Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Дифференциальный подход к вакцинации детей первого года жизни с перинатальным поражением центральной нервной системы и атопическим дерматитом

На правах рукописи

Букина Татьяна Васильевна

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ПОДХОД К ВАКЦИНАЦИИ ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ С ПЕРИНАТАЛЬНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ

14 00 09 - педиатрия 14.00 36 — аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

" ' с

САМАРА - 2007

003177275

Работа выполнена в ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Галина Андреевна Маковецкая Доктор медицинских наук, профессор Александр Викторович Жестков

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Владимир Алексеевич Кельцев Кандидат медицинских наук Михаил Львович Штейнер

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ (г Уфа)

Защита диссертации состоится «У » декабря 2007 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208 085 04 при ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ (443079, г Самара, пр К Маркса, 165 «Б»)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ (443001, г

Самара, ул Арцыбушевская, 171)

JJ>

Автореферат разослан « » ноября 2007 г Ученый секретарь диссертацш

доктор медицинских наук

С.Н Черкасов

Актуальность проблемы.

Инфекционные болезни составляют значительную часть в структуре заболеваемости детского населения (Шарапова О В , 2003, Учайкин В Ф, 2004) Вакцинопрофилактика - один из эффективных методов улучшения состояния здоровья детей (Учайкин ВФ, 2000, Федоров AM, 2001, Таточенко В Ф , 2002)

В настоящее время остается актуальной проблема реакций и осложнений на вакцины Часть исследователей считают вакцинацию опасной для ребенка (Медуницин HB, 2001, Федоров АФ, 2001, Грязнова ВН, 2003), другие авторы придерживаются противоположного мнения (Маркелова Е В , 2005, Мельников С А , 2005, Patrizi А , 1999)

У детей первого года жизни возникают в основном токсические, энцефалические реакции на вакцины (Таточенко В К, 2006, Bjorkholm В , 1995, Pasetti S, 1997), особенно реактогенной является АКДС-вакцина (Косенкова Т В , 2000, Медуницин Н В , 2001, Таточенко В К , 2006)

Эффективность вакцинации снижается при наличии соматической патологии (Боровик РБ, 2005, Neu AM, 1997, Wells WJ, 1998), у детей первого года жизни преобладают перинатальное поражение ЦНС, атопический дерматит, анемия (Даценко А В , 2002, Мешкова Р Я , 2004) По мнению других авторов, вакцинопрофилактика у детей с соматической патологией эффективна (Петров ВП, 1999, Брико НИ, 2001, Маркелова ЕВ ,2005)

Значительную группу пациентов в амбулаторной практике составляют дети с внутриутробной инфекций, при которой наблюдаются особенности иммунного статуса - преобладание Th-2 лимфоцитов, слабая выработка ФНО-а, увеличение концентрации ИЛ-8 в сыворотке крови (Железникова Г Ф , 2005, Shevach Е М , 2000, Wright A L , 2003) Особенности вакцинации пациентов этой группы являются малоизученными

Цитокины являются ключевыми факторами иммунопатогенеза воспалительных, инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний, но до настоящего времени не определена роль цитокинов в поствакцинальном процессе (Невская ЛВ, 1998) Таким образом, целесообразно изучение характера изменений в цитокиновом статусе в поствакцинальном периоде и разработка дифференцированного подхода к вакцинации детей первого года жизни, имеющих перинатальное поражение ЦНС и атопический дерматит

Цель исследования*

Повышение эффективности и безопасности вакцинации на основе изучения клинических и лабораторных особенностей, показателей цитокинового статуса при развитии общей физиологической реакции на введение АКДС у детей первого года жизни с перинатальным поражением центральной нервной системы и атопическим дерматитом

Задачи исследования.

1 Выявить клинические и лабораторные особенности у детей первого года жизни, имеющих в анамнезе общую физиологическую реакцию на введения АКДС, в сравнении с пациентами без повышения температуры тела после вакцинации, а также с детьми с ПЭП и ОРВИ в поствакцинальном периоде

2 Изучить состояние цитокинового статуса (ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а) у детей первого года жизни на второй день после вакцинации АКДС при развитии общей физиологической реакции на прививку и через 3 месяца после вакцинации в сравнении с детьми других групп

3 Определить особенности цитокинового статуса у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы и аллергическими заболеваниями вне связи с вакцинацией

4 Обосновать необходимость индивидуальной медикаментозной подготовки к вакцинации у детей первого года жизни, имеющих перинатальное поражение центральной нервной системы, атопический дерматит для предотвращения развития общей физиологической реакции на АКДС

5 Разработать алгоритм обследования детей первого года жизни при вакцинации для профилактики развития общей физиологической реакции на АКДС

Научная новизна

Впервые в Самарской области и Приволжском федеральном округе изучены особенности клинических, иммунологических (ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а, ДНК цитомегаловируса методом ПЦР-диагностики в биологических жидкостях) показателей у детей первого года жизни на второй день после вакцинации с использованием нового методологического подхода и определением факторов риска развития поствакцинальных осложнений на основе комплексного математического анализа

Математическое моделирование позволило объективно оценить характер и значение иммунологических изменений в поствакцинальном периоде

Разработаны критерии риска развития осложнений после вакцинации у детей первого года жизни, страдающих аллергическими заболеваниями и перинатальным поражением ЦНС

Практическая значимость

Полученные результаты позволили предложить алгоритм обследования и ведения детей первого года жизни, страдающих атопическим дерматитом и поражением центральной нервной системы с учетом современных подходов и уже существующих в педиатрии схем подготовки к вакцинопрофилактике

Отобраны значимые с позиций научно-доказательной медицины параметры иммунного гомеостаза (ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а) для оценки эффективности и прогнозирования возможного развития осложнений вакцинопрофилактики

Обоснована необходимость индивидуальной подготовки к вакцинации у детей, страдающих атопическим дерматитом и перинатальным поражением центральной нервной системы для предотвращения развития общей физиологической реакции на введение АКДС

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1 Выявлены особенности у детей первого года жизни, ответивших развитием общей физиологической реакции на прививку АКДС возраст -первые шесть месяцев жизни, наличие реакции на предыдущее введение вакцины, вакцинация в зимний и осенний периоды, наличие анемии, дисбактериоза кишечника, рахита, аллергического ринита, изменения в общем анализе крови (лейкоцитоз, лимфоцитопения) и на нейросонограмме -

2 Дети первого года жизни, имеющие общую физиологическую реакцию на прививку, отличаются характером иммунного реагирования -слабой выработкой провоспалительных цитокинов ИЛ-8 и ФНО-а в поствакцинальном периоде, что свидетельствует о снижении функции клеточных факторов иммунитета и слабом специфическом ответе на вакцинацию

3 Медикаментозная подготовка у детей первого года жизни в виде назначения антигистаминных средств детям с соматической патологией является недостаточно адекватной для предотвращения развития температурной реакции после вакцинации

4 Для оптимизации профилактики развития общей физиологической реакции на прививку АКДС у детей первого года жизни, страдающих перинатальным поражением центральной нервной системы, атопическим дерматитом, анемией, дисбактериозом кишечника, цитомегаповирусной

инфекцией, необходим комплексный индивидуальный подход с назначением иммунотропных препаратов интерферонового ряда

Апробация работы.

