Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Совершенствование терапии лимфобластных неходжкинских лимфом у подростков и молодых взрослых".

в

Куликова Станислава Станиславовпа

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕРАПИИ ЛИМФОБЛАСТНЫХ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ У ПОДРОСТКОВ И МОЛОДЫХ ВЗРОСЛЫХ

14.01.21. -"Гематология и переливание крови" 14.01.08. -"Педиатрия"

2 С Си, 2иИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2011

4857733

Работа выполнена в федеральном государственном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Румянцев Александр Григорьевич

доктор медицинских наук

Семочкин Сергей Вячеславович

Официальные оппоненты:

д.м.н., профессор

Голенков Анатолий Константинович

д.м.н., профессор

Делягин Василий Михайлович

Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Гематологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ

заседании диссертационного совета Д 208.050.01 в ФГУ«ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России по адресу. 117997, Москва, Ленинский проспект, д. 117/2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России и на сайте www.niidg.ru

Защита диссертации состоится «

•.fi'P'» 2011

г. в

часов на

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Чернов В.М.

Актуальность темы

Лимфобластная лимфома (ЛБЛ) - относительно редкий вариант неходжкинских лимфом (НХЛ) высокой степени злокачественности с характерными цитологическими, гистологическими и клиническими признаками. ЛБЛ составляют до 25-30% НХЛ у детей (Reiter А., 2009), 14-16% у подростков 15-19 лет (Семочкин C.B., 2009) и лишь около 3-5% у взрослых (Hoelzer D., 2002).

ЛБЛ - это редкий вариант неоплазий человека, представляющий собой переходную форму между НХЛ и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и в разной степени сочетающий в себе их признаки. Предполагается, что принципиальные механизмы патогенеза этих заболеваний схожи, хотя наличие очевидных различий, возникающих на уровне хоминга опухолевых клеток и соответствующих межклеточных взаимодействий, не вызывает сомнения (Baleydier F., 2008). Деление на две нозологические формы носит условный характер ввиду единого морфологического субстрата обоих процессов, позволяющего классификации ВОЗ определять его единым термином - лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (Криволапов Ю.А., 2007; Borowitz M.J., 2008). В ситуациях преимущественно экстрамедуллярного характера опухолевого процесса, без или с минимальным вовлечением костного мозга (менее 25% лимфобластов) принято использовать термин лимфомы, а с бластозом в костном мозге >25% - лейкоза (Hoelzer D., 2002).

Стандартом лечения ЛБЛ являются протоколы для ОЛЛ с соответствующими модификациями алгоритмов инициальных диагностических процедур, методов визуализации и оценки ответа на терапию (Поддубная И.В., 2002; Самочатова Е.В., 2004; Reiter А., 2009). В известной степени, текущие терапевтические возможности достигли своего предела, что диктует необходимость поиска альтернативных режимов лечения и методов таргетной терапии (Румянцев А.Г., 2009). Лечение детей с НХЛ в России традиционно основывается на принципах протоколов BFM, а его результаты уже несколько десятилетий соответствуют международным стандартам (Самочатова Е.В., 2007). В тоже время напротив общепринятых протоколов лечения пациентов старше 18 лет с ЛБЛ в нашей стране не существует. В силу редкости данной патологии у взрослых часты диагностические и терапевтические ошибки, а данные по эффективности лечения практически отсутствуют (Семочкин C.B., 2007). Наибольший опыт лечения ЛБЛ накоплен именно в педиатрической практике (Reiter

А., 2000), а данные по взрослым ограниченны (Hoelzer D., 2002). Помимо этого, даже большинство международных исследований выполнены на небольшом количестве пациентов, поэтому сведения о месте отдельных препаратов в терапии ЛБЛ и факторах прогноза недостаточны, что также подчеркивает актуальность представленной работы.

Цель работы: оптимизация терапии лимфобластных лимфом у подростков и молодых взрослых на основе опыта педиатрических исследований.

Задачи исследования:

1. Оценить результаты лечения детей и подростков с ЛБЛ по протоколам NHL-BFM-90 и 95 для не В-НХЛ (ОЛЛ-подобная терапия) и В-НХЛ (НХЛ-подобная терапия) с позиции их клинической эффективности и токсической безопасности.

2. Идентифицировать клинические, биологические и лабораторные признаки, влияющие на выживаемость больных с Т-ЛБЛ, пролеченных по протоколам NHL-BFM-90 и 95 для не В-НХЛ.

3. Оценить клиническую эффективность и токсичность протоколов ALL-MB в первой и последующих линиях лечения подростков и взрослых пациентов с ЛБЛ. На основе проведенных исследований разработать специализированный протокол лечения указанной популяции больных.

4. Провести анализ неудач в лечении больных с ЛБЛ по протоколам NHL-BFM-90 и 95 hALL-MB.

5. Выполнить сравнительный анализ клинико-биологических характеристик Т-ЛБЛ и Т-ОЛЛ, эффективности лечения и значимости известных факторов прогноза для данных заболеваний.

Научная новизна

Впервые в нашей стране представлен системный анализ отечественных результатов лечения Т- и В-клеточных ЛБЛ во всех возрастных популяциях больных. Подтверждена высокая эффективность и воспроизводимость немецких протоколов NHL-BFM 90 и 95 для не В-НХЛ (ОЛЛ-подобная терапия) обеспечивающий частоту полных ремиссий (ПР) - 93%, 5-летнюю бессобытийную (БСВ) и общую

4

выживаемость (OB) - 79 и 85% соответственно. Наиболее высокие результаты лечения были получены у детей и подростков с Т-ЛБЛ с преимущественно медиастинальным поражением: 5-летняя БСВ - 90%. Впервые для лечения взрослых пациентов с первичными и рефрактерными/рецидивными JIEJl были апробированы педиатрические протоколы Москва-Берлин для ОЛЛ: частота ПР — 100%, 3-летняя БСВ и OB - 65%. Впервые доказана возможность успешного лечения по протоколам ALL-MB даже пациентов имевших неудачи после нескольких линий терапии для В-НХЛ: частота IIP - 94%, 3-летняя БСВ и OB 57 и 71% соответственно. Впервые выполнен системный сравнительный анализ лечения Т-ЛБЛ по протоколам NHL-BFM 90 и 95 для ire В-НХЛ и ALL-MB с таковыми для Т-клеточного ОЛЛ и идентифицированы клинико-биологические сходства и различия двух патологий.

Практическая значимость

По результатам настоящей диссертационной работы разработаны научно-практические рекомендации по использованию протоколов NHL-BFM 90 и 95 для не В-НХЛ для лечения детей и подростков с ЛБЛ. В работе доказано отсутствие критической потери терапевтической эффективности протоколов BFM вследствие вынужденной редукции высокодозного метотрексата: 5-летняя БСВ 89% против 100% (р > 0,05) для режима 1г/м2/36ч против 5г/м2/24ч. По результатам раздела представленной работы, касающейся оценки клинической эффективности и токсичности протоколов ALL-MB для лечения ЛБЛ у взрослых, был сформулирован дизайн пилотного исследования LBL-MB 2009 для лечения подростков и молодых взрослых с данной патологией без применения высокодозированного метотрексата. По результатам работы идентифицирована группа пациентов Т-ЛБЛ без вовлечения средостения, как группа неблагоприятного прогноза при лечении по протоколам NHL-BFM и ALL-MB.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина. Основные положения диссертации используются в клинических лекциях на кафедре онкологии и гематологии РГМУ при подготовке студентов старших курсов, циклах усовершенствования для врачей гематологов и онкологов.

Публикации

По материалам диссертации опубликована 21 работа в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 4 - в журналах, утвержденных в перечне ВАК Министерства образования и науки РФ для публикаций материалов диссертаций.

Апробация диссертации

Материалы диссертации апробированы на заседании объединенной научно-практической конференции отделения подростковой и возрастной гематологии ФНКЦ ДГОИ, кафедры онкологии и гематологии ПФ РНИМУ им. Н.И. Пирогова и гематологических отделений ГКБ им. С.П.Боткина.

Результаты работы были представлены в виде устных докладов на И научио-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, Россия, 200В г., Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: «Современные алгоритмы диагностики и стандарты лечения в клинической медицине», Москва, Россия, 2008 г., III международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и внутренних болезней», Караганда, Казахстан, 2009 г., III научно - практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, Россия, 2009 г., 4-м совещании по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток посвященном памяти P.M. Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия, 2010 г.

