национальный календарь профилактических прививок -основа системы иммунопрофилактики инфекционных болезней (продолжение) / H.A. Озерецковский, К.Э. Затолочина, С.Г. Алексина // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2013. - №5 (72). - С. 66-74.

7. Снегирева, И.И. Клинико-эпидемиологические особенности БЦЖ-оститов у детей / И.И. Снегирева, К.Э. Затолочина, H.A. Озерецковский и др. // Санитарный врач. - 2013. - №10. - С.50-56.

8. Снегирева, И.И. Современные аспекты безопасности туберкулезных вакцин в России / И.И. Снегирева, К.Э. Затолочина, H.A. Озерецковский и др. // Врач-аспирант. - 2013. - №4(59). - С. 79-85.

9. Затолочина, К.Э. Особенности экспертизы материалов по побочному действию вакцин / К.Э. Затолочина II Научные подходы к повышению качества экспертизы лекарственных средств: реалии и перспективы: материалы второй научной-практической конференции молодых ученых. - М.: ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России,2013.-С. 80-85.

АННОТАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Затолочина Карина Эдуардовна (Российская Федерация) Совершенствование выявления и экспертной оценки побочных явлении после

Проведен сравнительный анализ данных, полученных существующими в России методами регистрации нежелательных реакций на вакцины. Установлена высокая эффективность выявления серьезных НР (55,8%) и поствакцинальных осложнений (61,0%) с помощью метода стимулированных сообщений, а также высокая информативность данных, полученные с помощью этого метода, которая позволяет в подавляющем большинстве случаев (99,8%) сформулировать однозначное заключение о наличие или отсутствие связи НР/осложнения с примененной вакциной. Установлена недостаточная эффективность выявления НР после вакцинации, в особенности серьезных НР (17,3%) и ПВО (10,6%), с помощью метода спонтанных сообщений, а также низкая информативность данных, полученных с помощью этого метода, что в значительной степени затрудняет проведение экспертизы случаев. Разработаны рекомендации направленные на повышение качества и количества предоставляемой информации о НР после применения вакцин и оптимизацию экспертной оценки НР после вакцинации, что будет способствовать совершенствованию работы системы мониторинга и расследования НР после вакцинации.

Improve of detection and evaluation of adverse events following vaccination

We conducted a comparative study of data from two Russian systems for monitoring the safety of vaccines. Stimulated reporting showed highly informative and highly effective in identifying serious adverse events following immunization (AEFI) (55,8%) and post-vaccination complications (61,0%). Spontaneous reporting showed low effective in AEFI reporting and low informative. We have developed recommendations to improve the quality and quantity of the information and optimization expert evaluation of AEFI, which will contribute to the improvement of the system of monitoring and investigation AEFI.

вакцинации

SUMMARY

Zatolochina Karina Eduardovna (Russian Federation)

Подписано в печать: 26.08.2014

Объем: 1,0 п.л. Тираж: 100 шт. Заказ № 038 Отпечатано в типографии «Реглет» 125009, г. Москва, Страстной бульвар, д. 4 +7(495)979-98-99; www.reglet.ru