Материалы исследования доложены и обсуждены на 7-м Национальном конгрессе РААКИ (Москва, 2005), на Дне открытых дверей областного центра иммунопрофилактики (Самара, 2006), областной научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры детских болезней ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Росздрава (Самара, 2007), Областном Дне аллерголога-иммунолога (Тольятти, 2007), 8-м Национальном конгрессе РААКИ (Москва, 2007), 6-й конференции иммунологов Урала (Ижевск, 2007) По теме диссертации опубликовано 14 работ

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, иллюстрирована 46 таблицами и 16 рисунками, содержит 2 клинических примера Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Общеклиническая характеристика групп наблюдения Особенности течения поствакцинального периода при развитии температурной реакции на прививку», собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов и практических рекомендаций Список литературы содержит 276 наименований, представленных 236 отечественными и 40 зарубежными источниками

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИСЛЕДОВАНИЯ

Исследования проводились в условиях стационарного и поликлинического отделений ГУЗ Самарская областная клиническая больница имени М И Калинина лабораторное и иммунологическое исследования проводились в клинической и иммунологической

лабораториях, УЗИ головного мозга проводилось в отделении функциональной диагностики больницы Статистическая обработка материала включала оценку дескриптивной статистики, проведение дескриптивного, корреляционного (Спирмена), дисперсионного, факторного и дискриминантного анализа полученных результатов

Были обследованы 145 детей первого года жизни, находящихся на лечении в отделении младшего возраста и неврологическом отделении, а также наблюдавшихся в консультативной поликлинике больницы Проведенное исследование включало комплексное применение клинических, иммунологических (определение концентрации ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а в сыворотке крови), лабораторных (определение ЦМВ-инфекции с помощью ПЦР-диагностики в плазме крови и в моче), инструментальных (нейросонография) и статистических методов исследования Дети осматривались также специалистами - оториноларингологом, невропатологом и офтальмологом

На основании анамнеза, особенностей клинических проявлений и результатов обследования выделено 4 группы наблюдения Первую группу составили 40 детей с клиникой общей физиологической реакции на прививку, проявляющуюся повышением температуры тела до 38,6±0,73°С и нарушением общего состояния (общее беспокойство или вялость, рвота, отказ от приема пищи) 77% детей имели признаки ПЭП, у 23% детей были проявления атопического дерматита, у 25% детей выявлен отягощенный аллергологический анамнез (пищевая и лекарственная непереносимость) 24 ребенка из данной группы были обследованы в катамнезе через 3 месяца от начала нашего наблюдения

Вторую группу составили 22 ребенка, у которых после вакцинации отмечались признаки острого респираторного вирусного заболевания (ринит, фарингит) а также осложнения ОРВИ (отит) 78% детей второй группы имели признаки ПЭП, у 27% детей был атопический дерматит, у 30% детей — отягощенный аллергологический анамнез

Третью группу составили 43 ребенка, находящиеся на восстановительном лечении в неврологическом отделении и имевшие признаки перинатального поражения центральной нервной системы (ЦНС) в виде 'гидроцефального синдрома Им было проведено специальное иммунологическое обследование У 9% детей из этой группы имелись проявления атопического дерматита Данная группа детей обследовалась вне зависимости от вакцинации, в анамнезе они не имели осложнений и реакций на введение вакцины АКДС

У пациентов четвертой группы (40 человек) в поствакцинальном периоде не отмечалось повышения температуры тела, не нарушалось общее состояние Дети были обследованы на второй день после введения АКДС-вакцины 85% этих детей имели признаки перинатального поражения ЦНС, 7% пациентов наблюдались с диагнозом «атопический дерматит» 15 детей из четвертой группы обследованы в катамнезе через 3 месяца от начала наблюдения

С целью проведения нейросонографии (НСГ) использовался аппарат Sonoase pico (Корея), работающий в режиме реального времени и снабженный датчиком секторного сканирования с частотой 5-7,5 МГц

Использован методологический подход с созданием математических моделей Математическое моделирование позволило с позиций научно-доказательной медицины изучить и объективно оценить характер иммунологических изменений в поствакцинальном периоде у наблюдаемых детей

Иммунологические методы исследования выполнены в соответствии с рекомендациями ВОЗ Взятие крови у детей из 1-й и 3-й групп осуществлялось на второй день после введения вакцины При исследовании концентрации цитокинов в сыворотке крови и моче использовались наборы реагентов ИФА-БЕСТ А 8754 для определения ИЛ-4, А 8762 - для определения ИЛ-8, А 8756 - для определения ФНО-а ЗАО «ВЕКТОР БЕСТ» (федеральная лицензия №42/055/2001 на производство, хранение и

реализацию лекарственных средств, Новосибирск, Россия) и многоканальный фотометр «Мультискан» Labsistem MS (Финляндия)

Определение ДНК ЦМВ проводилось с использованием реагентов для выделения нуклеиновых кислот научно-производственной фирмы, ДНК-технология (Москва) Комплект реагентов предназначен для получения препарата нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) из плазмы и другого биологического материала

Результаты исследования анализировались с применением различных методов параметрической и непараметрической статистики Переменные, не подчиняющиеся нормальному закону распределения, анализировались при помощи непараметрических методов статистики рангового корреляционного анализа Спирмена, критерия %гПирсона (Гланц С, 1999) Осуществлялся также расчет таблиц частот и сопряженности Для этих целей применялся пакет статистических программ «Statistica» фирмы «StatSoft» (США), уровень достоверности 95%

Для анализа изменений качественных переменных, а также взаимодействия качественных и количественных переменных, применялся детерминационный анализ (специализированный пакет статистических программ «Да-система» фирмы «Контекст», Россия) Вычислялась точность правила (прогностическая значимость) по формуле ПЗ {Если «а», то «Ь»} = N(a,b)/N(a) и полнота правила (валидность) по формуле- ВД = N(a,b)/N(b), где N(a,b) — количество объектов, обладающих одновременно объясняющим признаком «а» и объясняемым признаком «Ь» (количество подтверждений правила), N(a) - количество объектов, обладающих признаком «а», N(b) — количество объектов, обладающих объясняемым признаком «Ь» безотносительно к любым другим признакам (объем объясняемого признака)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИСЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническое обследование выявило, что большая часть детей первого года жизни, ответивших температурной реакцией на прививку АКДС, имеют

ПЭП в виде гидроцефального синдрома (77%), анемию (53%) и атопический дерматит (23% детей) Не было обнаружено взаимосвязи между повышением температуры тела и наличием ПЭП, аллергических реакций у всех обследуемых детей

У детей, ответивших температурной реакцией на прививку (1-я группа), в поствакцинальном периоде температура тела была ниже и повышение температуры тела начиналось значительно раньше после проведения вакцинации (различия статистически достоверные, р<0,05) в отличии от детей, имеющих клинику ОРВИ после вакцинации

24 (60%) детей из 1-й группы имели общую физиологическую реакцию на повторное введение вакцины В 4-й группе 20 (50%) детей прививались впервые Различия между группами были статистически значимыми (х=12,0, р=0,007) Риск развития температурной реакции повышается при повторном введении вакцины

У 20% госпитализированных детей из 1-й группы ранее отмечалась реакция на прививку Используя детерминационный анализ, мы выявили, что фактором риска развития общей физиологической реакции при вакцинации АКДС является наличие реакции на прививку в анамнезе (П3=0,79, ВД=0,26, п=19 при долженствующей П3=0,63, п=90, где п - количество исследований)