Основные результаты диссертации были доложены в форме стендовых презентаций на 14-м конгрессе Европейской гематологической ассоциации, Берлин, Германия, 2009 г., на 3-м международном симпозиуме по HXJI у детей, подростков и молодых взрослых, Франкфурт, Германия, 2009 г., Мультидисциплинарном конгрессе ЕССО 15 - 34th ESMO, Берлин, Германия, 2009 г., конференции международного общества детских онкологов (SIOP), Сан Пауло, Бразилия, 2009 г., XXXIII конгрессе международного общества гематологов, Иерусалим, Израиль, 2010 г., XXXXII конгрессе международного общества детских онкологов, Бостон, США, 2010 г., 16-м конгрессе Европейской гематологической ассоциации, Лондон, Англия, 2011 г., Европейском мультидисциплинарном онкологическом конгрессе, Стокгольм, Швеция, 2011 г.

Структура и объем диссертации

Работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, три главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, заключение и выводы. Материал диссертации изложен па^^траницах машинописного текста, содержит ¿^рисунков таблиц. Список литературы

содержит 157 ссылок, в том числе 19 на русском и 138 на иностранных языках.

Работа выполнена в отделении подростковой и возрастной гематологии ФГУ «ФНКЦ ДГОИ» Минздравсоцразвития РФ (зав. отделением - д.м.н., С.В.Семочкин; директор Центра - член-коррсспондепт РАМН, д.м.н., профессор А.Г. Румянцев) на клинической базе ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ г. Москвы (главный врач - д.м.н., профессор В.Н. Яковлев).

Автор выражает искреннюю благодарность за коллегиальную помощь и содействие в проведении работы: д.м.н., профессору В.Н. Яковлеву, д.м.н., профессору В.Г. Алексееву, B.JI. Ивановой, В.В. Лунину, Н.К. Хуажевой, д.м.н., профессору В.В. Птушкину В.В., заслуженному врачу РФ д.м.н., профессору Е.В. Самочатовой, к.м.н. К.Л. Кондратчик, к.м.н. Е.В. Инюшкиной, д.м.н. Д.В. Литвинову, д.м.н. Н.В. Мяковой, всем сотрудникам отделения подростковой и возрастной гематологии ФГУ «ФНКЦ ДГОИ» Минздравсоцразвития РФ и врачам гематологических отделений ГКБ им. С.П. Боткина.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящее исследование было включено 150 пациентов в возрасте от 1,1 до 60 лет (медиана - 12,0 года) с доказанным диагнозом ЛБЛ - 76 (51%) и Т-клеточного ОЛЛ - 74 (49%), получавших лечение в период с марта 1991 г. по ноябрь 2009 г. в одном из 4-х клинических центров: ГКБ им. С.П. Боткина - 47 (31%), Морозовской ДКБ №1 - 38 (25%), Московском областном онкологическом диспансере (МООД) -16 (11%) и Российской детской клинической больнице (РДКБ) - 49 (33%).

Протоколы лечения ЛБЛ:

58 (76%) из 76 первичных пациентов с Т- и В-клеточными ЛБЛ в возрасте от 1,5 до 21,6 лет (медиана - 11,0 года) были пролечены по протоколам NHL-BFM 90 и 95 в период с 05.1991 г. по 08.2008 г. Большинство пациентов с ЛБЛ получили ОЛЛ-подобную терапию по протоколу NHL-BFM 90 для не В-НХЛ - 42 (73%) или NHL-BFM 95 для на В-НХЛ - 10 (17%). Пациенты с I/II стадиями (стандартный риск)

получили индукцию, протокол M и поддерживающую терапию; с III/IV (промежуточный риск) - индукцию, протокол М, реиндукцию, краниальное облучение и поддерживающую терапию (Reiter А., 2000; Burkhardt В., 2005). Часть пациентов (п = 6; 10%) по решению врачей были пролечены «блоковой» терапией в соответствии с 3-й группой риска протокола NHL-BFM 90 для B-HXJI (Neth О., 2000). Лечение соответствовало оригинальному протоколу, за исключением модификации дозы введения метотрексата (1 г/м2 за 36 ч вместо 5 г/м2 за 24 ч) у части пациентов.

Морфологическую и иммуногистохимическую диагностику ЛБЛ проводили в соответствии с классификацией лимфопролиферативпых заболеваний ВОЗ (Borowitz M.J., 2008). Исследования биоптатов опухолевой ткани выполняли в лабораториях патоморфологии РОНЦ РАМН им. H.H. Блохина (д.б.н. Ковригина A.M.) и ФНКЦ ДГОИ (д.м.н., проф. Талалаев А.Г.). Иммуногистохимическое исследование выполнено 70 (92%) пациентам. В случае поражении костного мозга в качестве критерия ЛБЛ рассматривалось количество бластных клеток в костном мозге менее 25% (Borowitz M.J., 2008). Клиническую стадию определяли по классификации S. Murphy (Murphy S.B., 1980).

Восемнадцать пациентов с Т- и B-клеточными ЛБЛ в возрасте от 16,7 до 60 лет (медиана - 26 лет) получили терапию по протоколам ALL-MB 91 (п = 9), 2002 (п = 3) (Карачунский А. И., 1999; 2011) и LBL-MB 2009 (л = 6) (Семочкин C.B., 2009) в период с апреля 2003 г. по ноябрь 2009 г. Применительно к лечению ЛБЛ по протоколам Москва-Берлин была использована оригинальная классификация, предусматривающая выделение пациентов стандартной, промежуточной и высокой групп риска. К стандартному риску относили пациентов, для которых выполнялись 3 критерия: (1) I/II стадией по Ann-Arbor; (2) отсутствие медиастиналыюго поражения средостения по данным компьютерной томографии и (3) достижение ПР/ПРн к 36-му дню терапии. По группе промежуточного риска лечили пациентов: (1) с I/I1 стадией по Ann-Arbor с поражением внутригрудных л/узлов; (2) с III/IV стадии по Ann-Arbor и (3) при условии достижения минимум ПРн к 36-му дню. К группе высокого риска относили пациентов с любой стадией заболевания, не достигших ПР/ПРн (редукция менее 70% инициальной опухолевой массы) к 36-му дню индукционной терапии.

Протокол LBL-MB 2009 явился модифицированным вариантом ALL-MB 91 адаптированным применительно к лечению ЛБЛ. Пациенты, определённые в

терапевтическую группу стандартного риска, получали индукцию, две 6-и недельных консолидации (сходные с таковыми для стандартной группы риска ALL-MB 91) и поддерживающую терапию. Поддерживающую терапию проводили до 24 мес. общей продолжительности лечения. Суммарно пациенты получали 9 интратекальных введений химиопрепаратов. Пациенты промежуточной группы риска получали индукцию, 3-й консолидации (аналогичные таковым группе риска ALL-MB 91) и поддерживающую терапию. Пациенты высокого риска получали высокодозтгую терапию согласно режиму химиотерапии для пациентов высокой группы риска ALL-BFM 2000 (Möricke А., 2010).

Для оценки эффективности терапии использованы критерии ВОЗ (Lister Т.А., 1989). Не ответившими на терапию по протоколам NHL-BFM 90 и 95 для B-HXJI считали пациентов, у которых не было получено CR после 3-го блока терапии (СС, CCz), по протоколу NHL-BFM-90m для не-В-НХЛ после 3-го блока (HR-3) терапии для HRG и по протоколу NHL-BFM-90m для АККЛ после 6-го (последнего) блока терапии. Для оценки рецидивов по времени возникновения использовали следующую классификацию: ранние - развившиеся через 3, но не позднее 12 мес. после окончания терапии и поздние - диагностированные через 12 мес. после окончания терапии (Bartlett N.L., 2005).

Протоколы лечения ОЛЛ:

В представленной работе выполнен сравнительный анализ клинических характеристик и результатов лечения пациентов с Т-клеточными ЛБЛ (п = 54) и ОЛЛ (п = 74). 40 (54%) из 74 пациентов с Т-ОЛЛ было пролечено по протоколу ALL-BFM-90т; 15 (20%) - по ALL-MB 91; 12 (16%) - по ALL-MB 2002 и 7 (10%) по ALL-MB 2008. Один пациент умер до начала лечения и не включен в анализ. Подробное описание терапевтических протоколов ALL-BFM-90 (Schrappe М., 2000), ALL-MB-91 (Карачунский А.И., 1999) и ALL-MB 2002 и 2008 (Карачунский А.И., 2011) имеется в открытой литературе.

