Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Совершенствование системы экспертизы воспроизведенных лекарственных средств при их государственной регистрации

4855091

Давыдова Каринэ Сергеевна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СИСТЕМЫ ЭКСПЕРТИЗЫ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ИХ ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 9 ГРЧ 2011

Москва-2011

4855091

Работа выполнена в Филиале «Клиническая фармакология» Научного Центра Биомедицинских Технологий РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН доктор фармацевтических наук, профессор

Кукес Владимир Григорьевич

Раменская Галина Владиславовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, чл-корр. РАМН доктор медицинских наук, профессор, чл-корр. РАМН доктор медицинских наук, профессор, чл-корр. РАМН

Белоусов Юрий Борисович

Гуськова Татьяна Анатольевна

Лепахин Владимир Константинович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет

Защита состоится 2011 г. в/у^ййасов на заседании Диссертаци-

онного Совета Д 208.040.13 при Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М.Сеченова (119991, Москва, ул.Трубецкая, д.8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М.Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан « »_ 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук Владимир Владимирович Архипов

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

Большая часть лекарственных средств на современном фармацевтическом рынке является воспроизведенными (генерическими) препаратами. Согласно данным розничного аудита (IMS Health и DSM Group), доля генериков в настоящее время составляет от 77 до 88% в натуральном выражении (Новикова H.H., 2008; Раменская Г.В., Шохин И.Е., 2009 г.). При этом согласно прогнозам, эта доля будет неуклонно расти. По объему генерического сектора Россия занимает третье место в мире, после Китая и Индии. В то же время, структура рынка стран большой семерки формируется следующим образом: в США — 12% генериков, в Японии — 30%, в Германии — 35%, во Франции — 50%, в Англии — 55%, в Италии — 60%, в Канаде — 64% (Талибов О.Б., 2008 г).

Основной задачей регуляторных органов в области здравоохранения является обеспечение тщательного контроля качества воспроизведенных лекарственных средств и надлежащей документации, подаваемой в регуляторные органы при регистрации такого лекарственного средства. Генерики, как и инновационные (оригинальные) препараты, должны отвечать общим требованиям, предъявляемым в рамках Общего (или единого) технического документа: эффективность, безопасность, качество.

В настоящее время в России для оценки эквивалентности генерического лекарственного средства и препарата сравнения при их государственной регистрации проводят исследования биоэквивалентности или реже клинические исследования, в то время как за рубежом для ряда препаратов подобную оценку можно провести также на основании испытаний in vitro.

При всех методах оценки взаимозаменяемости генериков важной задачей является выбор препарата сравнения (референтного препарата). Наилучшим вариантом в качестве референтного препарата является выбор оригинального (инновационного) препарата, однако это не всегда представляется возможным. В различных нормативных документах

(ВОЗ, FDA, Методические указания МЗСР РФ) приведены разные подходы к решению данной проблемы.

При решении вопроса об объеме экспертизы в рамках государственной регистрации необходимо найти компромисс между целесообразностью и достаточностью различных видов исследования. In vivo-in vitro корреляция (IVIVC) является эффективным прогностическим инструментом для оценки поведения лекарственных форм в условиях in vivo на основании профилей растворения препарата. Среди всех уровней корреляции наиболее достоверной для регуляторных целей является корреляция уровня А. Разработка такой корреляции тщательно нормируется и должна быть валидирована. Несмотря на то, что IVIVC в первую очередь применима к пролонгированным лекарственным средствам, ее также можно выявить и для лекарственных форм с немедленным высвобождением с учетом их положения в биофармацевтической классификационной системе. В настоящее время оценка in vivo-in vitro корреляции широко используется за рубежом.

Учитывая вышесказанное, а также вступление в силу нового закона «Об обращении лекарственных средств» данная работа, посвященная вопросам изучения воспроизведенных лекарственных средств с точки зрения их эффективности и безопасности, является крайне актуальной.

Цель исследования. Целью проведенного нами исследования являлось обоснование теоретических основ и разработка методических подходов по вопросу взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств и объему клинических исследований при их регистрации в Российской Федерации.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1) дать характеристику Российского фармацевтического рынка на основе анализа номенклатуры воспроизведенных лекарственных средств;

2) провести анализ нормативно-правовой базы, регламентирующей объем экспертизы материалов воспроизведенных лекарственных средств при их государственной регистрации в РФ;

3) провести анализ документации, регламентирующей подходы к оценке эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств за рубежом, а также установлению взаимозаменяемости данных препаратов;

4) разработать методологические принципы изучения эквивалентности воспроизведенных препаратов с учетом гармонизации требований по вопросам эффективности и безопасности;

5) предложить системный подход к решению вопроса о взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств;

6) оценить возможности процедуры «биовейвер» при экспертизе материалов заявляемых к регистрации воспроизведенных лекарственных средств;

7) на основании изучения возможности применения гп vitro-in vivo корреляции для препаратов различных фармакологических групп внести рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по ее использованию;

8) предложить список референтных препаратов для проведения исследований биоэквивалентности, сравнительной кинетики растворения и процедуры «биовейвер».

Научная новизна.

Впервые на основании анализа нормативных документов систематизированы подходы к оценке эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств с позиции их взаимозаменяемости.

На основании проведенных исследований рекомендована процедура «биовейвер» при разработке нового воспроизведенного лекарственного средства.

По результатам проведенных исследований, сделано заключение о наличии корреляции уровня В для препаратов триметазидина (г = 0,97), индапамида (г - 0,94) и ципрофлоксацина (г = 0,96) и отсутствие данной корреляции для препаратов ибупрофена, что позволяет совершенствовать подходы к оценке их эффективности и безопасности.

Практическая значимость.

По результатам научных исследований и анализа нормативно-правовой базы, регламентирующей порядок экспертизы материалов эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств, заявляемых к государственной регистрации, разработаны предложения по доказательству их эквивалентности и оценке взаимозаменяемости, реализованные путем принятия нормативно-правовых актов федерального уровня.

Выполненная работа предлагает стандартизованный подход к оценке эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств на всех этапах их обращения - от создания до пострегистрационных исследований. Диссертационная работа позволяет: совершенствовать деятельность организаций и учреждений здравоохранения при оценке эффективности и безопасности лекарственных средств; использовать стандартизованные, гармонизированные процедуры при проведении клинических исследований воспроизведенных лекарственных средств.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, в том числе 20 в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Апробация работы.

Апробация работы проведена на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им.И.М.Сеченова (апрель, 2011 г.).

Основные результаты исследования были доложены на:

1) Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2007-2009 г.г.);

2) Всероссийском совещании по вопросам государственного регулирования в сфере обращения JIC и медицинской техники (Москва, октябрь 2004 г.);

4) Всероссийской фармацевтической конференции «Производители лекарственных средств на фармацевтическом рынке России: Стратегия развития» (Москва, март 2005 г.);

5) XI Всероссийской конференции «Аптечная сеть России» (Москва, март 2006 г.);

6) Всероссийской конференции «Аптечный форум: от производителя до аптеки и потребителя» (Москва, апрель, 2006 г.);

7) VII научно-практической конференции «Биомедицина и Биомоделирование» (Москва, Московская обл. - Светлые горы, май 2011 г.);

8) 10"1 Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics (EACPT) (Budapest, Hungary, June 2011).

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, общих выводов и приложения. Работа изложена на 211 страницах машинописного текста, содержит 45 таблиц и 15 рисунков. Список литературы включает 192 источника (из них 123 иностранной) литературы.

Личный вклад автора.

Диссертантом лично проведен анализ рынка воспроизведенных лекарственных средств, систематизированы и критически оценены подходы к оценке эффективности и безопасности воспроизведенных препаратов в РФ и за рубежом, разработаны дизайн протоколов исследований, обработана первичная документация, в том числе индивидуальные регистрационные карты, проведены анализ и обобщение результатов, выполнена статистическая обработка, подготовлены нормативные документы, публикации и ряд сообщений на мероприятиях федерального и регионального уровней. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Работа с добровольцами и химический анализ образцов проводились сотрудниками Филиала «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология, в том числе пунктам 7, 9, 19.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) предложения по совершенствованию подходов к оценке эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств, с позиции их взаимозаменяемости;

2) концепция процедуры «биовейвер», для организаций осуществляющих разработку, производство и экспертизу лекарственных средств;

3) унифицированный подход к установлению in vitro-in vivo корреляции;

4) стандартизованные процедуры по оценке взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Оригинальные и воспроизведенные лекарственные средства -реалии современного фармацевтического рынка

Большая часть лекарственных средств на современном фармацевтическом рынке является воспроизведенными (генерическими) препаратами [Талибов О.Б., 2008 г.] (Рис.1).

□ Доля генериков

Рис.1. Доля генерического сектора фармацевтического рынка некоторых стран.

Среди препаратов, которые ежегодно регистрируются в России, отмечается значительно большее количество генериков, чем оригинальных препаратов. Отдельные оригинальные препараты имеют значительное количество воспроизведенных лекарственных средств. Так, оригинальное лекарственное средство «Вольтарен» (действующее вещество - ди-клофенак натрия) сегодня имеет 207 генериков, зарегистрированных к медицинскому применению. Также в РФ зарегистрировано около 150 ге-нерических лекарственных средств эналаприла, около 100 - нифедипина, атенолола, ципрофлоксацина и порядка 50 - нитроглицерина, аспирина и парацетамола (причем количество комбинированных генерических последних двух лекарственных средств превышает 300). При этом следует отметить, что не всегда присутствующие на фармацевтическом рынке воспроизведенные лекарственные средства соответствуют требованиям спецификаций качества. В ряде стран с развитой системой контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств, число генериков инновационного препарата не превышает 4-5.

Таким образом, важной задачей Российского здравоохранения является обеспечение тщательного контроля качества воспроизведенных лекарственных средств и надлежащей документации, подаваемой в регуляторные органы при регистрации такого лекарственного средства.

Такая документация должна подтверждать, что генерическое лекарственное средство: соответствует стандартам вМР; соответствует требования спецификаций качества; соответствует по эффективности и безопасности инновационному (оригинальному) лекарственному средству.

Генерики, как и инновационные (оригинальные) препараты, должны отвечать общим требованиям, предъявляемым в рамках Общего (или единого) технического документа (СТО): эффективность, безопасность, качество. Качество оценивают фармакопейными методами, описанными в соответствующей нормативной документации (НД). При этом традиционно проводится анализ по трем основным направлениям: установление подлинности лекарственного препарата, оценка его

чистоты и количественное определение. В НД могут быть включены также методики, оценивающие качество лекарственного препарата по некоторым специфическим, характерным для конкретной лекарственной формы параметрам. Например, средняя масса таблеток, однородность дозирования и другие.