Детерминационный анализ показал, что возраст ребенка (первые шесть месяцев жизни, П3=100%) может быть одним из факторов риска развития гипертермической реакции на вакцинацию АКДС Риск развития температурной реакции на прививку оказался более высоким при смешанном (П3=0,8, ВД=0,07, п=5) и грудном вскармливании (П3=0,7, ВД=0,28, п=23 при долженствующей П3=0,68, п=85)

Вес ребенка при рождении в 1-й группе был достоверно больше (р=0,05), чем у детей из 4-й группы Это положение может относиться к детям с лимфатико-гипопластической конституцией Корреляционный

анализ также показал, что температурная реакция у детей из 1-й группы имеет обратную зависимость от весоростового показателя при поступлении

Вакцинация детей из 1-й группы проводилась у 27 (68%) пациентов в утренние часы, у 7 (18%) - в дневное время, 6 (15%) детей вакцинированы в вечерние часы Проведенный детерминационный анализ не выявил клинически значимого различия взаимосвязи времени суток и реакции на прививку Вероятность развития температурной реакции после вакцинации утром составила 95,0% (ВД=0,38, 1пр=20, £пд=19), днем — 100,0% (ВД=0,18, 1пр=11,1пд=11), вечером — 100,0% (ВД=0,17, Епр=10, 1пд=10, где Хпр — сумма применений, £пд — сумма подтверждений признака)

Вероятность развития гипертермической реакции на прививку оказалась максимальной зимой (П3=100%) и осенью (П3=86%) Сезон вакцинации может быть фактором риска развития общей физиологической реакции на прививку

У 25% детей с диагнозом «реакция на прививку» проводилась медикаментозная подготовка к прививке в виде приема мочегонных и антигистаминных средств на период вакцинации Детерминационный анализ не выявил клинически значимых различий взаимосвязи медикаментозной подготовки к прививке и реакции на нее Так, вероятность развития температурной реакции после подготовки составила 100,0% (ВД=0,25, Хпр=15,£пд=15), без подготовки — 93,0%, Хпр=45, £пд=42)

Не обнаружено значимых общеклинических и лабораторных отличий у детей с аллергическими заболеваниями и без них в случае развития общей физиологической реакции на прививку Обследованные дети с аллергическими заболеваниями чаще рождались от повторной беременности (р=0,02), они с большей частотой реагировали на повторное введение вакцины (р=0,0001) Несмотря на прием антигистаминных средств (у 15% детей без аллергической патологии и у 35% детей с аллергическими заболеваниями), развивается общие и местные (15% и 14% соответственно) физиологические реакции на прививку

Нами выявлена статистически значимая взаимосвязь между повышением температуры тела в поствакцинальном периоде и наличием рахита (11=0,39, р=0,05) Определен высокий риск развития температурной реакции на прививку при аллергическом рините (П3=1,0, ВД=0,27, п=11), анемии (П3=0,78, ВД=0,17, п=9), дисбактериозе кишечника (П3=0,75, ВД=0,22, п=12, при долженствующей П3=0,69, п=41) Риск развития температурной реакции на прививку существует и в период прорезывания зубов (П3=1,0, ВД=0,2, п=8)

В таблице 1 представлены результаты определения показателей общего анализа крови у детей обследуемых групп

Таблица 1

Показатели общего анализа крови у детей обследуемых групп.

Группы Гемоглобин крови, г/т Лейкоцщы крови, кпх1(Г9л Лейкоцитарная формула, %

Э П С Л М

1 116,6±10,8 9,813,4 3,Щ6 3,5*2,9 46,Ш 6,2 41,6116,7 7,ЩЗ

2 114,7±14,4 7,912,7 3±1,8 ЗДЙД 42,1±19,4 46,4±16,2 7,1±5,5

3 115,6111,7 8ДЬЗ,6 5,5±43 4,0±1,8 320И73 54,8115 813,8

4 126,7±123 7,&±2,8 3,812,8 2,7ИЗ 26,9110,0 60,1±Ю,5 83±4,6

Д4 126,7±12Д 7,8±3,8 4,6±4,0 23113 36,7±17,45 50,7±13,6 73±3,9

Д1 126,01133 6ДЮ,94 2,7*12 5,015,6 28,9 58,849,1 10,512,1

У детей из 1-й группы отмечается более высокий уровень лейкоцитов периферической крови в поствакцинальном периоде (р=0,048 в сравнении с 4-й группой пациентов) Достоверно изменяются следующие показатели снижается процентное содержание лимфоцитов в периферической крови (р=0,0001), повышаются относительный уровень сегментоядерных лейкоцитов (р=0,0001), СОЭ (р=0,03) и развивается анемия (р=0,0001)

У детей из 4-й группы не было факторов риска (анемия, лейкоцитоз, лимфоцитопения), в связи с этим у них не отмечается изменений со стороны крови после вакцинации Таким образом, факторами риска развития гипертермии в поствакцинальном периоде являются анемия, лейкоцитоз, лимфоцитопения

Увеличение размера передних рогов боковых желудочков по данным НСГ также может служить одним из признаков, определяющих возможность развития реакции на вакцинацию АКДС (п=11, ¡1=0,635, р=0,036, где Я -корреляционный критерий Спирмена)

Отличие детей из 1-й и 4-й групп состояло в характере иммунного реагирования В таблице 2 представлены уровни концентрации цитокинов в сыворотке крови и в моче у детей из обследуемых групп

Таблица 2

Показатели уровней цитокинов у детей обследуемых групп.

1-я группа пациентов

Показатели N X Хпн) Хгт Хггт э

Итерлейкин-4 мочи, пг/мл 26 7,82 6,90 0,01 22Д0 6,84

Итергкйкин-8 мочи, га/мгс 13 22Д0 3,84 0,01 22430 61,04

ФНО-а мочи, тйил 26 4,43 3,80 0,01 17,10 5,03

Ингерлейкин-4 крови, нг/мл 28 8532 11,50 0,01 828,50 213,73

Ингерлейкин-8 крови, пг/мл 25 14,18 7,20 0,00 148,60 2936

ФНО-а крови, пг/мп 28 7,53 7,10 0,00 2630 636

3-я Г| эуппа пациентов '

Интерлейкин4 мочи, пг/мл 43 16,81 630 0,01 394,60 59,53

Ингериейкин-8 мочи, пг/мл 30 4,96 2,83 0,01 20,40 5,26

ФНО-а мочи, пг/мл 43 6,19 6,90 0,01 21,00 4,92

Интерпейкин-4 крови, пг/мл 41 203,71 33,6 0,01 970,10 330,63

Ишерлейкин-8 крови, ппкл 29 26,48 5,20 0,00 565,2 104,46

ФНО-а крови, га/мп 41 5,99 6,20 0,01 21,90 5,28

4-я группа пациентов

Ингерлейкин4 мочи, пг/мл 40 4,22 2,83 0,27 11,69 3,01

ФНО-а мочи, пг/мл 40 0,18 0,01 0,01 4,81 0,80

Ингерлейкин-4 крови, пг/мл 25 2835* 10,50 4,10 232Д) 48,17

1 Ингерлейкин-8 крови, пг/мл 25 143Д* 15,10 037 939Д) 266,61

1 ФНО-а крови, пг/мл 25 56,99* 7,54 0,00 687,90 150,12

Примечание знаком* отмечены статистически значимые различия с группой детей с перинатальным поражением ЦНС при р<0,05, 5 - дисперсия признака