Диагноз ОЛЛ устанавливали согласно FAB-классификации на основании клинико-лабораторной картины, наличия в пунктате костного мозга > 25% лимфобластов, данных цитохимических и иммунологических исследований властных клеток, которые проводили в лабораториях иммунодиагностики гемобластозов ФНКЦ ДГОИ (д.м.н. Байдун Л.В.), кафедры клинической лабораторной диагностики

РМАПО (д.м.н., проф. Луговская С.А.) и иммунологии гемопоэза РОНЦ РАМН им. H.H. Блохина (д.м.н., проф. Тупицин H.H.). Цитогенетические исследования, проведенные 38 (51%) больным, выполнены в лаборатории кариологии ГНЦ Минздравсоцразвития РФ (д.м.н., проф. Домрачева Е.В.).

При определении событий руководствовались предусмотренными протоколами формулировками. Смерть в индукции определялась как летальный исход в течение первых 60 дней терапии. При лечении по протоколу ALL-MB-91 рефрактерными к терапии считались пациенты, у которых отсутствовала ремиссия на 36-й день, при лечении по протоколам ALL-BFM-90m, ALL-MB 2002 и 2008 - пациенты, у которых ремиссия отсутствовала после третьего блока полихимиотерапии при лечении в соответствии с группой высокого риска (HRG). Пациент считался выбывшим из-под наблюдения при отсутствии информации о нем более 1 года.

Для деления рецидивов по времени возникновения использовали следующую классификацию: очень ранние - развившиеся в срок до 18 мес. с момента установления диагноза; ранние - выявленные спустя 18 мес. с момента установления диагноза, но не позднее, чем через 6 мес. с момента окончания терапии и поздние -возникшие через 6 и более мес. с момента завершения лечения.

Статистическая обработка полученного материала осуществлялась в соответствии с общепринятыми рекомендациями оценки результатов медико-биологических исследований (Сергиенко В.И., 2001). Результаты терапии оценивались по уровню достижения полной ремиссии (ПР), количеству рецидивов, летальных исходов в ПР и числу пациентов, находящихся в полной продолжительной ремиссии (ППР), а также по кривым общей кривым общей (OB) и бессобытийной (БСВ) выживаемости, построенными по методу Каплана-Майера (Kaplan E.L., 1958). При сравнении кривых выживаемости использовался непараметрический Log-rank критерий (Peto R., 1972). Анализ прогностических факторов, влияющих на БСВ, выполнялся методом регрессии по Коксу (Сох D.R., 1972). При сравнении групп пациентов по качественным признакам использовался критерий х2 для таблиц сопряженности. Для оценки различий между двумя независимыми малыми выборками использовали U-критерий Манна-Уитни (Mann Н. В., 1947). Оценивался уровень достоверности р, различия считались достоверными при р<0,05. (Сергиенко В.И., 2001). Все расчеты произведены на 01.02.2011.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Результаты лечения ЛБЛ по протоколам МНЬВРМ 90 и 95

Ретроспективно оценены данные 58 (муж. - 40, жен. - 18) первичных пациентов с Т- и В-клеточными ЛБЛ в возрасте от 1,5 до 21,6 года (медиана - 11 лет) (табл. 1).

Табл. 1. Инициальная характеристика больных с Т- и В- клеточными ЛБЛ

Параметры: Иммунологический вариант: Итого: Сп = 58")

Т (и = 45) В (и = 7)

Абс. % Абс. % Абс. %

Медиана возраста (разброс), лет 11,0(1,5-21,6) 5,4(3,8-11,4) 11,0 (1,5-21,6)

Мужской пол 31 69 4 57 40 69

Медиана числа лейкоцитов, х 109/л 9,0(1-24) 10,5 (7-13) 9,0 (1-24)

ЛДГ (выше нормы) 26/32 79 2/4 50 30/40 75

Медиастинальные массы 35 78 0 0" 37 64

Поражение ЦНС 4/42 10 0 0" 5/54 9

Поражение костного мозга 13 29 4 57 17/57 29

Печень > 4 см 3 7 1 14 4 7

Селезенка > 4 см 1 2 0 0 1 2

Экстрамедулярные и нелимфоидные поражения 6 13 5 71" 13 22

Стадия: 1/11 Ш/Г/ 4 41 9 91 1 6 14 86 5 53 9 91

Протокол ВРМ для: не В-НХЛ В-НХЛ 43 2 96 4 5 2 71 29 52 6 90 10

Примечание: 'включая пациентов с неоцененным иммунофенотипом; "р < 0,05;

"кости, мягкие ткани, кожа, яички и ткань легких.

Среди популяции преобладали пациенты мужского пола - 40 (69%). Т-линейный вариант составил большинство случаев - 45 (90%). Пациенты с Т-ЛБЛ были старше, чем с В-ЛБЛ: медиана возраста - 11,0 против 5,4 года (р < 0,05). Наиболее общими проявлениями Т-ЛБЛ были поражение средостения - 35 (78%) и костного мозга - 13 (29%) случаев. Для В-ЛБЛ характерными являлись экстрамедуллярные поражения кожи, костей скелета, мягких тканей, яичек и ткани легких: 5 (71 %) против 6 (13%) при Т-ЛБЛ (р < 0,05).

Результаты терапии представлены в табл. 2.

Табл. 2. Результаты терапии пациентов с ЛБЛ по протоколам для В-НХЛ и не В-

НХЛ

Протокол для: Итого:

Параметры: не В-НХЛ («=52) в-пхл («I=6) (и = 58)

Абс. % Абс. % Абс. %

Смерть в индукции 1 1,9 1 16,7 2 3,4

Рефрактерность 2 3,8 0 0,0 2 3,4

Полная ремиссия (ПР) 49 94,3 5 83,3 54 93,1

Рецидивы

ранние 2 3,8 1 16,7 3 5,2

поздние 2 3,8 0 0,0 2 3,4

Смерть в ПР 2 3,8 0 0,0 2 3,4

Потеряны из-под наблюдения 3 5,8 0 0,0 3 5,2

Результаты терапии представлены в табл. 3.2. Частота ПР на терапии по

протоколам NHL-BFM-90 и NHL-BFM-95 для не В-НХЛ составила 94%.

Значительная редукция опухолевой массы (> 70%) к 33-му дню терапии с

последующим достижением ПР имела место в 42 (81%) из 52 случаев. На протяжении

индукции умер 1 пациент. В постремиссионном периоде 2 пациента умерли от

токсических осложнений лечения, у 4 - возникли рецидивы (у 1 -1 стадия; у 2 - III и

у 1- IV стадия). Из 4 пациентов с рецидивами 2 (50%) живы, во второй ПР, 2 (50%)

умерли. Нет сведений более 12 мес по 3 пациентам, находившимся в ПР во время

12

последнего визита. Девяти (17%) пациентам с медленным ответом на 33-ый день (редукция опухоли < 70%) проводилась интенсивная терапия в соответствии с протоколом для высокого риска: 7 (78%) - достигли ПР, 2 (22%) - умерли вследствие рефрактерности заболевания. При медиане наблюдения 4,1 года 5-летняя БСВ составила 0,80 ± 0,06; ОВ -0,85 ± 0,05 (рис. 1, 2).

и

О0.6-s

0.0,4-о

m

0,2" 0,0'

для не В-НХЛ (п = 52)

для В-НХЛ (п = 6>

Log Rank: р < 0,05

Годы

Рис. 1. Бессобытийная выживаемость в зависимости от протокола лечения Примечание:

не В-НХЛ, Ii = 52, событий 9, БСВ 0,80 ± 0,06; для В-НХЛ, п = 6, событий 2, БСВ - 0,67 ± 0,19.

0,8-

i и

О0,6-К

0.0,4"

Ф

Q

0,2"

для не В-НХП (п =52)

для В-НХЛ (п = 6)

Log Rank: р< 0,05

Годы

Рис. 2. Общая выживаемость в зависимости от протокола лечения Примечание:

нг В-НХЛ, п = 52, живы 42, ОВ 0,85 ± 0,05; В-НХЛ, п = 6, живы 5, ОВ - 0,83 ±0,15.

«Блоковую» терапию для В-НХЛ получили по 2 (33%) пациента с Т-, В- и неуточненным вариантом ЛБЛ. Один пациент (I стадия) получил 2 блока терапии для группы риска Ш; 2 (III стадия) - 4 блока для группы риска 112 и 3 (IV стадия) - 6 блоков для группы риска. Частота ПР составила 83%. Один пациент умер в индукции ремиссии и у 1 развился рецидив заболевания. При медиане наблюдения 5,1 года документирована 5-летняя БСВ - 0,67 ± 0,19; ОВ - 0,80 ± 0,06 (рис. 1, 2).