В настоящее время на каждый генерик в России имеется свой НД как для зарубежных, так и для отечественных препаратов. Для последних, до вступления в силу нового Федерального закона «Об обращении лекарственных средств», — это были фармакопейные статьи предприятий (ФСП). При отсутствии единых (одинаковых или сопоставимых) требований каждый производитель, хотя и руководствуется общими фармакопейными статьями и ориентируется на зарубежные фармакопеи и существующую НД других производителей, может закладывать в свою НД нормы, которые в ряде случаев ухудшают качество препарата. Поэтому наличие большого количества генериков требует введения единых стандартов качества — фармакопейных статей (ФС), и уровень качества генерика должен быть не ниже того уровня, который определяется соответствующей ФС.

Основными проблемами, которые могут встречаться при использовании воспроизведенных лекарственных средств, можно считать следующие:

1. генерик произведен при действующем патенте на инновационный препарат (что является нарушением действующего законодательства);

2. производство генерика не соответствует требованиям вМР;

3. отсутствие эквивалентности инновационному препарату: фармацевтической; биологической;терапевтической;

4. стоимость незначительно ниже стоимости инновационного препарата;

5. профиль безопасности (частота развития нежелательных лекарственных реакций) у генерика выше;

6. при установлении эффективности и безопасности воспроизведенного и оригинального лекарственного средства:

- используются только исследования по оригинальному лекарственному средству без установления его эквивалентности генерику;

- нарушение протоколов исследований эквивалентности (число испытуемых и т.д.).

В связи с вышеизложенным, одной из основных задач клинической фармакологии является разработка подходов и протоколов исследования лекарственных средств, которые позволяли бы устанавливать соответствие (эквивалентность) эффективности и безопасности заявленного к регистрации воспроизведенного препарата инновационному лекарственному средству.

Несмотря на широкое использование данного понятия, «эквивалентности» генериков, как термина, не существует. Всемирная Организация Здравоохранения предлагает применять термин «взаимозаменяемость» (interchangeability) воспроизведенных лекарственных препаратов. Взаимозаменяемое генерическое лекарственное средство - это терапевтически эквивалентное генерическое лекарственное средство, которым можно заменить препарат сравнения в клинической практике. Видов «эквивалентности» воспроизведенных лекарственных средств выделяют несколько - терапевтическая, фармацевтическая, биологическая, а также так называемая «эквивалентность in vitro» (in vitro equivalence), введенная в употребление в документе «WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations (2006). Annex 7. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability».

Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании пациентами в соответствии с указаниями инструкции по применению. Терапевтическая эквивалентность означает, что два препарата обеспечивают одинаковый терапевтический эффект и безопасность. Терапевтически эквивалентные лекарственные препараты должны отвечать следующим требованиям: иметь доказанную эффективность и безопасность; быть фармацевтически эквивалентными; быть биоэк-

Бивалентными; иметь сходные инструкции по применению; производиться в условиях стандарта GMP. Доказанную клиническую эффективность и безопасность устанавливают на основании клинических исследований. Клинические исследования лекарственных препаратов во всех развитых странах регламентируются законодательно. В России клинические исследования регламентируются следующими законами: Федеральным законом № 86 «О лекарственных средствах» (до 01.09.2010 г.), Федеральным законом № 61 «Об обращении лекарственных средств» (с 01.09.2010 г.), Национальным стандартом РФ ГОСТ-Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика», приказами Министерства здравоохранения и социального развития России и другими нормативными документами.

Оценка биоэквивалентности лекарственных средств является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) лекарственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных лекарственных средств. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований. Тем не менее, такие исследование все равно требуют значительных временных и финансовых затрат, а также требуют вовлечения в исследование Этического комитета, поскольку такие исследования подразумевают участие здоровых добровольцев. Поэтому на протяжении последнего десятилетия неоднократно обсуждался вопрос о возможности заключения о взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств на основании исследований in vitro. В некоторых международных руководствах введено понятие регуляторной процедуры «биовейвер», в соответствии с которой определение взаимозаменяемости генерических лекарственных средств проводится на основании оценки их биофармацевтических свойств и эквивалентности in vitro (изучение сравнительной кинетики растворения), либо другими методами in vitro в качестве альтернативы исследованиям биоэквивалентности in vivo при их государственной регистрации.

Документ «WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations (2006). Annex 7. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability» дает четкое определение оценке эквивалентности in vitro - это испытание, предназначенное для оценки эквивалентности профилей растворения в трех средах со значениями рН 1,2, 4,5 и 6,8 исследуемого лекарственного средства и препарата сравнения или лекарственных средств одного производителя в различных дозировках. В Российской Федерации в настоящее время данное испытание не регламентируется законодательно, а испытания сравнительной кинетики растворения in vitro применяются только для оценки эквивалентности разных дозировок одного и того же генериче-ского лекарственного средства.

Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств

Пути установления взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств В совместном заявлении Международной Фармацевтической Федерации (Р1Р) и Международной Федерации Фармацевтических Производителей и Ассоциаций (№РМА), принятом в 2000 г., указано, что замена оригинального лекарственного средства на воспроизведенное должна проводиться только в том случае, когда воспроизведенное лекарственное средство соответствует принятым международным стандартам, включая биоэквивалентность, с целью обеспечения качества всех препаратов на рынке.

Соответствие эффективности и безопасности, то есть терапевтического эффекта инновационного (или другого препарата сравнения) и генерического лекарственного средства обеспечивает их взаимозаменяемость в клинической практике, то есть терапевтическую эквивалентность. Эквивалентность может быть подтверждена: при сравнительных

клинических исследованиях in v/vo; при сравнительных исследованиях биоэквивалентности (фармакокинетических исследованиях) in vivo\ при сравнительных фармакодинамических исследованиях in vivo; при сравнительных исследованиях in vitro (кинетика растворения) (в Российской Федерации не применяются для данной цели); в отдельных случаях оценка взаимозаменяемости не проводится.

Клинические исследования являются наиболее информативным методом контроля взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств.

В идеале клиническое исследование должны быть: независимым; многоцентровым; рандомизированным; контролируемым; длительным (средняя продолжительность приема JIC); с жесткими конечными точками (смерть, инфаркт, инсульт).

На практике, при регистрации генерических препаратов в Российской Федерации клинические или фармакодинамические исследования применялись лишь в единичных случаях.

Сравнительные исследования in vitro проводят для некоторых лекарственных средств в твердых дозированных лекарственных формах немедленного высвобождения системного действия, с учетом биофармацевтических свойств действующего вещества, вспомогательных веществ и лекарственной формы. Такую процедуру («биовейвер») допускают нормативные документы ВОЗ, FDA, а также МЗ Украины. Биовейвер - это процедура, в соответствии с которой определение взаимозаменяемости генерических лекарственных средств проводится на основании оценки их биофармацевтических свойств и эквивалентности in vitro в качестве альтернативы исследованиям биоэквивалентности in vivo.

Выбор препарата сравнения при оценке взаимозаменяемости генерических лекарственных средств

При всех методах оценки взаимозаменяемости генериков важной задачей является выбор препарата сравнения (референтного препарата). Наилучшим вариантом в качестве референтного препарата является выбор оригинального (инновационного) препарата, однако это не всег-

да представляется возможным. В различных нормативных документах (ВОЗ, FDA, Методические Указания МЗ РФ) приведены разные подходы к решению данной проблемы.

Выбор референтного препарата согласно нормативной документации FDA

FDA с целью оптимизации выбора референтного препарата подготовило обновляемый документ «Получившие разрешение на маркетинг JIC с оценками терапевтической эквивалентности» («Оранжевая книга»), В списке референтные препараты, с которыми заявители должны сравнивать свои продукты при помощи исследований биоэквивалентности, помечены словом «yes» в соответствующей колонке. Для препаратов в различных лекарственных формах предусмотрены разные препараты сравнения.

Для лекарственных средств в различных лекарственных формах в «Оранжевой книге» FDA (Orange Book, полное название - Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation, доступна по электронному адресу www, accessdata. fda. gov/scripts/cder/ob/default. cfm) предусмотрены различные препараты сравнения. При установлении единственного препарата сравнения, которому должны быть терапевтически эквивалентны все генерические лекарственные средства, FDA стремится избежать вариабельности свойств генериков вследствие наличия нескольких референтных препаратов.

В публикуемых перечнях препаратов сравнения в Оранжевой Книге FDA указывается специальный код именно в отношении терапевтической эквивалентности. В категории лекарственных средств под кодом «В» FDA относит такие препараты, которые по разным причинам в настоящий момент нельзя считать терапевтически эквивалентными с соответствующим препаратом сравнения.

В предисловии к «Оранжевой книге» объясняется также, что два биоэквивалентных друг другу препарата могут быть обозначены как референтные, если биоэквивалентность двух зарегистрированных на основании NDA (New drug application) лекарственных средств может быть установлена путем исследования in vitro. Во избежание недоразумений FDA рекомендует обращаться в Службу генерических препа-

ратов (Office of generic drugs — OGD) для получения подтверждения правильности выбора рефернтного препарата.

Выбор референтного препарата согласно нормативной документации ВОЗ

Всемирной Организацией Здравоохранения был разработан Перечень препаратов сравнения, относящихся к Списку Основных Лекарственных средств ВОЗ, который состоит из двух частей:

- список А, с информацией о препарате (торговое наименование и страна, на рынок которой он был выведен впервые), предоставленной производителем инновационного препарата;

- список В, который содержит лекарственные средства, информация о которых не предоставлена производителем инновационного или лидирующего на рынке продукта. В список В включены также препараты, компания-оригинатор которых может быть идентифицирована, или доступен лидирующий на рынке препарат, но информации для включения его в список А недостаточно, то есть разработчик прекратил существование или недоступен. В таких случаях применяется такой же подход, как и в отношении продуктов из группы А.

Используя данный перечень, выбор препарата сравнения согласно ВОЗ проводят следующим образом:

A. Наилучший вариант - зарегистрированный к медицинскому применению в данной стране инновационный препарат.

То есть, используя Перечень, компания, прежде всего, должна определить, присутствует ли на рынке ее страны инновационный препарат из списка Айв случае наличия использовать его в качестве.