Как следует из данных, представленных в таблице 2, концентрации ИЛ-4 (р=0,159), ИЛ-8 (р=0,709) и ФНО-а (р=0,935) в сыворотке крови у детей при развитии гипертермического синдрома не отличалась от аналогичных показателей у детей из 3-й группы Относительное содержание лимфоцитов и уровень ФНО-а в сыворотке крови у детей из 1-й группы были сниженными На основании этих данных можно сделать вывод об угнетении клеточного иммунного ответа и фагоцитарной реакции при сохранении преимущественно ТЬ-2 ответа Недостаточность фагоцитарной реакции у детей из 1-й группы обусловливает низкую эффективность иммунизации

У детей из 4-й группы отмечается статистически значимое снижение уровня ИЛ-4 (р=0,025) и повышение сывороточной концентрации ИЛ-8 (р=0,025) и ФНО-а (р=0,011) Можно предположить, что у них имеет место адекватный тип иммунного реагирования с выработкой достаточного уровня специфических антител, возможно за счет полноценного функционирования фагоцитарного звена иммунитета При вакцинации в норме развивается интенсивный ТЬ-2 тип иммунного ответа при активации фагоцитарных реакций, способствующих ограничению местного воспаления и общей физиологической реакции

Клоны лимфоцитов четко различаются по синтезу цитокинов для Т11-1 характерен ИНФ-у, ИЛ-2, в меньшей степени ФНО-а и ФНО-р, для ТЬ-2 — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 (Ярилин А А, 1999) ИЛ-4 оказывает противовоспалительный эффект и является антагонистом рецептора для провоспалительного ИЛ-1 (Хаитов РМ, 2000) Нами была выявлена обратная взаимосвязь между уровнем температуры тела и концентрацией ИЛ-4 в сыворотке крови

ФНО-а вызывает повышение уровня ИЛ-8 в сыворотке крови (Намазова Л С , 2000, Симбирцев А С , 2002, Демьянов Л В , 2003) и является антагонистом ИЛ-4, а ИЛ-4 подавляет секрецию ФНО-а (Ярилин А А , 1999), ИЛ-8 действует в конечном периоде воспаления и нормализует

воспалите 1ьную реакцию (Анциферова М А , 2003) Изменения соотношения цитокинов связаны с антагонистическим характером взаимодействия ИЛ-4 и ФНО-а Формирование типа иммунного ответа определяется сроком беременности Имеется обратная зависимость продолжительности беременности от уровня ИЛ-4 в сыворотке крови ребенка (11=-0,33, п=52, р=0,02)

Нами была определена обратная корреляционная связь между сывороточными уровнями ИЛ-4, ИЛ-8 и повышением температуры в поствакцинальном периоде (Я=-0,22, р=0,01, п=133, П3=0,04, ВД=0,05, п=24 при долженствующей П3=0,19, п=22) Содержание цитокинов не взаимосвязано с реакцией на предыдущую вакцинацию (р>0,05) и с повышением температуры тела Воспалительные изменения в лейкоцитарной формуле не связаны с повышением уровня отдельных цитокинов в сыворотке крови (Я<0,2) В таблице 3 представлены результаты определения концентрации цитокинов у детей исследуемых групп в катамнезе

Таблица 3

Характеристика цитокинового профиля в катамнезе удегей1-йи4-й

групп.

Показатели Группы п X ^тес! Х-ггип Хщах Б

ИЛ-4, пг/мл 1 28 85,3 11,5 0,01 828,5 213,7

ИЛ-8, пг/мл 25 14,2 7,2 0,00 148,6 29,4

ФНО-а, пг/мл 28 7,53 7,1 0,00 26,3 6,4

ИЛ-4, пг/мл 4 25 28,3* 10,5 4,10 232,2 48,2

ИЛ-8, пг/мл 25 143,1* 15,1 0,37 939,5 266,6

ФНО-а, пг/мл 25 57,0* 7,5 0,00 687,9 150,1

ИЛ-4, пг/мл Кагамнез 1 24 65,6 16,7 4,8 550,8 121,0

ИЛ-8, пг/мл 24 37,7 7,6 0 224,8 64,2

ФНО-а, пг/мл 24 2,3 1,73 0 15,5 3,2

ИЛ-4, пг/мл Кагамнез4 15 77,7 17,3 8,4 320,3 109,7

ИЛ-8, пг/мл 15 152,4 23,3 0,3 985 272,5

ФНО-а, пг/мл 15 17,1 2,32 0 206,8 52,7

Примечание знаком* отмечены статистически значимые различия с группой детей с перинатальным поражением ЦНС при р<0,05

Как следует из таблицы 3, в катамнезе у детей 4-й группы без развития температурной реакции (п=25) статистически значимо повысилась концентрация ИЛ-4 в сыворотке крови (п=15, р=0,03), высокие значения ИЛ-8 и ФНО-а не снижались (р=0,49, р=0,32 соответственно)

В катамнезе у детей из 1-й группы уровень ИЛ-4 оставался повышенным (65,6±121,0 пг/мл), концентрация ИЛ-8 статистически значимо не изменялась (р=0,095), а концентрация ФНО-а в сыворотке крови снижалась до нормальных значений (2,3±3,2 пг/мл, р=0,003) В катамнезе не отмечалось статистически значимых различий сывороточных уровней ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а между 1-й и 4-й группами (р>0,05)

У детей с поражением ЦНС вне зависимости от вакцинации был значительно повышен уровень ИЛ-4 в сыворотке крови, что может свидетельствовать о преобладании ТЬ-2 типа иммунного ответа при ПЭП (гуморальный тип реагирования или сенсибилизация организма), а также повышен уровень ФНО-а в моче и в сыворотке крови

По данным детерминационного анализа риск развития ПЭП зависит от уровня концентрации ИЛ-4 (П3=0,65, ВД=0,48, п=60) и ФНО-а в сыворотке крови (П3=0,67, ВД=0,69, п=83 при долженствующей П3=0,61, п=133) Уровень ФНО-а крови имеет слабую отрицательную корреляционную связь с наличием ПЭП (Я=-0,2, р=0,05, п=94), при повышенном уровне ИЛ-8 (П3=0,42, ВД=0,15, п=24 при долженствующей П3=0,57, п=118) риска развития ПЭП нет

ТЬ-2 тип реагирования характеризует иммунитет новорожденного Однако при наличии внутриутробной инфекции возможно угнетение иммунного ответа (Железникова Г Ф , 2005)

Можно предположить задержку формирования иммунной системы, сенсибилизацию организма, наличие внутриутробной персистирующей инфекции у детей с ПЭП По результатам проведенных исследований, дети, имеющие изменения размеров передних рогов боковых желудочков по

данным НСГ, образуют группу риска по возможному повышению температуры тела в поствакцинальном периоде (R=0,635, р=0,03)