Конечная эффективность терапии пациентов с медленным ответом на 33-й день индукции (редукция опухолевой массы < 70%) оказалась сопоставимой с таковой больных с быстрым (> 70%) ответом: 5-летняя БСВ 0,75 ± 0,15 против 0,84 ± 0,07 соответственно (р > 0,05). Кроме того, не сказалась на показателях выживаемости

вынужденная у части пациентов модификация режима введения метотрексата: пятилетняя БСВ 0,89 ± 0,07 для режима 1 г/м2 за 36 ч (л = 20) против 1,0 ± 0,0 для 5 г/м2 за 24 ч (и = 8) (р > 0,05). При анализе инициальных характеристик пациентов с Т-ЛБЛ между подгруппами не было статистически значимых различий по медиане возраста больных (13,5 года против 10,5 года; р > 0,05), полу (мужчины - 70% против 70%; р > 0,05), частоте поражения ЦНС (10% против 10%; р > 0,05) и костного мозга (40% против 24%; р > 0,05). Между тем случаи без поражения средостения были в основном представлены ранними (про-Т/пре-Т) иммунологическими вариантами Т-ЛБЛ (100% против 36%, р = 0,041), а с медиастинальными массами соответственно -поздними (кортикальный и медуллярный Т).

Результаты лечения подростков и молодых взрослых по

протоколам ALL-MB 91/2002 и LBL-MB 2009

Ретроспективно оценены данные 18 (14 мужчин, 4 женщин) пациентов с Т- и В-клеточными ЛБЛ в возрасте от 16,7 до 60,0 года (медиана - 26 лет). Включены все пациенты с указанным диагнозом, получавшие терапию по протоколам ALL-MB 91 (п = 9), 2002 (п = 3) и LBL-MB 2009 (п = 6) в период с апреля 2003 г. по ноябрь 2009 г. в ГКБ им. С.П. Боткина (табл. 3).

Среди популяции преобладали пациенты мужского пола - 14 (78%). Т-линейный вариант диагностирован в большинстве случаев - 15 (83%). Медиана возраста на момент возникновения заболевания составила 24,7 года (разброс 16,753,9) для пациентов с Т-ЛБЛ и 35,1 года (17,9-60,0) для В-ЛБЛ (р > 0,05). Наиболее типичными проявлениями Т-ЛБЛ были вовлечение средостения - 14 (93%) и костного мозга - 5 (36%) из 14 случаев. Для В-ЛБЛ характерными являлись экстрамедуллярные поражения кожи, костей скелета, мягких тканей, яичек и ткани легких - 3 (100%). Поражение ЦНС было выявлено у 1 (8%) из 13 пациентов с Т-ЛБЛ.

Повышение активности ЛДГ > 1 верхней границы нормы зарегистрировано у 7 (78%) из 9 пациентов с Т-ЛБЛ и 2 (67%) с В-ЛБЛ (р > 0,05). Большинство пациентов на момент включения в исследование имели развернутые (III—IV) клинические стадии заболевания - 13 (81%).

Таб. 3. Инициальные характеристики подростков и молодых взрослых с ЛБЛ

Иммунологический вариант: Итого:

Параметры: т (« = 15) В (и = 3) (,п = 18)

Абс. % Абс. % Абс. %

Медиана возраста (разброс), лет 24,7(16,7-53,9) 35,1 (17,9-60,0) 25,6 (16,7-60,0)

Мужской пол 13 87 1 33 14 78

Медиана числа лейкоцитов, х 109/л 10,0 (2-27) 9,8(6-11) 10,0 (2-27)

ЛДГ (выше нормы) 7/9 78 2 67 9/11 75

Медиастиналыпле массы 14 93 0 0* 14 78

Поражение ЦНС 1/13 8 0/2 0 1/15 7

Поражение костного мозга 5/14 36 0/2 0 5/16 31

Печень > 4 см 1 7 0 0 1 6

Селезенка > 4 см 2 13 0 0 2 11

Экстрамедулярные и

нелимфоидные 3 20 3 100* 6 33

поражения

Стадия Апп-АгЬог:

Ш1 2 15 1 50 3 19

ШУГУ 11 85 1 50 13 81

*** Не оценено 2 1 3

Первичные 9 60 2 67 и 61

Рецидив ы/рефракт. 6 40 1 33 7 39

- линий терапии : 2(1-7) 5 3 (1-7)

Примечание: 'р < 0,05 (и-критерий Манна-Уитни); "кости, мягкие ткани, кожа, яички и ткань легких; "'нет данных по исследованию костного мозга и/или ликвора; медиана количества линий терапии (разброс).

ПР/ПРн достигли 94% пациентов (табл. 4).

Табл. 4. Результаты терапии больных с ЛБЛ по протоколам MB

Параметры: Статус больных: Итого:

Первичные Рецидивы (и = 18)

(« = И) (« = = 7)

Абс. % Абс. % Абс. %

Смерть в индукции 0 0,0 0 0,0 0 0,0

Прогрессия 0 0,0 1 14,3 1 5,6

ПР/ПРн 11 100,0 6 85,7 17 94,4

Рецидивы:

- ранние 0 0,0 1 14,3 1 5,6

- поздние 0 0,0 0 0,0 1 0,0

Смерть в ПР 3 27,3 1 14,3 4 22,2

Медиана наблюдения, лет 1,8 2,9 2,0

Примечание: р > 0,05 при всех вариантах сравнения.

Зарегистрирован 1 (5,6%) случай рефрактерности к терапии и 1 (5,6%) ранний рецидив у пациентов, получивших несколько линий предшествующей терапии. Ог осложнений лечения умерли 3 (16,7%) пациента вследствие: 1 - тотального папкреонекроза, развившегося после 8-го введения L-аспарагиназы E.coli на терапии по протоколу ALL-MB 91 и 2 - острого вирусного гепатита В. Один пациент умер через 14 мес. после окончание поддерживающей терапии от бактериального сепсиса.

3-летняя БСВ составила 0,65 ± 0,17 для пациентов, получавших протоколы Москва-Берлин в 1-й линии против 0,57 ± 0,19 во 2-й и последующих (р > 0,05). 3-летняя OB 0,65 ± 0,17 (медиана наблюдения 1,8 года) против 0,71 ± 0,17 (2,9 года), соответственно {р > 0,05) (рис. 3). Существенным, представляется одинаковая эффективность лечения по протоколам Москва-Берлин как первичных пациентов, так и получивших по несколько линий неэффективной терапии, по программам принятым для лечения других заболеваний (B-клеточные HXJI. тимома В1).

Годы

Рис. 3. 3-летняя общая и бессобытийная выживаемость больных с ЛБЛ пролеченных по протоколам Москва-Берлин Примечание:

БСВ 0,58 ± 0,14 (п = 18, событий 6); ОВ 0,68 ± 0,12 (п = 18, живы 13).

Табл. 5. Анализ токсических осложнений терапии у первичных и предлеченных

пациентов

Первичные Рецидивы

Осложнение / степень Индукция Консол. Индукция Консол.

тяжести по СТС-\С1С (п = П) (« = = 10) (Й- = 1) (и = 6)

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Стероидный диабет 2 18,2 1 10,0 1 14,3 0 0,0

Панкреонекроз (Ь-асп.) - - 1 10,0 - - 0 0,0

Аллергические реакции (Ь-аспарагиназа) - - 1 10,0 - - 0 0,0

Периферическая полинейропаткя 2-3 2 18,2 I 10,0 2 28,6 2 33,3

Гиперкоагуляция 3-4 3 27,3 0 0,0 1 14,3 0 0,0

I Инфекции 3-4 3 27,3 5 50,0 3 42,9 4 66.7

Нейтропения 3-4 0 0.0 4 40,0 3 42,9* 2 33,3

Тромбощ!Топения 3-4 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1 16,7

Медиана длительности лечения, мес 27,3 (23,9-29,1) 28,6 (24.6-32,0)

Примечание: р < 0,05 (11-критерий Манна-Уитни); "календарная продо;гжительностъ лечения (терапия плюс отсрочки, связанные с токсичностью.

17

Анализ осложнений, имевших место на терапии ЛБЛ по протоколам Москва-Берлин, представлен в табл. 5. Нейтропения 3-4 степени в индукции ремиссии отмечалась лишь в группе «предлечепных» пациентов (0% против 43%, р < 0,05), тогда как в консолидации она имела место в большинстве случаев (40 и 33%, соответственно, р > 0,05). Значимых различий по частоте развития тяжелых инфекционных эпизодов, гиперкоагуляционных осложнений и случаев периферической полинейропатии между исследуемыми группами не выявлено (р > 0,05).