Б. Если такового нет, то выбирают препарат из Перечня препаратов сравнения ВОЗ, приобретенный в данной стране.

B. Если такового нет, то выбирают инновационный препарат, зарегистрированный к медицинскому применению в стране с высоким уровнем контроля качества лекарственных средств, приобретенный на фармацевтическом рынке той же страны.

Г. Если такового нет, то выбирают широко распространенный, зарегистрированный к медицинскому применению в стране с высоким уровнем контроля качества лекарственных средств воспроизведен-

ный препарат с достоверными данным об эффективности и безопасности.

В Российской Федерации референтным препаратом в настоящее время является соответствующий оригинальный препарат, зарегистрированный в Российской Федерации, или аналог, получивший наиболее широкое медицинское применение в Российской Федерации. Содержание действующего вещества в исследуемом препарате и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5%.

Как видно из данного подхода, в Российской Федерации в настоящее время какого-либо списка референтных препаратов для установления взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств, в отличие от FDA и ВОЗ, пока не существует. Соответственно, создание подобного перечня является одной из необходимых задач клинической фармакологии.

Изучение влияние препарата сравнения на результат биоэквивалентности

Для оценки взаимозаменяемости лекарственных средств нами были выбраны лекарственные средства - таблетки индапамида и три-метазидина немедленного высвобождения. С целью оценки взаимозаменяемости проводился ретроспективный анализ результатов биоэквивалентности указанных препаратов по индивидуальным регистрационным картам. При этом особое внимание было уделено статистическим критериям биоэквивалентности, выбору препарата сравнения и анализу нежелательных явлений.

Для оценки вклада фактора выбора референтного препарата нами были проведены перекрестные расчеты критериев биоэквивалентности для разных препаратов.

С целью выявления НР/НЯ, при ретроспективном анализе индивидуальных регистрационных карт нами также оценивались результаты физи-кального осмотра, ЧСС, термометрии, АД, ЭКГ и результаты лабораторных показателей. С этой же целью в сравнительном аспекте анализировались любые НЯ, о которых сообщал доброволец, независимо от того связаны ли они по их мнению с приемом исследуемых лекарственного средства.

Ниже представлена характеристика исследований биоэквивалентности, подлежащих ретроспективному анализу.

Объекты исследования

1. препараты индапамида

Испытуемые Здоровые добровольцы (18)

пол 6 мужчин и 12 женщин

возраст 21-45 лет

вес 50-85 кг

рост 159-191 см

Схема построения испытания Рандомизированное, открытое, перекрестное исследование

Тестируемый препарат (Т1) Индапамид

доза 2,5 мг

форма выпуска таблетки п.о.

номер серии 010202

срок годности до 03.2004

прием перорально однократно 5 мг (2 таблетки)

Тестируемый препарат (Т2) Индапрессин

доза 2,5 мг

форма выпуска таблетки п.о.

номер серии 21001

срок годности до 10.2003

прием перорально однократно 5 мг (2 таблетки)

Референс-препарат (Я) Арифон

действующее вещество индапамид

доза 2,5 мг

форма выпуска таблетки п.о.

номер серии 2Н1582

срок годности 08.2007

прием перорально однократно 5 мг (2 таблетки)

Время отбора проб до и через 0.5, 1, 1.5,2,3, 5, 8, 24 и 48 часов после приема

Испытуемые Здоровые добровольцы (18)

пол 6 мужчин и 12 женщин

возраст 24-43 лет

вес 55-79 кг

рост 164-188 см

Схема построения испытания Рандомизированное, открытое, перекрестное исследование

Тестируемый препарат (Т1) Триметазидин

форма выпуска таблетки, п.о. 20 мг

номер партии 010604

срок годности 06.2007

прием перорально, однократно 40 мг (2 таблетки)

Референс-препарат (II1) Предуктал

форма выпуска таблетки п.о., 20 мг

номер партии 4Е 4520

срок годности 05.2007

прием перорально, однократно 40 мг (2 таблетки)

Время отбора проб до и через 0.5, 1, 1.5,2, 3,4, 6, 8, 10 и 12 часов после приема

2. препараты кардитрима

Испытуемые Здоровые добровольцы (18)

пол 6 мужчин и 12 женщин

возраст 23-45 лет

вес 54-83 кг

рост 155-186 см

Схема построения испытания Рандомизированное, открытое, перекрестное исследование

Тестируемый препарат (Т2) Кардитрим

форма выпуска таблетки п.о., 20 мг

номер партии 320604

срок годности 07.06

доза 40 мг (2 таблетки)

прием перорально, однократно

Референс-препарат (112) форма выпуска номер партии срок годности доза прием Предуктал таблетки п.о., 20 мг 1М35 12.04 40 мг (2 таблетки) перорально,однократно

Время отбора проб до и через 0.5, 1, 1.5, 2, 3,4, 6, 8, 12 и 24 часа после приема

Требования к волонтерам

Во все исследования было включено 18 здоровых испытуемых сопоставимых по полу, возрасту и антропометрическим данным (вес, рост).

- Критериями включения в исследование являлись:

- возраст 18-45 лет;

- отклонение в массе тела добровольца от «идеальной» для данного пола, возраста и роста не более 15%;

- наличие письменного согласия добровольца на включение в исследование.

- Критериями исключения из исследования служили:

- наличие клинически значимых аллергических реакций в анамнезе;

- любая патология желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой системы (по результатам предварительно проведенных клинико-лабораторных и инструментальных исследований);

- наличие клинически значимых неврологических, сердечнососудистых, желудочно-кишечных, печеночных, почечных, иммунных и прочих заболеваний в анамнезе;

- гипертензия (АД выше 140/90 мм рт. ст.) или гипотензия (АД менее 90/60 мм рт. ст.);

- брадикардия (чсс в покое менее 50 уд/мин) или тахикардия (чсс в покое выше 95 уд/мин);

- клинически значимые изменения в биохимическом анализе крови: креатинин выше 1,5 мг/дл; повышение активности щелочной фос-фатазы, АСТ, АЛТ;

- психические, физические и прочие причины, не позволяющие адекватно оценивать свое поведение и правильно выполнять условия протокола исследования;

- прием каких-либо лекарственных препаратов за 14 дней до начала исследования и на всем его протяжении;

- употребление алкоголя, кофеин содержащих веществ и ксантинов за 72 часа до исследования и на всем его протяжении;

- курение (за 6 месяцев до начала и на протяжении всего исследования);

- донорская сдача крови менее чем за 30 дней до исследования;

- использование индапамида/триметазидина в качестве лечебного средства менее чем за 30 дней до первичного осмотра и на протяжении всего исследования.

Фармакокинетические исследования проводили по перекрестной схеме, для чего 18 здоровых добровольцев методом простой рандомизации делили на две равные группы. В случайном порядке 9 волонтеров принимали сначала испытуемый препарат, а затем, спустя 14 дней - препарат сравнения. Другая группа добровольцев принимала препараты в обратном порядке. Решение, будет ли доброволец первоначально принимать препарат испытуемый или сравниваемый, было принято случайно. Рандомизация осуществлялась по схеме ТК/ЯТ.

Схема исследования

Все добровольцы в период за 1-14 дней до исследования проходили углубленное врачебное исследование (сбор анамнеза, врачебный осмотр, биохимическое исследование крови, общий анализ крови и мочи).

Добровольцы были проинформированы о том, что во время всего исследования они должны соблюдать стандартный режим: не подвергаться физической и психической нагрузке, не употреблять спиртные напитки, кофе и чай, а также не принимать никакие другие лекарственные препараты. В обязанности добровольцев также входило сообщение о любых изменениях режима и самочувствия во время, и после проведения фармакокинетического исследования.

После получения полной информации о ходе проведения исследования, при наличии письменного согласия волонтера, наличии у него всех критериев включения, отсутствии критериев исключения проводилось страхование добровольца в соответствии с требованиями клинических исследований.

В день начала исследования врач, руководящий исследованием, проводил обследование добровольца и делал запись в индивидуальной регистрационной карте. Затем устанавливал кубитальный катетер, через который проводился отбор крови.

Прием препаратов осуществлялся per os в 8 часов утра. Отбор крови осуществлялся из кубитальной вены в стеклянные пробирки до приема препарата и спустя определенные промежутки времени после приема препарата.

Пробы хранили при -35°С до анализа. Концентрацию индапамида и триметазидина в крови добровольцев определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью программы Kinetica™2000 модельно-независимым методом. Рассчитывались следующие параметры:

максимальная концентрация Стах - максимальное значение из измеренных;

время ее достижения Ттах - время, при котором измерялась максимальная концентрация;

площадь под фармакокииетической кривой - в пределах длительности наблюдений (AUC01) рассчитывали методом трапеций; отношение Cma/AUC()ino индивидуальным значениям для испытуемого препарата и препарата сравнения (как характеристику скорости всасывания).

Также рассчитывали: f'=A UC0, (Тест)/А UCn /Реферепс) Г~Спш (Тест)/Стах (Референс)

Полученные экспериментальные данные были подвержены статистической обработке. Достоверность различий параметров биоэквивалентности оценивали с помощью дисперсионного анализа (ANOVA).

Для оценки параметров биоэквивалентности были рассчитаны также доверительные интервалы.

Результаты исследования

На рисунках 2 и 3 представлена динамика концентрации индапами-да и триметазидина анализируемых препаратов.

о"^-"--

О 10 20 30 40 50 60

время после приема, час

Рис. 2. Усредненная динамика концентрации индапамида после приема препаратов Т1, Т2 и Я.

0 2 4 6 8 10 12 14

время после приема, час

Рис. 3. Усредненная динамика концентрации триметазидина после приема препаратов Т1, Т2, Ю и 112.

Из анализируемых данных было получено, что среднее значение относительной биодоступности (1) препаратов Т1 и Т2 по отношению к препарату Арифон составило 0,96+0,17 и 0.97±0,16 соответственно. Среднее значение отношений максимальных концентраций составило 1,05+0,23 для Т1 и 1,04+0,21 для Т2. При этом среднее значение относительной биодоступности препарата Т1 по отношению к препарату Т2 составило 1,01 + 0,21, а среднее значение отношений максимальных концентраций составило 1,05 + 0,31.