Персистирующая внутриутробная ЦМВ-инфекция способствует сенсибилизации плода и поражению ЦНС в виде гидроцефального синдрома, преобладанию Th-2 лимфоцитов, слабой выработке ФНО-а, увеличению уровней ИЛ-ip, ИЛ-8, при этом вероятно появление инфицированных макрофагов (Ларина ТВ, 2003, Shevach ЕМ, 2000, Wright A L, 2003) Фагоцитоз является при этом незавершенным, что свидетельствует о функциональной недостаточности макрофагов

При проведении сравнительного статистического анализа выявлены значимые различия по наличию ДНК ЦМВ в моче у детей после вакцинации между 1-й и 4-й группами (р=0,026) При развитии гипертермии нами выявлен высокий риск появления ДНК ЦМВ в моче (П3=0,46, ВД=0,3, п=13 при долженствующей П3=0,19, п=106) и в плазме крови (П3=0,56, ВД=0,31 при долженствующей П3=0,41, п=39) Таким образом, персистирующая ЦМВ-инфекция является одним из факторов риска развития гипертермической реакции на прививку у детей первого года жизни

У пациентов, имеющих ПЭП, ДНК ЦМВ обнаруживалась только в моче Можно предположить латентное течение ЦМВ-инфекции у детей первого года жизни при наличии ПЭП и появление данного вируса в процессе вакцинации в крови при повышении температуры тела в поствакцинальном периоде

Выявлена взаимосвязь наличия ДНК ЦМВ в моче у ребенка с возрастом матери (R=0,33, р=0,05) Персистирующее течение ЦМВ-инфекции у детей из первой группы свидетельствует об ослаблении клеточных факторов иммунитета Низкую выявляемость ЦМВ-инфекции в поствакцинальном периоде у детей 4-й группы (р=0,026) можно объяснить активацией фагоцитарных реакций и клеточных факторов иммунитета

Наличие ДНК ЦМВ в плазме крови имеет связь с физическим развитием ребенка (R=0,59, р=0,055, п=11), это положение можно отнести к

детям с лимфатико-гипопластической конституцией Данная инфекция сопутствует у детей таким заболеваниям, как анемия (П3=0,23, ВД=0,5, п=13 при долженствующей П3=0,06, п=106), рахит, пищевая и лекарственная аллергия, аллергический ринит, дисбактериоз кишечника, ПЭП (П3=0,77, ВД=0,13, п=13 при долженствующей П3=0,74, п=106)

Таким образом, персистирующая ЦМВ-инфекция является одним из факторов риска развития гипертермической реакции на прививку и свидетельствует о наличии у ребенка иммунодефицитного состояния (клеточного и фагоцитарного звеньев)

Вероятность отсутствия ЦМВ-инфекции в плазме крови (П3=0,36, п=36, ВД=0,59 при долженствующей П3=0,21, п=22) и в моче (П3=0,64, п=36, ВД=0,42 при долженствующей П3=0,53, п=103) выше в летний период времени Возможно, это связано с повышением активности иммунной системы в данное время года

Проведение медикаментозной подготовки к вакцинации АКДС антигистаминными средствами оказалось неэффективным (ПЗ-100%) Для предотвращения поствакцинальных реакций и развития адекватного иммунного ответа при вакцинации целесообразно, по нашему мнению, назначение препаратов интерферона, группы бактериальных лизатов для повышения цитотоксического потенциала Т-лимфоцитов и уровня фагоцитарных реакций

Результаты проведенного исследования позволили предложить алгоритм обследования детей первого года жизни перед вакцинацией, представленный ниже (рис 1)

Полученные нами результаты способствуют пониманию сути иммунологических процессов, происходящих в организме ребенка при развитии физиологической реакции на вакцинацию имеет место недостаточность фагоцитарной функции иммунокомпетентных клеток

Вакцикщия.

Увеличение размера передних

рогов боковых желудочков на НСГ +

Прививка на фоне приёма диуретиков

высокий уровень ФНО-а и ИЛ- 8 низкие уровни ФНО-а и ИЛ-8

Лейкоцитоз, анемия, лимфощпгопения, увеличение сегментоядерных лейкоцитов в периферической крови

ОАК, ОАМ рма

Обследование на ЦМВ-инфекцию Нет ».Ест^ Повторить ОАК -Лечение

1

Лейкоцитоз, анемия, лимфоцигопения, увеличение сегментоядерных лейкоцитов в периферической крови

сследование цитокинов в сыворотке кро^и >Огложить вакцинацию, провести лечение

Рисунок 1. Алгоритм обследования детей первого года жизни перед

вакцинацией.

Таким образом, проведенные исследования и комплексный математический анализ позволили определить основные направления профилактики поствакцинальных осложнений на введение АКДС у детей первого года жизни, имеющих перинатальное поражение центральной нервной системы и атопический дерматит.

ВЫВОДЫ:

1. Определены клинические и лабораторные особенности у детей с общей физиологической реакцией на вакцинацию АКДС: реакция чаще развивается у детей первого полугодия жизни (ПЗ=Ю0%), на повторное введение вакцины (х=12Д Р=0,007), при наличии физиологической реакции на предыдущее введение вакцины (П3=79%), проведении вакцинации в зимний и осенний периоды (П3=100% и 86%). Риск развития температурной реакции повышается при наличии сопутствующей патологии - анемии (П3=78%), дисбакгериоза кишечника (ГО=75%), рахита (100%), аллергического ринита (П3=100%), а также при прорезывании зубов (П3= 100%).

2 При развитии гипертермической реакции на прививку у детей первого года жизни выявляются лейкоцитоз, лимфоцитопения, повышение процентного содержания сегментоядерных лимфоцитов в лейкоцитарной формуле

3 Выявлены особенности уровней цитокинов в сыворотке крови у детей, ответивших развитием физиологической реакции на введение АКДС, в сравнении с детьми из других групп повышено содержание ФНО-а, концентрация ИЛ-4 при динамическом наблюдении не изменяется и не повышаются уровни ИЛ-8 и ФНО-а, что свидетельствует о недостаточности функции фагоцитарного звена иммунной системы на момент вакцинации Через 3 месяца от начала вакцинации не выявлено различий в цитокиновом статусе между группами детей с реакций на введение АКДС и без нее (р>0,05)

4 У детей с перинатальным поражением центральной нервной системы в сыворотке крови значительно повышен уровень ИЛ-4 (П3=0,65), что свидетельствует в пользу ТЬ-2 типа иммунного реагирования

5 Наличие ЦМВ-инфекции свидетельствует о нарушении клеточных факторов иммунитета, фагоци гарных реакций и является одним из факторов риска развития гипертермической реакции на прививку (П3=0,56), способствует снижению веса ребенка (11=0,59) и развитию анемии (П3=0,23)

6 У детей с перинатальным поражением центральной нервной системы, атопическим дерматитом, анемией, дисбактериозом кишечника, ЦМВ-инфекцией назначение антигистаминных препаратов на период вакцинации является недостаточным для предотвращения развития общей физиологической реакции на прививку АКДС

7 Разработанный алгоритм обследования детей первого года жизни, имеющих атопический дерматит и перинатальное поражение центральной нервной системы, обеспечивает дифференцированный подход к вакцинации для предупреждения развития общей физиологической реакции на введение АКДС

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1 Для исключения развития общей физиологической реакции на прививку рекомендовано учитывать факторы риска развития гипертермии (развитие реакции на предыдущее введение вакцины в анамнезе, отставание ребенка в нарастании массы тела, наличие перинатального поражения центральной нервной системы), проводить при обследовании общие анализы крови и мочи, определение уровней цитокинов ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а в сыворотке крови, нейросонографию