Сравнительные аспекты эффективности лечения Т-клеточных лимфобластной лимфомы и острого лимфобластного лейкоза

Ретроспективно оценены данные 128 (муж. - 92, жен. - 36) первичных пациентов с Т-клеточными ЛБЛ и ОЛЛ в возрасте от 1,1 до 43,8 (медиана - 12,1) года. 54 (42%) пациента имели доказанный диагноз Т-ЛБЛ, 74 (58%) - Т-ОЛЛ. Распределение пациентов по протоколам лечения представлено в табл. 6.

Табл. 6. Распределение пациентов с Т-ОЛЛ и Т-ЛБЛ по протоколам лечения

Параметры: Нозологические формы: Итого: (п = 128)

Т-ЛБЛ (и = 54) Т-ОЛЛ (л = 74)

Абс. % Абс. % Абс. %

ALL-BFM / NHL-BFM для не В-НХЛ 43 79,6 40 53,3 83 64,3

90 35 64,8 40 53,3 75 58,1

95 8 14,8 0 0,0 8 6,2

ALL-MB 9 16,7 34 45,3 43 33,3

91 4 7,4 15 20,0 19 14,7

2002 1 1,9 12 16,0 13 10,1

2008 0 0,0 7 9,3 7 5,4

LBL-2009 4 7,4 0 0,0 4 3,1

NHL-BFM для В-ПХЛ 2 3,7 0 0,0 2 1,6

Инициальные характеристики больных представлены в табл. 7. В исследуемой когорте преобладали пациенты мужского пола - 72%. Медиана возраста составила

18

12,1 (разброс 1,1 - 43,8) года. Никаких различий по демографическим показателям между подгруппами Т-ЛБЛ и Т-ОЛЛ не было.

Табл. 7. Инициальные характеристики больных с Т-ОЛЛ и Т-ЛБЛ

Т-клеточные опухоли:

Параметры: Т-ЛБЛ (в = 54) Т-ОЛЛ (11=74) Р = (п = 128)

Абс. % Абс. о/ /о Абс. %

Медиана возраста 12,2 12,0 НР 12,0

(разброс), лет (1,5-43,8) (1,1-: >6,8) (1,1-43,8)

Мужской пол 38 70,4 54 73,0 НР 92 71,9

Лейкоциты - медиана (разброс), х 109/л 9,0 (1,0-24,0) 74,0 (3,0-380,0) <0,0001 18,3 (1,0-380,0)

ЛДГ (выше нормы) 28/37 75,7 47/48 97,9 0,002 75/85 88,2

Медиастинальные массы 45 83,3 30 40,5 <0,0001 75 58,6

Поражение ЦНС 5/51 9,8 5 6,8 НР 10/125 8,0

Поражение костного мозга 15 27,8 74 100,0 <0,0001 89 69,5

Печень > 4 см 3 5,6 39 52,7 <0,0001 42 32,8

Селезенка > 4 см 1 1,9 33 44,6 <0,0001 34 26,6

Иммунофеиотип:

Т1 6 25,0 13 18,3 19 20,0

Т2 6 25,0 22 31,0 НР 28 29,5

ТЗ 7 29,0 16 22,5 23 24,2

Т4 5 21,0 20 28,2 25 26,3

Т (неоцен.) 30 - 3 - 33 -

Кариотип:

Нормальный - - 29 76,3 29 76,3

Абнормалытый - - 9 23,7 9 23,7

Неоцененный 54 1 1 36 - 36 -

Примечание: НР - нет достоверных различий.

Частота поражения средостения была максимальной для Т-ЛБЛ - 83% против 30% для Т-ОЛЛ (р < 0,0001). Для Т-ЛБЛ была не характерна выраженная гепато- и спленомегалии (> 4 см) - 5,6 и 1,9% случав против 53 и 45% для Т-ОЛЛ (р < 0,0001) соответственно.

Результаты лечения Т-ЛБЛ и Т-ОЛЛ представлены в табл. 8.

Табл. 7. Результаты терапии пациентов с Т-ОЛЛ и Т-ЛБЛ

Параметры: Нозологические формы: Итого: (п = 128)

Т-ЛБЛ (п = 54) Т-ОЛЛ (п = 74)

Абс. % Абс. % Абс. %

Смерть в индукции 2 3,7 1 1,4 3 2,3

Рефрактерность 2 3,7 4 5,4 6 4,7

Полная ремиссия (ПР) 50 92,6 69 93,2 119 93,0

Рецидивы 2 3,7 21 28,4* 23 18,0

Смерть от осложнений терапии в ПР 4 7,4 1 1,4 5 3,9

Потеряны из-под наблюдения 2 3,7 2 2,7 4 3,1

Медиана наблюдения (разброс), лет 3,7 (1,2-11,2) 5,6 (1,0-15,5) 4,3 (1,0-15,5)

Примечание: *-р <0,05.

Частота ПР составила 93,0% без различий между группами (р < 0,05). На протяжении индукции умерло 3 (2,3%) пациента, а б (4,7%) - оказались рефрактерными к лечению. Максимальное количество токсических смертей было в группе Т-ЛБЛ (взрослые пациенты, получавшие терапию по протоколам ALL-MB) - 4 (7,4%). Рецидивы заболевания оказались основной причиной неудач в лечении - 23 (18%) случаев. Минимальная частота рецидивов была у пациентов с Т-ЛБЛ - 2 (3,7%, медиана наблюдения 3,7 года) против 21 (28,4%, 5,7 года) для Т-ОЛЛ (р < 0,05).

Показатели 5-летней безрецидивной (БСВ) и OB представлены на рис. 4 и 5. По всем пациентам они составили 0,65 ± 0,05 и 0,70 ± 0,05 соответственно. Показатели 5-летней выживаемости для пациентов с Т-ЛБЛ оказались существенно лучшими, чем

20

для Т-ОЛЛ: БСВ 0,80 ± 0,06 против 0,62 ± 0,06 (р > 0,05); БРВ 0,95 ± 0,04 против 0,62 ± 0,07 (р = 0,003) и ОВ 0,82 ± 0,05 против 0,64 ± 0,06 (р > 0,05).

0,8л н о

О 0,6-к

о. 0.4-

о> Ш

0,2-

1_од Рапк: р = 0,003

"Г 1 '" Т....... Г Г -Т

,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00

1,0- Т-ЛБЛ

0,8л н

° 0,6" Т-ОЛЛ

к а. 0,4- ш Ш 0,2- 1_од Рапк: р > 0,05

О.СГ

I I I I 1 I

,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00

Годы

Рис. 4. Безрециднвная выживаемость в зависимости от нозологической формы Примечание:

Т-ЛБЛ: п = 54, рец. 2, БСВ 0,95 ± 0,04; Т-ОЛЛ: п =74, рез. 21, БСВ 0,62 ± 0,07

Годы

Рис. 5. Общая выживаемость в зависимости от нозологической формы Примечание:

Т-ЛБЛ: п = 54, живы 45, ОВ 0,82 ± 0,05; Т-ОЛЛ: п = 74, живы 51, ОВ 0,64 ± 0,06

Таким образом, основной причиной неудач в лечении по всей группе больных с Т-клеточными опухолями из клеток-предшественников были рецидивы заболевания. Очень ранние рецидивы составили 3 (13%), ранние - 12 (52,2%) и поздние - 8 (34,8%). Между подгруппами Т-ЛБЛ и Т-ОЛЛ разницы по срокам возникновения рецидивов не было.

Анализ факторов прогноза

Среди пациентов с Т-ЛБЛ единственным достоверным фактором ухудшающим показатели выживаемости был факт отсутствия поражения средостения: 5-летняя БСВ 53 ± 5% против 86 ± 5% (р = 0,041) и БРВ 69 ± 19% против 100 ± 0% (р = 0,001). Не влияли на прогноз Т-ЛБЛ пол, возраст младше или старше 20 лет, гепато- и спленомегалия, повышение активности ЛДГ выше нормальных значений, поражение

ЦНС и костного мозга, ранний (про-Т/пре-Т) вариант иммунофенотипа против позднего (кортикальный/мсдуллярный-Т) и тип терапии (BFM против MB) (р < 0,05).

В случае T-OJIJI ухудшали прогноз: мужской пол - 5-летняя БСВ 50 ± 8% против 72 i 13%(р = 0,035); инициальный гиперлейкоцитоз > 50х109/л - БСВ 42 ± 9% против 79 ± 8% (р = 0,010), БРВ 46 ± 9% против 85 ± 7% (р = 0,035); спленомегалия > 4 см ниже края реберной дуги - БРВ 46 ± 10% против 65 ± 9% (р = 0,045) и в отличие от Т-ЛБЛ, наоборот, наличие медиастинального поражения - БРВ 46 ± 11% против 75 ± 8% (р = 0,034). В условиях многофакторного анализа (регрессия по Сох) лишь инициальный гиперлейкоцитоз > 5 Ох 10 7л имел независимое прогностическое значение (р = 0,035). Не оказывали никакого влияния на прогноз возраст младше и старше 20 лет, поражение ГЦ 1С, гепатомегалия > 4 см, наличие массивных опухолей ("bulky disease"), ранний (Т1/Т2) против позднего (ТЗ/Т4) вариантов иммунофенотипа и тип терапии (BFM против MB) (р < 0,05).