Из анализируемых данных получено, что среднее значение относительной биодоступности препаратов Т1 и Т2 по отношению к препаратам Ш и 112 составило 1,00 + 0,12 и 1,01+0,18 соответственно. Среднее значение отношений максимальных концентраций составило 1,06 + 0,23 для Т1 и 1,05+0,18 для Т2. При этом среднее значение относительной биодоступности препарата Т1 по отношению к препарату Т2 составило 0,81 + 0,23, а среднее значение отношений максимальных концентраций составило 1,03 + 0,20.

Полученные результаты показывают важность выбора референтного препарата.

In vivo - in vitro корреляция (IVIVC): современный инструмент для оценки поведения лекарственных форм в условиях in vivo

В настоящее время установление in vivo-in vitro корреляции (IVIVC) для твердых дозированных лекарственных форм стало одним из ключевых направлений современной фармакологии, фармации и биофармации и важным предметов рассмотрения производителями лекарственных средств и регуляторными органами. Выявления достоверной in vivo-in vitro корреляции может позволить проводить оценку поведения лекарственного средства in vivo путем изучения его кинетики растворения и, таким образом, оценивать его взаимозаменяемость с препаратом сравнения без проведения исследований биоэквивалентности.

Исследования IVIVC преимущественно применяются для лекарственных форм с замедленным высвобождением, поскольку при этом обеспечивается точность исследований и получение более предсказуемых и достоверных результатов. Это связано с тем, что высокая вероятность установления IVIVC существует в том случае, если процессы высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы и его растворения определяют скорость его всасывания в ЖКТ. Руководство FDA по корреляции in vivo-in vitro распространяется только на лекарственные формы с замедленным высвобождением. В то же время, именно данный документ послужил основой для возможности выявления IV1VC для других лекарственных форм и, особенно, для лекарственных форм с немедленным высвобождением.

Нами были проведены ряд исследований по выявлению 1VIVC пролонгированных лекарственных средств, содержащих действующие вещества из 1,2 и 3 класса Биофармацевтической Классификационной Системы.

Препараты триметазидина: «Предуктал МВ» (оригинальное ЛС), таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые оболочкой, 35 мг («Лаборатория Сервье», АО, Франция).

Препараты индапамида: «Арифон ретард» (оригинальное ЛС), таблетки с контролируемым высвобождением, покрытые оболочкой, 1,5 мг («Лаборатория Сервье», АО, Франция).

Препараты ципрофлоксацина: «Цифран ОД», таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 500 мг (Ранбакси, Индия). Данный препарат является наиболее распространенным воспроизведенным лекарственным средством ципрофлоксацина на фармацевтическом рынке РФ.

Препараты ибупрофена: ибупрофен, таблетки 200 мг (РУП «Борисовский завод медицинских препаратов», Белоруссия). Один из зарегистрированных генериков.

Кинетику растворения препарата изучали согласно Методическим Рекомендациям «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» МЗСР РФ (2008 г.). Среды растворения - 0,1 М или 0,01 М раствор хлороводородной кислоты, ацетатный буферный раствор рН 4,3 или 4,5, фосфатный буферный раствор рН 6,8, объем среды растворения - 500 мл или 900 мл, температура - 37 °С. Для получения статистически достоверных

результатов испытание проводили 12 раз для каждого препарата. Достоверность результатов испытания определяли путем расчета относительных стандартных отклонений (ЯБО) для каждой временной точки (критерий приемлемости - не более 10%). По данным кинетики растворения для каждого референтного препарата была проведена линеаризация профиля высвобождения с помощью уравнения кинетики 1-го порядка, на основании которого был рассчитан параметр МОТ.п .

Фармакокинетические параметры изучали в рамках исследований по биоэквивалентности, одобренных в соответствии с действующим законодательством. Биоэквивалентность изучали на 18 здоровых добровольцах. Дизайн испытания - рандомизированное, открытое, перекрестное исследование. Все добровольцы в период за 1-14 дней до исследования проходили углубленное врачебное обследование (сбор анамнеза, врачебный осмотр, биохимическое исследование крови, общий анализ крови и мочи).

Добровольцы были проинформированы о том, что во время всего исследования они должны соблюдать стандартный режим: не подвергаться физической и психической нагрузке, не употреблять спиртные напитки, кофе и чай, а также не принимать никакие другие лекарственные препараты. В обязанности добровольцев также входило сообщение о любых изменениях режима и самочувствия во время, и после проведения фармакокинетического исследования.

В день начала исследования врач, руководящий исследованием, проводил клиническое исследование добровольца и делал запись в индивидуальной карточке. Затем устанавливал разовый кубитальный катетер, через который проводился забор крови.

Отбор проб крови у добровольцев производили из кубитальной вены в количестве 5 мл в стеклянные пробирки до приема препарата и спустя 1, 1,5, 2, 2,5, 3,4, 6, 8, 12 и 24 для препаратов триметазидина, 2, 3, 5, 8, 10, 11 и 12 ч для препаратов индапамида, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5,6, и 8 ч для препаратов ципрофлоксацина, и 0,25,0,5,0.75, 1,1,5, 2,3, 4,6, 8,10 и 12 ч для препаратов ибупрофена. Пробы крови центрифугировали в течение 10 минут при 3000 об/мин, отбирали 1,5 мл плазмы и хранили при температуре -35 °С до анализа.

В ходе исследования были рассчитаны следующие фармакокине-тические параметры: AUC,. , С , Т , MRT. . , а также соотношение

г г 0-г max max' in vivo'

С /AUC^. Достоверность результатов испытания определяли путем расчета коэффициентов вариации (CV, %) для каждого среднего значения соответствующего параметра.

Установление in vivo - in vitro корреляции для пролонгированного препарата триметазидина Действующее вещество препарата «Предуктал MB» относится к 1 классу БКС («высокая» растворимость, «высокая» проницаемость). IVIVC для препаратов, содержащих J1B из 1 класса БКС характерна в том случае, если скорость опорожнения желудка превышает скорость растворения в испытаниях in vitro. Поскольку разработка IVIVC проводится для пролонгированного препарата, вероятность того, что лимитирующей стадией его попадания в системный кровоток будут этапы высвобождения и растворения ЛВ (и, соответственно, вероятность выявления корреляции) будет высока.

Профили высвобождения препарата «Предуктал MB» в различных средах растворения приведены на Рисунке 4. Фармакокинетическая кривая препарата приведена на Рисунке 5.

0.1MCI

Ацетатный буферный раствор pH 4,3

Фосфатный буферный раствор pH 6,8

время, час

Рис. 4. Профили высвобождения ЛС «Предуктал MB» в буферных средах.

время, час

Рис. 5. Фармакокинетическая кривая препарата «Предуктал МВ».

Для установления 1У1УС оценивали взаимосвязь между суммарным фармакокинетическим параметром МКГ.п и соответствующим параметром высвобождения МОТр , то есть в ходе исследования проводили выявление корреляции уровня В. Фармакокинетические параметры и среднее время высвобождения препарата «Предуктал МВ» приведены в Таблице 1. Корреляционная зависимость между изучаемыми параметрами приведена на Рисунке 6.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры и среднее время высвобождения препарата «Предуктал МВ»

С , нг/мл шах' Т ,ч шах' АиС,„ нг*ч/мл С /АиС„ „ шах 0-1' ч-1 МЯТ. . , ч 111 У1УО' МБТ , мин 1П У1П"0'

64,2 2,9 743,7 0,087 10,198 6,721

Основные параметры уравнения корреляционной зависимости приведены в Таблице 2.

Рассчитанный коэффициент корреляции г составил 0,97, при этом критерий приемлемости для установления 1У1УС составляет 0,85. Таким образом, в результате проделанной работы установлены математические зависимости между параметрами экспериментальной фар-

макокинетики исследуемого препарата и скоростью его высвобождения in vitro.

с

"и ¡TJ

6,0 -

Í5 Щ0 ' 105 ' Щ)

МИЦчас) in vivo

Рис. 6. Корреляционная зависимость между параметрами MRTjnv¡voH MDTjllvi для препарата «Предуктал МВ».

Таблица 2. Параметры уравнения корреляционной зависимости

Коррелируемые параметры Параметры уравнения

a b r n P

In vivo MRT.....ч 1,089 0,766 0,967 18 0,0001

In vitro MDT . , мин in l(ilm>

Установление in vivo - in vitro корреляции для пролонгированного препарата индапамида Действующее вещество препарата «Арифон ретард» относится ко 2 классу БКС, то есть имеет «низкую» растворимость и «высокую» проницаемость. Как было указано выше, IVIVC для препаратов, содержащих JIB из 2 класса БКС наиболее вероятно, поскольку абсорбция такого ЛВ будет лимитирована стадией растворения. Высокая вероятность корреляции также связана с тем, что препарат имеет пролонгированную лекарственную форму.

у=-1,0893+0,7б58*х

г=0,966б р<0,0001

■ Ч'

Профили высвобождения препарата «Арифон ретард» в различных средах растворения приведены на Рисунке 7. Фармакокинетическая кривая препарата приведена на Рисунке 8.

о.1 м о

Ацетатный буферный раствор рН 4,3

Фосфатный буферный раствор рН 6,8

время, час

Рис.7. Профили высвобождения ЛС. «Арифон ретард» в буферных средах.

время, час

Рис.8. Фармакокинетическая кривая препарата «Арифон Ретард».

Для установления 1У1УС оценивали взаимосвязь между фармако-кинетическим параметром МКТш у.уо и параметром высвобождения МЮ-

Tm ; , то есть в ходе исследования проводили выявление корреляции уровня В.

Фармакокинетические параметры и среднее время высвобождения препарата «Арифон ретард» приведены в Таблице 3. Корреляционная зависимость между параметрами in vivo и in vitro приведена на Рисунке 9.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры и среднее время высвобождения препарата «Арифон ретард»

С , нг/мл max' Т ,ч max' AUC(W, нг-ч/мл С /AUC.. , ч"1 max 0-t' MRT . ,ч in vivo' MDT , мин in vitro'

25,5 8,6 531,1 0,047 6,856 43,391

52

50

i 48

£

5

"о 46

О 2

44 42 40 ■ 38

Data: Datal^B Model: Boltzmann Equation

Y=A2 + (A1-A2)/(l + exp((x-xO)/dx)l Weighting:

Y No weighting

ChlA2/DoF =0.80098

= 0.94057

40.97476 ±0.36687 51.7473 7.17767 0.13209

±1.03497 ±0.03679 ±0.03292

6,2 6,4 6,6 6,8 7,0 7,2 7,4 7,6 7,8

MRTin

, (час)

Рис. 9. Корреляционная зависимость между параметрами in vivo и in vitro для препарата «Арифон ретард».