2 Лабораторное исследование на наличие ДНК ЦМВ в плазме крови и в моче возможно применять в качестве вспомогательного метода для выяснения причины наличия общей физиологической реакции на вакцинацию, анемии, лейкоцитоза, лимфоцитопении

3 В связи с выявленными изменениями цитокинового статуса и недостаточностью назначения антигистаминных препаратов для предотвращения развития общей физиологической реакции на АКДС целесообразно проведение иммунокоррекции перед вакцинацией у детей, имеющих положительный анализ на выявление ДНК ЦМВ в плазме крови и моче, а также анемию, лейкоцитоз, лимфоцитопению, гидроцефалию, для предотвращения развития поствакцинальных осложнений Вакцинацию детей, нуждающихся в лечении ЦМВ-инфекции, следует отложить до нормализации показателей общего анализа крови

3 Необходимо проведение школ по вакцинопрофилактике среди родителей, а также реализация образовательных программ по вакцинопрофилактике для врачей и медицинских работников среднего звена на циклах тематического усовершенствования

4 Алгоритм обследования детей первого года жизни, имеющих атопический дерматит и перинатальное поражение центральной нервной системы, может быть внедрен в практику работы педиатров, аллергологов-иммунологов

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1 Букина Т В , Маковецкая Г А , Жестков А В Вакцинация детей в современных условиях на примере работы областного центра иммунопрофилактики // Вестник Самарского государственного университета -2005 -№6 -С 166-171

2 Букина Т В , Володина Н А , Аристова М А , Блашенцев К В Факторы риска по развитию осложненного течения вакцинального процесса у детей по данным областного центра иммунопрофилактики СОКБ им М И Калинина // Пути повышения эффективности медицинской помощи детям Сб трудов X съезда педиатров России - Москва, 2005 - С 67

3 Букина Т В , Аристова М А, Блашенцев К В, Володина Н А Мониторинг микробной флоры у детей с осложненным течением атопического дерматита // Пути повышения эффективности медицинской помощи детям Сб трудов X съезда педиатров России - Москва, 2005 — С 68

4 Букина Т В , Блашенцев К В , Аристова М А Дифференцированный подход к вакцинации детей // Совершенствование специализированной медицинской помощи детям Сб трудов научно-практической конференции, посвященной 90-летию педиатрической стационарной службы Самарской области и 15-летию ее работы в составе СОКБ им М И Калинина. - Самара, 2005 - С. 106-112

5 Букина Т В , Маковецкая Г А , Жестков А В Эффективность вакцинации детей в Самарской области // Аспирантский вестник Поволжья - 2005 -№1(9) - С 53

6 Блашенцева С А , Блашенцев К В , Букина Т В, Колобаева Е В Диагностические возможности обследования часто болеющих детей в условиях однодневного стационара // Совершенствование специализированной медицинской помощи детям Сб трудов научно-практической конференции, посвященной 90-летию педиатрической стационарной службы Самарской области и 15-летию ее работы в составе СОКБ им М И Калинина - Самара, 2005 -С 112-115

7 Букина Т В, Маковецкая Г А, Жестков А В Об особенностях иммунологического ответа при температурной реакции на прививки //

Физиология иммунной системы Перспективные подходы к диагностике и терапии иммунопатологии и аллергических заболеваний Сб трудов V симпозиума с международным участием -Москва, 2006 -С 24

8 Букина Т В , Жестков А В , Аристова М А , Блашенцев К В К вопросу о вакцинации детей с нарушениями состояния здоровья по данным Самарского областного центра иммунопрофилактики // Вопросы современной педиатрии -2006 -Т 5 - №1 -С 697

9 Букина Т В Особенности иммунного ответа при неблагоприятных поствакцинальных событиях у детей первого года жизни // Молодые ученые в медицине тезисы докладов XII Всероссийской научно-практической конференции - Казань, 2007 -С 142

10 Букина Т В Неблагоприятные поствакцинальные явления у детей первого года жизни по данным отделения младшего возраста областной больницы // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии Сб трудов VIII конгресса РААКИ - Москва, 2007 -С. 369

11 Букина Т В , Жестков А В , Аристова МАО причинах возникновения поствакцинальных реакций у детей по данным отделения младшего возраста СОКБ им МИ Калинина // Достижения научной педиатрии - основа здоровья детей Сб трудов, посвященный 85-летию кафедры детских болезней —Самара, 2007 - С 161

12 Букина Т В , Маковецкая Г А , Жестков А В , Аристова М А Изменение уровня цитокинов в сыворотке крови при вакцинации детей // Актуальные проблемы педиатрии Сб трудов XI Конгресса педиатров России - Москва, 2007 - С 103

13 Букина ТВ Клинические особенности детей первого года жизни, ответивших развитием общей физиологической реакции на прививку АКДС // Сб трудов VI конференции иммунологов Урала - Ижевск, 2007 - С 4546

14 Маковецкая Г А , Жестков А В , Букина Т В Особенности цитокинового статуса у детей первого года жизни при развитии общей физиологической реакции на прививку АКДС // Сб трудов VI конференции иммунологов Урала - Ижевск, 2007 - С 70-72

Отпечатано с оригинал-макета в типографии СОМИАЦ 443095 г Самара, ул Ташкентская, 159 Формат 60x84/16 Объем уел печ л 1 5 Подписано в печать 21 11 2007г Тираж 100 экз Заказ Кг

Инфекционные болезни составляют 70% в структуре всей заболеваемости детского населения, 80% - младенческой смертности, 90% -болезней органов дыхания, 70% - болезней органов пищеварения, 75% -заболеваний нервной системы, 60% - патологии мочеполовой системы, а также многих неинфекционных болезней* (Шарапова О.В., 2003; Учайкин В.Ф., 2004). В настоящее время известно более 10000 антигенов, 2500 патогенов, более 70 видов бактерий, вирусов, грибов являются возбудителями заболеваний человека. За последние 20 лет открыто около 30 новых нозологических форм инфекционных заболеваний (Брико Н.И., 2001; Гордон А., 2002; Шарапова О.В., 2003; Короткий Н.Г., 2003; Зверев.В.В., 2007).

Ежегодно в Российской Федерации регистрируется 30-40 млн. случаев -инфекционных заболеваний, 90% приходится на ОРВИ (острая респираторная вирусная инфекция) и грипп (Каральская Ж.Ж., 2002); 7-8 млн. человек в год умирает от детской диареи, ротавируса или PC-вируса, туберкулеза, малярии. Существуют легкие недиагностированные и стертые формы коклюша, что связано с изменением серовара возбудителя (Москаленко Е.П., 1997; Каральская Ж.Ж., 2002; Русакова Е.В., 1993). В РФ в последние годы растет заболеваемость туберкулезом, клещевым энцефалитом, корью, паротитом (Брико Н.И, 2001).