Выводы:

1. Протоколы NHL-BFM 90 и 95 для не В-НХЛ (ОЛЛ-терапия) являются эффективным методом лечения детей и подростков с ЛБЛ, обеспечивающим частоту ПР на уровне 93%, показателей 5-летней БСВ и OB 0,79 ± 0,06 и 0,85 ± 0,05 соответственно. Результаты лечения Т-и B-иммунологического варианта ЛБЛ на терапии по протоколам для ОЛЛ не различались: 5-летняя БСВ 0,82 ± 0,06 против 0,75 ± 0,22 соответственно (р > 0,05).

2. Для Т-ТБЛ, пролеченным по протоколам NHL-BFM 90 и 95 (ОЛЛ-терапия) единственным неблагоприятным прогностическим фактором оказалось отсутствие поражения средостения: 5-летняя БСВ 0,56 ± 0,17 против 0,90 ± 0,05 (р = 0,036). Случаи без поражения средостения были в основном представлены ранними (про-Т/пре-Т) вариантами (100% против 36%, р = 0,041). Сам по себе субвариант иммунофенотипа не сказывался на показателях выживаемости.

3. Протоколы ALL-MB являются эффективными схемами для лечения подростков и молодых взрослых (медиана возраста 25,6 года) с первичной и рецидивной/рефрактерной ЛБЛ, обеспечивающим частоту ПР 94%, показатели 5-летней БСВ 0,58 ± 0,14 и OB - 0,68 ± 0,12. По результатам исследования

разработан протокол лечения подростков и молодых взрослых с ЛБЛ - LBL-МВ 2009.

4. Предшествующая неэффективная терапия ЛБЛ по коротким интенсивным схемам лечения принятым для В-НХЛ не является абсолютным неблагоприятным прогностическим фактором для последующего лечения по протоколам AJLL-MB: частота ИР 100% против 86% для первичной и рецидивной/рефрактерной ЛБЛ соответственно; показатели 5-летней БСВ 0,65 ± 0,17 против 0,57 ± 0,19 (р > 0,05); OB 0,65 ± 0,17 против 0,71 ± 0,17 (р > 0,05). Терапия предлеченных пациентов сопровождалась более высокой гематологическоой токсичностью по сравнению с первичными: нейтропения 34 степени 43% против 0% (р < 0,05).

5. Основными причинами терапевтических неудач при лечении взрослых пациентов с ЛБЛ по протоколам ALL-MB были токсические осложнения: 2 (11,2%) - острый вирусный гепатит В, 1 (5,6%) - тотальный папкреонекроз после введения L-аспарагиназы E.coli, 1 (5,6%) - бактериальный сепсис.

6. Т-ЛБЛ, в клинической картине которого доминирует поражение средостения, представляет собой относительно благоприятную клиническую ситуацию (5-летняя БСВ 0,90 ± 0,06), которая принципиально отличается от Т-ОЛЛ с медиастинальным поражением и неблагоприятным прогнозом (5-летняя БСВ 0,43 ± 0,10), что связано с разным патогенезом этих заболеваний, объединяемых единым термином опухоли из клеток-предшественников.

Практические рекомендации

1. Подросткам и молодым взрослым как с первичной, так и рецидивной/ рефрактерной (после схем лечения для В-НХЛ) Т- и В-ЛБЛ, целесообразно проводить лечение по протоколам MB без применения высокодозного метотрексата, включая пилотный проект LBL-MB 2009. Педиатрические протоколы выполнимы в рутинной практике многопрофильной городской больницы и рекомендуются для подростков и молодых взрослых до 39 лет включительно.

2. Редукцировать режим введения метотрексата (1 г/м2 вместо 5 г/м2) в протоколах NHL-BFM 90 и 95 для ОЛЛ допустимо, так как не оказывает критического влияния на конечную эффективность лечения Т-ЛБЛ.

23

3. Объективный риск развития фульминантного вирусного гепатита В при проведении протоколов ALL-MB у подростков и молодых взрослых - 2 (11%) из 18 случаев, требуют тщательного вирусологического мониторинга статуса пациента на протяжении всего периода проведения протокольного лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Куликова С.С., Семочкин С.В., Румянцев А.Г. Прогностическая модель терапии острого лимфобластного лейкоза у подростков. Тезисы. Вестник Российского Государственного Медицинского Университета 2008;64(4):152.

2. Семочкин С.В., Куликова С.С., Антипова JI.A., Бобкова М.М., Лория С.С., Лунин В.В., Хуажева Н.К., Тихонова Е.И., Трипутень Н.З., Иванова В.Л., Румянцев А.Г. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у взрослых по протоколам Москва-Берлин 91/2002. Тезисы, II научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, 2008: 30-31.

3. Семочкин С.В., Антипова Л.А., Бобкова М.М., Куликова С.С., Румянцев А.Г. Опыт лечения ОЛЛ у взрослых по протоколам Москва-Берлин. Тезисы, всероссийской научно-практической конференции с международным участием: «Современные алгоритмы диагностики и стандарты лечения в клинической медицине». Москва, ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2008:187-188.

4. Семочкин С.В., Лория С.С., Куликова С.С., Антипова Л.А., Бобкова М.М., Иванова В.Л., Луговская С.А., Лунин В.В., Наумова Е.В., Почтарь М.Е., Хуажева Н.К., Черныш С.А., Румянцев А.Г. Современные подходы к терапии острого лимфобластного лейкоза у подростков и лиц молодого возраста. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2009; 8(1):26-32.

5. Semochkin S.V., Antipova L.A., Bobkova М.М., Kulikova S.S., Lunin V.V., Rumiantsev A.G. Outcome for adolescent and young adults up to age 35 years (AYA) with acute lymphoblastic leukemia (ALL) treated on the pediatric protocols of Moscow-Berlin 91 and 2002. Haematologica 2009;94(s2):32.

6. Kulikova S.S., Semochkin S.V., Bobkova M.M., Arshansky E.G., Rumiantsev A.G. Outcome with long-term L-asparaginase therapy of adolescents and young adults (AYA) with precursor В and T Lymphoblastic Lymphoma: preliminary results. Haematologica 2009;94(s2):642.

7. Semochkin S.V., Kulikova S.S., Bobkova M.M., Minenko S.V., Samochatova E.V., Ptushkin V.V. Results of ALL-MB 91/2002 protocol in Adolescents and Young Adults with Lymphoblastic Lymphoma: Single Institution Experience in Russia. Hematology Meeting Reports 2009; 3(5):39.

8. Semochkin S.V., Bobkova M.M., Kulikova S.S., Antipova L.A., Minenko S.V., Samochatova E.V., Ptushkin V.V. Modified NHL-BFM 90 protocol for Adolescents and Young Adults with Burkitt Lymphoma (BL), Mature B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL) and Diffuse Large B-ccll Lymphoma (DLBCL). Hematology Meeting Reports 2009; 3(5):53.

9. Semochkin S.V., Kulikova S.S., Kudryavceva O.A., Lunin V.V., Minenko S.V., Ptushkin V.V. Treatment of adolescents and young adults with T-cell acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma according to the pediatric strategy for acute lymphoblastic leukemia: single center experience in Russia. European J Cancer, Supplements 2009;7(2):230.

10. Семочкин C.B., Куликова C.C., Птушкин B.B., Румянцев А.Г. Лечение подростков и молодых взрослых с Т-клеточными острым лимфобластным лейкозом и лимфобластной лимфомой: опыт центра детской гематологии в России. Тезисы, III международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и внутренних болезней», 8-9.10.2009, Караганда, Казахстан. - К.: Арко, 2009:171-173.

И. Семочкин С.В., Куликова С.С., Бобкова М.М., Лунин В.В., Кудрявцева О.А., Тихонова Е.И.,. Птушкин В.В. Лечение лимфобластных лимфом у подростков и молодых взрослых. Тезисы, III научно - пракгической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, 2009: 37-38.

12. Semochkin S.V., Kulikova S.S., Antipova L.A. Bobkova M.M. Ivanova V.L. Lunin V.V. Pochtar M.E. Minenko S.V. Huageva N.K. Ptushkin V.V. Rumiantsev A.G. Similar outcome for adolescent and young adults (AYA) with T-cell lymphoblastic lymphoma and T-cell acute lymphoblastic leukemia treated by pediatric schedules. Pediatric Blood & Cancer 2009;53 (5): 789.