Полученная зависимость описывается уравнением Больцмана (основные параметры приведены в Таблице 4), коэффициент корреляции г составил 0,94. Таким образом, в результате проведенного исследования была выявлена корреляция уровня В для изучаемого препарата индапамида, что согласуется с положением действующего вещества в биофармацевтической классификационной системе (2

класс БКС) и лекарственной формой (таблетки с контролируемым высвобождением).

Таблица 4. Параметры уравнения линейной регрессии

Коррелируемые параметры Параметры уравнения

a b r n P

In vivo MRT. ,ч m vivo' 40,97 7,17 0,941 18 0,0001

In vitro MDT . , мин in vitro'

Установление in vivo - in vitro корреляции для пролонгированного препарата ципрофлоксацина

Действующее вещество препарата (ципрофлоксацин) относится к 3 классу БКС, то есть имеет «низкую» растворимость и высокую кишечную проницаемость, соответственно, вероятность выявления IVIVC существует в том случае, если процесс растворения для них имеет меньшую скорость, чем процесс абсорбции в ЖКТ. Следует отметить, что для пролонгированных препаратов влияние биофармацевтических свойств JIB на вероятность установления IVIVC не такое значимое, как для лекарственных форм немедленного высвобождения.

Профили высвобождения препарата «Цифран ОД» в различных средах растворения приведены на Рисунке 10. Фармакокинетическая кривая препарата приведена на Рисунке 11.

Для установления IVIVC оценивали взаимосвязь между суммарным фармакокинетическим параметром MRT.nvivoH соответствующим параметром высвобождения MDTjn vitro, то есть в ходе исследования проводили выявление корреляции уровня В.

Фармакокинетические параметры и среднее время высвобождения препарата «Цифран ОД» приведены в Таблице 5. Корреляционная зависимость между изучаемыми параметрами приведена на Рисунке 12.

Время, час

Рис.10. Профиль высвобождения ЛС «Цифран ОД» в буферных средах.

время, час

Рис.11. Фармакокинетическая кривая препарата «Цифран ОД».

Таблица 5. Фармакокинетические параметры и среднее время высвобождения препарата «Цифран ОД»

Сш,х> НГ/МЛ Т ,ч тах7 АиСп нг-ч/мл С /АиС„_„ ч'1 тах 0-1' МЯТ. , ч МОТ , ,мин т уцго'

1306,5 3,4 7704,5 0,174 4,090 5,287

6,0 -

5,5

О 5,0 -

s

Parameter Value Error

А 0,98241 0,32632

В 1,07581 0,081

R SD N Р

0,95752 0,16139 18

2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 4,2 4,4 4,6 4,8

MRT¡n vivo <час>

Рис.12. Корреляционная зависимость между параметрами MRTjnv¡voH MDT¡nvjtro для препарата «Цифран ОД».

Основные параметры уравнения корреляционной зависимости приведены в Таблице 6.

Таблица 6. Параметры уравнения корреляционной зависимости

Коррелируемые параметры Параметры уравнения

а b г n P

In vivo MRT. ,ч 0,982 1,07 0,957 18 0,0001

In virio MDT. ., , мин tn vitnv

Рассчитанный коэффициент корреляции г составил 0,96. Таким образом, установлены математические зависимости между параметрами экспериментальной фармакокинетики исследуемого препарата и скоростью его высвобождения in vitro, что согласуется с высокой вероятностью установления IVIVC для пролонгированных лекарственных форм.

Установление in vivo - in vitro корреляции лекарственного средства ибупрофена немедленного высвобождения Действующее вещество препарата «Ибупрофен» относится ко 2 классу БКС («низкая» растворимость и «высокая» проницаемость). Несмотря на то, что для лекарственных форм с немедленным высво-

бождением вероятность установления достоверной 1У1УС невелика, такую попытку можно предпринять для ЛС, содержащих действующее вещество из 2 класса БКС. Профили высвобождения препарата «Ибупрофен» в различных средах растворения приведены на Рисунке 13. Фармакокинетическая кривая препарата приведена на Рисунке 14.

7! 1

7 ! й 1

/ ^

ю

15

20

время, мин

30

45

фосфатный буфер рН 6,8 ацетатный буфер рН 4,3

Рис.13. Профили высвобождения ЛС «Ибупрофен» в 3 буферных средах.

время, час

Рис.14. Фармакокинетическая кривая препарата «Ибупрофен».

Для установления IVIVC проводили расчет фармакокинетическо-го параметра MRT.nvivoH параметра растворения MDT.nvitro, для попытки установления корреляции уровня В.

Следует обратить внимание на «очень быстрое» высвобождение ибупрофена из лекарственной формы - для рН 6,8 вся дозировка действующего вещества высвободилась в течение 10 мин. Кривая высвобождение для среды растворения рН 4,5 достигла насыщения к 15 мин, при этом доля высвободившегося ибупрофена достигла около 40%. Это явление связано с тем, что граница высвобождения действующего вещества в данных условиях лимитируется его низкой растворимостью в ацетатном буфере, таким образом, для обработки данных следует учитывать только кривую высвобождения рН 6,8. Таким образом, на основании высвобождения in vitro достоверно рассчитать параметр MDT.; vifm не представляется возможным, поскольку очевидно, что полное высвобождения JIB из препарата происходит в течение интервала времени менее 10 мин, при этом на данном участке кривой растворения не имеется других временных точек. Сделать вывод о наличии in vivo-in vitro корреляции не представляется возможным.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании анализа статистических данных федерального и регионального уровней в сфере обращения лекарственных средств, сформулированы направления совершенствования системы экспертизы воспроизведенных лекарственных средств при их государственной регистрации.

2. Проведен анализ нормативно-правовой базы, регламентирующей объем экспертизы материалов воспроизведенных лекарственных средств при их государственной регистрации в РФ.

3. Проведен анализ документации, регламентирующей подходы к оценке эффективности и безопасности воспроизведенных лекарствен-

ных средств за рубежом, а также установлению взаимозаменяемости данных препаратов.

4. Разработаны методологические принципы изучения эквивалентности воспроизведенных препаратов с учетом гармонизации требований по вопросам эффективности и безопасности.

5. Предложен системный подход к решению вопроса о взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств.

6. Оценена возможность процедуры «биовейвер» при экспертизе материалов заявляемых к регистрации воспроизведенных лекарственных средств;

7. На основании изучения возможности применения in viíro-in vivo корреляции для препаратов различных фармакологических групп утверждены рекомендации федерального уровня для разработчиков и производителей лекарственных средств по ее использованию.

8. Предложен список референтных препаратов для проведения исследований биоэквивалентности, сравнительной кинетики растворения и процедуры «биовейвер».

9. Изучена кинетика растворения и фармакокинетические свойства 3 ЛС пролонгированного действия (триметазидина, индапамида и ци-профлоксацина) и 1 ЛС немедленного высвобождения (ибупрофена). Предпринята попытка установить in vivo-in vitro корреляцию уровня В для изучаемых ЛС. По результатам математической обработки данных, сделано заключение о наличии такой корреляции для ЛС триметазидина (г = 0,97), индапамида (г = 0,94) и ципрофлоксацина (г = 0,96) и отсутствии такой корреляции для ЛС ибупрофена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При разработке протокола исследования по биоэквивалентности необходимо обратить особое внимание на выбор препарата сравнения. • Порядок выбора препарата сравнения (референтного препарата) проводится в соответствии с нижеуказанными этапами:

В первую очередь в качестве референтного препарата следует выбирать оригинальное лекарственное средство, зарегистрированное к медицинскому применению в Российской Федерации, в той же лекарственной форме, что и исследуемый препарат, приобретенное в аптечной сети Российской Федерации.

Если такой препарат отсутствует на фармацевтическом рынке Российской Федерации, или на него истек срок действия регистрационного удостоверения, в качестве референтного препарата выбирают оригинальный препарат (в той же лекарственной форме, что и исследуемый препарат) рекомендуемый ВОЗ. При этом оригинальный референтый препарат для исследования должен быть приобретен в стране, в которой данный препарат был впервые зарегистрирован к медицинскому применению (страны происхождения также рекомендованы ВОЗ).

Если такой препарат отсутствует на фармацевтическом рынке в стране, в которой данный оригинальный референтный препарат был впервые зарегистрирован к медицинскому применению, он должен быть приобретен в стране с высоким уровнем контроля качества, эффективности и безопасности J1C. К таким странам относятся, например, США и Страны Евросоюза. В том случае, если оригинальное JIC идентифицировать невозможно, в качестве препарата сравнения следует выбирать воспроизведенное лекарственное средство, зарегистрированное к медицинскому применению в Российской Федерации, в той же лекарственной форме, что и исследуемый препарат, приобретенное в аптечной сети Российской Федерации, и отвечающее следующим критериям: препарат имеет действующее регистрационное удостоверение в странах с высоким уровнем контроля качества, эффективности и безопасности ЛС (например, в США и Странах Евросоюза); на данный препарат существуют опубликованные в рецензируемых научных журналах данные о его клинической эффективности и безопасности;

препарат является наиболее широко представленным среди прочих воспроизведенных ЛС по результатам данных розничного аудита

фармацевтического рынка Российской Федерации (например, DSM Group или ЦМИ «Фармэксперт»);

- препарат длительное время применяется в российской клиническое практике, при этом данные о серьезных проблемах, связанных с его качеством, эффективностью и безопасностью, отсутствуют. Если иное не обосновано и разрешено, содержание действующего вещества в серии исследуемого и серии референтного препарата при исследованиях биоэквивалентности не должно различаться более чем на 5 % (при этом количественное определение действующего вещества должно проводиться согласно нормативной документации на исследуемый препарат). Серия референтного препарата должна соответствовать нормам испытания «Растворение», приведенным в нормативной документации на препарат. Для выбора референтного препарата рекомендуется провести количественное определение действующего вещества и испытание «Растворение» более чем на 1 серии препарата, и затем выбрать наиболее подходящую для исследований серию.

2. При разработке, изучении и внедрении нового генерического лекарственного средства перед проведением исследования биоэквивалентности на людях с целью минимизации нежелательных лекарственных реакций, а также оценки взаимозаменяемости с имеющимися гене-риками рекомендуется проведение процедуры «биовейвер».