Наиболее эффективным методом предупреждения инфекционных заболеваний в настоящее время является вакцинопрофилактика (Семенов Б.Ф., 2002; Гордон А., 2002; Сухилин М.В., 2003; Зюбова A.A., 2004;

Коровина И.Л,, 2005; Файзуллоев Н.Ф., 2005). По уровню охвата прививками t

Россия находится на одном из первых мест в мире. Человечество в последние десятилетия стало вакцинозависимым (Голубкова A.A., 2000; Таточенко В.К., 2000, 2002; Федоров A.M., 2001). Вакцинопрофилактика возведена до ранга государственной политики и является фактором подъёма мировой экономики и увеличения продолжительности жизни населения (Soul А., 1997; Wiley J., 1997; Баранов H.H., 1998; Семенов Б.Ф., 1999; Брико Н. И., 2001; Гордон А., 2002; Максимова Н.В., 2002).

Вакцинопрофилактика открывает новые возможности защиты от пневмококковой, менингококковой, гемофильной инфекций, гепатита А, жёлтой лихорадки. В первые два года жизни 95% детей должны получать 13 вакцин в развитых странах или 24 вакцины, в развивающихся странах, число инъекций увеличивается в 7 раз (Семенов Б.Ф., 1999). Данное изменение является важнейшим шагом в создании грунд-иммунитета, определяющего уровень коллективной защиты населения (Косенкова Т.В., 2000; Перминова O.A., 2002).

В XXI веке вакцинация выполняет также функции предупреждения и лечения аллергических и хронических инфекционных процессов (артритов), раковых заболеваний, болезни Альцгеймера, продления активного долголетия (Покровский В.И., 1999; Семенов Б.Ф:, 1999; Таточенко В.К., 2000; Wiley J., 1997). Одной из новых задач является создание пассивного иммунитета у будущего ребенка (Костинов М.П., 2000).

В лабораториях мира ведутся работы по созданию более 500 новых вакцин. Сокращён список противопоказаний, официально одобрено одновременное введение всех полагающихся по возрасту вакцин (Никитюк Н.Ф., 1997; Таточенко В.К., 2000). При этом вакцины обладают адьювантным действием (Учайкин Б.Ф., 1997; Харит С.М., 2002; Перминова O.A., 2002; Leef М., 2000). В последние годы создаются пероральные вакцины, конструируются многокомпонентные комбинированные парентеральные вакцины, в качестве носителя предлагается использовать АКДС-вакцину (адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина).

Одновременное введение всех полагающихся по- возрасту вакцин не приводит к увеличению частоты побочных реакций на вакцины (Учайкин В.Ф., 1999; Плаксиенко Н.Р., 1999; Грязнов В.Н., 2003). Риск неблагоприятных реакций на введение современных вакцин несоизмеримо ниже, чем возникновение соответствующей инфекции. Вакцинация позволяет регламентирование вводить адаптированный штамм микроорганизма (Учайкин Б.Ф., 1997; Васильев К.Г., 1998; Запорожец Т.С., 1998; Брико Н.И., 2001). Даже при выраженной реакции на прививку вакцинацию следует считать целесообразной, альтернативы вакцинации нет (Учайкин В.Ф., 1999, 2000). :

Большинство авторов придерживаются мнения, что вакцинация безопасна, эффективна и не требует углубленного обследования (Учайкин Б.Ф., 1997; Бережнова И;А., 1998; Петров: В.И., 1999; Брико Н-№,: 2001; Таточенко В.К., 2001; Гордон А., 2002; Каральская Ж.Ж., 2002; Маркелова Е.В., 2005; Мельников С.А., 2005; Ра^ А., 1999). 1 '

Однако нет абсолютно безопасных вакцин (Плаксиенко Н.Р., 1999;

Медуницин Н.В., 2001; Федоров А.Ф., 2001; Грязнов В.Н., 2003): Вакцины могут оказывать токсическое,, фармакологическое действие,, вызывать поствакцинальный инфекционный процесс, аллергию к антигенам; вакцин; аутоиммунные, и иммунодефицитные состояния. Реакции после иммунизации классифицированы на 4 типа: побочные реакции, вызванные: вакциной; связанные с ошибкой при вакцинации; реакции, спровоцированные; вакциной; заболевания, по времени случайно совпадающие с вакцинацией. Степень побочного действия вакцин зависит от свойств самого препарата , и от реактивности вакцинированного, генетических факторов (Сохин О.В., 1988; Школьная О.Н., 1995; Косенкова Т.В., 1998; Медуницин Н.В., 2001; Скачков

М.В., 2001)^ наиболее реактогенна АКДС-вакцина (Харит С.М., 1990; Фисенко •

В.И., 1997; Павлинова Е.Б., 1999; Плаксиенко Н.Р., 1999; Косенкова Т.В., 2000; Таточенко В.К., 2006). В.К.Таточенко (2002) и А.Ы.Харитонов (2003) предлагают индивидуальный подход к вакцинации, с определением иммунного статуса с целью защиты слабореагирующих лиц.

Таким образом, мнения авторов о патологическом влиянии на организм вакцин расходятся. Большинство склоняется к особенностям иммунного реагирования организма как первоначальной причине возможных поствакцинальных реакций. Имеются определённые противоречия в вопросе токсического влияния вакцины. С одной стороны, утверждается, что вакцинация не требует углублённого обследования, безопасна и эффективна. С другой стороны, вакцины могут оказывать токсигенное, фармакологическое действие, индуцировать иммунопатологические состояния. Всё это послужило основанием для проведения нашего исследования.

Цель исследования: Повышение эффективности и безопасности вакцинации на основе изучения клинических и лабораторных особенностей, показателей цитокинового статуса при развитии общей физиологической реакции на вакцину АКДС у детей первого года жизни с перинатальным поражением центральной нервной, системы и атопическим дерматитом.

Задачи исследования:

1. Выявить клинические и лабораторные особенности у детей первого года жизни, имеющих в анамнезе общую физиологическую реакцию на I вакцину АКДС, в сравнении с пациентами без повышения температуры тела после вакцинации, а также с детьми с ПЭП (перинатальное поражение ЦНС)и ОРВИ в поствакцинальном периоде.

2. Изучить состояние цитокинового статуса (ИЛ-4, ИЛ-8,ФНО-а)>у детей первого года жизни на второй день после вакцинации АКДС при- развитии общей физиологической реакции на вакцину и через 3 месяца. после вакцинации в сравнении с детьми других групп.

3. Определить особенности цитокинового статуса у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы и аллергическими заболеваниями вне связи с вакцинацией.

4\ Обосновать необходимость индивидуальной медикаментозной подготовки к вакцинации у детей первого года жизни, имеющих перинатальное поражение центральной нервной системы, атопический дерматит для предотвращения развития общей физиологической реакции на вакцину АКДС.

5. Разработать алгоритм обследования детей первого года жизни при вакцинации для профилактики развития общей физиологической реакции на вакцину АКДС.

Научная новизна. Впервые в Самарской области и Приволжском федеральном округе изучены особенности клинических, иммунологических (ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а, ДНК цитомегаловируса методом ПЦР-диагностики полимеразная цепная реакция) в биологических жидкостях) показателей у детей первого года жизни на второй день после вакцинации с использованием нового методологического подхода и определением факторов риска развития поствакцинальных осложнений на основе комплексного математического ^ анализа.

Математическое моделирование позволило объективно оценить характер и значение иммунологических изменений в поствакцинальном периоде. •

Разработаны критерии риска развития осложнений после вакцинации у детей первого года жизни, страдающих аллергическими заболеваниями и перинатальным поражением ЦНС.