13. Семочкин C.B., Куликова C.C., Литвинов Д.В.. Инюшкина Е.В., Мякова Н.В., Кондратчик К.Л., Байдун Л.В., Коновалов Д.М., Перегудов ДА., Шелехова Л.Н., Самочатова Е.В. Эффективность BFM-ориентированной стратегии лечения детей

и подростков с лимфобластными лимфомами. Вестник гематологии 2010;6(2):83-84.

14. Куликова С.С., Семочкин С.В., Литвинов Д.В., Инюшкипа Е.В., Мякова Н.В., Кондратчик К.Л., Байдун Л.В., Коновалов Д.М., Перегудов Д.А., Шелехова JI.H., Самочатова Е.В. Долгосрочные результаты BFM-ориентированной стратегии лечения детей и подростков с лимфобластными лимфомами. Онкогематология 2010;2:13-19.

15. Kulikova S.S., Semochkin S.V., Litvinov D.V., Inyushkina E.V., Myakova N.V., Kondratchik K.L., Baydun L.V., Konovalov D.M., Peregudov D.A., Sheiehova L.N., Samochatova E.V. The long-term outcome of BFM-based therapy for childhood lymphoblastic lymphoma in the Moscow region. Cellular Therapy and Transplantation 2010;3(9).

16. Kulikova S.S., Semochkin S.V., Litvinov D.V., Inyushkina E.V., Myakova N.V., Kondratchik K.L., Baydun L.V., Konovalov D.M., Peregudov D.A., Sheiehova L.N., Samochatova E.V. Unfavorable outcome for children and adolescent with T-cell lymphoblastic lymphoma without mediastinal involvement treated by ALL-type therapy. Abstrac^oster 754. XXXIII World Congress of the International Society of Hematology, Jerusalem, Israel, Octobei 11-13, 2010.

17. Semochkin S.S., Ptushkin V.V., Arshanskaya E.G., Kulikova S.S., Perestoronina T.N, Rumiantsev A.G. Favorable outcome for adolescent and young adults up to age 35 years with acute lymphoblastic leukemia treated by pediatric protocols. Abstract/Poster 764. XXXIII World Congress of the International Society of Hematology, Jerusalem, Israel, October 11-13,2010.

18. Semochkin S.S., Kulikova S.S., Litvinov D.V., Inyushkina E.V., Myakova N.V., Kondratchkik K.L., Baydun L.V., Konovalov D.M., Peregudov D.A., Sheiehova L.N., Samochatova E.V. Long-term results of BFM-based therapy for childhood lymphoblastic lymphoma. Pediatric Blood & Cancer. 2010;55(5):872-873.

19. Семочкин C.B., Лунин B.B., Хуажева H.K., Куликова С.С., Антипова Л.А., Бобкова М.М., Аршанская Е.Г., Тихонова Е.И., Пересторонина Т.Н., Кудрявцева O.A., Костин А.И.,Иванова В.Л., Птушкин В.В. Оптимизация технологий лечения подростков и молодых взрослых с острым лимфобластным лейкозом. Тезисы. Тезисы научно-практической конференции, посвященной 100-летию ГКБ им. С.П.

Боткина «Актуальные вопросы организации лечебно-диагностического процесса в многопрофильной клинической больнице», Вечерняя Москва, 2010:236-237.

20.Семочкин С.В., Куликова С.С., Румянцев А.Г. Лимфобластная лимфома: диагностика и принципы терапии. Статья. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2011;11(4): 28-36.

21.Semochkin S., Kulikova S., Litvinov D., Inyushkina E., Myakova N., KondratchkikK., Baydun L., Konovalov D., Peregudov D., Shelehova L., Samochatova E. Clinical and biological differences between patients with childhood T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL) with and without mediastinal tumors. Haematologica. 2011;96(s2):388.

Условные обозначения и сокращения

БРВ - безрецидивная выживаемость

БСВ - бессобытийная выживаемость

ВДТ - высокодозная терапия

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВСП - выживаемость, свободная от прогрессирования

ДВИСЛ - диффузная В-крупноклеточная лимфома

КЛТ - краниальная лучевая терапия

ЛБЛ - лимфобластная лимфома

ЛДГ ~ лактатдегидрогеназа

ЛТ - лучевая терапия

НХЛ - неходжкинехие лимфомы

ОВ - общая выживаемость

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ППР - первая продолжительная ремиссия

ПР/ПРн - полная ремиссия/полная ремиссия недоказанная

ФНКЦ - Федеральный научно-клинический центр детской гематологии,

ДГОИ онкологии и иммунологии

ЦНС - центральная нервная система

ЧР - частичная ремиссия

ВРМ - исследовательская группа Вейт-РгапкГигЬМш^ег

Подписано в печать:

26.09.2011

Заказ № 5968 Тираж - 70 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www. autoreferat. ru

Лимфобластная лимфома (ЛБЛ) - относительно редкий вариант неходжкинских лимфом (НХЛ) высокой степени злокачественности с характерными цитологическими, гистологическими и клиническими признаками. Первое морфологическое описание «медиастинального лейкосаркоматоза», завершившегося развитием острого лейкоза, было представлено Штенбергом в 1916 г. [138]. Позднее, в 1932 г. Куки опубликовал критический обзор литературы и детальный клинический анализ4 74 собственных наблюдений ЛБЛ, получивших к этому времени эпонимическое название саркомы Штенберга [37].

ЛБЛ - опухоль тесно связанная с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Деление на две нозологии носит весьма условный характер ввиду единого морфологического- субстрата' обоих процессов, позволяющего классификации ВОЗ1 определять, его единым термином - лимфома/лейкоз из клеток-предшественников [7, 28]. В ситуациях преимущественно-экстрамедуллярного характера опухолевого процесса, без или с минимальным« вовлечением костного мозга (менее 25% лимфобластов) принято использовать термин лимфомы, а с большим бластозом — лейкоза [56]. В отличие от острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), для ЛБЛ/ОЛЛ не столь очевидна диагностическая ценность количественной границы числа бластных клеток в ¡костном мозге. В частности в ряде работ, посвященных иммунофенотипированию Т-клеточной ЛБЛ (Т-ЛБЛ), показано, что истинная инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками существенно1 превышает таковую, выявляемую на оптическом уровне [38].

ЛБЛ — это редкий вариант неоплазий человека, представляющий собой переходную форму между лимфомами- и лейкозом и в разной степени сочетающий в себе их признаки. Предполагается, что принципиальные механизмы патогенеза ЛБЛ сходны с таковыми ОЛЛ, хотя наличие очевидных различий, возникающих на уровне хоминга опухолевых клеток и соответствующих межклеточных взаимодействий, не вызывает сомнения [25].

Стандартом лечение ЛБЛ на сегодняшний день считаются протоколы для ОЛЛ с соответствующими модификациями алгоритмов инициальных диагностических процедур, методов визуализации и оценки ответа на терапию [9, 12, 116]. В известной степени; текущие терапевтические возможности' достигли своего предела, что диктует необходимость поиска альтернативных режимов лечения и методов таргетной терапии, [10]. Кроме того, большинство завершенных исследований выполнены на ограниченном количестве пациентов, поэтому сведения^ о значении отдельных препаратов, терапевтических элементов и факторах прогноза крайне ограниченны, что подчеркивает актуальность данной работы.

Цель: оптимизация терапии лимфобластных лимфом у подростков, и молодых взрослых на основе опыта педиатрических исследований.

Задачи исследования:

1. Оценить результаты лечения' детей ¡ишодростков^ с ЛБЛ по протоколам NHL-BFM-90" и, 95 для не В-НХЛ (ОЛЛ-подобная терапия) и В-НХЛ (НХЛ-подобная терапия) с позиции - их клинической эффективности, и токсической безопасности.

2. Идентифицировать> клинические,- биологические и лабораторные признаки, влияющие на выживаемость больных с Т-ЛБЛ, пролеченных по протоколам NHL-BFM-90 и 95 для не В-НХЛ. 1

3'. Оценить клиническую эффективность и токсичность протоколов ALL-MB в первой и последующих линиях лечения подростков и взрослых пациентов с ЛБЛ. На- основе проведенных исследований разработать специализированный протокол лечения указанной популяции больных.

4. Провести анализ неудач в лечении больных с ЛБЛ по протоколам NHL-BFM-90 и 95 и ALL-MB. .

5. Выполнить сравнительный анализ клинико-биологических характеристик Т-ЛБЛ и Т-ОЛЛ, эффективности лечения и значимости известных факторов прогноза для данных заболеваний.