Для оценки взаимозаменяемости генерических J1C в соответствии с процедурой «биовейвер» необходимо изучить:

• растворимость и проницаемость действующего вещества, входящего в состав Л С.

Растворимость и проницаемость действующих веществ, входящих в состав ЛС, анализируют на основании достоверных литературных данных. Если таковые отсутствуют, то растворимость и проницаемость определяют экспериментально;

• профили растворения генерического и референтного препаратов в средах растворения со значениями pH 1,2, 4,5 и 6,8 (оценка эквиа-лентности in vitro).

Для снятия профилей следует использовать аппарат «лопастная мешалка» (75 об/мин) или «вращающаяся корзинка» (100 об/мин). Испытание следует проводить в трех средах растворения со значениями рН 1,2; 4,5 и 6,8, которые представляют собой буферные растворы - солянокислый, ацетатный и фосфатный. Следует использовать объем среды растворения 900 мл. Добавление поверхностно-активных веществ недопустимо. Типичные временные точки отбора проб: 10, 15, 20, 30, 45 минут, причем точка 15 минут является обязательной.

Эквивалентность кинетики растворения ЛС оценивают исходя из фактора сходимости^,, который рассчитывают по уравнению:

/г=50 * 1оё {[1+* юо},

где п - число временных точек;

11( - среднее значение высвобождения активного ингредиента из препарата сравнения на момент времени I, %;

Т, - среднее значение высвобождения активного ингредиента из исследуемого препарата на момент времени 1, %.

Кинетика растворения ЛС считается эквивалентной в случае выполнения следующих условий: значение фактора сходимости^ принадлежит к интервалу от 50 до 100; величина стандартного отклонения для среднего значения для первой временной точки должна быть не более 20%; для остальных точек - не более 10%.

• скорость растворения ЛС.

Изучение скорости растворения проводится при тех же условиях (тип аппарата, скорость вращения мешалки, среды растворения, объем среды растворения, температура) что и оценка профилей растворения исследуемых генерических ЛС;

• информацию о вспомогательных веществах, входящих в состав ЛС. Необходимо провести сравнительное изучение качественного и

количественного состава вспомогательных веществ исследуемого и референтного препарата, при этом нужно удостовериться, что входящие в их состав вспомогательные вещества не оказывают влияние

на моторику желудочно-кишечного тракта, а также другие процессы, оказывающие значимое влияние на всасывание действующего вещества;

• возможные риски развития нежелательных лекарственных реакций.

Необходимо рассмотреть данные о рисках развития нежелательных лекарственных реакций, а также терапевтическом индексе изучаемых J1C. В случае наличия рисков заключение о возможности оценки эквивалентности in vitro согласно процедуре «биовейвер» выносится с обязательным нормированием конкретных условий контроля рисков.

Критериями эквивалентности согласно процедуре «биовейвер» для твердых дозированных лекарственных форм, содержащих действующее вещество, относящееся к I классу БКС, являются:

• исследуемое ЛС и препарат сравнения относятся к «быстрорастворимым» и их профили растворения эквивалентны;

• исследуемое ЛС и препарат сравнения относятся к «очень быстрорастворимым», при этом их профили растворения сравнивать не нужно.

Критериями эквивалентности согласно процедуре «биовейвер» для твердых дозированных лекарственных форм, содержащих действующее вещество, относящееся ко II классу БКС, являются:

• активный ингредиент, входящий в состав ЛС является слабой кислотой и имеет высокую растворимость при значении рН 6,8, но не при рН 1,2 или рН 4,5;

• ЛС относится к «быстрорастворимым» (только при значении рН 6,8);

• профили растворения испытуемого ЛС подобны профилям растворения референтного препарата в буферных растворах со значениями рН 1,2; 4,5 и 6,8.

Для генерических ЛС, имеющих в качестве активного ингредиента лекарственное вещество II класса, при соответствии требованиям для их регистрации по процедуре «биовейвер», необходимо особенно тщательно проводить анализ состава вспомогательных веществ. В тех случаях, если ЛС имеют низкий терапевтический индекс, то оценка их

взаимозаменяемости согласно процедуре «биовейвер» недопустима, так как создается слишком высокий уровень риска для здоровья пациентов.

Критериями эквивалентности согласно процедуре «биовейвер» для твердых дозированных лекарственных форм, содержащих действующее вещество, относящееся к III классу БКС, являются:

• исследуемое JIC и препарат сравнения относятся к «очень быстрорастворимым», при этом их профили растворения сравнивать не нужно.

Для генерических JIC, имеющих в качестве активного ингредиента лекарственное вещество III класса, при соответствии требованиям для их регистрации по процедуре «биовейвер», необходимо особенно тщательно проводить анализ состава вспомогательных веществ в случае, если:

• проницаемость действующего вещества имеет низкие значения (особенно при Fabs<50%);

• действующее вещество абсорбируется только в конкретной части желудочно-кишечного тракта;

• всасывание действующего вещества в желудочно-кишечном тракте является конкурентным или осуществляется посредством активного транспорта.

Для JIC, содержащих действующее вещество, относящееся к IV классу БКС, проведение процедуры «биовейвер» недопустимо. Оценку взаимозаменяемости таких генерических ЛС проводят путем проведения исследований биоэквивалентности.

3. Рекомендуется, перед проведением исследования биоэквивалентности, с целью минимизации рисков для добровольцев, проводить прогностическую оценку поведения лекарственного средства in vivo, используя данные in vivo-in vitro корреляции, что позволяет оценить возможности его взаимозаменяемости с препаратом сравнения до проведения исследований биоэквивалентности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Юргель Н.В., Косенко В.В., Давыдова К.С. и др. Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции: Метод, рекомен. - 2009. - 68 с.

2. Кукес В.Г., Раменская Г.В., Василенко Г.Ф., Давыдова К.С. и др. Методические рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по оценке эквивалентности in vitro генерических лекарственных средств согласно процедуре «биовейвер». // М.: Ремедиум, 2010.- 16 с.

3. Кукес В.Г., Раменская Г.В., Василенко Г.Ф., Давыдова К.С. и др. Методические рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по изучению сравнительной кинетики растворения твердых дозированных лекарственных форм. // М.: Ремедиум, 2010. -28 с.

4. Кукес В.Г., Раменская Г.В., Василенко Г.Ф., Давыдова К.С. и др. Методические рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по выбору препарата сравнения (референтного препарата) для проведения исследований биоэквивалентности, сравнительной кинетики растворения и процедуры «биовейвер». // М.: Ремедиум, 2010. - 13 с.

5. Давыдова К.С., Мацулевич Т.В. Роль пробиотических бактерий в формировании противоинфекционной резистентности // Вестник Росздравнадзора. - 2009. - № 6. - С. 32-33.

6. Юргель Н.В., Белоусов Ю.Б., Барманова Е.Ю., Буданов C.B., Воробьев А.И.. Володин H.H., Давыдова К.С., Ишмухаметов A.A., Кукес В.Г., Тельнова Е.А., Цыб С.А., Чазов Е.И., Шашкова Г.В. Государственный реестр лекарственных средств. // М.: Медицинский совет, 2009. -T.I., часть 1. -648 с.

7. Тельнова Е.А., Белоусов Ю.Б., Барманова Е.Ю., Буданов C.B., Воробьев А.И., Володин H.H., Давыдова К.С., Ишмухаметов A.A., Кукес В.Г., Цыб С.А., Чазов Е.И., Шашкова Г.В. Государственный реестр лекарственных средств. // М.: Ремедиум, 2010. - T.I., часть 1. - 768 с.

8. Юргель Н.В., Давыдова К.С. Сезон гриппа 2009-2010 //Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской технике. - 2010. - № 1.-С. 14-18.

9. Юргель Н.В., Давыдова К.С. Сезонный и пандемический грипп в России - ситуация под контролем // Фармацевтичный кур'ер (Украина). -2010.-С. 55-60.

10. Давыдова К.С. Будущее фармпромышленности России ... или по мотивам стратегии // Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской технике. - 2010. - №4. - С. 7-13.

11. Трофимова Е.О., Новиков А.И., Давыдова К.С. Российский фармацевтический рынок. Итоги 2009 г. // Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской технике. - 2010. - Спец. вып. - 159 с.

12. Давыдова К.С., Кулинич Ю.И., Шохин И.Е. Тест «Растворение» в контроле качества лекарственных средств // Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской технике. - 2010. - №5. - С. 42.

13. Давыдова К.С., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Оценки взаимозаменяемости генерических лекарственных средств при их государственной регистрации // Вкник ФармацЙ (Украина). - 2010. - №2. -С. 61-63.

14. Давыдова К.С., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств // Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской технике. - 2010. - №7. - С. 36-38.

15. Давыдова К.С., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кузина В.Н. Эквивалентность генерических лекарственных средств // Фармация и медицина (Республика Казахстан). - 2010. - №5-6. - С. 16-19.

16. Давыдова К.С., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кузина В.Н. Виды эквивалентности генерических лекарственных средств: современный взгляд // Рецепт (Республика Беларусь). - 2010. - №3. - С. 61-65.

17. Давыдова К.С., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Оценки соответствия эффективности и безопасности генерического лекарственного средства с препаратом сравнения при его государственной регистрации // Рецепт (Республика Беларусь). - 2010. - №4. - С. 44-47.

18. Давыдова К.С., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Подходы к оценке эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств в современной фармацевтической практике // Bíchhk ФармацП (Украина). - 2010. - №3. - С. 66-68.

19. Раменская Г.В., Шохин И.Е., Давыдова К.С., Шлыков B.C., Литвин A.A. Изучение in vivo-in vitro корреляции для пролонгированного лекарственного средства триметазидина // Медицинский альманах. - 2010. - №4 (13). - С. 60-62.

20. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кулинич Ю.И., Василенко Г.Ф., Давыдова К.С. Изучение сравнительной кинетики растворения и биофармацевтических свойств лекарственных средств кетопрофена // Фармация. - 2010. - №8. - С. 22-25.

21. Раменская Г.В., Шохин И.Е., Савченко А.Ю., Кулинич Ю.И., Давыдова К.С. Процедура «биовейвер»: современные подходы и общие рекомендации для оценки эквивалентности in vitro лекарственных средств немедленного высвобождения // Рецепт (Республика Беларусь). -2010.-№5.-С. 33-39.

22. Раменская Г.В., Шлыков B.C., Шохин И.Е., Давыдова К.С., Литвин A.A. Установление in vivo in vitro корреляции для пролонгированных лекарственных средств // Фармацевтичный кур'ер (Украина). -2010. -№4-С. 51-54.