Научно-практическая значимость работы. Полученные результаты позволили предложить алгоритм обследования и ведения детей первого года ^ жизни, страдающих атопическим дерматитом и поражением центральной нервной системы с учетом современных подходов и уже существующих в педиатрии схем подготовки к вакцинации.

Отобраны значимые с позиций научно-доказательной медицины • параметры иммунного гомеостаза (ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а) для оценки Эффективности и прогнозирования возможного развития осложнений вакцинопрофилактики. Обоснована необходимость . индивидуальной подготовки к вакцинации у детей, страдающих атопическим дерматитом и перинатальным поражением центральной нервной системы, для предотвращения развития общей физиологической реакции на вакцину АКДС.

Внедрение результатов исследования в практику. Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам организации лечебно-профилактической помощи детям первого года жизни с перинатальным поражением ЦНС и атопическим дерматитом используются в лечебной работе ГУЗ отделения «стационар дневного пребывания для новорождённых детей с последствиями перинатальной . патологии». Разработанный алгоритм обследования и ведения детей раннего возраста, страдающих аллергическими заболеваниями и поражением ЦНС с учетом современных подходов и уже существующих в педиатрии схем подготовки к вакцинопрофилактике позволяет дифференцировать тактику их ведения на амбулаторном этапе для предотвращения развития поствакцинальных реакций на прививку АКДС. Результаты проведённого исследования включены в учебный процесс на кафедрах госпитальной педиатрии и общей- и клинической миробиологии, иммунологии и аллергологии ГОУ ': ВПО СамГМУ Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Общая физиологическая реакция на вакцину АКДС развивается в связи со следующими особенностями детей: возраст - первые шесть месяцев жизни, вакцинация в зимний и осенний периоды; наличие реакции на предыдущее введение вакцины, анемии, дисбактериоза кишечника, рахита, изменений в общем анализе крови (лейкоцитоз, лимфоцитопения)? и на нейросонограмме.

2. Иммунное реагирование у детей первого года жизни, имеющих общую физиологическую реакцию на вакцину АКДС, характеризуются I слабой выработкой цитокинов ИЛ-8 и ФНО-а в поствакцинальном периоде, что свидетельствует о низкой интенсивности ответной реакции на вакцинацию.

3. Медикаментозная подготовка у детей первого года жизни в виде назначения антигистаминных средств детям с соматической патологией является недостаточно адекватной для предотвращения развития температурной реакции после вакцинации.

4. Для оптимизации профилактики развития общей физиологической реакции на вакцину АКДС у детей первого года жизни, страдающих перинатальным поражением центральной нервной системы, атопическим дерматитом, анемией, дисбактериозом кишечника, цитомегаловирусной инфекцией, необходим комплексный индивидуальный подход с назначением иммунотропных препаратов интерферонового ряда.

Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены t на 7-м Национальном конгрессе РААКИ (Москва, 2005), на Дне открытых дверей областного центра иммунопрофилактики (Самара, 2006), областной

I | научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры детских болезней ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет -Росздрава (Самара, 2007), Областном Дне аллерголога-иммунолога (Тольятти, 2007), 8-м Национальном конгрессе РААКИ (Москва, 2007), 6-й конференции иммунологов Урала (Ижевск, 2007). По теме диссертации опубликовано 14 I работ. |

1 CL

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, иллюстрирована 46 таблицами 'и 16 рисунками, содержит 2 клинических примера. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Общеклиническая характеристика ; групп

ВЫВОДЫ

1. Общая физиологическая реакция на вакцину АКДС чаще развивается у детей первого полугодия жизни (П3=100%), на повторную вакцинацию (Х=12,0, Р=0,007), при наличии физиологической реакции на предыдущее введение вакцины (П3=79%), проведении вакцинации в зимний и осенний периоды (П3=100% и 86%). Риск развития температурной реакции повышается при наличии сопутствующей патологии - анемии (П3=78%), дисбактериоза кишечника (П3=75%), рахита (П3=100%).

2. При развитии гипертермической реакции на вакцину АКДС у детей первого года жизни выявляются лейкоцитоз, лимфоцитопения, повышение процентного содержания сегментоядерных нейтрофилов в лейкоцитарной формуле.

3. Концентрация ИЛ-4 в сыворотке крови при динамическом наблюдении детей, ответивших развитием физиологической реакции на введение АКДС, не изменяется; уровни ИЛ-8 и ФНО-а не повышаются, что' свидетельствует о недостаточности функции моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы на момент вакцинации. Через 3 месяца от начала вакцинации не выявлено различий в цитокиновом статусе между группами детей с реакций на введение АКДС и без неё (р>0,05).

4. У детей с перинатальным поражением центральной нервной системы в' сыворотке крови значительно повышен уровень ИЛ-4 (П3=65%)> что г свидетельствует в пользу ТЪ-2 типа иммунного реагирования. '

5. Наличие ЦМВ-инфекции свидетельствует о нарушении клеточного звена иммунитета, фагоцитарных реакций и является одним из факторов риска развития гипертермической реакции на вакцину АКДС (П3=56%), способствует снижению веса ребёнка (11=0,59) и развитию анемии (П3=23%).

6. У детей с перинатальным поражением центральной нервной системы, атопическим дерматитом, анемией, дисбактериозом кишечника, ЦМВ-инфекцией назначение антигистаминных препаратов на период вакцинации является недостаточным для предотвращения развития общей физиологической реакции на вакцину АКДС.

7. Разработанный алгоритм обследования детей первого года жизни, имеющих атопический дерматит и перинатальное поражение центральной нервной системы, обеспечивает дифференцированный подход к вакцинации для предупреждения развития общей физиологической реакции на вакцину АКДС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для исключения развития общей физиологической реакции на вакцину АКДС рекомендовано учитывать факторы риска развития гипертермии (развитие реакции на предыдущую вакцинацию в анамнезе, отставание ребёнка в нарастании массы тела, наличие перинатального поражения центральной нервной системы), проводить при обследовании общие анализы крови и мочи, определение уровней цитокинов ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а в сыворотке крови, нейросонографию.

2. Лабораторное исследование на наличие ДНК ЦМВ в плазме крови и в моче возможно применять в качестве вспомогательного метода для выяснения причины наличия общей физиологической реакции на вакцину АКДС, анемии, лейкоцитоза, лимфоцитопении.

3. В связи с выявленными изменениями цитокинового статуса и недостаточностью назначения антигистаминных препаратов ( для предотвращения развития общей физиологической реакции на АКДС целесообразно проведение иммунокоррекции перед вакцинацией у детей, имеющих положительный анализ на выявление ДНК ЦМВ в плазме крови и моче, а также анемию, лейкоцитоз, лимфоцитопению, гидроцефалию, для предотвращения развития поствакцинальных реакций. Вакцинацию детей, нуждающихся в лечении ЦМВ-инфекции, следует отложить до нормализации показателей общего анализа крови.

4. Необходимо проведение школ по вакцинопрофилактике среди родителей, а также реализация образовательных программ по вакцинопрофилактике для врачей и медицинских работников среднего звена на циклах тематического усовершенствования.

5. Алгоритм обследования перед вакцинацией детей первого года жизни, имеющих атопический дерматит и перинатальное поражение центральной нервной системы, может быть внедрён в практику работы педиатров, аллергологов-иммунологов.