Научная новизна

Впервые в нашей стране представлен системный анализ - отечественных результатов лечения? Т- и B-клеточных ЛБЛ» во всех возрастных популяциях больных. Подтверждена высокая. эффективность и воспроизводимость немецких протоколов» NHL-BFM 90 и 95 для не В-НХЛ (ОЛЛ-подобная терапия) обеспечивающий частоту - 93%/.5-летнюю БЄВ'и:©В"- 79 и 85% соответственно. Наиболее высокие результаты^лечения; были получены у детей и подростков- с Т-ЛБЛ и преимущественно медиастинальным поражением: 5

• • ' • і ■ летняя БСВ - 90%. Впервые для лечения взрослых пациентов с первичными и рефрактерными/рецидивными! ЛБЛ; были апробированы педиатрические протоколы Москва-Берлин для ОЛЛ. Доказана возможность успешного лечения по данным протоколам даже: пациентов- имевших неудачи после нескольких линий терапии і для В-НХЛ: частота. ПР- 94%, 5-летняя БСВ и; OB 58 и 68% соответственно. Впервые выполнен системный, сравнительный анализ лечения

Т-ЛБЛ. по протоколам NIIL-BFM 90 и 95 для не В-НХЛ и ALL-MB с.таковыми для Т-клеточного ОЛЛ.

Практическая значимость

По результатам настоящей^ диссертационной работьгразработаны. научно-практические рекомендации по использованию протоколов NHL-BFM 90 и 95 для не В-НХЛ для лечения детей и. подростков; с ЛБЛ- В работе^ доказано отсутствие потери терапевтической эффективности протоколов BFM вследствие вынужденной редукции высокодозного метотрексата: 5-летняя БЄВ 89% против 100% (р > 0,05) для режима. 1г/м2/36ч против 5г/м2/24ч. По результатам работы идентифицирована группа пациентов Т-ЛБЛ без вовлечения средостения, как группа неблагоприятного прогноза при лечении по протоколам NHL-BFM. В работе выделена как особая клиническая форма вариант Т-клеточного OJIJT, имевшего исходные признаки Т-ЛБЛ ' с последующим прогрессированием, как имеющая относительно, неблагоприятный прогноз при лечении по текущим терапевтическим протоколам для ОЛЛ. По результатам- раздела представленной' работы, касающейся- оценки клинической' эффективности и< токсичности протоколов г ALL-MB для лечения. ЛБЛ*у взрослых, был сформулирован дизайн пилотного исследованиж для- лечения1 подростков и молодых взрослых с данной-патологией.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина. Основные положения« диссертации используются в клинических лекциях на, кафедре онкологии, и гематологии РГМУ при подготовке студентов старших курсов, циклах усовершенствования для врачей гематологов и онкологов:

Публикации,

По материалам диссертации опубликована 21 работа в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 4 - в журналах,.утвержденных в перечне ВАК Министерства образования и- науки. РФ для публикаций материалов диссертаций.

Апробация диссертации

Материалы диссертации, апробированы на заседании» объединенной научно-практической конференции отделения подростковой и возрастной гематологии ФНКЦ ДГОИ, кафедры онкологии и гематологии ПФ РГМУ, гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им. С.П.Боткина.

Результаты работы доложены в виде устных докладов на II научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, Россия, 2008 г., Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: «Современные алгоритмы диагностики и стандарты лечения в клинической медицине», Москва, Россия, 2008 г., III международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и внутренних болезней», Караганда, Казахстан, 2009 г., III научно - практической конференции «Современная, гематология. Проблемы и решения», Москва, Россия, 2009 г., 4-м совещании по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток посвященном памяти Р.М1 Горбачевой, Санкт-Петербург, Россия, 2010 г.

Основные результаты диссертации были представлены в виде стендовых докладов на 14-м конгрессе Европейской гематологической ассоциации, Берлин, Германия, 2009 г., на 3-м международном симпозиуме по НХЛ у детей, подростков и молодых взрослых, Франкфурт, Германия, 2009 г., Мультидисциплинарном конгрессе ЕССО 15 - 34л ЕБМО, Берлин, Германия, 2009 г., конференции.между народного общества'детских онкологов (8ЮР), Сан Пауло, Бразилия, 2009 г., XXXIII конгрессе международного общества гематологов, Иерусалим, Израиль, 20 Ю г., ХХХХП конгрессе международного г общества детских онкологов, Бостон, США, 2010 г., 16-м конгрессе Европейской гематологической ассоциации, Лондон, Англия, 2011 г.

Структура и объем диссертации

Выводы:

1. Протоколы NHL-BFM 90 и 95 для не B-HXJI (ОЛЛ-терапия) являются эффективным методом лечения детей и подростков с ЛБЛ, обеспечивающим частоту ПР на уровне 93%, показателей 5-летней БСВ и OB 0,79 ± 0,06 и 0,85 ± 0,05 соответственно. Результаты лечения Т- и В-иммунологического варианта ЛБЛ на терапии по протоколам для ОЛЛ не различались: 5-летняя БСВ 0,82 ± 0,06 против 0,75 ± 0,22 соответственно (р > 0,05).

2. Для- Т-ТБЛ, пролеченным по протоколам NHL-BFM 90 и 95 (ОЛЛ-терапия) единственным неблагоприятным прогностическим фактором оказалось отсутствие поражения средостения: 5-летняя БСВ 0,56 ± 0,17 против 0,90 ± 0,05 (р = 0,036). Случаи без поражения средостения были в основном представлены ранними (про-Т/пре-Т) вариантами (100% против 36%,/? = 0,041). Сам по себе субвариант иммунофенотипа не сказывался на показателях выживаемости.

3. Протоколы ALL-MB являются эффективными схемами для лечения подростков и молодых взрослых (медиана возраста 25,6 года) с первичной и рецидивной/рефрактерной ЛБЛ, обеспечивающим частоту ПР 94%, показатели 5-летней БСВ 0,58 ± 0,14 и OB - 0,68 ±0,12. По результатам исследования разработан протокол лечения подростков и молодых взрослых с ЛБЛ - LBL-MB 2009.

4. Предшествующая неэффективная терапия ЛБЛ по коротким интенсивным схемам лечения принятым для В-НХЛ не является абсолютным неблагоприятным- прогностическим фактором для последующего лечения по протоколам ALL-MB: частота ПР 100% против 86% для первичной и рецидивной/рефрактерной ЛБЛ соответственно; показатели 5-летней БСВ 0,65 ±0,17 против 0,57 ± 0,19 (р > 0,05); OB 0,65 ±0,17 против 0,71 ± 0,17 (р > 0,05). Терапия предлеченных пациентов сопровождалась более высокой гематологической токсичностью по сравнению с первичными: нейтропения 3-4 степени 43% против 0% (р < 0,05).

5. Основными причинами терапевтических неудач при лечении взрослых пациентов с ЛБЛ по протоколам ALL-MB были токсические осложнения: 2 (11,2%) - острый вирусный гепатит В, 1 (5,6%) - тотальный панкреонекроз после введения L-аспарагиназы E.coli, 1 (5,6%) — бактериальный сепсис.

6. Т-ЛБЛ, в клинической картине которого доминирует поражение средостения, представляет собой относительно благоприятную клиническую ситуацию (5-летняя БСВ 0,90 ± 0,06), которая принципиально отличается от Т-ОЛЛ с медиастинальным поражением и неблагоприятным прогнозом (5-летняя БСВ 0,43 ± 0,10), что связано с разным патогенезом этих заболеваний, объединяемых единым термином опухоли из клеток-предшественников.

Практические рекомендации

1. Подросткам и молодым взрослым как с первичной, так и рецидивной/ рефрактерной (после схем лечения для B-HXJI) Т- и В-ЛБЛ, целесообразно проводить лечение по протоколам MB без применения высокодозного метотрексата, включая пилотный проект LBL-MB 2009. Педиатрические протоколы выполнимы в рутинной практике многопрофильной городской больницы и рекомендуются для подростков и молодых взрослых до 39 лет включительно. о о

2. Редукцировать режим введения метотрексата (1 г/м вместо 5 г/м ) в протоколах NHL-BFM 90 и 95 для ОЛЛ допустимо, так как не оказывает критического влияния на конечную эффективность лечения Т-ЛБЛ.

3. Объективный риск развития фульминантного вирусного гепатита В при проведении протоколов ALL-MB у подростков и молодых взрослых - 2 (11%) из 18 случаев, требуют тщательного вирусологического мониторинга статуса пациента на протяжении всего периода проведения протокольного лечения.