23. Давыдова К.С. Оригинальные и воспроизведенные лекарственные средства - реалии современного фармацевтического рынка // Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской техники. -2011. - №2. - С. 69-70.

24. Раменская Г.В., Шохин И.Е., Савченко А.Ю., Давыдова К.С. In vivo - in vitro корреляция (IVIVC): современный инструмент для оценки поведения лекарственных форм в условиях in vivo II Медицинский альманах. - 2011. - №1 (14). - С. 222-226.

25. Давыдова К.С. Проблема эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств / Рецепт (Республика Беларусь). - 2011. - №4. -С. 28-33.

26. Shohin I.E., Ramenskaya G.V., Vasilenko G.F. Davydova K.S. Application of scientifically justified biowaiver for immediate-release solid oral

dosage forms, containing BCS Class III drug (atenolol) // International Journal of Pharmaceutical Sciences (www.ijps.info) R.R.College of Pharmacy Jan. - April 2011, 3 (1), P. 918-923.

27. Шохин И.Е, Раменская Г.В., Давыдова K.C., Шлыков B.C., Литвин A.A. Изучение in vivo-in vitro корреляции для пролонгированного лекарственного средства ципрофлоксацина // Фармация. - 2011. - №2.-С. 41-43.

28. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Давыдова К.С. Современные подходы к валидации методик испытания «растворение» // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45. - №3.- С. 92-95.

29. Раменская Г.В., Шохин И.Е., Савченко А.Ю., Кулинич Ю.И., Давыдова К.С. Биофармацевтическая модель оценки взаимозаменяемости воспроизведенных ЛС по их растворимости, метаболизму и элиминации (BDDCS) // Биомедицина. - 2011. - №2. - С. 50-57.

30. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Ярушок Т.А., Зимакова Е.А., Василенко Г.Ф., Давыдова К.С. Процедура «биовейвер» для витаминных препаратов на примере воспроизведенных лекарственных средств фо-лиевой кислоты // Вестник Росздравнадзора. - 2011. - JVe 1. - С. 64-68.

31. Краснюк И.И., Раменская Г.В., Аладышева Ж.И., Давыдова К.С. О Европейской Фармакопее и ее русском издании // Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской техники. - 2011. - №4. - С. 47-50.

32. Давыдова К.С. Оценка эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств // Фармация. - 2011. - №3. - С. 51-53.

33. Раменская Г.В., Савченко А.Ю., Шохин И.Е., Давыдова К.С., Кукес В.Г. Выбор препарата сравнения при оценке взаимозаменяемости генерических лекарственных средств // Медицинский альманах. -2011.-№3(16).-С. 40-42.

34. Трофимова Е.О., Новиков А.И., Давыдова К.С. Российский фармацевтический рынок. Итоги 2010 г. // Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской технике. - 2011. - Спец. вып. - 144 с.

35. Шохин И.Е., Раменская Г.В., Кулинич Ю.И., Давыдова К.С., Василенко Г.Ф. Определение равновесной биофармацевтической растворимости на примере субстанции пироксикама // Биофармацевтический журнал. - 2011. - №3. - С. 39-42.

36. Конюшкова А.Н., Савченко А.Ю., Давыдова К.С., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Обзор требований к исследованиям биоэквивалентности генерических лекарственных средств. Требования FDA // Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской техники. - 2011. - №5.

- С. 54-56.

37. Конюшкова А.Н., Савченко А.Ю., Давыдова К.С., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Обзор требований к исследованиям биоэквивалентности генерических лекарственных средств. Требования ЕМА // Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской техники. - 2011. - №6.

- С. 74-77.

38. Конюшкова А.Н., Савченко А.Ю., Давыдова К.С., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Обзор требований к исследованиям биоэквивалентности генерических лекарственных средств. Требования ВОЗ и Министерства здравоохранения Канады // Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской техники. - 2011. - №7. - С. 52-55.

Подписано в печать 07.07.2011

Заказ №1-АР Издательство ООО «Р Врач» Адрес юридический 105568, Москва, шоссе Энтузиастов, д.55, пом.ХХ Адрес фактический Москва, ул. Бакунинская 71, стр. 10 Тел. (495) 780-34-25 Тираж 100 шт.

Актуальность темы.

Большая часть лекарственных средств на современном фармацевтическом рынке является воспроизведенными (генерическими) препаратами. Согласно данным розничного аудита (IMS Health и DSM Group), доля гене-риков в настоящее время составляет от 77 до 88 % в натуральном выражении [32, 43]. При этом согласно прогнозам, эта доля будет неуклонно расти. По объему генерического сектора Россия занимает третье место в мире, после Китая и Индии. В то же время, структура рынка стран большой семерки формируется следующим образом: в США— 12% генериков, в Японии — 30%, в Германии — 35%, во Франции — 50%, в Англии — 55%, в Италии — 60%, в Канаде — 64% [52].

Основной задачей регуляторных органов в области здравоохранения является обеспечение тщательного контроля качества воспроизведенных лекарственных средств и надлежащей документации, подаваемой в регулятор-ные органы при регистрации такого лекарственного средства. Генерики, как и инновационные (оригинальные) препараты, должны отвечать общим требованиям, предъявляемым в рамках Общего (или единого) технического документа: эффективность, безопасность, качество.

В настоящее время в России для оценки эквивалентности генерического лекарственного средства и препарата сравнения при их государственной регистрации проводят исследования биоэквивалентности или реже клинические исследования, в то время как за рубежом для ряда препаратов подобную оценку можно провести также на основании испытаний in vitro.

При всех методах оценки взаимозаменяемости генериков важной задачей является выбор препарата сравнения (референтного препарата). Наилучшим вариантом в качестве референтного препарата является выбор оригинального (инновационного) препарата, однако это не всегда представляется возможным. В различных нормативных документах (ВОЗ, FDA, Методические указания МЗСР РФ) приведены разные подходы к решению данной проблемы.

При решении вопроса об объеме экспертизы в рамках государственной регистрации необходимо найти компромисс между целесообразностью и достаточностью различных видов исследования. In vivo-in vitro корреляция (IVIVC) является эффективным прогностическим инструментом для оценки поведения лекарственных форм в условиях in vivo на основании профилей растворения препарата. Среди всех уровней корреляции наиболее достоверной для регуляторных целей является корреляция уровня А. Разработка такой корреляции тщательно нормируется и должна быть валидирована. Несмотря на то, что IVIVC в первую очередь применима к пролонгированным лекарственным средствам, ее таюке можно выявить и для лекарственных форм с немедленным высвобождением с учетом их положения в биофармацевтической классификационной системе. В настоящее время оценка in vivo-in vitro корреляции широко используется за рубежом.

Учитывая вышесказанное, а также вступление в силу нового закона «Об обращении лекарственных средств» данная работа, посвященная вопросам эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств с точки зрения их взаимозаменяемости и является крайне актуальной.

Цель исследования. Целью проведенного нами исследования являлось обоснование теоретических основ и разработка методических подходов по вопросу взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств и объему клинических исследований при их регистрации в Российской Федерации.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1) дать характеристику Российского фармацевтического рынка на основе анализа номенклатуры воспроизведенных лекарственных средств;

2) провести анализ нормативно-правовой базы, регламентирующей объем экспертизы материалов воспроизведенных лекарственных средств при их государственной регистрации в РФ;

3) провести анализ документации, регламентирующей подходы к оценке эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств за рубежом, а также установлению взаимозаменяемости данных препаратов;

4) разработать методологические принципы изучения эквивалентности воспроизведенных препаратов с учетом гармонизации требований по вопросам эффективности и безопасности;

5) предложить системный подход к решению вопроса о взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств;

6) оценить возможности процедуры «биовейвер» при экспертизе материалов заявляемых к регистрации воспроизведенных лекарственных средств;

7) на основании изучения возможности применения in vitro-in vivo корреляции для препаратов различных фармакологических групп внести рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по ее использованию;

8) предложить список референтных препаратов для проведения исследований биоэквивалентности, сравнительной кинетики растворения и процедуры «биовейвер».

Научная новизна.

Впервые на основании анализа нормативных документов систематизированы подходы к оценке эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств с позиции их взаимозаменяемости.

На основании проведенных исследований рекомендована процедура «биовейвер» при разработке нового воспроизведенного лекарственного средства.

По результатам проведенных исследований, сделано заключение о наличии корреляции уровня В для препаратов триметазидина (г = 0,97), инда-памида (г - 0,94) и ципрофлоксацина (г = 0,96) и отсутствие данной корреляции для препаратов ибупрофена, что позволяет совершенствовать подходы к оценке их эффективности и безопасности.

Практическая значимость.

По результатам научных исследований и анализа нормативно-правовой базы, регламентирующей порядок экспертизы материалов эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств, заявляемых к государственной регистрации, разработаны предложения по доказательству их эквивалентности и оценке взаимозаменяемости, реализованные путем принятия нормативно-правовых актов федерального уровня.

Выполненная работа предлагает стандартизованный подход к оценке эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств на всех этапах их обращения - от создания до пострегистрационных исследований. Диссертационная работа позволяет: совершенствовать деятельность организаций и учреждений здравоохранения при оценке эффективности и безопасности лекарственных средств; использовать стандартизованные, гармонизированные процедуры при проведении клинических исследований воспроизведенных лекарственных средств.

Апробация работы.

Апробация работы проведена на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им.И.М.Сеченова (апрель, 2011 г.).

Основные результаты исследования были доложены на:

1) Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2007-2009 г.г.);

2) Всероссийском совещании по вопросам государственного регулирования в сфере обращения JIC и медицинской техники (Москва, октябрь 2004 г.);

4) Всероссийской фармацевтической конференции «Производители лекарственных средств на фармацевтическом рынке России: Стратегия развития» (Москва, март 2005 г.);

5) XI Всероссийской конференции «Аптечная сеть России» (Москва, март 2006 г.);

6) Всероссийской конференции «Аптечный форум: от производителя до аптеки и потребителя» (Москва, апрель, 2006 г.);

7) VII научно-практической конференции «Биомедицина и Биомоделирование» (Москва, Московская обл. - Светлые горы, май 2011 г.);

8) 10Л Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics (EACPT) (Budapest, Hungary, June 2011).

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, общих выводов и приложения. Работа изложена на 211 страницах машинописного текста, содержит 45 таблиц и 15 рисунков. Список литературы включает 192 источника (из них 123 иностранной) литературы.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании анализа статистических данных федерального и регионального уровней в сфере обращения лекарственных средств, сформулированы направления совершенствования системы экспертизы воспроизведенных лекарственных средств при их государственной регистрации.

2. Проведен анализ нормативно-правовой базы, регламентирующей объем экспертизы материалов воспроизведенных" лекарственных средств при их государственной регистрации в РФ.

3. Проведен анализ документации, регламентирующей подходы к оценке эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств за рубежом, а также установлению взаимозаменяемости данных препаратов.

4. Разработаны методологические принципы изучения эквивалентности воспроизведенных препаратов с учетом гармонизации требований по вопросам эффективности и безопасности.

5. Предложен системный подход к решению вопроса о взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств.

6. Оценена возможность процедуры «биовейвер» при экспертизе материалов заявляемых к регистрации воспроизведенных лекарственных средств;

7. На основании изучения возможности применения in vitro-in vivo корреляции для препаратов различных фармакологических групп утверждены рекомендации федерального уровня для разработчиков и производителей лекарственных средств по ее использованию.

8. Предложен список референтных препаратов для проведения исследований биоэквивалентности, сравнительной кинетики растворения и процедуры «биовейвер».

9. Изучена кинетика растворения и фармакокинетические свойства 3 JIC пролонгированного действия (триметазидина, индапамида и ципрофлоксацина) и 1 JIC немедленного высвобождения (ибупрофена). Предпринята попытка установить in vivo-in vitro корреляцию уровня В для изучаемых JIC. По результатам математической обработки данных, сделано заключение о наличии такой корреляции для JIC триметазидина (г = 0,97), индапамида (г = 0,94) и ципрофлоксацина (г = 0,96) и отсутствии такой корреляции для JIC ибупрофена. I

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При разработке протокола исследования по биоэквивалентности необходимо обратить особое внимание на выбор препарата сравнения. Порядок выбора препарата сравнения (референтного препарата) проводится в соответствии с нижеуказанными этапами:

• В первую очередь в качестве референтного препарата следует выбирать оригинальное лекарственное средство, зарегистрированное к медицинскому применению в Российской Федерации, в той же лекарственной форме, что и исследуемый препарат, приобретенное в аптечной сети Российской Федерации.

• Если такой препарат отсутствует на фармацевтическом рынке Российской Федерации, или на него истек срок действия регистрационного удостоверения, в качестве референтного препарата выбирают оригинальный препарат (в той же лекарственной форме, что и исследуемый препарат) рекомендуемый ВОЗ. При этом оригинальный референтый препарат для исследования должен быть приобретен в стране, в которой данный препарат был впервые зарегистрирован к медицинскому применению (страны происхождения также рекомендованы ВОЗ).

• Если такой препарат отсутствует на фармацевтическом рынке в стране, в которой данный оригинальный референтный препарат был впервые зарегистрирован к медицинскому применению, он должен быть приобретен в стране с высоким уровнем контроля качества, эффективности и безопасности ЛС. К таким странам относятся, например, США и Страны Евросоюза.

• В том случае, если оригинальное JIC идентифицировать невозможно, в качестве препарата сравнения следует выбирать воспроизведенное лекарственное средство, зарегистрированное к медицинскому применению в Российской Федерации, в той же лекарственной форме, что и исследуемый препарат, приобретенное в аптечной сети Российской Федерации, и отвечающее следующим критериям:

- препарат имеет действующее регистрационное удостоверение в странах с высоким уровнем контроля качества, эффективности и безопасности JIC (например, в США' и Странах Евросоюза);

- на данный препарат существуют опубликованные в рецензируемых научных журналах данные о его клинической эффективности и безопасности;

- препарат является наиболее широко представленным среди прочих воспроизведенных JIC по результатам данных розничного аудита фармацевтического рынка Российской Федерации (например,1 DSM Group или ЦМИ «Фармэксперт»);

- препарат длительное время применяется в российской клиническое практике, при этом данные о серьезных проблемах, связанных с его качеством, эффективностью и безопасностью, отсутствуют.

Если иное не обосновано и разрешено, содержание действующего вещества в серии исследуемого и серии референтного препарата при исследованиях биоэквивалентности не должно различаться более чем на 5 % (при этом количественное определение действующего вещества должно проводиться согласно нормативной документации на исследуемый препарат). Серия референтного препарата должна соответствовать нормам испытания «Растворение», приведенным в нормативной документации на препарат. Для выбора референтного препарата рекомендуется провести количественное определение действующего вещества и испытание «Растворение» более чем на 1 серии препарата, и затем выбрать наиболее подходящую для исследований серию.

2. При разработке, изучении и внедрении нового генерического лекарственного средства перед проведением исследования биоэквивалентности на людях с целью минимизации нежелательных лекарственных реакций, а также оценки взаимозаменяемости с имеющимися генериками рекомендуется проведение процедуры «биовейвер».

Для оценки взаимозаменяемости генерических JIC в соответствии с процедурой «биовейвер» необходимо изучить:

• растворимость и проницаемость действующего вещества, входящего в состав JIC.

Растворимость и проницаемость действующих веществ, входящих в состав JIC, анализируют на основании достоверных литературных данных. Если таковые отсутствуют, то растворимость и проницаемость определяют экспериментально;

• профили растворения генерического и референтного препаратов в средах растворения со значениями рН 1,2, 4,5 и 6,8 (оценка эквиалентности in vitro).

Для снятия профилей следует использовать аппарат «лопастная мешалка» (75 об/мин) или «вращающаяся корзинка» (100 об/мин). Испытание следует проводить в трех средах растворения со значениями рН 1,2; 4,5 и 6,8, которые представляют собой буферные растворы - солянокислый, ацетатный и фосфатный. Следует использовать объем среды растворения 900 мл. Добавление поверхностно-активных веществ недопустимо. Типичные временные точки отбора проб: 10, 15, 20, 30, 45 минут, причем точка 15 минут является обязательной.

Эквивалентность кинетики растворения JIC оценивают исходя из фактора сходимости f2, который рассчитывают по уравнению: f2 = 50 * log {[i + (i/n)ZS (Rt -то2]"0,5 * 100}, где n — число временных точек;

Rt - среднее значение высвобождения активного ингредиента из препарата сравнения на момент времени t, %;

Tt - среднее значение высвобождения активного ингредиента из исследуемого препарата на момент времени t, %.

Кинетика . растворения JIC считается эквивалентной в случае выполнения следующих условий: значение фактора сходимости /2 принадлежит к интервалу от 50 до 100; величина стандартного отклонения для среднего значения, для первой временной точки должна быть не более 20%; для остальных точек - не более 10%.

• скорость растворения ЛС.

Изучение скорости: растворения проводится при тех же условиях (тип аппарата, скорость вращения мешалки, среды растворения, объем среды растворения, температура) что и. оценка профилей растворения исследуемых генерических ЛС;

• информацию о вспомогательных веществах, входящих в состав ЛС.

Необходимо провести сравнительное изучение качественного и количественного состава вспомогательных веществ исследуемого и референтного, препарата, при этом нужно удостовериться, что входящие в их состав вспомогательные вещества не оказывают влияние на моторику желудочно-кишечного тракта, а также другие процессы, оказывающие значимое влияние на всасывание действующего вещества;

• возможные риски развития нежелательных лекарственных реакций.

Необходимо рассмотреть данные о рисках развития нежелательных лекарственных реакций, а также терапевтическом индексе изучаемых ЛС. В случае наличия, рисков заключение о возможности оценки эквивалентности in vitro согласно процедуре «биовейвер» выносится с обязательным нормированием конкретных условий контроля рисков.

Критериями эквивалентности согласно процедуре «биовейвер» для твердых дозированных лекарственных форм, содержащих действующее вещество, относящееся к I классу БКС, являются:

• исследуемое ЛС и препарат сравнения относятся к «быстрорастворимым» и их профили растворения эквивалентны;

• исследуемое ЛС и препарат сравнения относятся к «очень быстрорастворимым», при этом их профили растворения сравнивать не нужно.

Критериями эквивалентности согласно процедуре «биовейвер» для твердых дозированных лекарственных форм, содержащих действующее вещество, относящееся ко П классу БКС, являются:

• активный ингредиент, входящий в состав ЛС является слабой кислотой и имеет высокую растворимость при значении рН 6,8, но не при рН 1,2 или рН 4,5;

• ЛС относится к «быстрорастворимым» (только при значении рН 6,8);

• профили растворения испытуемого ЛС подобны профилям растворения референтного препарата в буферных растворах со значениями рН 1,2; 4,5 и 6,8.

Для генерических ЛС, имеющих в качестве активного ингредиента лекарственное вещество II класса, при соответствии требованиям для их регистрации по процедуре «биовейвер», необходимо особенно тщательно проводить анализ состава вспомогательных веществ. В тех случаях, если ЛС имеют низкий терапевтический индекс, то оценка их взаимозаменяемости согласно процедуре «биовейвер» недопустима, так как создается слишком высокий уровень риска для здоровья пациентов.

Критериями эквивалентности согласно процедуре «биовейвер» для твердых дозированных лекарственных форм, содержащих действующее - вещество, относящееся к III классу БКС, являются:

• исследуемое JIC и препарат сравнения относятся к «очень быстрорастворимым», при этом их профили растворения сравнивать не нужно.

Для генерических JIC, имеющих в качестве активного ингредиента лекарственное вещество Ш класса, при соответствии требованиям для их регистрации по процедуре «биовейвер», необходимо особенно тщательно проводить анализ состава вспомогательных веществ в случае, если:

• проницаемость действующего вещества имеет низкие значения (особенно при Fabs<50%);

• действующее вещество абсорбируется только в конкретной части желудочно-кишечного тракта;

• всасывание действующего вещества в желудочно-кишечном тракте является конкурентным или осуществляется посредством активного транспорта.

Для JIC, содержащих действующее вещество, относящееся к IV классу БКС, проведение процедуры «биовейвер» недопустимо. Оценку взаимозаменяемости таких генерических JIC проводят путем проведения исследований биоэквивалентности.

3. Рекомендуется, перед проведением исследования биоэквивалентности, с целью минимизации рисков для добровольцев, проводить прогностическую оценку поведения лекарственного средства in vivo, используя данные in vivo-in vitro корреляции, что позволяет оценить возможности его взаимозаменяемости с препаратом сравнения до проведения исследований биоэквивалентности.